KR20110038326A

KR20110038326A - 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 조성물

Info

Publication number: KR20110038326A
Application number: KR1020090095569A
Authority: KR
Inventors: 한균희; 최용석; 한상배; 이종호; 김환묵; 박성규; 이기호; 강종순; 이기훈; 이창우
Original assignee: (주)송호바이오메드
Priority date: 2009-10-08
Filing date: 2009-10-08
Publication date: 2011-04-14

Abstract

본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD, HPBCD)을 함유하는 조성물은 정상 생쥐에서 공복시 포도당(glucose) 및 맥아당(maltose)의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해하는 효과를 가지므로, 식후 급격한 혈당상승을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.

베타사이클로덱스트린 유도체, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린, 혈당강하, 포도당, 맥아당.

Description

베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 조성물{Compositions containing β―cyclodextrin derivatives as an active ingredient for inhibition of the rapid increase of blood glucose level}

본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물에 관한 것이다.

당뇨병(diabetes mellitus; DM)은 주로, 췌장의 베타 세포에 의한 인슐린의 분비가 부분적으로 또는 완전히 부족하거나 또는 세포 인슐린 수용체가 부족하기 때문에 생기는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 복합 만성 장애이다. 정상인의 경우에는 생체 내에서는 인슐린과 글루카곤이라는 호르몬들을 만들어 상호보완적으로 혈당을 강하시키거나 증대시켜 생체 내 적정한 혈당농도를 유지해준다. 인슐린은 베타-세포에서 생산된 후 저장되어 있다가 혈당이 높아지면 인슐린을 혈액에 분비하고, 이어 분비된 인슐린은 근육세포나 간세포 표면의 인슐린 수용체와 결합하여 세포에 유입된 후, 혈액 내 D-포도당을 체내에 유입시키고 당대사과정을 가동시 킨다.

우리나라의 경우 1970년대 이전에는 당뇨병 환자가 전체인구의 0.5% 정도여서 의료계의 관심이 적었으나, 1980년대에는 2 ~ 3%, 1990년대에 들어서는 전체 인구의 4 ~ 6%(약 150 ~ 200 만명)가 당뇨병 환자로 추정되고 있으며, 당뇨병이 발병한 사실도 모른채 생활하는 사람들도 상당한 수에 이른다.

당뇨병의 증상은 다양하지만 대표적인 것으로 다뇨, 다음, 다식 등을 들 수 있는데, 당뇨병 환자의 경우에는 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하므로 이미 저장된 단백질과 지방을 에너지원으로 소모하게 되고, 이러한 현상들의 악순환으로 인해 체중감소를 초래하게 된다.

당뇨병은 크게 인슐린 의존형 당뇨병(제 1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제 2형 당뇨병)으로 나뉜다. 제 1형 당뇨병은 유전적 원인, 바이러스 감염 등에 의해 췌장 β세포의 기능이 저하되어 인슐린이 거의 분비되지 않은 상태로서, 주로 10 ~ 20대에 갑자기 발병하며, 유년발생성(juvenile-onset), 위약성(brittle) 또는 케톤증성 당뇨병으로 알려져 있다. 제 2형 당뇨병은 발병 원인이 확실하지 않으나 당뇨병에 대한 가족력, 비만, 스트레스 등의 원인에 의해 40대 이후에 잘 나타난다. 제 2형 당뇨병의 경우, 췌장에서의 인슐린 분비는 충분하지만 인슐린 저항성과 포도당 이용율이 정상인과 달라 고인슐린혈증임에도 불구하고 혈당이 정상화되지 않으며, 성숙기 발생성, 성년 발생성, 케톤증 저항성 또는 안정성 당뇨병이 있는 것으로 일컬어진다.

당뇨병은 그 자체가 큰 질환이라기 보다는 당뇨병의 치료가 늦어져서 만성이 되면 발병하는 합병증 예를 들어, 당뇨병성 망막증(시력장애, 실명, 망막출혈, 망막병증 및 백내장 초래), 당뇨병성 신증, 당뇨병성 말초 신경증, 심장 및 순환계질환(혈관병증 초래), 치주염, 골부족증, 피부 질환 등이 문제가 된다. 이러한 당뇨병의 병리학적 합병증은 고혈당증에 근본적으로 비례한다고 알려져 있다(Porte, Jr. 등, 1996).

