CN102711774B - 含有高水溶性2-羟丙基-β-环糊精作为有效成分的肥胖疾病预防及治疗用组合物 - Google Patents
含有高水溶性2-羟丙基-β-环糊精作为有效成分的肥胖疾病预防及治疗用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖预防及治疗用组合物。更具体地说，含有高水溶性β-环糊精衍生物，尤其是含有2-羟丙基-β-环糊精(2-Hydroxypropyl-β-cyclodetrin，HP-β-CD，HPBCD)的该组合物，能够抑制高脂饮食引起的体重增量，通过减少摄食量具有食欲抑制作用，能够减少体脂肪、减轻肝重量，并可显著阻碍因空腹摄入葡萄糖及麦芽糖而引发的血糖迅速升高，从而能够有效应用于肥胖的预防和治疗、肥胖诱发的多种疾病的预防和治疗、及餐后血糖迅速升高的抑制。
Description
技术领域
本发明涉及含有高水溶性β-环糊精衍生物尤其是2-羟丙基-β-环糊精作为有效成分的肥胖预防及治疗用组合物、食欲抑制用组合物或降血糖用组合物。
背景技术
肥胖作为全世界范围内最常见的营养障碍中的一种，是指由于与所消耗热量相比摄入过多热量，多余的热量在体内以脂肪形态蓄积的现象。据WHO统计资料，目前2亿5千余万人口属于肥胖患者，预测20年后约3亿人口将受肥胖之苦。据统计，约50％美国成年人表现出BMI≥25的超重或肥胖，最新韩国统计资料也有报道说韩国成年人4人中的1人其身体质量指数为25以上的肥胖。(Ministry of Health and Welfare.，Report on 1998 National health andnutrition survey，2000；Lee BG.，et al.，J.Kor.Soc.Study Obesity，11(2)，pp 131-140，2002).
肥胖被认为是由遗传学影响、基于西方化饮食生活方式的环境影响、基于精神压力的心理学影响等各种原因所致，但其确切原因及机制目前还不十分明确。然而肥胖不仅存在其自身的问题，而且还会诱发心血管疾病、糖尿病等疾病，因此肥胖在全世界范围内受到广泛关注。(Manson，et al.，New England J.Med.，333，pp677-685，1995；Kopleman PG.，Nature，404，pp635-643，2000；Must，et al.，JAMA，282，ppl523-1529，1999).
另外，肥胖不仅存在着外观上的问题，而且与各种成人病的发病具有很密切的关系。随着肥胖程度提高，糖尿病、胆石症、高血压、心脏疾病以及脑卒中等的发病率也会相应增加(Field AE.，et al.，Arch.Intern，Med，.161(13)，ppl581-1586，2001；Cha BR.，et al.，Kor.J.Nutr.，36(5)，pp483-490，2003)。同时肥胖引起的财政负担和死亡数量是巨大的。据美国流行病学调查结果显示，1991年因肥胖相关疾病死亡人数为28万人，其中约80％为BMI≥30的高度肥胖者，每年用于治疗肥胖相关疾病的费用高达120万亿韩元/年。
据报告显示，随着社会对体重调节的关注度增加，去年1年间20-29岁女性中的48.1％、30-39岁女性中的40％尝试过减肥(Kae SH.，Patterns of bodyweight and diet for Korean 1998 National health and nutrition survey-Proceedingfor Korean Cummunity Nutrition.，Society spring Conference，7-28，2001)。目前韩国国内减肥产品市场规模迅速扩大，2001年2000亿韩元，2002年估计达3000亿韩元。近两年以正常价格进口注册的体重调节食品增加将近110倍。但这些产品在疗效方面存在很多问题，并且在使用期间陆续有不良反应报告出现(LeeBG.，et al.，J.Kor.Soc.Study Obesity，11(2)，ppl31-140，2002；Food andenvironment.，2002.9.18)。
一方面，尽管为治疗肥胖提出了多种方法和研究结果，但由于肥胖是因为体内摄入过多热量或消耗热量减少引起多余热量在体内蓄积，因此为治疗肥胖和保持合适的体重，需要从根本上改善生活习惯。(Lee BG.，et al.，J.Kor.Soc.Study Obesity，11(2)，ppl31-140，2002；Wadden TA.，et al.，arch.of Intern.Med.，161，pp218-27，2001)。在改善生活习惯的过程中，低热量饮食疗法通过摄取超过基础代谢率的热量，具有去除脂肪和预防基础代谢率降低的理论依据(KangJH.，et al.，J.Kor.Acad.Fam.Med.，19(2)，ppl67-176，1998)。
另一方面，除饮食疗法之外的肥胖治疗的另一种方法是运动疗法。尽管有规律的运动有助于体重调解是既定事实，但关于辅以低热量饮食疗法是否对体重调节有进一步作用则根据研究而显示出了相反结果。(Moyer CL.，et al.，Am.J.clin.Nutr.，50，pp1324-327，1989；Donnelly JE.，et al.，Am.J.clin.Nutr.，54，pp56-61，1991)。
另外，对于多种食品的生物体调节功能的研究十分活跃，在肥胖治疗领域，使用红参、芦荟、羟基柠檬酸盐(hydroxycitrate，HCA)、类黄酮(flavonoid)、肉碱(carnitine)、壳聚糖(chitosan)及辣椒素(capsaicin)等多种食品材料的体重减轻作用相关研究也在进行之中。(Oh SJ.，et al.，J.Kor.Soc.Study Obesity，9，pp209-218，2000；Lee HY.，J.Kor.Soc.Study Obesity，6，pp75-84，1997；MoonSJ.，et al.，Korean J.Nutrition，30，pp155-169，1997)。
如上所述，虽然多种肥胖治疗剂处于开发之中，但这些肥胖治疗剂的肥胖抑制活性不能达到期望效果的情况很多，且持续服用时会引起头晕、口干、呕吐等多种副作用症状，因此对于肥胖依然需要提供有效治疗。
糖尿病(diabetes mellitus；DM)主要是由于胰腺β细胞分泌胰岛素的功能部分或完全丧失，或细胞胰岛素受体不足而产生的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的复合慢性障碍。在正常人的情况下，体内形成胰岛素和被称作胰高血糖素的激素，互补地使血糖下降或上升，使体内维持合适的血糖浓度。胰岛素经β细胞生成后储存于体内，当血糖值升高时分泌到血液中，与肌细胞或肝细胞表面的胰岛素受体结合进入细胞，之后使血液内D-葡萄糖流入体内驱动糖代谢过程。
20世纪70年代之前，韩国糖尿病患者仅占总人口的0.5％左右，医学界对其关注甚少，但在20世纪80年代上升至2-3％，进入20世纪90年代达到总人口的4-6％(约150-200万人)，甚至有很多人不知道自己已患上糖尿病。
