KR101026864B1 - 고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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이기훈
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Abstract

본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)를 유효성분으로 하는 비만 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD, HPBCD)을 함유하는 조성물은 고지방식이(high fat diet)에 의해서 유도되는 체중 증가량을 억제하고, 식이섭취량 감소를 통한 식욕 억제 효과를 가지며, 체지방을 감소시키고, 간무게를 감소시키며, 공복시 포도당(glucose) 및 맥아당(maltose)의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해시킴으로써, 비만을 예방 및 치료, 비만에 의해 유발된 다양한 질환을 예방 및 치료, 및 식후 급격한 혈당상승을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

고 수용성 ２―하이드록시프로필―베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 질환 예방 및 치료용 조성물{Compositions containing highly water-soluble ２―Hydroxypropyl―β―cyclodextrin derivatives as an active ingredient for the prevention and treatment of obesity}
본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 하는 비만 예방 및 치료용 조성물, 식욕억제용 조성물, 또는 혈당강하용 조성물에 관한 것이다.
비만은 전 세계적으로 가장 흔한 영양장애 중의 하나로써, 소모하는 열량에 비해 과다한 열량을 섭취함으로써 여분의 열량이 체내에 지방의 형태로 축적되어지는 현상을 말한다. WHO 통계자료에 의하면 현재 2억 5천여 만 명의 인구가 비만 환자로 분류되며, 20년 후에는 약 3억의 인구가 비만으로 고통 받을 것으로 예측된다. 미국 성인의 약 50%가 BMI≥ 25인 과체중 또는 비만으로 나타났으며, 최근의 국내 통계자료에서도 성인 4명중 1명의 체질량지수가 25 이상의 비만인으로 보고되어 있다(Ministry of Health and Welfare., Report on 1998 National health and nutrition survey, 2000; Lee BG., et al., J. Kor . Soc . Study Obesity, 11(2), pp131-140, 2002).
비만은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등 다양한 원인에 의해 유발되어지는 것으로 생각되고 있으나 아직 그 정확한 원인이나 기작에 관해서는 명확히 정립된 바가 없는 상황이다. 그러나 비만은 비만 그 자체가 갖는 문제점뿐만 아니라, 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 질병의 원인으로도 작용할 수 있기 때문에 전 세계적으로 비만치료에 많은 관심이 모아지고 있다(Manson, et al., New England J. Med ., 333, pp677-685, 1995; Kopleman PG., Nature , 404, pp635-643, 2000; Must, et al., JAMA , 282, pp1523-1529, 1999).
또한, 비만은 외형적인 문제뿐만 아니라 각종 성인병의 발병과 매우 깊은 관련을 갖는데, 비만도가 높아질수록 당뇨병, 담석증, 고혈압, 심장질환 및 뇌졸중 등의 유병율이 증가된다(Field AE., et al., Arch . Intern , Med,. 161(13), pp1581-1586, 2001; Cha BR., et al., Kor . J. Nutr ., 36(5), pp483-490, 2003). 따라서 비만으로 야기되는 재정적 부담과 인명적 손실은 막대하다. 미국에서 행해진 역학조사결과는 1991년 비만과 관련된 질병에 의한 사망자가 28만명이며, 이들의 약 80%가 BMI≥30인 고도 비만자이고, 한해에 약 120조원이 비만 관련 질병의 치료에 소모되었음을 보여주었다.
이와 같이 체중 조절에 대한 관심이 증가하면서 20대 여성의 48.1%, 30대 여성의 40%가 지난 1년간 체중 감량 시도를 한 경험이 있다고 보고되고 있다(Kae SH., Patterns of body weight and diet for Korean-1998 National health and nutrition survey- Proceeding for Korean Cummunity Nutrition., Society spring Conference, 7-28, 2001). 국내 다이어트 시장 규모는 급속한 속도로 성장하여 2001년에는 2000억원, 2002년에는 3000억원으로 추정되고 있으며, 정상가격으로 수입 승인된 체중 조절 식품이 최근 2년 사이 무려 110배나 증가된 것으로 발표된바 있다. 그러나 이러한 제품들이 효과면에서 문제가 되고 있고, 사용기간 중 부작용에 대한 사례가 다수 보고되고 있다(Lee BG., et al., J. Kor . Soc . Study Obesity, 11(2), pp131-140, 2002; Food and environment., 2002. 9. 18).
한편, 비만 치료를 위한 다양한 방법들과 연구결과들이 제시되고 있는데, 비만은 에너지의 과다한 섭취 또는 소모량의 감소로 잉여 에너지가 체내에 축적되는 것이므로 비만을 치료하고 적절한 체중을 유지하기 위해서는 근본적으로 생활습관의 개선을 요한다(Lee BG., et al., J. Kor . Soc . Study Obesity, 11(2), pp131-140, 2002; Wadden TA., et al., arch . of Intern . Med ., 161, pp218-27, 2001). 생활습관을 개선하는 과정에서 저열량 식사 요법은 기초 대사율을 상회하는 열량을 섭취하게 함으로써 제지방과 기초 대사율 감소를 예방할 수 있다는 이론적 근거를 가지고 있다(Kang JH., et al., J. Kor . Acad . Fam . Med., 19(2), pp167-176, 1998).
한편 식이요법과 더불어 비만 치료의 또 하나의 축은 운동요법이다. 규칙적인 운동이 체중조절에 유익하다는 것은 확립된 사실이지만, 저열량 식사요법의 병행이 체중조절에 추가적인 효과가 있는지는 연구에 따라 상반된 결과를 보인다(Moyer CL., et al., Am . J. clin . Nutr ., 50, pp1324-327, 1989; Donnelly JE., et al., Am . J. clin . Nutr ., 54, pp56-61, 1991).
또한 여러 식품의 생체조절기능에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며 비만 분야에서도 홍삼, 알로에, 하이드록시시이트레이트(hydroxycitrate,HCA), 플라보노이드(flavonoid), 카르니틴(carnitine), 키토산(chitosan), 캡사이신(capsaicin) 등의 다양한 식품소재를 이용한 체중 감량 효과에 대한 연구가 진행되고 있다(Oh SJ., et al., J. Kor . Soc . Study Obesity, 9, pp209-218, 2000; Lee HY., J. Kor . Soc . Study Obesity , 6, pp75-84, 1997; Moon SJ., et al., Korean J. Nutrition, 30, pp155-169, 1997).
이와 같이 다양한 비만 치료제가 개발되고 있음에도 불구하고 이들 비만치료제의 비만억제 활성이 기대에 미치지 못하는 경우가 많고 지속적 복용시 어지러움, 목마름, 구토 등 다양한 부작용 증세를 유발하는 경우가 많아서 여전히 비만에 대한 효과적인 치료의 제공이 요구되고 있다.