현재 흔히 사용되는 당뇨병 치료제는 경구용 혈당강하제와 인슐린 주사제로 크게 구분된다. 일반적으로, 체내에서 인슐린 분비가 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자나 임신성 당뇨병 환자, 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 제대로 안되는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게는 인슐린 주사를, 식사용법과 운동요법을 병행함에도 불구하고 적절한 혈당조절이 되지 않는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자는 경구용 혈당강하제를 복용하게 하는 것이 통설이다.

인슐린 주사는 주로 정맥 또는 근육 주사를 하지만 장기 투여가 필요한 경우에는 피하주사가 대부분이다. 피하주사는 인슐린이 급격히 증가하지 않고 음식 섭취시 인슐린 분비가 감소되며, 간 순환보다는 말초순환을 하여 인슐린의 효과가 감소되는 단점이 있다(Goodman 등, The Pharmacological basis of Therapeutics, p1692).

일반적으로 이용되는 경구용 혈당강하제는 설포닐우레아계 약물과 비구아니드계 약물, 알파-글루코시다제 저해제 등으로 구분될 수 있다(Deruiter의 Endocrine Pharmacology Module, Spring, 2003). 설포닐우레아계 약물로는 글리피자이드, 글리클라자이드, 글리퀴돈, 글리벤클라마이드, 클로르프로파마이드 등이 있으며, 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 작용을 나타낸다. 그러므로, 이들은 췌장에서 인슐린 분비가 전혀 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자에게는 사용할 수 없으며, 췌장에서 인슐린 분비능력이 상대적으로 감소된 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게 사용되나 기형아(거대아) 출산, 유산, 사산 등이 우려되므로 가임기 여성에게는 사용할 수 없다는 단점이 있다. 또한, 이들 약물은 과용량을 투여하거나 공복시에 투여하는 경우에는 저혈당을 초래하며 피부발진, 황달, 식욕부진, 오심(구역), 설사 등의 부작용도 나타난다. 비구아니드계 약물로는 메트포르민 등이 있으며, 설포닐우레아계 약물보다 혈당강하 효과가 약한 반면에, 저혈당을 일으킬 가능성도 낮다. 그러나 소화기계 부작용의 발생빈도가 높아 치료초기에 오심, 구토, 설사, 발진 등이 나타나며, 락트산혈증(lactic acidosis)을 유발하여 생명을 위협하는 치명적인 부작용을 일으키므로, 현재 미국에서는 실험용 약제로만 사용하고 있다.

이와 같이, 당뇨병을 조절하기 위한 오늘날의 방법은 몇 가지 방법으로만 제한되어 있고 이들의 접근 방법이 인체의 자연적인 당 대사 조절과 달라 인체에 부정적인 영향을 미치고 있어 여전히 기존의 인슐린이나 경구혈당강하제를 대체할 약물의 개발이 요구되고 있다.

사이클로덱스트린(cyclodextrin)은 6 ~ 12개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 고리모양의 올리고당으로서, 6개의 포도당 분자가 연결된 알파(α)-사이클로덱스트린, 7개의 포도당 분자가 연결된 베타(β)-사이클로덱스트린, 8개의 포도당 분자가 연결된 감마(γ)-사이클로덱스트린, 9개의 포도당 분자가 연결된 델타(δ)-사이클로덱스트린, 10개의 포도당 분자가 연결된 입실론(ε)-사이클로덱스트린, 11개의 포도당 분자가 연결된 제타(ζ)-사이클로덱스트린으로 칭한다. 그 외 11개 이상의 포도당 분자를 가진 사이클로덱스트린이 개발되고 있다.

사이클로덱스트린은 소수성의 내부와 친수성의 외부로 이루어진 3차원 구조를 지녀서 물에 녹으면서도 다양한 지용성 물질을 포접할 수 있는 기능을 가지고 있다. 사이클로덱스트린의 이러한 기능은 난용성 물질의 용해도를 증가시켜 줄 뿐만 아니라 냄새나 맛의 차폐, 조해성 물질의 안정화, 자극성 감소 등을 돕는 역할을 할 수 있으므로 의약, 식품 산업 등에서 다양하게 활용되고 있다.