糖尿病的症状有很多，具有代表性的症状包括多尿、多饮、多食等，由于糖尿病患者不能将葡萄糖作为能量源使用，因此消耗已储存在体内的蛋白质和脂肪作为能量源，从而形成恶性循环导致体重减轻。
糖尿病大致分为胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)。I型糖尿病是由于遗传因素、病毒感染等原因使胰腺β细胞的功能降低导致几乎不分泌胰岛素的状态，主要在十几岁至二十几岁突然发病，表现为青少年糖尿病(juvenile-onset)、脆弱型糖尿病(brittle)或酮症性糖尿病。II型糖尿病的病因不明确，但常由家族史、肥胖、精神压力等原因所致，常发生于40岁以后。II型糖尿病患者胰腺中的胰岛素分泌充足，但胰岛素抵抗和葡萄糖利用率与健康人不同，即使是高胰岛素血症患者，其血糖也无法正常化，引起青年成熟期发病型、成年发病型、酮症抵抗型或稳定型糖尿病。
糖尿病本身并非重大疾病，但因治疗不及时成为慢性则可导致合并症，如糖尿病性视网膜病变(引发视力障碍、失明、视网膜出血、视网膜疾病及白内障)、糖尿病性肾病、糖尿病性末梢神经症、心脏及循环系统疾病(导致血管病症)、牙周炎、骨质疏松症以及皮肤病等问题。已知这些糖尿病的病理学合并症均可归咎于高血糖症。(Porte，Jr.等，1996)。
目前常用的糖尿病治疗剂大致可分为口服降血糖药物和胰岛素注射剂。通常情况下，对于胰岛素完全不分泌的胰岛素依赖型糖尿病患者、妊娠糖尿病患者以及口服降血糖药物疗效不理想的胰岛素非依赖型糖尿病患者一般注射胰岛素，对即便联合饮食疗法和运动疗法也未能抑制血糖的胰岛素非依赖型糖尿病患者口服降血糖药物。
注射胰岛素主要是静脉或肌肉注射，需长期注射时大部分采取皮下注射。但皮下注射不会使胰岛素分泌迅速增加，摄食后胰岛素分泌会减少，与肝循环相比胰岛素通过末梢血液循环发挥作用因此存在胰岛素疗效降低的缺点。(Goodman等，The Pharmacological basis of Therapeutics，p1692)。
常用口服降血糖药物可分为磺脲类、双胍类以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。(Deruiter.Endocrine Pharmacology Module，Spring，2003).磺脲类药物有格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列本脲及氯磺丙脲等，表现出促进胰腺内胰岛素分泌的作用。因此，不能用于胰岛素完全不分泌的胰岛素依赖型糖尿病患者，可用于胰岛素分泌相对不足的胰岛素非依赖型糖尿病患者，但可能会导致畸胎(巨大儿)、流产及死胎等，因此存在着孕妇禁用的缺点。并且，大量服用或空腹服用后会引起低血糖，还有可能会引起皮疹、黄疸、食欲不振、恶心及腹泻等副作用。双胍类有二甲双胍等，降血糖疗效逊于磺脲类药物，但相反引起低血糖的可能性低。但产生消化系统副作用的频率较高，治疗早期出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹等现象，甚至具有发生乳酸中毒，严重时可威胁生命的致命副作用，因此目前在美国仅用作实验用药物。
如上所述，目前糖尿病治疗方法仅限于以上几种，并且这些方法与人体正常糖代谢过程不同，可能给人体带来不良影响，因此迫切需要开发出可代替现有胰岛素或口服降血糖药物的药物。
环糊精是6-12个葡萄糖分子通过α-1，4-糖苷键相结合的环形低聚糖，α-环糊精由6个葡萄糖分子构成，β-环糊精由7个葡萄糖分子构成，γ-环糊精由8个葡萄糖分子构成，δ-环糊精由9个葡萄糖分子构成，ε-环糊精由10个葡萄糖分子构成，ζ-环糊精由11个葡萄糖分子构成。此外，目前由12个以上葡萄糖分子构成的环糊精正在开发中。
环糊精是由内部疏水性基团和外部亲水性基团构成的三维结构，具有能够溶解在水中但包合多种脂溶性物质的功能。环糊精的上述功能能够增加难溶性物质的溶解度，而且具有掩盖气味或味道、增加助溶性物质稳定性、及减少刺激性等作用，因此能够广泛应用于医药、食品行业等。
目前环糊精的主要用途为有毒挥发性物质的粉体化及长期保存、祛除异味、保存并防止香料挥发、及用作粉末香料的基质等，并且由于孔隙内部能够吸附香气和味道及药物有效成分并将其缓慢释放，因此可用作包含胰岛素的药物传递系统，通过包合而与不稳定物质混合、或在保护部分官能团的状态下能够与其它物质反应，因此可用作包合作用反应促进剂或延迟剂，并且对难溶性物质具有乳化功能，因此可用作乳化剂或表面活性剂，能够阻碍氧化或光解，因此可用作对紫外线不稳定的化合物或易氧化物质的稳定剂，并且由于能够捕获有害的重金属，因此可用于去除生活废水中的有毒物质，可作为食品或饮料用基质，用作长期品质的稳定剂，能够包合抗菌剂，可用作包装材料、纤维和农药的制造，可用作凝胶及增稠剂，作为膳食纤维及油脂替代品(Bun-SamLim，环状的多功能材料环糊精，韩国科学技术信息研究院，研究报告书，2003)。
在美国α-环糊精作为体重减轻用食品添加剂以商品名FBCX出售。在含40％大豆油的高脂饲料中添加FBCX(总脂肪量的10％)后喂食大鼠6周，观察到与未添加FBCX的高脂饲料喂食组相比体重减少7.4％(Artiss JD.，et al.，Metab.Clin.Exp.，55，pp195-202，2006)。以患有II型糖尿病的肥胖患者为受试对象进行的3个月临床试验中，仅摄取含脂肪膳食的患者体重增加，相反在摄取含脂肪膳食的同时服用FBCX的患者，体重虽未减轻但也未增加(GrunbergerG.，et al.，Diabetes Metab.Res.Rev.23，pp56-62，2007)。
α-环糊精的内部空腔直径为57nm，而比α-环糊精多包含一分子葡萄糖的β-环糊精的空腔直径为78nm，可知与α-环糊精相比可包合更大的分子，预计能够与更多种类的分子进行相互作用(Brewster ME and Loftsson T.，Adv.DrugDeliv.Rev.59，pp645-666，2007)。对α-环糊精与脂肪的结合能力进行测试的研究显示，通过测定由α-环糊精形成乳液的程度，α-环糊精与脂肪以1∶9的比例结合。(Grunberger G.，et al.，Diabetes Metab.Res.Rev.23，pp56-62，2007)。
在以小鼠和人作为受试对象的抗肥胖效果测定试验中，β-环糊精分别显示出了抑制体重增加及减少体重的作用(Kim DW.，et al.，Food Sci.Biotechnol.，17，pp700-704，2008，Park BS.，J.Korean Soc.Food Sci.Nutr.33，pp832-838，2004)。但由于β-环糊精在水中的溶解度相对低(25℃下18.5mg/ml)，可知其难以制作成高浓度的水溶性制剂。
2-羟丙基-β-环糊精作为β-环糊精与环氧丙烷反应生成的衍生物，表现出比环糊精更高的水溶性，并且对人体无害，因此作为环糊精替代品广泛应用于医药、食品等产业。
