BRPI0616447A2 - complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, método de administrar e método de preparar o mesmo - Google Patents

complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, método de administrar e método de preparar o mesmo Download PDF

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BRPI0616447A2
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Abstract

COMPLEXO DE INCLUSãO DE CARBAMAZEPINA-CICLODEXTRINA, METODO DE ADMINISTRAR E METODO DE PREPARAR O MESMO. A presente invenção se refere a um complexo de inclusão carbamazepina-ciclodextrina útil para administração parenteral de carbamazepina. O complexo de inclusão carbamazepina-ciclodextrina é preparado pela mistura de uma ciclodextrina modificada e carbamazepina em um fluido fisiologicamente aceitável. Ciclodextrinas modificadas incluem 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina e sulfoalquil-ciclodextrinas. Mais particularmente, as ciclodextrinas modificadas são aquelas descritas e reveladas nas patentes US 5.134.127 e 5.376.645. Um fluido fisiologicamente aceitável inclui água isotónica estéril, lactato de Ringer, D5W (5% de dextrose em água), salina fisiológica e fluidos similares adequados para administração parenteral.

Description

COMPLEXO DE INCLUSÃO DE CARBAMAZEPINA-CICLODEXTRINA, MÉTODODE ADMINISTRAR E MÉTODO DE PREPARAR O MESMO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Carbamapezina, ou 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida,é um agente antiepilético amplamente usado. Ele estádisponível nos Estados Unidos como Tegretol.RTM marcaregistrada de comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidosde 200 mg e suspensão de 100 mg/5 mL, planejado paraadministração oral como um tratamento para epilepsia ou comoum analgésico específico para neuralgia do trigêmeo. Outrosnomes de marcas registradas incluem Equetro, Carbatrol,Tegretol XR e Epitol. Versões genéricas destas formas dedosagem oral também são disponíveis. Formas de dosagemincluem Carbatrol disponível em intensidades de 100, 200, e300 mg e Tegretol XR, disponível em intensidades de 100, 200,e 4 00 mg.
Como é mostrado na Tabela 1, níveis de dosagem demanutenção recomendados em adultos e crianças acima de 12anos são 800-1200 mg diariamente, embora até 2400 mgdiariamente tenham sido usados em adultos. Em crianças de 6 a12 anos de idade, o nível de dosagem de manutenção égeralmente 20 - 30 mg/kg/d e em crianças menores de 6 anos deidade o nível de dosagem de manutenção é geralmente 10 -20mg/kg/d.
TABELA 1. Dosagem rotulada para formas de dosagem oralde carbamazepina.
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Para ataques parciais complexos (lobo temporal,psicomotor), a carbamazepina é uma droga anticonvulsivanteamplamente usada. Ela é também de eficácia comprovada notratamento de ataque (grand mal) clônico-tônico generalizado.
A carbamazepina também tem sido usada no tratamento deataques parciais simples (focai ou Jacksoniano) e empacientes com modelos de ataques misturados que incluem omencionado acima, ou outros ataques parciais ougeneralizados. Ela não é usada no tratamento de crises deausência (petit mal).
Além de sua comprovada eficácia, a carbamapezina tem, emmuitos respeitos, um perfil mais favorável em termos deincidência e seriedade de efeitos colaterais do que outrosanticonvulsivantes. Deste modo, a carbamazepina é menossedativa e causa menos comprometimento da função intelectualdo que outras drogas antiepiléticas tais como fenobarbital,primidona, e fenitoina. Além do mais, a carbamazepina nãoprecipita a hipertrofia gengival, hirsutismo, acne ou outrosefeitos indesejados associados com a fenitoina. Estesatributos ajudaram a fazer a carbamazepina a droga de escolhaem mulheres e crianças.