당뇨병(diabetes mellitus; DM)은 주로, 췌장의 베타 세포에 의한 인슐린의 분비가 부분적으로 또는 완전히 부족하거나 또는 세포 인슐린 수용체가 부족하기 때문에 생기는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 복합 만성 장애이다. 정상인의 경우에는 생체 내에서는 인슐린과 글루카곤이라는 호르몬들을 만들어 상호보완적으로 혈당을 강하시키거나 증대시켜 생체 내 적정한 혈당농도를 유지해준다. 인슐린은 베타-세포에서 생산된 후 저장되어 있다가 혈당이 높아지면 인슐린을 혈액에 분비하고, 이어 분비된 인슐린은 근육세포나 간세포 표면의 인슐린 수용체와 결합하여 세포에 유입된 후, 혈액 내 D-포도당을 체내에 유입시키고 당대사과정을 가동시킨다.
우리나라의 경우 1970년대 이전에는 당뇨병 환자가 전체인구의 0.5% 정도여서 의료계의 관심이 적었으나, 1980년대에는 2 ~ 3%, 1990년대에 들어서는 전체 인구의 4 ~ 6%(약 150 ~ 200 만명)가 당뇨병 환자로 추정되고 있으며, 당뇨병이 발병한 사실도 모른채 생활하는 사람들도 상당한 수에 이른다.
당뇨병의 증상은 다양하지만 대표적인 것으로 다뇨, 다음, 다식 등을 들 수 있는데, 당뇨병 환자의 경우에는 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하므로 이미 저장된 단백질과 지방을 에너지원으로 소모하게 되고, 이러한 현상들의 악순환으로 인해 체중감소를 초래하게 된다.
당뇨병은 크게 인슐린 의존형 당뇨병(제 1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제 2형 당뇨병)으로 나뉜다. 제 1형 당뇨병은 유전적 원인, 바이러스 감염 등에 의해 췌장 β세포의 기능이 저하되어 인슐린이 거의 분비되지 않은 상태로서, 주로 10 ~ 20대에 갑자기 발병하며, 유년발생성(juvenile-onset), 위약성(brittle) 또는 케톤증성 당뇨병으로 알려져 있다. 제 2형 당뇨병은 발병 원인이 확실하지 않으나 당뇨병에 대한 가족력, 비만, 스트레스 등의 원인에 의해 40대 이후에 잘 나타난다. 제 2형 당뇨병의 경우, 췌장에서의 인슐린 분비는 충분하지만 인슐린 저항성과 포도당 이용율이 정상인과 달라 고인슐린혈증임에도 불구하고 혈당이 정상화되지 않으며, 성숙기 발생성, 성년 발생성, 케톤증 저항성 또는 안정성 당뇨병이 있는 것으로 일컬어진다.
당뇨병은 그 자체가 큰 질환이라기 보다는 당뇨병의 치료가 늦어져서 만성이 되면 발병하는 합병증 예를 들어, 당뇨병성 망막증(시력장애, 실명, 망막출혈, 망막병증 및 백내장 초래), 당뇨병성 신증, 당뇨병성 말초 신경증, 심장 및 순환계질환(혈관병증 초래), 치주염, 골부족증, 피부 질환 등이 문제가 된다. 이러한 당뇨병의 병리학적 합병증은 고혈당증에 근본적으로 비례한다고 알려져 있다(Porte, Jr. 등, 1996).
현재 흔히 사용되는 당뇨병 치료제는 경구용 혈당강하제와 인슐린 주사제로 크게 구분된다. 일반적으로, 체내에서 인슐린 분비가 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자나 임신성 당뇨병 환자, 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 제대로 안되는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게는 인슐린 주사를, 식사용법과 운동요법을 병행함에도 불구하고 적절한 혈당조절이 되지 않는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자는 경구용 혈당강하제를 복용하게 하는 것이 통설이다.
인슐린 주사는 주로 정맥 또는 근육 주사를 하지만 장기 투여가 필요한 경우에는 피하주사가 대부분이다. 피하주사는 인슐린이 급격히 증가하지 않고 음식 섭취시 인슐린 분비가 감소되며, 간 순환보다는 말초순환을 하여 인슐린의 효과가 감소되는 단점이 있다(Goodman 등, The Pharmacological basis of Therapeutics, p1692).
일반적으로 이용되는 경구용 혈당강하제는 설포닐우레아계 약물과 비구아니드계 약물, 알파-글루코시다제 저해제 등으로 구분될 수 있다(Deruiter의 Endocrine Pharmacology Module, Spring, 2003). 설포닐우레아계 약물로는 글리피자이드, 글리클라자이드, 글리퀴돈, 글리벤클라마이드, 클로르프로파마이드 등이 있으며, 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 작용을 나타낸다. 그러므로, 이들은 췌장에서 인슐린 분비가 전혀 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자에게는 사용할 수 없으며, 췌장에서 인슐린 분비능력이 상대적으로 감소된 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게 사용되나 기형아(거대아) 출산, 유산, 사산 등이 우려되므로 가임기 여성에게는 사용할 수 없다는 단점이 있다. 또한, 이들 약물은 과용량을 투여하거나 공복시에 투여하는 경우에는 저혈당을 초래하며 피부발진, 황달, 식욕부진, 오심(구역), 설사 등의 부작용도 나타난다. 비구아니드계 약물로는 메트포르민 등이 있으며, 설포닐우레아계 약물보다 혈당강하 효과가 약한 반면에, 저혈당을 일으킬 가능성도 낮다. 그러나 소화기계 부작용의 발생빈도가 높아 치료초기에 오심, 구토, 설사, 발진 등이 나타나며, 락트산혈증(lactic acidosis)을 유발하여 생명을 위협하는 치명적인 부작용을 일으키므로, 현재 미국에서는 실험용 약제로만 사용하고 있다.
이와 같이, 당뇨병을 조절하기 위한 오늘날의 방법은 몇 가지 방법으로만 제한되어 있고 이들의 접근 방법이 인체의 자연적인 당 대사 조절과 달라 인체에 부정적인 영향을 미치고 있어 여전히 기존의 인슐린이나 경구혈당강하제를 대체할 약물의 개발이 요구되고 있다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin)은 6 ~ 12개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 고리모양의 올리고당으로서, 6개의 포도당 분자가 연결된 알파(α)-사이클로덱스트린, 7개의 포도당 분자가 연결된 베타(β)-사이클로덱스트린, 8개의 포도당 분자가 연결된 감마(γ)-사이클로덱스트린, 9개의 포도당 분자가 연결된 델타(δ)-사이클로덱스트린, 10개의 포도당 분자가 연결된 입실론(ε)-사이클로덱스트린, 11개의 포도당 분자가 연결된 제타(ζ)-사이클로덱스트린이 있다. 그 외 12개 이상의 포도당 분자를 가진 사이클로덱스트린이 개발되고 있다.
사이클로덱스트린은 소수성의 내부와 친수성의 외부로 이루어진 3차원 구조를 지녀서 물에 녹으면서도 다양한 지용성 물질을 포접할 수 있는 기능을 가지고 있다. 사이클로덱스트린의 이러한 기능은 난용성 물질의 용해도를 증가시켜 줄 뿐만 아니라 냄새나 맛의 차폐, 조해성 물질의 안정화, 자극성 감소 등을 돕는 역할을 할 수 있으므로 의약, 식품 산업 등에서 다양하게 활용되고 있다.