지금까지 사이클로덱스트린의 용도로는 유독성 휘발성질의 분체화와 장기보존, 악취물의 무취화, 향료의 휘발방지와 보존 및 분말향료의 기제로 이용할 수 있고, 공극내부의 향이나 냄새 및 약품의 유효성분을 포집하여 서서히 방출하므로 인슐린을 포함한 약물전달시스템으로 이용될 수 있으며, 포접에 의해 불안정한 물질과 혼합하거나 일부 관능기를 보호한 상태에서 다른 물질과 반응시킬 수 있으므로 포접작용 반응 촉진제 또는 지연제로 사용될 수 있으며, 난용성 물질에 대한 유화기능이 있으므로 유화제나 계면활성제로 사용될 수 있으며, 산화나 광분해를 막아주므로 자외선에 불안정한 화합물이나 산화되기 쉬운 물질에 대한 안정제로 사용될 수 있으며, 유해한 중금속을 포집하므로 생활폐수 중 독성물질 제거에 이용될 수 있으며, 식품이나 음료용 기제로서 장기간 품질의 안정제로 이용될 수 있으며, 항균제를 포접하므로 포장제, 섬유, 농약의 제조에 이용될 수 있으며, 겔 및 점증제 로 이용될 수 있으며, 식이섬유 및 유지대체제로 이용될 수 있다(임번삼, 환상의 다기능소재 사이클로덱스트린, 한국과학기술정보연구원, 연구보고서, 2003).

하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)은 베타사이클로덱스트린과 프로필렌옥사이드의 반응에 의하여 생성되는 유도체로서 사이클로덱스트린 보다 높은 수용성을 나타내고 인체에 무해하므로 의약 및 식품 산업 등에서 사이클로덱스트린의 대체제로서 많이 활용되고 있다.

구체적으로, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린의 용도에 대한 보고로는 대한민국 공개번호 제 10-1995-0018059호에서 오메프라졸의 직장점막을 통한 흡수 및 생물학적 이용율 증진제의 성분으로 사용된바 있고, 대한민국 등록번호 제 10-0473716호에서는 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 건선 및 아토피성피부염 치료용 피부외용제의 성분으로 사용된바 있으며, 대한민국 공개번호 제 10-2009-0084925호에서 울혈성 심부전증의 예방 또는 치료제의 성분으로 사용된바 있으며, 대한민국 공개번호 제 10-2009-0010953호에서 마취, 항-염증성 또는 항-발열성 약제의 성분으로 사용된바 있으며, 대한민국 등록번호 제 10-0441121호에서 피부미용 조성물의 성분으로 사용된바 있으며, 대한민국 공개특허 제 10-2008-0046164호에서 이온화 방사선의 독성 효과 감소용 약제의 성분으로 사용된바 있다. 그러나, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 식후 혈당강하 효능을 가지거나 당뇨병 치료에 사용될 수 있다는 보고는 없다.

본 발명자들은 새로운 혈당강하제를 개발하기 위해 노력한 결과, 베타사이클로덱스트린 유도체, 특히 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(HPBCD)이 정상 생쥐(ICR)에서 공복시 포도당(glucose) 및 맥아당(maltose)의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당 상승의 억제 효능을 가지는 것을 검증함으로써, 식후 혈당강하용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)를 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 분해 억제용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 흡수 억제용 조성물을 제공한다.

아울러, 본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives), 특히 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린은 공복시 포도당 및 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과를 가지므로, 식후 급격한 혈당상승을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives)는 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:

여기서,

R은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 R은 수소, C₁-C₂ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것이 더욱 바람직하며, 수소, 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl) 또는 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl)인 것이 더욱 더 바람직하며, 2-하이드록시프로필인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 베타사이클로덱스트린은 유기용매법, 비유기용매법, 효소 공정법 또는 생물반응기를 이용한 연속생산공정법 등 다양한 제조방법으로 제조될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제조방법들은 참고문헌(임번삼, "환상의 다기능소재 사이클로덱스트린", 한국과학기술연구원 연구보고서, 2003. 08)에 자세히 기재된 바와 같다. 또한, 베타사이클로덱스트린 유도체들은 상기 참고문헌에 기재된바와 같이 베타사이클로덱스트린에서 분자구조의 일부를 개조하거나 새로운 관능기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 특히, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 베타사이클로덱스트린과 프로필렌 옥사이드(propylene oxide)와의 반응으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 있어서, 베타사이클로덱스트린은 분자량이 1135 Da이고, 무수글루코오스 단위(anhydroglucose unit)수가 7이며, 수용해도(aqueous solubility)가 20℃에서 1.85 g/mL이며, pKa가 12.2이며, 함수율(moisture content)이 14% 이하이며, 녹는점이 255 ~ 256℃이며, 내부 직경, 외부직경 및 높이이 각각 0.62 nm, 1.53 nm 및 0.79 nm인 물리화학적 성질을 갖는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 특히, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 백색 분말 형태로서, 분자량이 1380 ~ 1480 Da이며, 수용해도가 25℃에서 65 g/mL 및 50℃에서 80 g/mL이며, 분해온도가 약 300℃이며, 함수율이 약 5%이며, 내부 직경이 0.62 nm이며, 표면장력이 52 ~ 69 mN/m인 물리화학적 성질을 갖는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물을 제 공한다.