O uso de carbamazepina é complicado pela absorçãovariável, lenta e incompleta; ligação de proteína extensiva;e indução de seu próprio metabolismo. De Spina e Capítulo 21em Antiepileptic Drugs, 5a edição. Lippincott, Williams &Wilkins, Filadélfia, 2002 páginas 236-246 e referênciascitadas na presente invenção. A biodisponibilidade (aporcentagem de uma dose que alcança a corrente sangüínea)para a liberação imediata e comprimidos de liberaçãoprolongada foram previamente estimados variar de 75-85%embora a ausência de uma formulação intravenosa tenhaimpedido o estudo sistemático da extensão e variabilidadeinterpaciente na absorção.A Patente U.S. N0 5.231.089 de Bodor menciona a falta deuma formulação injetável para carbamazepina, notando queconseqüentemente não existe informação precisa relacionada àbiodisponibilidade absoluta da droga. Além disso, a falta deuma formulação injetável para a carbamazepina significa quenão existe método para fornecer terapia de carbamazepinaemergente para um paciente necessitando dela, como ocorrequando pacientes estão se submetendo a cirurgia, têm certasdoenças gastrointestinais, estão inconscientes ou têm ataquesque impedem a administração de droga oral, ou que necessitemrestabelecimento rápido dos níveis de plasma de estadoconstante.
A ausência de uma formulação intravenosa colocapacientes tratados com carbamazepina (algumas vezesmencionados na presente invenção como CBZ) em risco medicosubstancial. A descontinuação súbita de terapia com CBZ porqualquer que seja a razão, pode expor um indivíduo aemergências de ataques que ameaçam a vida potencialmente. Aúnica alternativa é dar ao paciente uma droga diferente queseja disponível em uma formulação intravenosa. A exposição anovos medicamentos expõe o paciente a reações adversas eeficácia desconhecida.
Ciclodextrinas, algumas vezes mencionadas como dextrinasde Schardinger, foram isoladas primeiro por Villiers em 1891como um material resultante da digestão do Bacilo amilobacterno amido da batata. Os fundamentos da química deciclodextrina foram formulados por Schardinger no período de1903-1911. Até 1970, entretanto, somente pequenas quantidadesde ciclodextrinas podiam ser produzidas no laboratório e oalto custo de produção evitou o uso de ciclodextrinas naindústria. Em anos recentes, aperfeiçoamentos dramáticos naprodução e purificação de ciclodextrina foram alcançados e asciclodextrinas se tornaram menos caras, deste modo tornando aaplicação industrial de ciclodextrinas possível.
As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos comgrupos de hidroxil na superfície externa e uma cavidade vaziano centro. Sua superfície externa é hidrofilica, e portanto,ela é geralmente solúvel em água, mas a cavidade tem umacaracterística lipofílica. As ciclodextrinas mais comuns são.alfa.-ciclodextrina, .beta.-ciclodextrina e .gama.-ciclodextrina, consistindo em 6, 7 e 8 .alfa.-1,4 unidades deglicose ligadas, respectivamente. O número destas unidadesdetermina o tamanho da cavidade.
As ciclodextrinas são capazes de formar complexos deinclusão com uma ampla variedade de moléculas hidrofílicaspela absorção de uma molécula inteira (uma "moléculahóspede"), ou alguma parte dela, na cavidade vazia. Aestabilidade do complexo resultante depende de quão bem amolécula hóspede se adapta dentro da cavidade daciclodextrina. Derivados de ciclodextrina comuns são formadospor alquilação (por exemplo, metil-e-etil-.beta.-ciclodextrina) ou hidroalquilação do hidroxietil derivado de.alfa.-,.beta.-.e.gama.-ciclodextrina) ou pela substituiçãodos grupos hidroxil primários por sacarídeos (por exemplo,glicosil- e maltosil-.beta.-ciclodextrina). Hidroxipropil-.beta.-ciclodextrina e sua preparação pela adição de óxido depropileno a .beta.-ciclodextrina, e hidroxietil-.beta.-ciclodextrina e sua preparação pela adição de óxido deetileno a .beta.-ciclodextrina, foram descritos em umapatente de Gramera e outros (Patente U.S. N°3.459.731,depositada em agosto de 1969) há mais de 35 anos.