지금까지 사이클로덱스트린의 용도로는 유독성 휘발성질의 분체화와 장기보존, 악취물의 무취화, 향료의 휘발방지와 보존 및 분말향료의 기제로 이용할 수 있고, 공극내부의 향이나 냄새 및 약품의 유효성분을 포집하여 서서히 방출하므로 인슐린을 포함한 약물전달시스템으로 이용될 수 있으며, 포접에 의해 불안정한 물질과 혼합하거나 일부 관능기를 보호한 상태에서 다른 물질과 반응시킬 수 있으므로 포접작용 반응 촉진제 또는 지연제로 사용될 수 있으며, 난용성 물질에 대한 유화기능이 있으므로 유화제나 계면활성제로 사용될 수 있으며, 산화나 광분해를 막아주므로 자외선에 불안정한 화합물이나 산화되기 쉬운 물질에 대한 안정제로 사용될 수 있으며, 유해한 중금속을 포집하므로 생활폐수 중 독성물질 제거에 이용될 수 있으며, 식품이나 음료용 기제로서 장기간 품질의 안정제로 이용될 수 있으며, 항균제를 포접하므로 포장제, 섬유, 농약의 제조에 이용될 수 있으며, 겔 및 점증제로 이용될 수 있으며, 식이섬유 및 유지대체제로 이용될 수 있다(임번삼, 환상의 다기능소재 사이클로덱스트린, 한국과학기술정보연구원, 연구보고서, 2003).
한편, 알파사이클로덱스트린은 FBCx라는 상품명으로서 체중감소용 식품보조제로서 미국에서 시판되고 있다. 40%의 대두유를 함유하는 고지방 사료에 FBCx(총지방량의 10%)를 첨가하여 6주간 랫드에 급여하였을 때, FBCx를 첨가하지 않은 고지방 사료 급여군에 비해 7.4%의 체중 저하가 관찰되었다(Artiss JD., et al., Metab. Clin. Exp., 55, pp195-202, 2006). 제2형 당뇨병을 지닌 비만 환자를 대상으로 한 3개월간의 임상시험에서 지방 함유 식사만을 섭취한 환자들에서는 체중이 증가한 반면, FBCx를 지방 함유 식사와 함께 복용한 환자들에서는 체중 감소는 없었지만 증가도 하지 않았다(Grunberger G., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 23, pp56-62, 2007).
알파사이클로덱스트린은 내부 공동의 직경이 57 nm이나 알파사이클로덱스트린보다 포도당 한 분자를 더 포함하고 있는 베타사이클로덱스트린은 내부 공동(cavity)이 78 nm로써 알파사이클로덱스트린 보다 더 큰 분자들을 포접할 수 있는 것으로 알려져 있어 보다 다양한 분자들과의 상호작용을 예상할 수 있다 (Brewster ME and Loftsson T., Adv. Drug Deliv. Rev. 59, pp645-666, 2007). 알파사이크로덱스트린의 지방과의 결합능을 시험한 연구는 알파사이클로덱스트린에 의해 형성된 에멀션의 정도를 측정함으로써 알파사이클로덱스트린과 지방이 1:9의 비율로 결합한다는 것을 보여 주었다(Grunberger G., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 23, pp56-62, 2007).
한편, 마우스와 사람을 이용한 항비만 효과 측정 실험에서 베타사이틀로덱스트린은 각각 체중 증가 억제 및 체중 감소 효과를 발휘하였다(Kim DW., et al., Food Sci. Biotechnol., 17, pp700-704, 2008, Park BS., J. Korean Soc. Food Sci. Nutr. 33, pp832-838, 2004). 그러나, 베타사이클로덱스트린은 물에 대한 용해도가 상대적으로 낮아(25 ℃에서 18.5 mg/ml) 고농도의 수용성 제제를 만들기에 어려움이 있는 것으로 알려져 있다.
2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 베타사이클로덱스트린과 프로필렌옥사이드의 반응에 의하여 생성되는 유도체로서, 사이클로덱스트린 보다 높은 수용성을 나타내고 인체에 무해하므로 의약 및 식품 산업 등에서 사이클로덱스트린의 대체제로서 많이 활용되고 있다.
구체적으로, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린의 용도에 대한 보고로는 대한민국 공개번호 제 10-1995-0018059호에서 오메프라졸의 직장점막을 통한 흡수 및 생물학적 이용율 증진제로 사용된바 있고, 대한민국 등록번호 제 10-0473716호에서는 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 건선 및 아토피성피부염 치료용 피부외용제로 사용된바 있으며, 대한민국 공개번호 제 10-2009-0084925호에서 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료제로 사용된바 있으며, 대한민국 공개번호 제 10-2009-0010953호에서 마취, 항-염증성 또는 항-발열성 약제로 사용된바 있으며, 대한민국 등록번호 제 10-0441121호에서 피부미용 조성물로 사용된바 있으며, 대한민국 공개특허 제 10-2008-0046164호에서 이온화 방사선의 독성 효과 감소용 약제로 사용된바 있다.
그러나, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 체중 및 체지방을 감소시키고 식욕을 억제하는 효과가 있다는 보고는 전무하다. 또한, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 식후 혈당강하 효능을 가지거나 당뇨병 치료에 사용될 수 있다는 보고는 없다.
이에, 본 발명자들은 보다 효율적인 항비만제를 개발하기 위해 노력하였으며, 이에 그 안전성이 인정된 베타사이클로덱스트린의 유도체를 실험한 결과, ㅊ 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 고지방식이(high fat diet)에 의해 유도되는 체중 증가량을 억제하고, 식이섭취량 감소를 통한 식욕 억제 효과를 가지며, 체지방을 감소시키고, 간무게를 감소시킴으로써 비만을 예방 및 치료하고, 비만에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자들은 새로운 혈당강하제를 개발하기 위해 노력한 결과, 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(HPBCD)이 정상 생쥐(ICR)에서 공복시 포도당(glucose) 및 맥아당(maltose)의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당 상승의 억제 효능을 가지는 것을 검증함으로써, 식후 혈당강하용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만에 의해서 유발되는 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만에 의해서 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중증가 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만에 의해서 유발되는 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중증가 억제용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 분해 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 흡수 억제용 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives), 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPBCD)은 현저한 체중 증가 억제 효과, 식욕억제 효과, 체지방 감소 효과 및 간무게 감소 효과를 나타내며, 공복시 포도당 및 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과를 나타냄으로써, 비만을 예방 및 치료, 비만에 의해서 유발되는 질환을 예방 및 치료, 및 식후 급격한 혈당상승을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-HPBCD)을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 체중 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 사료섭취량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 피하지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 생식기 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 내장 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 총 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 2-HPBCD을 10, 15, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 자율 급여하는 동안의 간 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 체중 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 사료섭취량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10은 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 피하지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11은 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 생식기 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 12는 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 내장 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 13은 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 총 지방 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 14는 고지방 식이 마우스에서 2-HPBCD를 10, 20, 40 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 간 무게의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 15는 고지방 식이 마우스에서 베타사이클로덱스트린(BCD)를 10, 20 %(W/V) 함유하는 음수를 경구 투여한 동안의 체중 증가에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 다양한 농도의 2-HPBCD가 지방과 물의 혼합물의 형태에 미치는 영향을 나타내는 그림이다.