具体地说，有关2-羟丙基-β-环糊精的用途的报道有：在韩国专利公开号第10-1995-0018059号中被作为奥美拉唑直肠粘膜吸收及生物利用度增强剂使用；在韩国专利注册号第10-0473716号中将羟丙基-β-环糊精作为牛皮藓及异位性皮炎治疗用皮肤外用药使用；在韩国专利公开号第10-2009-0084925号中被作为郁血性心力衰竭预防或治疗剂使用；在韩国专利公开号第10-2009-0010953号中被作为麻醉、抗炎或退烧药物使用；在韩国注册号第10-0441121号中被作为皮肤美容组合物使用；在韩国专利公开号第10-2008-0046164号中被作为减少离子化放射线毒性作用的药剂使用。
但至今未有羟丙基-β-环糊精减少体重和体脂肪、抑制食欲的作用的报道。另外，也没有羟丙基-β-环糊精具有降低餐后血糖的作用或用于糖尿病治疗中的报告。
在此，本发明研究者致力于开发出更加有效的抗肥胖剂，其稳定性得到认证的β-环糊精的衍生物的实验结果表明，高水溶性β-环糊精衍生物尤其是2-羟丙基-β-环糊精，能够抑制高脂饮食诱发的体重增加，具有通过减少摄食量抑制食欲的效果，能够减少体脂肪及减少肝重量，从而能够预防及治疗肥胖，可用于肥胖诱发的各种疾病的预防及治疗。
另外，本发明研究者致力于开发新型降血糖剂的结果，高水溶性β-环糊精衍生物，尤其是羟丙基-β-环糊精(HPBCD)对于正常小鼠(ICR)，具有空腹时摄入葡萄糖及麦芽糖所导致的血糖迅速升高的抑制作用，因此可用作餐后降血糖药学组合物的有效成分。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种含有高水溶性β-环糊精衍生物(β-cyclodextrinderivatives)作为有效成分的肥胖预防及治疗用组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的食欲抑制用组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖诱发疾病预防及治疗用组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的降血糖用组合物。
解决问题的技术方案
为达到上述目的，本发明提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物(β-cyclodextrin derivatives)作为有效成分的肥胖预防及治疗用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的食欲抑制用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖诱发疾病预防及治疗用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的体重增加抑制用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的体脂肪减少用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖预防及改善用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的食欲抑制用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖诱发疾病预防及改善用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的体重增加抑制用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的体脂肪减少用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的肥胖预防及治疗方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的食欲抑制方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的肥胖诱发疾病预防及治疗方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的体脂肪减少方法。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在肥胖预防及治疗用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在食欲抑制组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在肥胖诱发疾病预防及治疗用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在体脂肪减少用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的降血糖用组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的胃肠道内糖分解抑制用组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的胃肠道内糖吸收抑制用组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的降血糖用健康功能食品。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的降血糖治疗方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的胃肠道内糖分解抑制方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的胃肠道内糖吸收抑制方法。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在降血糖用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在胃肠道内糖分解抑制用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在胃肠道内糖吸收抑制用组合物制作中的用途。
有益效果
本发明的高水溶性β-环糊精衍生物尤其是2-羟丙基-β-环糊精表现出显著的抑制体重增加、抑制食欲、减少体脂肪、减少肝重量的作用，表现出抑制空腹摄入葡萄糖及麦芽糖所致血糖迅速升高的作用，能够有效应用于肥胖的预防及治疗、肥胖诱发疾病的预防及治疗、及餐后血糖迅速升高的抑制。
附图说明
图1所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-羟丙基-β-环糊精(2-HPBCD)的饮用水期间体重减少效果的图表。
图2所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间饲料摄入量变化的图表。
图3所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间皮下脂肪重量变化的图表。