Embora ciclodextrinas tenham sido usadas para aumentar asolubilidade, a taxa de dissolução e/ou estabilidade demuitos compostos, sabe-se também que existem muitas drogaspara as quais a complexação de ciclodextrinas ou não épossível ou não traz vantagens. Veja J.Szejtli, Cyclodextrinsin Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, agosto de 1991. Apesar desta utilidade farmacêuticapotencial, certas ciclodextrinas têm limitações.
As ciclodextrinas e seus derivados são na maioria dasvezes sólidos cristalinos. A concentração de algumasciclodextrinas no tecido renal é seguida pela formação decristal causando dano necrótico as células. Apesar de formarcomplexos de clatrato solúveis em água, os complexos de drogade ciclodextrinas cristalinas têm sido limitados em suautilidade para administração tópica ou sublingual.
As patentes U.S. N0 5.134.127 e N0 5.376.645 cujasdescrições são incorporadas na presente invenção a titulo dereferência, são dirigidas a novos derivados deciclodextrinas, em particular derivados de sulfoalquilciclodextrina, que supera as limitações de outrasciclodextrinas. Em particular, os derivados de sulfoalquilciclodextrina descritos neste ponto exibem nefrotoxicidademais baixa enquanto exibem solubilidade aquosa alta.
A presente invenção é baseada, dentre outras coisas, nadeterminação que os complexos de inclusão estáveis decarbamazepina com ciclodextrinas são altamente solúveis emágua em relação à droga não-complexada. Surpreendentemente einesperadamente, os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina da invenção resultam em uma formulaçãoinjetável que fornece benefícios significativos e vantagenssobre outras formulações de carbamazepina. Por exemplo, oscomplexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina dapresente invenção são completamente biodisponiveis, liberando100% da dose para a corrente sangüínea de uma maneiraprevisível e consistente que não é o caso com formas dedosagem oral sólidas. Também, formas de dosagem oral sólidasdiferentes, os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presente invenção podem ser administrados aum paciente sofrendo de um ataque clônico-tônico generalizadoou outro ataque agudo por meio de um periférico em vez derota oral. Os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presente invenção satisfazem uma necessidademédica não encontrada significativa para uma formulaçãoinjetável estável de carbamazepina que supere as limitaçõesde formulações orais absorvidas variavelmente e solúveis demaneira pobre.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOEm um aspecto, a presente invenção contempla um complexode inclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil para aadministração parenteral de carbamazepina compreendendo umacarbamazepina complexada com uma ciclodextrina modificada.
Preferivelmente, a ciclodextrina modificada é umasulfoalquil-ciclodextrina. Uma ciclodextrina modificadapreferida é sulfobutileter-7-beta-ciclodextrina. O complexode inclusão preferivelmente tem uma concentração deaproximadamente 5 até aproximadamente 50 mg/ml decarbamazepina, e mais preferivelmente uma concentração deaproximadamente 10 mg/ml de carbamazepina.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido umcomplexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil paraa administração parenteral de carbamazepina na qual a dosagemé aproximadamente 30% até aproximadamente 100% de doses demanutenção orais, ou preferivelmente aproximadamente 65% até75% de doses de manutenção orais.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece umcomplexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil paraa administração parenteral de carbamazepina tendo uma meia-vida de aproximadamente 8 até aproximadamente 65 horas, emais preferivelmente tendo uma meia-vida de aproximadamente24 horas. Em uma outra modalidade, a presente invençãocontempla um complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil para a administração parenteral decarbamazepina tendo uma área sob a curva de tempo deconcentração de plasma (AUC) de aproximadamente 70% atéaproximadamente 130% da AUC para uma forma de dosagem decarbamazepina oral, e mais preferivelmente tendo uma AUC deaproximadamente 80% até aproximadamente 125% da AUC para umaforma de dosagem de carbamazepina oral. Em uma modalidadeadicional, a presente invenção contempla um complexo deinclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil para aadministração parenteral de carbamazepina tendo umaconcentração mínima de plasma (Cmin) de aproximadamente 70%até aproximadamente 130% da Cmin para uma forma de dosagem decarbamazepina oral, e mais preferivelmente tendo uma Cmin deaproximadamente 80% até aproximadamente 125% da Cmin para umaforma de dosagem de carbamazepina oral.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invençãofornece um complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina útil para a administração parenteral decarbamazepina tendo um intervalo de dosagem intravenosa decada quatro a doze horas, mais preferivelmente tendo umintervalo de dosagem intravenosa a cada seis horas, e aindamais preferivelmente tendo um intervalo de dosagemintravenosa a cada oito horas.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece ummétodo de administrar um complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina útil para a administraçãoparenteral de carbamazepina compreendendo:
1)fornecer um complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina ; e
2)infundir o complexo intravenosamente para um pacientenecessitando do mesmo a cada quatro até doze horas.