도 17은 2-HPBCD을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전에 각각 경구투여하여 공복시 포도당(2 g/kg) 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 18은 2-HPBCD를 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전에 각각 경구투여하여 공복시 맥아당(2 g/kg) 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)는 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는다:
Figure 112010065220213-pat00001
여기서,
R은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬, 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 설포알킬이며, 바람직하게는 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl), 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl) 또는 설포부틸(sulfobuthyl)이고, 더욱 바람직하게는 2-하이드록시프로필이다.
본 발명에 있어서, 베타사이클로덱스트린 유도체들은 상기 참고문헌에 기재된 바와 같이 베타사이클로덱스트린에서 분자구조의 일부를 개조하거나 새로운 관능기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 이때, 상기 베타사이클로덱스트린은 유기용매법, 비유기용매법, 효소공정법 또는 생물반응기를 이용한 연속생산공정법 등 다양한 제조방법으로 제조될 수 있다. 상기 제조방법들은 참고문헌(임번삼, "환상의 다기능소재 사이클로덱스트린", 한국과학기술연구원 연구보고서, 2003. 08)에 자세히 기재된 바와 같다.
본 발명에 있어서, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 상업적으로 시판되는 것을 이용하거나 또는 공지의 제조방법(WO/1990/012035)에서 보는 바와 같이 베타사이클로덱스트린과 프로필렌 옥사이드(propylene oxide)와의 합성에 의해 제조된 것을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, R이 2-하이드록시프로필인 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 백색 분말 형태로서, 분자량이 1380 ~ 1480 Da이며, 수용해도가 25℃에서 65 g/mL 및 50℃에서 80 g/mL이며, 분해온도가 약 300℃이며, 함수율이 약 5%이며, 내부 직경이 0.62 nm이며, 표면장력이 52 ~ 69 mN/m인 물리화학적 성질을 갖는다.
2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 단미가 있고, 용해도가 높아서 물에 타서 마시는 등 복용하기가 쉽고 많은 양을 먹을 수 있어 효과를 극대화시킬 수 있다.
또한, 상기 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 식약청에 부형제로 고시된 것으로서 그 안정성이 입증된 것으로서 다량 복용하여도 안전성 문제가 없다.
본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만에 의해 유발되는 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 비만에 의해 유발되는 질환은 고혈압, 고지혈, 동맥경화, 관상동맥성심장질환, 뇌질환 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중증가 억제, 식욕 억제 또는 체지방 감소용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 실시예 1에서, 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체의 효과를 알아보기 위해, 고지방 식이(high fat diet)에 의한 비만 유발 동물 모델을 이용하여 상기 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 농도별로 자율음수시킨 후 체중 변화와 식이 섭취량을 측정하였다. 그 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 멸균증류수를 투여한 대조군에 비해 농도의존적으로 체중을 감소시켰으며, 초기 체중대비 현저한 체중의 감소 효과를 나타내었다(도 1 참조). 또한, 사료섭취량이 줄어드는 식욕억제 효과를 나타내었다(도 2 참조).
본 발명의 실시예 2에서, 고지방 식이에 의한 비만 유발 동물 모델을 이용하여 상기 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 농도별로 자율음수시킨 후 부검을 실시하여 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방, 총 지방량 및 간의 무게 변화를 각각 측정하였다. 그 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 멸균증류수를 투여한 대조군에 비해 농도의존적으로 피하지방, 생식기 지방 및 내장 지방을 감소시키는 효과를 나타내었고(도 3 내지 도 5 참조), 총 지방량을 감소시키는 효과를 나타내었으며(도 6 참조), 간의 무게 역시 감소시키는 효과를 나타내었다(도 7 참조).
따라서, 본 발명의 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 비만 유발 마우스 모델에서 체중 증가를 억제하고, 체중을 감소시키며, 식욕 억제 효과를 가지며, 체지방을 감소시키며, 간 무게를 감소시킴을 알 수 있다.
본 발명의 실시예 3에서, 정상쥐에 대한 효과를 알아보기 위하여, 정상마우스에 고지방 식이(high fat diet)를 주면서 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 농도별로 경구투여한 후 체중 변화와 식이 섭취량을 측정하였다. 그 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 멸균증류수를 경구투여한 대조군에 비해 농도의존적으로 체중이 감소되었으며, 초기 체중대비 현저한 감소 효과를 나타내었다(도 8 참조). 또한, 일시적으로 식욕억제 효과를 나타내었다(도 9 참조).
본 발명의 실시예 4에서, 정상마우스에 고지방 식이(high fat diet)를 주면서 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 농도별로 경구투여한 후 부검을 실시하여 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방, 총 지방량 및 간의 무게 변화를 각각 측정하였다. 그 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 멸균증류수를 경구투여한 대조군에 비해 농도의존적으로 고지방식이에 의해서 유도되는 피하지방, 생식기 지방 및 내장 지방을 시키는 효과를 나타내었고(도 10 내지 도 12 참조), 총 지방량을 감소시키는 효과를 나타내었으며(도 13 참조), 간의 무게 역시 감소시키는 효과를 나타내었다(도 14 참조).
따라서, 본 발명의 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 정상 체중의 마우스에서 고지방식이에 의해서 유도되는 체중 증가를 억제하고, 체중을 감소시키며, 식욕 억제 효과를 가지며, 체지방을 감소시키며, 간 무게를 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 실시예 5에서, 정상마우스에 고지방식이를 주면서 베타사이클로덱스트린을 농도별로 경구투여한 후 체중 변화를 측정하였다. 그 결과, 베타사이클로덱스트린은 멸균증류수를 경구투여한 대조군에 비해 치중 증가의 억제 효과를 나타내었다(도 15 참조).
따라서, 베타사이클로덱스트린은 고지방식이 섭취에 따른 체중증가를 감소시킴을 알 수 있다.
본 발명의 실시예 6은 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 알파사이클로덱스트린과 유사한 방식으로 작용을 하는지 확인하기 위해 올리브유 혹은 옥수수유와 물의 혼합물을 사용하여 알파사이클로덱스트린의 에멀션 형성능 확인실험과 유사한 방법으로 실험을 수행한 것이다. 실험 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 실험에 사용된 전체 농도 범위에서 알파사이클로덱스트린에 의해 형성된 것과 같은 에멀션을 전혀 형성하지 않았다. 이런 사실은 본 발명의 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 알파사이클로덱스트린과 다른 작용 기전을 지님을 보여 준다.