图4所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间生殖器官脂肪重量变化的图表。
图5所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间内脏脂肪重量变化的图表。
图6所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间总脂肪重量变化的图表。
图7所示为示意高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用含有10、15、20％(W/V)的2-HPBCD的饮用水期间肝重量变化的图表。
图8所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间体重减少效果的图表。
图9所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间饲料摄入量变化的图表。
图10所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间皮下脂肪重量变化的图表。
图11所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间生殖器官脂肪重量变化的图表。
图12所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间内脏脂肪重量变化的图表。
图13所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间总脂肪重量变化的图表。
图14所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、15、20％(W/V)2-HPBCD的饮用水期间肝重量变化的图表。
图15所示为示意高脂饮食小鼠口服给予含有10、20％(W/V)β-环糊精的饮用水期间抑制体重效果的图表。
图16所示为示意不同浓度2-HPBCD对脂肪和水混合物形态的影响的示意图。
图17所示为示意分别在15、30、60及90分钟前口服给予20％(W/V)的2-HPBCD而对空腹摄入葡萄糖(2g/kg)所致血糖迅速升高的抑制效果的图表。
图18所示为示意分别在15、30、60及90分钟前口服给予20％(W/V)的2-HPBCD而对空腹摄入麦芽糖(2g/kg)所致血糖迅速升高的抑制效果的图表。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
本发明的β-环糊精衍生物具有如下化学式1的结构。
化学式1
其中，R为C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链羟烷基、或C1-C4直链或支链磺烷基，以甲基、羟丙基、2-羟丙基或磺丁基为佳，尤其以2-羟丙基为佳。
如上述文献所述，本发明的β-环糊精衍生物是对β-环糊精分子结构进行部分修饰或引入新官能团获得。上述β-环糊精可通过有机溶剂法、非有机溶剂法、酶工艺法或利用生物反应器的连续生产工艺法等多种方法制作。上述制造方法详细记载于参考文献中(Bun-Sam Lim，多功能环糊精，韩国科学技术信息研究院，研究报告，2003.08)。
本发明的2-羟丙基-β-环糊精可使用市面上销售的产品，或者如公知的制造方法(WO/1990/012035)中所记载那样通过β-环糊精和环氧丙烷合成而制造。
本发明的R为2-羟丙基的羟丙基-β-环糊精为白色粉末，物理性质包括：分子量为1380-1480Da，水溶解度为25℃下65g/mL以及50℃下80g/mL，分解温度约300℃，含水率约5％，内部直径0.62nm，表面张力52-69mN/m。
2-羟丙基-β-环糊精具有甘味，溶解度高，从而可以冲水服用等容易服用，并且可以大剂量服用，因此可使效果极大化。
上述2-羟丙基-β-环糊精是由韩国食品药品安全厅公示的赋形剂，其安全性已得到证实，因此大量服用也无安全隐患。
本发明提供了一种以高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖预防及治疗用药学组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖诱发疾病预防及治疗用药学组合物。
上述肥胖诱发疾病优选地包括但不限于高血压、高血脂、动脉硬化、冠状动脉性心脏病、脑疾患及糖尿病中任何一种或多种。
此外，本发明还提供了一种包含高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的体重抑制、食欲抑制或体脂肪减少用药学组合物。
上述高水溶性β-环糊精衍生物可以是盐的形态。
本发明实施例1中，为了解高水溶性β-环糊精衍生物的作用，利用高脂饮食诱导肥胖动物模型，自主饮用不同浓度2-羟丙基-β-环糊精后，测定体重变化和饮食摄取量。其结果显示，2-羟丙基-β-环糊精与投予灭菌蒸馏水的对照组相比较，体重呈浓度依赖性减少，且与初始体重相比较，表现出体重显著减少的效果(参照图1)。此外，还表现出饲料摄入量减少的抑制食欲效果(参照图2)。
本发明实施例2中，高脂饮食诱导肥胖动物模型自主饮用不同浓度所述的2-羟丙基-β-环糊精后实施剖检，分别测定皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪、总脂肪量及肝重量的变化。其结果，2-羟丙基-β-环糊精与投予灭菌蒸馏水的对照组相比，呈浓度依赖性地呈现出皮下脂肪、生殖器官脂肪及内脏脂肪减少的作用(参照图3至图5)，总脂肪量减少的作用(参照图6)，也呈现肝重量减少的作用(参照图7)。
综上所述，可知本发明的高水溶性2-羟丙基-β-环糊精能够抑制诱导肥胖小鼠模型的体重增加，能够减少体重，具有抑制食欲的作用，可减少体脂肪并减少肝重量。
本发明实施例3中，为了解对于正常鼠的作用，在正常小鼠高脂饮食喂食的同时口服给予不同浓度的2-羟丙基-β-环糊精后，测定体重变化和饮食摄入量。其结果，2-羟丙基-β-环糊精与口服给予灭菌蒸馏水对照组比较，体重呈浓度依赖性减少，与初始比较，体重也显著减少(参照图8)。此外，显示出暂时性抑制食欲的效果(参照图9)。
本发明实施例4中，正常小鼠高脂饮食喂食的同时口服给予不同浓度2-羟丙基-β-环糊精后实施剖检，分别测定皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪、总脂肪量及肝重量的变化。其结果，2-羟丙基-β-环糊精与投予灭菌蒸馏水的对照组相比较，呈浓度依赖性地呈现出高脂饮食引起的皮下脂肪、生殖器官脂肪及内脏脂肪减少的作用(参照图10至图12)，总脂肪量减少的作用(参照图13)，肝重量也呈现减少的作用(参照图14)。
综上所述，本发明的高水溶性2-羟丙基-β-环糊精对于正常体重的小鼠能够抑制高脂饮食引起的体重增加，能够减少体重，具有抑制食欲的作用，可减少体脂肪并减少肝重量。
本发明实施例5中，正常小鼠高脂饮食喂食的同时口服给予不同浓度β-环糊精后测定体重变化。其结果，β-环糊精与口服给予灭菌蒸馏水的对照组比较，表现出体重增加的抑制作用(参照图15)。