Preferivelmente, o período de infusão ocorre acima deaproximadamente 5 até aproximadamente 60 minutos, maispreferivelmente acima de 30 minutos e ainda maispreferivelmente acima de 5 minutos. Preferivelmente, ainfusão é feita a cada seis horas, ou em um outro aspecto acada oito horas.
Ainda em uma modalidade adicional, a presente invençãofornece um método de preparar um complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina pela mistura de uma ciclodextrinae carbamazepina modificada em um fluido aceitávelfisiologicamente para formar um complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina. Em um outro aspecto, o métodoinclui adicionalmente a etapa de esterilizar o complexo deinclusão de carbamazepina-ciclodextrina. Preferivelmente, ofluido aceitável fisiologicamente é isotônico.
Preferivelmente, a ciclodextrina modificada é umasulfoalquil-ciclodextrina. A ciclodextrina modificada é maispreferivelmente sulfobutileter-7-beta-ciclodextrina.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 mostra a solubilidade da fase dacarbamazepina como uma função de concentração deciclodextrina em temperatura de laboratório ambiente. Afigura IA representa os dados de solubilidade compilados. Afigura IB representa os dados de solubilidade tomados emmédia.
A figura 2 mostra o revestimento DSC/TGA do lote deCarbamazepina Orgamol #899954.
A figura 3 mostra o revestimento DSC/TGA do lote deCarbamazepina Spectrum #SA04 91.
A figura 4 mostra os perfis de tempo de concentração deplasma previsto e observado seguindo a administraçãointravenosa de 100 mg de carbamazepina usando um modelo PK de3 compartimentos.
A figura 5 mostra os perfis de tempo de concentração deplasma simulado de carbamazepina seguindo durações de infusãodiferentes. A dose IV principal = 150 mg, a dose IV médiaajustada assumindo F=O,7. Os parâmetros modelo são osparâmetros de valores típicos do modelo de trêscompartimentos.
A figura 6 mostra o efeito de duração de infusão emCmax,ss seguindo administração IV de carbamazepina.25 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a um complexo de inclusãode carbamazepina-ciclodextrina útil para administraçãoparenteral de carbamazepina.
Como é usado na presente invenção, o termo "parenteral"recebe seu significado usual e comum no campo de rotas deadministração de drogas farmacêuticas. De acordo com o Centrode Food and Drug Administration e o manual de Padrões deDados de Pesquisa (Número de Elemento de Dados CDER C-DRG-00301; Nome do Elemento de Dados; Rota de Administração)"parenteral" se refere à administração por injeção, infusãoou implantação. A injeção e infusão incluem administração emuma veia (intravenosa), em uma artéria (intra-arterial), emum músculo (intramuscular) , sob a pele (subcutânea) , e noperitônio (intraperitoneal) . Administração intrapulmonar(administração dentro dos pulmões ou seus brônquios) e nasal(administração dentro do nariz ou por meio do nariz) também écontemplada. Qualquer rota de administração apropriadamostrada no documento acima mencionado da Food and DrugAdministration é incluído especificamente dentro do escopo dapresente invenção, e nada na presente invenção poderá serinterpretado para limitar de modo algum aquelas rotas deadministração que seriam úteis em conexão com o complexo deinclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presente invenção.