본 발명의 한가지 실시 태양에서는 베타사이클로덱스트린 유도체 중 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 포도당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과 및 포도당 흡수/분해를 억제하는 활성이 있는지 알아보기 위해, 생쥐에 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 경구투여한 후 포도당을 경구투여한 다음 혈당을 측정하였다. 그 결과, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린 투여군은 대조군에 비해 포도당 섭취에 의한 혈당상승을 약 19 ~ 24% 억제하였다(표 1 및 도 1 참조).

본 발명의 또다른 한가지 실시 태양에서는 베타사이클로덱스트린 유도체 중 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린이 맥아당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지 알아보기 위해, 생쥐에 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 경구투여한 후 맥아당을 경구투여한 다음 혈당을 측정하였다. 그 결과, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린 투여군은 대조군에 비해 맥아당 섭취에 의한 혈당상승을 약 38 ~ 47% 억제하였다(표 2 및 도 2 참조).

따라서, 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 포함하는 베타사이클로덱스트린 유도체가 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과를 가지며, 당의 분해를 억제하여 위장관내 당의 흡수를 억제하는 것을 알 수 있다.

결론적으로, 본 발명의 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린을 포함하는 베타사이클로덱스트린 유도체는 정상 생쥐에서 공복시 포도당 또는 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해하는 효과를 가지므로, 식후 급격한 혈당상승 억제용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함될 수 있다. 비경구 투여시 피부 외 용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 베타사이클로덱스트린 유도체의 양을 기준으로 0.00001 내지 10 g/㎏이고, 바람직하게는 0.0001 내지 1 g/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 식후 급격한 혈당상승을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체는 공복시 포도당 또는 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해하는 효과를 가지므로, 당 분해 억제, 당 흡수 억제 또는 식후 급격한 혈당상승 억제를 위해 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

아울러, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 베타사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 베타사이클로덱스트린 유도체는 공복시 포도당 또는 맥아당의 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 현저히 저해하는 효과를 가지므로, 식후 급격한 혈당상승 억제용 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 건강식품은 베타사이클로덱스트린 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.

상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 베타사이클로덱스트린 유도체를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.

본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도 당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.

상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 경구 포도당 부하 시험계(Oral glucose tolerance test)에서의 HPBCD의 혈당 강하효과 측정

경구 포도당 부하 시험계는 생쥐에 먼저 시료를 경구투여한 후 포도당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지의 유무 및 포도당 흡수/분해 억제 활성 등을 종합적으로 예측하는 실험계이다.

정상 생쥐[ICR, 6W, 코아텍(주), Korea]는 1주간 순화후 7 주령의 약 18 ~ 20 g의 암컷을 사용하였으며, 한 실험군당 6마리를, 16시간 절식시켜 사용하였다. 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(HPBCD)은 멸균증류수에 용해하여 20%(W/V)의 농도로 제조한 후 생쥐 20g 체중당 0.2 mL씩 경구 투여하였다. 이후, 15, 30, 60 및 90분 후에 각각 2 g/kg가 투여되도록 생리식염수에 녹인 포도당을 생쥐에 10 ml/kg의 액량으로 경구 투여하였다. 포도당을 투여하기 직전(0시)과 투여한 후 15, 60 및 120분에 혈당을 측정하였다. 혈당측정을 위한 혈액은 모세관(capillary tube)를 사용하여 생쥐의 안와정맥에서 채취하였다. 채취한 혈액은 아큐트랜드 알파(Boehringer mannheim Co.) 측정기를 사용하여 혈당을 측정하였다. 대조군은 멸균 증류수를 동일 액량으로 투여하였다.