因此，可知β-环糊精能够抑制高脂饮食摄取引起的体重增加。
本发明实施例6中，为了确认2-羟丙基-β-环糊精是否以类似于α-环糊精的方式发生作用，利用橄榄油或玉米油与水的混合物，以α-环糊精的乳液形成能力确认实验的近似方法进行实验。实验结果，2-羟丙基-β-环糊精在实验中使用的总浓度范围内，完全不形成如α-环糊精所形成的乳液。上述事实表明，本发明中的2-羟丙基-β-环糊精具有不同于α-环糊精的作用机制。
本发明的β-环糊精衍生物，尤其是2-羟丙基-β-环糊精，其溶解度显著高于β-环糊精(溶解度：2-羟丙基-β-环糊精：25℃下＞600mg/mL)，因此可大量使用，也可制作成各种剂型，具有体内利用率高的优点。
因此，本发明的高水溶性β-环糊精衍生物，尤其是2-羟丙基-β-环糊精，具有以往β-环糊精未观察到的显著的抑制体重增加效果，溶解度显著提高，可大量使用，体内利用率高，因此可知其能够更加有效地用于体重及体脂肪的抑制。
本发明实施例中，为了比较2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精的体重减少作用，利用高脂饮食引起的肥胖动物模型，以不同浓度分别口服给予上述2-羟丙基-β-环糊精和β-环糊精，之后观察体重变化进行比较。其结果，2-羟丙基-β-环糊精与对照组比较，表现出呈浓度依赖性地减少相对于初始体重的效果，相对于此，β-环糊精组与对照组相比略微呈现出抑制体重增加作用，但不显示体重减少作用(参照图8及图15)。此外，相对于2-羟丙基-β-环糊精明确显示出根据浓度的体重减少效果，但β-环糊精的根据浓度的效果却不明确。此外，2-羟丙基-β-环糊精能够以40％(W/V)的浓度条件进行给予，但β-环糊精则不能以40％(W/V)的浓度条件进行给予。
综上所述，本发明的2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精相比，相对于初始体重的体重减少作用显著，且与β-环糊精相比溶解度高且生物利用率高，具有容量反应明确的优点。β-环糊精的溶解度低，可知给予后具有诱发毒性的可能性。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的降血糖用组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的胃肠道内糖分解抑制用组合物。
此外，本发明还提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分的胃肠道内糖吸收抑制用组合物。
上述高水溶性β-环糊精衍生物可以是盐的形式。
本发明实施例7中，为了了解羟丙基-β-环糊精是否对葡萄糖摄取引起的血糖迅速升高具有抑制作用，及是否对葡萄糖吸收/分解具有抑制活性，在小鼠口服给予羟丙基-β-环糊精后口服给予葡萄糖，之后测定血糖值。结果显示，羟丙基-β-环糊精给予组与对照组相比较，约在19-24％程度上抑制摄入葡萄糖所致血糖升高(参照表20及图17)。
本发明实施例8中，为了了解羟丙基-β-环糊精是否对麦芽糖摄取引起的血糖迅速升高具有抑制作用，在小鼠口服给予羟丙基-β-环糊精后口服给予麦芽糖，之后测定血糖值。结果显示，羟丙基-β-环糊精给予组与对照组相比较，约在38-47％程度上抑制摄入麦芽糖所致血糖升高(参照表21及图18)。
综合上述，可知含有羟丙基-β-环糊精的高水溶性β-环糊精衍生物在口服给予后具有餐后血糖降低作用，能够抑制糖的分解，抑制糖在胃肠道内的吸收。
总之，本发明含有羟丙基-β-环糊精的高水溶性β-环糊精衍生物，对正常小鼠空腹摄入葡萄糖或麦芽糖所致血糖迅速升高具有显著的抑制作用，因此可有效用作餐后血糖迅速升高抑制用组合物的有效成分。
本发明含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的组合物，可在上述成分中进一步添加表现出相同或类似功能的一种以上有效成分。
本发明的组合物还包括药剂学上允许的添加剂，此时药剂学允许的添加剂可使用淀粉、胶凝淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、饴、阿拉伯胶、预胶化淀粉、玉米淀粉、粉状纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代、淀粉乙醇酸钠、巴西棕榈蜡、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白糖、右旋糖、山梨醇及滑石等。本发明中药剂学上允许的添加剂以所述的组合物为基准优选包含0.1-90重量份，但不限于此。
本发明的组合物在实际临床给予时能够以口服及非口服的多种剂型给予。用于口服给药的固态制剂可以包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。用于口服的液态制剂可以包括混悬剂、内用液剂、乳剂及糖浆剂等。用于非口服给药的制剂可以包括灭菌水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂。非口服给药时优选外用或腹腔内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或胸腔内注射方式。
本发明组合物的给药剂量根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病严重程度而范围不同。所述的给药剂量随患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病严重程度，其范围不同，以β-环糊精衍生物的量为基准，每日给药剂量为0.00001至10g/kg，以0.0001至1g/kg为佳，每日可给药1-6次。
本发明组合物用于肥胖疾病预防及治疗时，可单独使用或与手术、内分泌治疗、化学治疗及使用生物反应调节剂等多种方法联合使用。
本发明提供了一种含有高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的肥胖或肥胖诱发疾病预防及改善用健康功能食品。
上述肥胖诱发疾病优选是高血压、高血脂、动脉硬化、冠状动脉性心脏病、脑疾患及糖尿病中任何1种，但不限于此。
此外，本发明还提供以高水溶性β-环糊精衍生物或其药学上允许的盐为有效成分的体重增加抑制、食欲抑制或体脂肪减少用健康功能食品。
此外，本发明还提供以高水溶性β-环糊精衍生物作为有效成分的降血糖用健康功能食品。
上述高水溶性β-环糊精衍生物可以是盐的形式。
本发明的健康食品可以直接添加高水溶性β-环糊精衍生物或与其他食品或食品成分一同添加使用，可根据通常使用的方法恰当地进行使用。
上述健康食品的种类没有特殊限制。可添加上述高水溶性β-环糊精衍生物的食品例如有肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、零食类、饼干类、比萨、方便面、其他面类、口香糖、冰淇淋等乳制品，各种汤、饮料、茶、饮料剂、酒精饮料、复合维生素等，并且通常意义上的健康食品全部包括在内。