Em uma modalidade, o complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina é preparado pela mistura de umacarbamapezina-ciclodextrina modificada em um fluido aceitávelfisiologicamente. Ciclodextrinas modificadas incluem 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina e sulfoalquilciclodextrinas. Mais particularmente, as sulfoalquilciclodextrinas são aquelas descritas e descritas nas PatentesU.S. N0 5.134.127 e N0 5.376.645. Um fluido aceitávelfisiologicamente inclui água isotônica estéril, lactato deRinger, D5W (5% de dextrose em água), solução salinafisiológica, e fluidos similares adequados para administraçãoparenteral.
Após uma mistura de carbamazepina e ciclodextrinamodificadas ser preparada, a mistura pode ser esterilizada. Aesterilização pode ser por métodos bem conhecidos por aquelesversados na técnica, tais como autoclave ou por filtraçãoestéril tal como passagem através de um microfiltro de 0,22. Após a esterilização, o complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina pode ser empacotado diretamenteem ampolas estéreis, recipientes para fluidos adequados paraadministração intravenosa, ou o complexo pode ser liofilizadopara armazenamento prolongado de acordo com técnicas bastante conhecidas na técnica.
0 complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrinapode ser preparado de modo que concentração de carbamazepinavarie de 1 mg/ml até 50 mg/ml, mais pref erivelmente de 1mg/ml até 10 mg/ml, e mais preferivelmente aproximadamente 10mg/ml. Variações na concentração de carbamazepina no complexode inclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presenteinvenção é convencionalmente efetuada pela variação daquantidade de carbamazepina usada na preparação do complexode inclusão, como é descrito em outra parte na presenteinvenção.
O complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrinapode ser administrado parentalmente em uma dose única de até1600 mg, ou pref erivelmente de até 500 mg, maispref erivelmente doses divididas de 20 até 500 mg, e maispreferivelmente doses divididas de 75 até 400 mg. A dosagem édependente da indicação do paciente que está sendo tratado,assim como as interações com outras drogas que o pacientepossa estar tomando, e outras considerações clinicas dentroda experiência do médico que está assistindo.
O complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina dapresente invenção tem uma biodisponibilidade de 100% e umameia-vida de aproximadamente 24 horas. As concentrações deplasma resultantes após a administração intravenosa sãorazoavelmente previsíveis com cada dose de 1 mg/kg produzindoum aumento em concentração de CBZ de 0,75 ± 0,2 mg/L. Dadauma biodisponibilidade oral média de 65-75%, a dose desubstituição IV inicial será de 65-75% de uma dose demanutenção do paciente embora algum ajuste nas doses IVsubseqüentes possa ser necessário dependendo de umabiodisponibilidade CBZ oral real do paciente. Este regime dedosagem é selecionado para assegurar que através deconcentrações de CBZ continuam dentro da variaçãoterapêutica, enquanto minimiza o risco de eventos adversosassociados com concentrações de CBZ de final de infusãoelevadas.
O complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina dapresente invenção preferivelmente tem certos parâmetrosfarmacocinéticos estatisticamente similares a aqueles dasformas de dosagem de CBZ oral. Por exemplo, o complexo deinclusão de carbamazepina-ciclodextrina preferivelmente temuma concentração mínima de plasma (Cmin) de aproximadamente70% até aproximadamente 130% da Cmin de uma forma de dosagemde CBZ oral, e mais preferivelmente de aproximadamente 80%até aproximadamente 125% da Cmin de uma forma de dosagem deCBZ oral. Similarmente, o complexo de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina tem uma área sob a curva de tempode concentração de plasma (AUC) de aproximadamente 70% atéaproximadamente 130% da AUC de uma forma de dosagem de CBZoral, e mais pref erivelmente de aproximadamente 80% atéaproximadamente 125% de AUC de uma forma de dosagem de CBZoral. Trabalhadores versados na técnica de formulaçãofarmacêutica conhecem estes conceitos, que são explicadosadicionalmente no Guia para a Indústria da Food and DrugAdministration intitulado "Statistical Approaches toEstablishing Bioequivalence" de janeiro de 2001 (verwww.fda.gov/eder/guidance/3616fnl.htm).
A dose (IV) intravenosa diária total pode seradministrada como quatro doses iguais a cada seis horas, eminfusão por até 60 minutos, ou preferivelmente acima de 30minutos, ou mais preferivelmente acima de 15 minutos. Como ébastante conhecida na técnica, a duração de infusão eintervalo de dosagem pode ser ajustada dependendo dasconsiderações clinicas dentro da experiência do médico queestá assistindo. Por exemplo, em uma situação onde o retornorápido para níveis de CBZ de estado constante é desejável, aduração de infusão pode ser tão curta quanto 2-5 minutos pormeio de estímulo IV ou administração de pílulas grandes IV aum paciente necessitando das mesmas. Em outras modalidades, adose IV diária total pode ser administrada como três dosesiguais a cada oito horas, em infusão por até 60 minutos, oupreferivelmente acima de 30 minutos, ou mais preferivelmenteacima de 15 minutos. Em modalidades adicionais, aadministração pode ser contínua, ou pode ser administradausando um dispositivo controlado pelo paciente que permite adosagem controlada com base na necessidade. Outras tabelas dedosagens são bem conhecidas na técnica, e podem serprontamente determinadas por farmacêuticos e médicos versadosna técnica baseados em considerações de, por exemplo, idadedo paciente, indicação, dose dividida e dosagem diária total.
Em outras modalidades, os complexos de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina da presente invenção podem seradministrados por meio de rotas nasal, oral ou retal paraaqueles pacientes que não conseguem tolerar a administraçãoparenteral ou que são tão jovens que a administraçãoparenteral não é prática. Além disso, aqueles pacientes quepodem receber a formulação da presente invenção da presenteinvenção por meio de via enteral obterão os benefícios de biodisponibilidade completa substancialmente sobre formas dedosagem orais vendidas atualmente. A administração enteralnão necessita de uma mudança na formulação da presenteinvenção, já que aqueles complexos de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina podem ser liberados diretamentepor via enteral. Formulações de mascarar o sabor, bemconhecidas na técnica, podem ser usadas para modificarformulações planejadas para serem administradas oralmentepara eliminar qualquer sabor desagradável. A mascaração desabor é, entretanto, relacionada à complacência do pacientemais do que a eficácia da presente invenção paraadministração enteral.
Os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrinada presente invenção podem ser administrados a um mamíferonecessitando de tratamento de CBZ. A palavra "mamífero"recebe seu significado costumeiro e comum na técnica, einclui seres humanos. Conseqüentemente, os complexos deinclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presente invençãopodem ser usados em aplicações veterinárias assim como notratamento de condições humanas. Com respeito ao tratamento humano, os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina da presente invenção são particularmente bemadequados para administração pediátrica, porque a formulaçãopresente não requer uma rota de administração peroral.