본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 베타사이클로덱스트린에 비해 용해도가 현저히 높아서(용해도: 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린: 25℃에서 >600 mg/mL) 보다 많은 용량을 사용할 수 있고, 다양한 제형으로 활용할 수 있으며, 생체내 이용율이 높은 장점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 기존의 베타사이클로덱스트린에서 관찰되지 않은 현저한 체중 증가 억제 효과를 가지며, 용해도가 현저히 높아서 보다 많은 양을 사용할 수 있으며, 생체내 이용율이 높으므로 보다 효과적으로 체중 및 체지방 억제에 이용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 실시예에서는 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린과 베타사이클로덱스트린의 체중감소 효과를 비교하기 위하여, 고지방식이 고지방 식이에 의한 비만 유발 동물 모델을 이용하여 상기 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린과 베타사이클로덱스트린을 각각 농도별로 경구투여한 후 체중 변화를 관찰하여 비교하였다. 그 결과, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 대조군에 비해 농도의존적으로 초기 체중대비 현저한 감소 효과를 나타내는 반면에, 베타사이클로덱스트린은 대조군에 비해 약간의 체중증가 억제 효과가 있으나 체중감소 효과는 나타내지 않았다(도 8 및 도 15 참조). 또한, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 농도에 따른 체중감소 효과가 명확히 나타나는 반면에 베타사이클로덱스트린은 농도에 따른 효과가 불명확하게 나타났다. 또한, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 40%(W/V) 농도 조건으로 투여하는 것이 가능한 반면에, 베타사이클로덱스트린은 40%(W/V) 농도 조건을 투여하는 것이 불가능하였다.
따라서, 본 발명의 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 베타사이클로덱스트린과 비교하여 초기 체중대비 체중감소 효과가 월등하고, 베타사이클로덱스트린과 비교하여 용해도가 높아서 생체이용률이 높아서 용량반응이 명확한 장점이 있으며, 베타사이클로덱스트린의 경우 용해도가 낮아서 투여 후 독성을 유발할 가능이 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 분해 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 흡수 억제용 조성물을 제공한다.
상기 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 실시예 7에서는 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 포도당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과 및 포도당 흡수/분해를 억제하는 활성이 있는지 알아보기 위해, 생쥐에 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 경구투여한 후 포도당을 경구투여한 다음 혈당을 측정하였다. 그 결과, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린 투여군은 대조군에 비해 포도당 섭취에 의한 혈당상승을 약 19 ~ 24% 억제하였다(표 20 및 도 17 참조).
본 발명의 실시예 8에서는 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 맥아당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지 알아보기 위해, 생쥐에 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 경구투여한 후 맥아당을 경구투여한 다음 혈당을 측정하였다. 그 결과, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린 투여군은 대조군에 비해 맥아당 섭취에 의한 혈당상승을 약 38 ~ 47% 억제하였다(표 21 및 도 18 참조).
따라서, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 포함하는 고수용성 베타사이클로덱스트린 유도체가 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과를 가지며, 당의 분해를 억제하여 위장관내 당의 흡수를 억제하는 것을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 포함하는 고수용성 베타사이클로덱스트린 유도체는 정상 생쥐에서 공복시 포도당 또는 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해하는 효과를 가지므로, 식후 급격한 혈당상승 억제용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함될 수 있다. 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 베타사이클로덱스트린 유도체의 양을 기준으로 0.00001 내지 10 g/㎏이고, 바람직하게는 0.0001 내지 1 g/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비만 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 또는 비만에 의해 유발되는 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 비만에 의해 유발되는 질환은 고혈압, 고지혈, 동맥경화, 관상동맥성심장질환, 뇌질환 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중증가 억제, 식욕 억제 또는 체지방 감소용 건강기능식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품을 제공한다.
상기 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 건강식품은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
고지방 식이(high fat diet)에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 HPBCD 의 자율음수에 의한 체중 변화 및 식이섭취량 측정
Male C57BL/6J 마우스(5주령, KRIBB, Korea)를 1주간 순화 후 고지방 식이(High fat diet)(60% fat kcal, Research Diets)를 15일간 급여하여 비만을 유도하였다. 비만 유발 동물들은 체중을 균등하게 3마리씩 군 분리를 한 다음 용매 대조군에 멸균 증류수를 자율음수하였고, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPBCD)는 멸균 증류수에 용해하여 10, 15 및 20%(W/V) 농도로 3일간 자율음수 하였다. 시험 기간 동안 모든 동물에 대하여 매일 1회 체중 변화를 측정하였으며, 체중 측정일에 사료의 정량을 급여한 후 익일에 잔량을 측정하여 군당 섭취량(g/day)으로 산출하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day
증류수 100.0 ± 0.0 100.2 ± 1.5 101.4 ± 1.4 101.3 ± 2.0
HPBCD 10% (w/v) 100.0 ± 0.0 98.1 ± 0.2 97.6 ± 0.8* 94.6 ± 0.7**
HPBCD 15% (w/v) 100.0 ± 0.0 96.1 ± 1.1* 94.0 ± 1.3** 90.9 ± 2.3**
HPBCD 20% (w/v) 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 89.1 ± 6.9* 85.4 ± 8.1*
significant(Students t-test): * p<0.05, ** p<0.01
시료 사료섭취량 (g/day)
1 Day 2 Day 3 Day
증류수 5.7 6.9 5.6
HPBCD 10% (w/v) 3.9 3.9 2.7
HPBCD 15% (w/v) 4.1 4.5 4.0
HPBCD 20% (w/v) 4.2 4.2 2.6
그 결과, 표 1 및 도 1에서 보는 바와 같이 고지방식이 마우스에서 HPBCD를 상기의 농도로 자율음수하였을 경우 멸균증류수 자율음수군과 비교하여 농도의존적으로 체중이 감소하였으며, 더하여 초기 체중대비 강한 체중의 감소도 관찰되었다(도 1). 또한, 표 2 및 도 2에서 보는 바와 같이 HPBCD는 식이섭취량의 감소를 통한 식욕억제 효과를 나타내었다(도 2).
고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 HPBCD 의 자율음수에 의한 체지방 및 간 무게의 변화 측정
상기 <실시예 1>의 비만 유발동물에서 HPBCD는 10, 15 및 20%(W/V) 농도로 3일간 자율음수 후, 마우스 부검을 실시하였다. 마우스는 CO2 gas를 이용하여 치사후 개복하여 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방, 간을 적출한 뒤 화학 저울(chemical balance)을 사용하여 무게를 측정한 후 3마리의 평균 무게를 산출하였다.