本发明的健康饮料组合物与通常饮料相同，可含有多种香味剂、天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然碳水化合物包括如葡萄糖、果糖的单糖，如麦芽糖、蔗糖的双糖，及糊精、木糖醇、山梨醇、赤藓醇等糖醇。甜味剂可以使用如索马甜、甜菊提取物的天然甜味剂，或者如糖精、阿斯巴甜的合成甜味剂等。关于所述天然碳水化合物的比例，相对于每100ml本发明组合物通常约为0.01-0.04g，以0.02-0.03g为佳。
此外，本发明的健康食品还可以包括各种营养剂、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体粘稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。此外，还可以包括天然果汁、果汁饮料及蔬菜饮料制造中使用的果肉。这些成分可单独或混合使用。以上添加剂的比例并非十分重要，但在本发明中通常在每100重量份组合物添加0.01-0.1重量份的范围内进行选择。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的肥胖预防或治疗方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的食欲抑制方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的肥胖诱发疾病预防及治疗方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的体脂肪减少方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的降血糖方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的胃肠道内糖分解抑制方法。
此外，本发明还提供了一种包括将高水溶性β-环糊精衍生物以有效剂量投予个体的步骤的胃肠道内糖吸收抑制方法。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在肥胖预防或治疗用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在食欲抑制用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在肥胖诱发疾病预防或治疗用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在体脂肪减少用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在降血糖用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在胃肠道内糖分解抑制用组合物制作中的用途。
此外，本发明还提供了一种高水溶性β-环糊精衍生物在胃肠道内糖吸收抑制用组合物制作中的用途。
下面，本发明依照实施例及制作例进行详细说明。
但下述实施例及制作例仅用于具体说明本发明，本发明的内容不限于下述实施例及制作例。
<实施例1>
测定高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用HPBCD后的体重变化及摄食量
驯化雄C57BL/6J小鼠(5周龄，KRIBB，韩国)1周后，喂食高脂饲料(60％fat kcal，Research Diets)15天，诱导肥胖。将诱导肥胖动物以体重均匀分组，每组3只，之后使溶剂对照组自主饮用灭菌蒸馏水，将2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)溶于灭菌蒸馏水，以10、15及20％(w/v)浓度自主饮用3天。试验期间对于所有动物每天测量1次体重变化，在体重测量日定量给予饲料后，翌日测定余量，计算出每组摄入量(g/天)。
表1
显著性(t检验)：*p＜0.05，**p＜0.01
表2
结果显示，如表1及图1所示，在高脂饮食小鼠以上述浓度自主饮用HPBCD的情况下，与灭菌蒸馏水自主饮用组进行比较，体重呈浓度依赖性减少，且与初始体重相比观察到显著的体重减少(图1)。此外，如表2及图2所示，HPBCD组通过饮食摄入量的减少显示出抑制食欲效果(图2)。
<实施例2>
测定高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用HPBCD后体脂肪及肝重量变化
上述<实施例1>的肥胖诱导动物自主饮用10、15及20％(W/V)浓度HPBCD 3天后，实施小鼠剖检。小鼠利用CO2气体处死后，剖腹后取出皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪及肝脏后，利用化学天平称重，并计算出3只的平均重量。
表3
| 试料 | 皮下脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 898.0±138.1 |
| HPBCD 10％(w/v) | 862.2±86.7 |
| HPBCD 15％(w/v) | 765.1±238.8 |
| HPBCD 20％(w/v) | 489.4±183.5* |
表4
| 试料 | 内脏脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 215.3±32.3 |
| HPBCD 10％(w/v) | 158.8±36.3 |
| HPBCD 15％(w/v) | 147.2±29.2 |
| HPBCD 20％(w/v) | 97.8±44.9* |
表5
| 试料 | 生殖器官脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 726.9±123.0 |
| HPBCD 10％(w/v) | 594.0±95.0 |
| HPBCD 15％(w/v) | 524.8±67.1 |
| HPBCD 20％(w/v) | 448.4±108.6* |
表6
| 试料 | 总脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 1840.2±280.1 |
| HPBCD 10％(w/v) | 1615.0±212.3 |
| HPBCD 15％(w/v) | 1437.0±282.0 |
| HPBCD 20％(w/v) | 1035.6±324.3* |
表7
| 试料 | 肝重量(mg) |
| 蒸馏水 | 1245.6±235.4 |
| HPBCD 10％(w/v) | 999.3±150.2 |
| HPBCD 15％(w/v) | 820.5±66.0* |
| HPBCD 20％(w/v) | 808.7±76.8* |
显著性(t检验)：*p＜0.05
结果如表3至表7及图3至图7所示，在HPBCD以上述浓度自主饮用的情况下，与灭菌蒸馏水自主饮用组进行比较，高脂饮食诱导小鼠的皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪及总脂肪重量呈浓度依赖性地减少，并且能够确认肝重量的减少(图3至图7)。