그 결과, 모든 실험군에 있어서 D-포도당을 투여하면 혈당치가 상승하여 15분경에 최고 수치가 되고, 그 후 감소하여 120분 후에는 정상 수치가 되었다. 혈당이 최고수치로 상승한 15분 경의 결과를 보면 대조군의 경우 포도당 투여전 혈당에 비하여 236.7 mg/dl 증가하였으나, HPBCD을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전처리 투여군에서는 대조군과 비교하여 각각 19.7%, 19.3%, 22.0% 및 23.7%의 혈당상승의 억제가 나타났다. 따라서 HPBCD의 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과가 있고, 상기 효과가 당의 분해를 억제하여 흡수를 억제하는 것에 기인한 것 임을 알 수 있었다(표 1 및 도 1).

경구 포도당 부하시험계에서의 HPBCD의 경구투여에 의한 혈당 강하효과

		D-포도당 투여전후의 혈당 치(mg/dl)		혈당증가량 (15분 ~ 0시)	억제율(%)^a
		0 시	15 분	혈당증가량 (15분 ~ 0시)	억제율(%)^a
대조군(멸균증류수)		70.8	307.5	236.7
HPBCD 20%(W/V)	(-)15 분	74.8	264.8	190.0	19.7
	(-)30 분	83.3	274.3	191.0	19.3
	(-)60 분	83.3	267.8	184.5	22.0
	(-)90 분	78.3	259.0	180.7	23.7

^a억제율(%)= [(시료처리군/용매대조군)혈당증가량 x 100] - 100

<실시예 2> 경구 맥아당 부하 시험계(Oral maltose tolerance test)에서의 HPBCD의 혈당 강하효과 측정

경구 맥아당 부하 시험계는 생쥐에 먼저 시료를 경구투여한 후 맥아당 섭취에 유해 유발되는 급격한 혈당의 상승을 저해하는 효과가 있는지를 예측하는 실험계이다.

정상 생쥐[ICR, 6W, 코아텍(주), Korea]는 1주간 순화후 7 주령의 약 18 ~ 20 g의 암컷을 사용하였으며, 한 실험군당 6마리를, 16시간 절식시켜 사용하였다. HPBCD는 멸균증류수에 용해하여 20%(W/V)의 농도로 제조한 후 생쥐 20g 체중당 0.2 mL씩 경구 투여하였다. 이후, 15, 30, 60 및 90분 후에 2 g/kg가 투여되도록 생리식염수에 녹인 맥아당을 생쥐에 10 ml/kg의 액량으로 경구 투여하였다. 맥아당을 투여하기 직전(0 시)과 투여한 후 15, 60 및 120분에 혈당을 측정하였다. 혈당측정을 위한 혈액은 모세관(capillary tube)를 사용하여 생쥐의 안와정맥에서 채취하였다. 채취한 혈액은 아큐트랜드 알파(Boehringer mannheim Co.) 측정기를 사용하여 혈당을 측정하였다. 대조군은 멸균 증류수를 동일 액량으로 투여하였다.

그 결과, 모든 실험군에 있어 맥아당을 투여하면 혈당치가 상승하여 15분경에 최고 수치가 되고, 그 후 감소하여 120분 후에는 정상 수치가 되었다. 혈당이 최고수치로 상승한 15분 경의 결과를 보면 대조군의 경우 맥아당 투여전 혈당에 비하여 309.0 mg/dl 증가하였으나, HPBCD을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60, 90분 전처리 투여군에서는 대조군과 비교하여 각각 38.6%(p<0.001), 46.7%(p<0.001), 44.6%(p<0.001) 및 39.6%(p<0.001)의 혈당상승의 억제가 나타났다. 따라서 HPBCD의 경구투여에 의한 식후 혈당 강하 효과가 있음을 알 수 있다(표 2 및 도 2).