시료 피하지방무게 (mg)
증류수 898.0 ± 138.1
HPBCD 10% (w/v) 862.2 ± 86.7
HPBCD 15% (w/v) 765.1 ± 238.8
HPBCD 20% (w/v) 489.4 ± 183.5 *
시료 내장지방무게 (mg)
증류수 215.3 ± 32.3
HPBCD 10% (w/v) 158.8 ± 36.3
HPBCD 15% (w/v) 147.2 ± 29.2
HPBCD 20% (w/v) 97.8 ± 44.9 *
시료 생식지방무게 (mg)
증류수 726.9 ± 123.0
HPBCD 10% (w/v) 594.0 ± 95.0
HPBCD 15% (w/v) 524.8 ± 67.1
HPBCD 20% (w/v) 448.4 ± 108.6 *
시료 총지방량 (mg)
증류수 1840.2 ± 280.1
HPBCD 10% (w/v) 1615.0 ± 212.3
HPBCD 15% (w/v) 1437.0 ± 282.0
HPBCD 20% (w/v) 1035.6 ± 324.3 *
시료 간 무게 (mg)
증류수 1245.6 ± 235.4
HPBCD 10% (w/v) 999.3 ± 150.2
HPBCD 15% (w/v) 820.5 ± 66.0 *
HPBCD 20% (w/v) 808.7 ± 76.8 *
significant(Students t-test): * p<0.05
그 결과, 표 3 내지 표 7, 및 도 3 내지 도 7에서 보는 바와 같이 HPBCD를 상기의 농도로 자율음수하였을 경우 멸균증류수 자율음수군과 비교하여 농도의존적으로 고지방식이에 의해서 유도되는 마우스의 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방 및 총 지방량이 감소하였으며, 간 무게의 감소를 확인할 수 있었다(도 3 내지 도 7).
고지방 식이 마우스에서 HPBCD 의 경구투여에 의한 체중 변화 및 식이섭취량 측정
Male C57BL/6J 마우스(5주령, KRIBB, Korea)를 1주간 순화 후 동물들은 체중을 균등하게 5마리씩 군 분리를 한 다음 고지방 식이(High fat diet)(60% fat kcal) 급여와 동시에 멸균 증류수 및 HPBCD 10, 20 및 40%(W/V)를 마우스 20 g 체중당 0.2 ml씩 5일간 1일 3회(아침, 점심, 저녁) 경구투여하였다. 시험 기간 동안 모든 동물에 대하여 매일 1회 체중 변화를 측정하였으며, 체중 측정일에 사료의 정량을 급여한 후 익일에 잔량을 측정하여 마리당 평균섭취량(g/mouse/day)으로 산출하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day
증류수 100.0 ± 0.0 101.3 ± 1.2 101.5 ±
1.6		 102.2 ±
2.7		 102.5 ± 3.4 103.2 ±
3.9
HPBCD
10% (w/v)		 100.0 ± 0.0 99.3 ±
0.9 *		 98.5 ±
1.3 *		 98.4 ±
1.2 *		 98.3 ±
1.2 *		 98.7 ±
2.0 *
HPBCD
20% (w/v)		 100.0 ± 0.0 97.1 ±
1.0 ***		 95.6 ±
1.1 ***		 95.8 ±
1.3 **		 96.6 ±
1.0 **		 95.7 ±
1.5 **
HPBCD
40% (w/v)		 100.0 ± 0.0 95.0 ±
2.2 ***		 93.1 ±
3.4 **		 93.5 ±
3.4 **		 94.3 ±
2.9 **		 94.1 ±
1.9 **
significant(Students t-test): * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001
시료 사료섭취량 (g/mouse/day)
1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day
증류수 3.1 ± 0.2 2.7 ± 0.3 2.9 ± 0.3 2.5 ± 0.3 2.5 ± 0.3
HPBCD
10% (w/v)		 3.0 ± 0.2 2.8 ± 0.3 2.9 ± 0.5 2.7 ± 0.5 2.7 ± 0.5
HPBCD
20% (w/v)		 2.4 ± 0.4 2.1 ± 0.4 2.5 ± 0.4 2.6 ± 0.2 2.1 ± 0.4
HPBCD
40% (w/v)		 1.8 ± 0.5 2.0 ± 0.5 2.7 ± 0.6 2.5 ± 0.3 2.6 ± 0.3
그 결과, 표 8 및 도 8에서 보는 바와 같이 고지방식이 마우스에서 HPBCD를 상기의 농도로 경구투여하였을 경우 멸균증류수 경구투여군과 비교하여 농도의존적으로 체중이 감소하였으며, 더하여 초기 체중대비 강한 체중의 감소도 관찰되었다(도 8). 또한, 표 9 및 도 9에서 보는 바와 같이 HPBCD는 시험 기간 동안 일시적인 식이섭취량의 감소 효과를 나타내었다(도 9).
고지방 식이 마우스에서 HPBCD 의 경구투여에 의한 체지방 및 간 무게의 변화 측정
상기 <실시예 3>의 동물순화 및 투여 조건에서 HPBCD를 10, 20 및 40%(W/V) 농도로 5일간 경구투여 후, 마우스 부검을 실시하였다. 마우스는 CO2 gas를 이용하여 치사후 개복하여 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방, 간을 적출한 뒤 화학 저울(chemical balance)을 사용하여 무게를 측정한 후 5마리의 평균 무게를 산출하였다.
시료 피하지방무게 (mg)
증류수 618.6 ± 163.6
HPBCD 10% (w/v) 647.6 ± 119.5
HPBCD 15% (w/v) 411.3 ± 43.9 *
HPBCD 20% (w/v) 382.1 ± 38.3 *
시료 내장지방무게 (mg)
증류수 110.1 ± 30.1
HPBCD 10% (w/v) 113.0 ± 31.5
HPBCD 15% (w/v) 64.9 ± 13.3 *
HPBCD 20% (w/v) 43.9 ± 9.3 **
시료 생식지방무게 (mg)
증류수 422.5 ± 84.1
HPBCD 10% (w/v) 473.3 ± 99.6
HPBCD 15% (w/v) 319.6 ± 46.5 *
HPBCD 20% (w/v) 240.8 ± 45.5 **
시료 총지방량 (mg)
증류수 1151.1 ± 267.6
HPBCD 10% (w/v) 1233.9 ± 244.8
HPBCD 15% (w/v) 795.8 ± 90.1 *
HPBCD 20% (w/v) 666.9 ± 75.3 **
시료 간 무게 (mg)
증류수 1058.3 ± 36.8
HPBCD 10% (w/v) 1011.1 ± 33.5
HPBCD 15% (w/v) 960.2 ± 44.6 **
HPBCD 20% (w/v) 990.1 ± 35.1 *
significant(Students t-test): * p<0.05, ** p<0.01
그 결과, 표 10 내지 표 14, 및 도 10 내지 도 14에서 보는 바와 같이 HPBCD를 상기의 농도로 경구투여하였을 경우 멸균증류수 경구투여군과 비교하여 농도 의존적으로 고지방식이에 의해서 유도되는 마우스의 피하지방, 생식기 지방, 내장 지방 및 총 지방량이 감소하였으며, 간 무게의 감소를 확인할 수 있었다(도 10 내지 도 14).