<实施例3>
测定高脂饮食小鼠口服给予HPBCD后的体重变化及摄食量
驯化雄C57BL/6J小鼠(5周龄，KRIBB，韩国)1周后，根据体重均匀分组，每组5只，之后在给予高脂饮食(60％ fat kcal)的同时口服给予灭菌蒸馏水及HPBCD 10、20、40％(W/V)，每20g体重0.2ml，口服给予5天，1天3次(早、中、晚)。试验期间，对于所有动物每日测定1次体重变化，在体重测定日定量给予饲料后，翌日测定余量，计算出每只平均摄食量(g/小鼠/天)。
表8
显著性(t检验)：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
表9
结果如表8及图8所示，在高脂饮食小鼠以上述浓度口服给予HPBCD的情况下，与灭菌蒸馏水口服给予组相比较，观察到体重呈浓度依赖性减少，甚至还观察到了体重比初始体重显著减少的情况(图8)。另外，如表9及图9所示，HPBCD组在试验期间，表现出暂时性的摄食量减少效果(图9)。
<实施例4>
测定高脂饮食小鼠口服给予HPBCD后的体脂肪及肝重量变化
在上述<实施例3>中的动物驯化及给予条件下，将HPBCD以10、20及40％(W/V)浓度口服给予5天后，实施小鼠剖检。小鼠利用CO2气体处死，剖腹后取出皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪及肝脏后，利用化学天平称重，之后计算出5只的平均重量。
表10
| 试料 | 皮下脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 618.6±163.6 |
| HPBCD 10％(w/v) | 647.6±119.5 |
| HPBCD 15％(w/v) | 411.3±43.9* |
| HPBCD 20％(w/v) | 382.1±38.3* |
表11
| 试料 | 内脏脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 110.1±30.1 |
| HPBCD 10％(w/v) | 113.0±31.5 |
| HPBCD 15％(w/v) | 64.9±13.3* |
| HPBCD 20％(w/v) | 43.9±9.3** |
表12
| 试料 | 生殖器官重量(mg) |
| 蒸馏水 | 422.5±84.1 |
| HPBCD 10％(w/v) | 473.3±99.6 |
| HPBCD 15％(w/v) | 319.6±46.5* |
| HPBCD 20％(w/v) | 240.8±45.5** |
表13
| 试料 | 总脂肪重量(mg) |
| 蒸馏水 | 1151.1±267.6 |
| HPBCD 10％(w/v) | 1233.9±244.8 |
| HPBCD 15％(w/v) | 795.8±90.1* |
| HPBCD 20％(w/v) | 666.9±75.3** |
表14
| 试料 | 肝重量(mg) |
| 蒸馏水 | 1058.3±36.8 |
| HPBCD 10％(w/v) | 1011.1±33.5 |
| HPBCD 15％(w/v) | 960.2±44.6** |
| HPBCD 20％(w/v) | 990.1±35.1* |
显著性(t检验)：*p＜0.05，**p＜0.01
结果如表10至表14、及图10至图14所示，在将HPBCD以上述浓度口服给予的情况下，与灭菌蒸馏水口服给予组进行比较，高脂饮食诱导小鼠的皮下脂肪、生殖器官脂肪、内脏脂肪及总脂肪重量呈浓度依赖性地减少，并且能够确认肝重量的减少(图10至图14)。
<实施例5>
测定高脂饮食小鼠口服给予BCD后的体重变化
在上述<实施例3>中，除了使用BCD 10、20％(W/V)代替HPBCD 10、20及40％(W/V)以外，其他条件相同，测定体重变化。由于BCD的溶解度＞600mg/mL，因此无法制作40％(w/v)溶液，只使用10、20％(W/V)进行试验。
表15
显著性(t检验)：*p＜0.05，**p＜0.01
结果如表15及图15所示，高脂饮食小鼠在以上述浓度口服给予BCD的情况下，与灭菌蒸馏水口服给予组进行比较，观察到体重增加的抑制，但与初始体重比较未观察到体重减少(图15)。并且，10％与20％组之间无显著差异，这可能是因为BCD溶解度低而导致生物利用率低，基于容量的作用无显著差异。
<实施例6>
α-环糊精与本发明的HPBCD作用机制比较试验
为了确认2-羟丙基-β-环糊精是否以类似于α-环糊精的方式发生作用，利用橄榄油或玉米油与水的混合物确认乳液形成性能。
首先，在6ml水与4ml橄榄油或玉米油的混合溶液中以0、1.25、2.5、5、10、20％(W/V)的比例加入HPBCD，充分混合后离心分离(80xg，2分钟)。之后添加蓝色水溶性染色药剂(台盼蓝，Sigma公司)使层间区分更加鲜明。
结果如图16所示，HPBCD在实验中使用的任何浓度下均未形成乳液。作为参考，使用α-环糊精的类似实验(Grunberger G.，et al.，Diabetes Metab.Res.Rev.23，pp56-62，2007)中报道，在将α-环糊精与水和脂肪混合液混合摇匀时会形成乳液。由此可知，2-羟丙基-β-环糊精与α-环糊精具有不同的作用机制。
<比较例1>
<1-1>测定高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用α-环糊精水溶液后的体重变化
方法与上述<实施例1>相同，使用α-环糊精(α-CD)代替2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，测定试验期间的体重变化。
表16
结果如表16所示，高脂饮食小鼠自主饮用α-CD的情况下，体重减少程度低于HPBCD。
<1-2>测定高脂饮食小鼠口服给予α-环糊精后的体重变化
方法与上述<实施例3>相同，使用α-CD代替HPBCD，测定试验期间体重变化。
表17
结果如表17所示，在高脂饮食小鼠口服给予α-CD的情况下，体重减少程度低于HPBCD。
<比较例2>
<2-1>测定高脂饮食诱导肥胖小鼠模型自主饮用β-环糊精后的体重变化
方法与上述<实施例1>相同，β-环糊精代替HPBCD，测定试验期间的体重变化。
表18
结果如表18所示，高脂饮食小鼠自主饮用β-CD的情况下，体重减少程度低于HPBCD。
<2-2>测定高脂饮食小鼠口服给予β-环糊精水溶液后的体重变化
方法与上述<实施例3>相同，使用β-CD代替HPBCD，测定试验期间的体重变化。
表19
结果如表19所示，高脂饮食小鼠口服给予β-CD的情况下，体重减少程度低于HPBCD。
<实施例7>
测定口服葡萄糖负荷试验系统(Oral glucose tolerance test)中HPBCD的降血糖效果
口服葡萄糖负荷试验系统是指，首先口服给予试料，之后综合预测是否对由摄入葡萄糖引起的血糖迅速升高有抑制作用，及葡萄糖吸收/分解抑制活性等的试验系统。