경구 맥아당 부하시험계에서의 HPBCD의 경구투여에 의한 혈당 강하효과

		맥아당 투여전후의 혈당치(mg/dl)		혈당증가량 (15분~0시)	억제율(%)^a
		0 시	15 분	혈당증가량 (15분~0시)	억제율(%)^a
대조군(멸균증류수)		90.2	399.2	309.0
HPBCD 20%(W/V)	(-)15 분	83.2	272.8	189.7	38.6
	(-)30 분	87.2	252.0	164.8	46.7
	(-)60 분	86.2	257.5	171.3	44.6
	(-)90 분	77.7	264.2	186.5	39.6

^a억제율(%)= [(시료처리군/용매대조군)혈당증가량 x 100] - 100

하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.

<제조예 1> 약학적 제제의 제조

<1-1> 산제의 제조

HPBCD 200 ㎎

유당 20 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<1-2> 정제의 제조

HPBCD 500 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<1-3> 캡슐제의 제조

HPBCD 500 ㎎

결정성 셀룰로오스 3 ㎎

락토오스 14.8 ㎎

스테아린산 마그네슘 0.2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<1-4> 액제의 제조

HPBCD 2 g

이성화당 10 g

만니톨 5 g

정제수 적량

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

<1-6> 주사제의 제조

HPBCD 10 ㎎/㎖

묽은 염산 BP pH 7.6로 될 때까지

주이용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖

적당한 용적의 주이용 염화나트륨 BP 중에 HPBCD를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 이용하여 pH 7.6로 조절하고, 주이용 염화나트륨 BP를 이용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

<제조예 2> : 식품의 제조

본 발명의 HPBCD을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.

<2-1> 유제품(dairy products)의 제조

본 발명의 HPBCD 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.

<2-2> 선식의 제조

현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.

검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.

본 발명의 HPBCD을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.

상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 HPBCD을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.

곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),

종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),

HPBCD(12 중량부),

영지(0.5 중량부),

지황(0.5 중량부)

<2-3> 건강보조식품의 제조

HPBCD 10 g

비타민 혼합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 ㎍

비타민 E 1.0 ㎎

비타민 B1 0.13 ㎎

비타민 B2 0.15 ㎎

비타민 B6 0.5 ㎎

비타민 B12 0.2 ㎍

비타민 C 10 ㎎

비오틴 10 ㎍

니코틴산아미드 1.7 ㎎

엽산 50 ㎍

판토텐산 칼슘 0.5 ㎎

무기질 혼합물 적량

황산제1철 1.75 ㎎

산화아연 0.82 ㎎

탄산마그네슘 25.3 ㎎

제1인산칼륨 15 ㎎

제2인산칼슘 55 ㎎

구연산칼륨 90 ㎎

탄산칼슘 100 ㎎

염화마그네슘 24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

<제조예 3> : 건강음료의 제조

HPBCD 10 g

구연산 100 ㎎

올리고당 100 ㎎

매실농축액 2 ㎎

타우린 100 ㎎

정제수를 가하여 전체 500 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

상기에서 보는 바와 같이, 본 발명은 베타사이클로덱스트린 유도체를 이용하여 식후 급격한 혈당상승 억제용 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 개발할 수 있다.

도 1은 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPBCD)을 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전에 각각 경구투여하여 공복시 포도당(2 g/kg) 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.

도 2는 HPBCD를 20%(W/V)의 농도로 15, 30, 60 및 90분 전에 각각 경구투여하여 공복시 맥아당(2 g/kg) 섭취에 의해 유발되는 급격한 혈당의 상승에 대한 억제 효과를 나타낸 그래프이다.

Claims

하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 조성물:

[화학식 1]

여기서,

R은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬.
제 1항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, C₁-C₂ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl) 또는 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl)인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 분해 억제용 조성물:

[화학식 1]

여기서,

R은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬.
제 4항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, C₁-C₂ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl) 또는 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl)인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위장관내에서의 당 흡수 억제용 조성물:

[화학식 1]

여기서,

R은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬.
제 7항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, C₁-C₂ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl) 또는 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl)인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 베타사이클로덱스트린 유도체(β-cyclodextrin derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당강하용 건강기능식품:

[화학식 1]

여기서,

R은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬.
제 10항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, C₁-C₂ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C₁-C₃ 직쇄 또는 측쇄 하이드록시 알킬인 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
제 10항에 있어서, 상기 [화학식 Ⅰ]의 R은 수소, 메틸(methyl), 하이드록시프로필(Hydroxypropyl) 또는 2-하이드록시프로필(2-Hydroxypropyl)인 것을 특징으로 하는 건강기능식품.