고지방 식이 마우스에서 BCD 의 경구투여에 의한 체중 변화 측정
상기 <실시예 3>에서, HPBCD 10, 20 및 40%(W/V) 대신 BCD 10, 20%(W/V)을 사용하는 것만 다르고 나머지는 동일한 조건을 사용하여 체중 변화를 측정하였다. BCD는 용해도가 >600 mg/mL이므로 40%(W/V) 용액은 만들수가 없어서 10, 20%(W/V)만을 가지고 실험하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day
증류수 100.0 ± 0.0 104.1 ±
1.7		 104.5 ±
0.5		 106.4 ±
1.9		 107.8 ±
1.6		 109.2 ±
2.0
BCD
10% (w/v)		 100.0 ±
0.0		 101.5 ±
2.1 		100.7 ±
1.9 **		 102.0 ±
2.5 *		 102.4 ±
4.0 *		 103.4 ±
4.1 *
BCD
20% (w/v)		 100.0 ±
0.0		 100.3 ±
2.7 *		 102.1 ±
2.1 *		 103.1 ±
2.1*		 103.7 ±
3.0 *		 103.2 ±
2.6 **
significant(Students t-test): * p<0.05, ** p<0.01
그 결과, 표 15 및 도 15에서 보는 바와 같이 고지방식이 마우스에서 BCD를 상기의 농도로 경구투여하였을 경우 멸균증류수 경구투여군과 비교하여 체중증가의 억제가 관찰었으나, 초기 체중대비 체중감소는 관찰되지 않았다(도 15). 또한, 10와20%(W/V)에서 큰 차이가 없는 것은 BCD의 낮은 용해도로 인해 생체이용률이 낮아서 용량에 따른 효과의 차이가 없는 것으로 보인다.
알파사이클로덱스트린과 본 발명의 HPBCD 의 작용기전 비교실험
2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 알파사이클로덱스트린과 유사한 방식으로 작용을 하는지 확인하기 위해, 올리브유 혹은 옥수수유와 물의 혼합물을 사용하여 에멀션 형성능을 확인하였다.
우선, 물 6 ml와 올리브유 또는 옥수수유 4 ml를 혼합한 용액에 HPBCD를 0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 %(w/v)의 비율로 넣고 잘 섞은 후 원심분리 하였다(80 x g, 2 분). 그런 다음, 층간 구분이 명확하도록 청색의 수용성 염색약(trypan blue, Sigma Co.)을 첨가하였다.
그 결과, HPBCD는 도 16에서 보는 바와 같이 실험에 사용된 어느 농도에서도 에멀션을 형성하지 않았다. 참고로, 알파사이클로덱스트린을 이용한 유사한 실험(Grunberger G., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 23, pp56-62, 2007)에서, 알파사이클로덱스트린을 물과 지방 혼합액과 섞고 흔들었을 때 에멀션을 형성한다고 보고되었다. 따라서, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 알파사이클로덱스트린과 다른 작용 기전을 지니고 있음을 알 수 있다.
[비교예 1]
<1-1> 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 알파사이클로덱스트린의 자율음수에 의한 체중 변화 측정
상기 <실시예 1>에서와 동일한 방법으로 하여, 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(HPBCD) 대신 알파사이클로덱스트린(α-CD)을 사용하여 시험기간 동안 체중 변화를 측정하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day
α-CD 10% (w/v) 100.0 ± 0.0 100.2 ± 0.2 100.6 ± 0.4 100.1 ± 1.4
α-CD 15% (w/v) 100.0 ± 0.0 99.8 ± 0.4 99.3 ± 0.8 98.9 ± 1.1
α-CD 20% (w/v) 100.0 ± 0.0 99.8 ± 0.8 99.0 ± 1.4 98.5 ± 1.3
그 결과, 표 16에서 보는 바와 같이, 고지방식이 마우스에서 α-CD을 자율음수하였을 경우, HPBCD에 비해 체중 감소 정도가 낮았다.
<1-2> 고지방 식이 마우스에서 알파사이클로덱스트린의 경구투여에 의한 체중 변화 측정
상기 <실시예 3>에서와 동일한 방법으로 하여, HPBCD 대신 α-CD을 사용하여 시험기간 동안 체중 변화를 측정하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day
α-CD 10% (w/v) 100.0 ±
0.0		 101.3 ±
0.4		 100.5 ±
1.6		 100.2 ±
2.7
α-CD 20% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.8 ±
0.8		 99.5 ±
1.2		 99.2 ±
1.0
α-CD 40% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.6 ±
1.0		 99.0 ±
1.2		 98.2 ±
1.3
그 결과, 표 17에서 보는 바와 같이, 고지방식이 마우스에서 α-CD을 경구투여하였을 경우, HPBCD에 비해 체중 감소 정도가 낮았다.
[비교예 2]
<2-1> 고지방 식이에 의한 비만 유발 마우스 모델에서 베타사이클로덱스트린의 자율음수에 의한 체중 변화 측정
상기 <실시예 1>에서와 동일한 방법으로 하여, HPBCD 대신 베타사이클로덱스트린(β-CD)을 사용하여 시험기간 동안 체중 변화를 측정하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day
β-CD 10% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.8 ±
0.8		 98.5 ±
1.3		 98.2 ±
1.2
β-CD 20% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.1 ±
1.2		 98.6 ±
1.2		 97.5 ±
1.0
β-CD 40% (w/v) 100.0 ±
0.0		 98.8 ±
1.1		 97.0 ±
0.8		 96.4 ±
1.3
그 결과, 표 18에서 보는 바와 같이, 고지방식이 마우스에서 β-CD을 자율음수하였을 경우, HPBCD에 비해 체중 감소 정도가 낮았다.
<2-2> 고지방 식이 마우스에서 베타사이클로덱스트린의 경구투여에 의한 체중 변화 측정
상기 <실시예 3>에서와 동일한 방법으로 하여, HPBCD 대신 β-CD을 사용하여 시험기간 동안 체중 변화를 측정하였다.
시료 체중 변화 (%)
0 Day 1 Day 2 Day 3 Day
β-CD 10% (w/v) 100.0 ±
0.0		 100.5 ±
0.8		 100.1 ±
1.3		 99.8 ±
1.2
β-CD 15% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.6 ±
1.2		 99.0 ±
1.4		 98.5 ±
1.0
β-CD 20% (w/v) 100.0 ±
0.0		 99.5 ±
1.1		 98.6 ±
0.8		 97.8 ±
1.3
그 결과, 표 19에서 보는 바와 같이, 고지방식이 마우스에서 β-CD을 경구투여하였을 경우, HPBCD에 비해 체중 감소 정도가 낮았다.
경구 포도당 부하 시험계( Oral glucose tolerance test )에서의 HPBCD 의 혈당 강하효과 측정
경구 포도당 부하 시험계는 생쥐에 먼저 시료를 경구투여한 후 포도당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지의 유무 및 포도당 흡수/분해 억제 활성 등을 종합적으로 예측하는 실험계이다.