正常小鼠(ICR，6W，CORETECH(株)，韩国)采用驯化1周后的7周龄的体重约18-20g的雌鼠，每实验组6只，绝食16小时后使用。将羟丙基-β-环糊精(HPBCD)溶解于灭菌蒸馏水制作成20％(W/V)浓度后，口服给予，每20g体重0.2ml。口服给予后，15、30、60及90分钟时以10ml/kg液量分别口服给予葡萄糖生理盐水溶液，使得给予2g/kg。在给予葡萄糖前(0)以及给予后15、60及120分钟时测定血糖。用于血糖测定的血液是使用毛细管从小鼠的眼眶静脉采集。使用血糖仪(Accutrend Alpha，Boehringer mannheim公司)测定所采取血液的血糖。对照组口服给予相同剂量灭菌蒸馏水。
结果显示，所有实验组在D-葡萄糖摄入后血糖值升高，15分钟时达到最高值，随后逐渐降低，120分钟后恢复至正常。参看血糖达到最高值的15分钟时的结果的话，对照组相比于给予葡萄糖之前的血糖增加了236.7mg/dl，但是将HPBCD以20％(W/V)浓度15、30、60及90分钟前处理给予组则与对照组比较，分别抑制血糖升高19.7％、19.3％、22.0％及23.7％。这说明口服给予HPBCD可降低餐后血糖，该作用通过抑制糖分解抑制吸收来实现(表20和图17)。
表20
口服葡萄糖负荷试验系统中口服给予HPBCD的降血糖作用
a抑制率(％)＝[(试料处理组/溶剂对照组)血糖升高量x 100]-100
<实施例8>
测定口服麦芽糖负荷试验系统中HPBCD降血糖效果
口服麦芽糖负荷试验系统是，首先口服给予试料，之后预测是否对由摄入麦芽糖引起的血糖迅速升高有抑制作用的试验系统。
正常小鼠(ICR，6W，CORETECH(株)，韩国)采用驯化1周后的7周龄的体重约18-20g的雌鼠，每实验组6只，绝食16小时后使用。将HPBCD溶解于灭菌蒸馏水制作成20％(W/V)浓度后，口服给予，每20g体重0.2ml。口服给予后，15、30、60及90分钟时以10ml/kg液量分别口服给予麦芽糖生理盐水溶液，使得给予2g/kg。在给予麦芽糖前(0)以及给予后15、60及120分钟时测定血糖。用于血糖测定的血液是使用毛细管从小鼠的眼眶静脉采集。使用血糖仪(Accutrend Alpha，Boehringer mannheim公司)测定所采取血液的血糖。对照组口服给予相同剂量灭菌蒸馏水。
结果显示，在全部实验组中，麦芽糖摄入后血糖值升高，15分钟时达到最高值，随后逐渐降低，120分钟后恢复至正常数值。观察血糖上升至最高数值的15分钟时的结果，对照组与给予麦芽糖前的血糖相比，升高了309.0mg/dl，然而HPBCD以20％(W/V)的浓度进行15、30、60及90分钟前处理的给予组与对照组比较显示，分别抑制38.6％(p＜0.001)、46.7％(p＜0.001)、44.6％(p＜0.001)及39.6％(p＜0.001)的血糖升高。由此可知，口服给予HPBCD具有降低餐后血糖的作用(表21及图18)。
表21
口服麦芽糖负荷试验系统中的口服给予HPBCD的降血糖作用
a抑制率(％)＝[(试样处理组/溶剂对照组)血糖升高量x 100]-100
以下对本发明组合物的制作例进行说明。
<制作例1>药学制剂的制作
<1-1>散剂的制作
HPBCD 200mg
乳糖20mg
将上述成分混合后，填充在气密布中，制作散剂。
<1-2>片剂的制备
HPBCD 500mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
将上述成分混合后，按照常规方法压片制作片剂。
<1-3>胶囊剂的制作
HPBCD 500mg
结晶性纤维素 3mg
乳糖 14.8mg
硬脂酸镁 0.2mg
将上述成分混合后，按照常规的胶囊剂制备方法填充于明胶胶囊制作胶囊剂。
<1-4>液剂的制作
HPBCD 2g
异构糖 10g
甘露醇 5g
纯净水 适量
按照常规液剂制作方法将每种成分加入到纯净水中溶解，添加适量柠檬香精，之后混合上述成分，之后加入纯净水定容至100ml后，填充到棕色瓶内灭菌，制备液剂。
<1-6>注射剂的制作
HPBCD 10mg/ml
稀盐酸BP调节pH至7.6
注射用氯化钠BP最大1ml
在适当容积的注射用氯化钠BP中溶解HPBCD，将生成的溶液利用稀盐酸BP调节pH至7.6，利用注射用氯化钠BP定容后充分混匀。溶液填充至透明玻璃制5ml I型安瓿中，熔化玻璃，在空气上部格子下封入，在120℃下高压蒸汽灭菌15分钟以上，制备注射液剂。
<制作例2>：食品的制作
本发明的包含HPBCD的食品的制作方法如下。
<2-1>禅食的制作
按常规方法对糙米、大麦、糯米、薏米进行α化处理、干燥、烘焙，用粉碎机制作成粒度为60目的粉末。
按常规方法对黑豆、黑芝麻、紫苏子进行蒸煮、干燥、烘焙，用粉碎机制作成粒度为60目的。
在真空浓缩器中对本发明的HPBCD进行减压浓缩、喷雾、利用热风干燥器干燥，将得到的干燥物利用粉碎机粉碎至60目，得到干燥粉末。
将上述制造的谷类、种子类和HPBCD按以下比例配合而制造。
谷类(糙米30重量份，薏米15重量份，大麦20重量份)
种子类(紫苏子7重量份、黑豆8重量份、黑芝麻7重量份)
HPBCD(12重量份)
灵芝(0.5重量份)
地黄(0.5重量份)
<2-2>健康功能食品的制作
HPBCD 10g
维生素混合物 适量
维生素A醋酸盐 70μg
维生素E 1.0mg
维生素B1 0.13mg
维生素B2 0.15mg
维生素B6 0.5mg
维生素B12 0.2μg
维生素C 10mg
维生素H 10μg
烟酰胺 1.7mg
叶酸 50μg
泛酸钙 0.5mg
无机混合物 适量
硫酸亚铁 1.75mg
氧化锌 0.82mg
碳酸镁 25.3mg
磷酸二氢钾 15mg
磷酸氢钙 55mg
枸橼酸钾 90mg
碳酸钙 100mg
氯化镁 24.8mg
上述维生素与矿物质的混合物的组成比是以比较适于健康食品的成分作为优选的实施例而混合组成，但其配合比也可以任意地变型实施。按照常规健康食品的制作方法将上述成分混合后，制作成颗粒，按照常规制作健康食品组合物。
<制作例3>：健康饮料的制作
HPBCD 10g
枸橼酸 100mg
低聚糖 100mg
梅果浓缩液 2mg
牛磺酸 100mg
纯净水加至总体为500ml
按照常规健康饮料制作方法将上述成分混合后，在85℃下搅拌加热约1小时，之后将制得的溶液过滤，置于经过灭菌的1L容器内密封灭菌，之后冷藏保存，用于本发明健康饮料组合物的制作。
上述组成比是将适于较喜好的饮料的成分作为优选的实施例而混合组成，但也可以根据消费阶层、消费国家、消费用途等地域性、民族性喜好度，任意地改变其配合比变型实施。
产业可利用度
如上所述，本发明利用高水溶性β-环糊精衍生物，尤其是2-羟丙基-β-环糊精，能够开发出肥胖或肥胖诱发疾病的预防及治疗剂、餐后血糖快速升高抑制用药学组合物、或它们的健康功能食品。
Claims (2)
1.2-羟丙基-β-环糊精在制备降血糖用组合物中的应用。
2.2-羟丙基-β-环糊精在制备降血糖用健康功能食品中的应用。
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