정상 생쥐[ICR, 6W, 코아텍(주), Korea]는 1주간 순화후 7 주령의 약 18 ~ 20 g의 암컷을 사용하였으며, 한 실험군당 6마리를, 16시간 절식시켜 사용하였다. 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(HPBCD)은 멸균증류수에 용해하여 20%(W/V)의 농도로 제조한 후 생쥐 20g 체중당 0.2 mL씩 경구 투여하였다. 이후, 15, 30, 60 및 90분 후에 각각 2 g/kg가 투여되도록 생리식염수에 녹인 포도당을 생쥐에 10 ml/kg의 액량으로 경구 투여하였다. 포도당을 투여하기 직전(0시)과 투여한 후 15, 60 및 120분에 혈당을 측정하였다. 혈당측정을 위한 혈액은 모세관(capillary tube)를 사용하여 생쥐의 안와정맥에서 채취하였다. 채취한 혈액은 아큐트랜드 알파(Boehringer mannheim Co.) 측정기를 사용하여 혈당을 측정하였다. 대조군은 멸균 증류수를 동일 액량으로 투여하였다.
그 결과, 모든 실험군에 있어서 D-포도당을 투여하면 혈당치가 상승하여 15분경에 최고 수치가 되고, 그 후 감소하여 120분 후에는 정상 수치가 되었다. 혈당이 최고수치로 상승한 15분 경의 결과를 보면 대조군의 경우 포도당 투여전 혈당에 비하여 236.7 mg/dl 증가하였으나, HPBCD을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전처리 투여군에서는 대조군과 비교하여 각각 19.7%, 19.3%, 22.0% 및 23.7%의 혈당상승의 억제가 나타났다. 따라서 HPBCD의 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과가 있고, 상기 효과가 당의 분해를 억제하여 흡수를 억제하는 것에 기인한 것임을 알 수 있었다(표 20 및 도 17).
경구 포도당 부하시험계에서의 HPBCD의 경구투여에 의한 혈당 강하효과
D-포도당 투여전후의 혈당
치(mg/dl)		 혈당증가량
(15분 ~ 0시)		 억제율(%)a
0 시 15 분
대조군(멸균증류수) 70.8 307.5 236.7
HPBCD
20%(W/V)		 (-)15 분 74.8 264.8 190.0 19.7
(-)30 분 83.3 274.3 191.0 19.3
(-)60 분 83.3 267.8 184.5 22.0
(-)90 분 78.3 259.0 180.7 23.7
a 억제율(%)= [(시료처리군/용매대조군)혈당증가량 x 100] - 100
경구 맥아당 부하 시험계( Oral maltose tolerance test )에서의 HPBCD 의 혈당 강하효과 측정
경구 맥아당 부하 시험계는 생쥐에 먼저 시료를 경구투여한 후 맥아당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지를 예측하는 실험계이다.
정상 생쥐[ICR, 6W, 코아텍(주), Korea]는 1주간 순화후 7 주령의 약 18 ~ 20 g의 암컷을 사용하였으며, 한 실험군당 6마리를, 16시간 절식시켜 사용하였다. HPBCD는 멸균증류수에 용해하여 20%(W/V)의 농도로 제조한 후 생쥐 20g 체중당 0.2 mL씩 경구 투여하였다. 이후, 15, 30, 60 및 90분 후에 2 g/kg가 투여되도록 생리식염수에 녹인 맥아당을 생쥐에 10 ml/kg의 액량으로 경구 투여하였다. 맥아당을 투여하기 직전(0 시)과 투여한 후 15, 60 및 120분에 혈당을 측정하였다. 혈당측정을 위한 혈액은 모세관(capillary tube)를 사용하여 생쥐의 안와정맥에서 채취하였다. 채취한 혈액은 아큐트랜드 알파(Boehringer mannheim Co.) 측정기를 사용하여 혈당을 측정하였다. 대조군은 멸균 증류수를 동일 액량으로 투여하였다.
그 결과, 모든 실험군에 있어 맥아당을 투여하면 혈당치가 상승하여 15분경에 최고 수치가 되고, 그 후 감소하여 120분 후에는 정상 수치가 되었다. 혈당이 최고수치로 상승한 15분 경의 결과를 보면 대조군의 경우 맥아당 투여전 혈당에 비하여 309.0 mg/dl 증가하였으나, HPBCD을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60, 90분 전처리 투여군에서는 대조군과 비교하여 각각 38.6%(p<0.001), 46.7%(p<0.001), 44.6%(p<0.001) 및 39.6%(p<0.001)의 혈당상승의 억제가 나타났다. 따라서 HPBCD의 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과가 있음을 알 수 있다(표 21 및 도 18).
경구 맥아당 부하시험계에서의 HPBCD의 경구투여에 의한 혈당 강하효과
맥아당 투여전후의
혈당치(mg/dl)		 혈당증가량
(15분~0시)		 억제율(%)a
0 시 15 분
대조군(멸균증류수) 90.2 399.2 309.0
HPBCD
20%(W/V)		 (-)15 분 83.2 272.8 189.7 38.6
(-)30 분 87.2 252.0 164.8 46.7
(-)60 분 86.2 257.5 171.3 44.6
(-)90 분 77.7 264.2 186.5 39.6
a 억제율(%)= [(시료처리군/용매대조군)혈당증가량 x 100] - 100
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
HPBCD 200 ㎎
유당 20 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
HPBCD 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
HPBCD 500 ㎎
결정성 셀룰로오스 3 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
스테아린산 마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 액제의 제조
HPBCD 2 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
<1-6> 주사제의 제조
HPBCD 10 ㎎/㎖
묽은 염산 BP pH 7.6로 될 때까지
주이용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주이용 염화나트륨 BP 중에 HPBCD를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 이용하여 pH 7.6로 조절하고, 주이용 염화나트륨 BP를 이용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
< 제조예 2> : 식품의 제조
본 발명의 HPBCD을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 HPBCD을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 HPBCD을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
HPBCD(12 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<2-2> 건강식품의 제조
HPBCD 10 g
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제조예 3> : 건강음료의 제조
HPBCD 10 g
구연산 100 ㎎
올리고당 100 ㎎
매실농축액 2 ㎎
타우린 100 ㎎
정제수를 가하여 전체 500 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상기에서 보는 바와 같이, 본 발명은 고 수용성 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 이용하여 비만 또는 비만에 의해 유발되는 질환에 대한 예방 및 치료제, 식후 급격한 혈당상승 억제용 약학적 조성물, 또는 이들의 건강기능식품을 개발할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112011002562281-pat00002

    여기서,
    R은 2-하이드록시프로필이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 식욕 억제용 약학적 조성물.
  5. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 고혈압, 고지혈, 동맥경화, 관상동맥성심장질환, 뇌질환 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 비만에 의해 유발되는 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물.
  9. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 분해 억제용 조성물.
  10. 제1항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 흡수 억제용 조성물.
  11. 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure 112011002562281-pat00003

    여기서,
    R은 2-하이드록시프로필이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제11항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 식욕 억제용 건강기능식품.
  15. 제11항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 고혈압, 고지혈, 동맥경화, 관상동맥성심장질환, 뇌질환 및 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 비만에 의해 유발되는 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  16. 삭제
  17. 제11항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품.
  18. 제11항의 [화학식 1]의 구조를 갖는 고 수용성 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품.
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KR20040012696A (ko) * 2000-12-19 2004-02-11 세파론, 인코포레이티드 모다피닐 및 시클로덱스트린의 복합체
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