Os complexos de inclusão de carbamazepina-ciclodextrinada presente invenção podem ser usados para qualquer indicaçãopara a qual a CBZ é usada. Por exemplo, a CBZ é indicada paratranstornos de ataques tais como ataques parciais comsintomas complexos (psicomotor, epilepsia do lobo temporal),ataques clônico-tônico generalizados (grand mal), modelos deataques misturados ou outros ataques parciais ougeneralizados. A CBZ também é indicada para neuralgia dotrigêmeo (tic douloureux) tal como tratamento de dorassociada com a verdadeira neuralgia do trigêmeo outranstornos bipolares. A CBZ também é benéfica na neuralgiaglossofaringea. Outros usos incluem tratamento de diabetesinsipido neurogênico; certos transtornos psiquiátricos,incluindo doenças esquizoafetivas, depressão, agitação,distúrbios comportamentais relacionados a demência,esquizofrenia resistente, e sindrome do descontrole associadacom disfunção do sistema limbico, abstinência de álcool,fibromialgia; neuropatia, estado epiléptico; e transtornos deataques refratários.
Enquanto isso, os complexos de inclusão decarbamazepina-ciclodextrina da presente invenção fornecemtoxicidade reduzida e 100% de biodisponibilidade comparados aoutras formulações de carbamazepina parenteral tal como umaformulação de PEG-400. Além do mais, os complexos da presenteinvenção são menos nefrotóxicos enquanto fornecemsolubilidades similares e taxas de dissolução de complexos decarbamazepina-ciclodextrina.
Detalhes adicionais das modalidades preferidas dapresente invenção são ilustrados nos exemplos seguintes, quesão entendidos como sendo não-limitantes.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 - Preparação de Complexo de Inclusão deCarbamazepina-Ciclodextrina.
450 Gramas de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD)foram dissolvidos em 2,0 L de água deionizada para gerar umasolução de 22,5% em peso/v. 13C, Carbamazepina de 15N-rotulada(CBZ) [comprada do Cambridge Isotope Laboratories (CIL), 50Frontage Road, Andover, Massachussetts 01810], 20 gramas,foram adicionados a esta solução. A mistura resultante foiagitada por 24 horas em temperatura ambiente (20-25°C). Após24 horas, a solução foi filtrada esterilizada através de umfiltro Durapore estéril de 0,22 micron em um receptorestéril. Ampolas previamente esterilizadas foram entãoenchidas e seladas sob um jato de nitrogênio. As ampolascheias foram armazenadas em 2-8°C. 0 complexo de inclusãoresultante teve uma concentração de CBZ de aproximadamente 10mg/ml.
EXEMPLO 2 - Teste de Estabilidade
Ampolas contendo complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina de 10,1 mg/ml foram colocadas em estudos deestabilidade de temperatura ambiente e testadas a cada seismeses. A CBZ foi detectada pela HPLC usando detecção UV a 215nm. Os resultados são apresentados na Tabela 2.
TABELA 2. Estabilidade de solução de Carbamazepinarotulada Estável, Intravenosa
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EXEMPLO 3 - Farmacocinéticos de Carbamazepina Oral eIntravenosa em pacientes em Terapia de Manutenção
Cateteres residentes foram colocados dentro dos braçosdos sujeitos de teste. Uma dose única de 100 mg de CZB (não-radioativa) rotulada estável (SL-CBZ) foi então colocada eminfusão por mais de 10 minutos. No final da infusão, a dosematinal usual do sujeito de CBZ oral, menos de 100 mg, foiadministrada. A pressão sangüínea, ritmo e taxa do coração, edesconforto de sítio de infusão foram monitorados durante apor uma hora após a infusão. Uma amostra de sangue única foicoletada antes da infusão e 12 amostras foram coletadas acimadas 96 horas subseqüentes. O plasma foi separado do sangue eanalisado, usando um teste LC-MS, para CBZ e epóxido CBZ, ummetabólito ativo, e um metabólito glucuronidatado que estáinativo. A CBZ livre foi medida seguindo ultrafiltração. Osdados de tempo de concentração de CBZ foram analisadosusando-se uma abordagem não comportamental com o softwarefarmacocinético, WinNONLIN.
Um teste LC-MS validado para SL-CBZ, CBZ e seusrespectivos metabólitos epóxidos foram usados. ACarbamazepina-dio (CBZ - di0, Isótopos C/D/N, Quebec, Canadá)foi usada como o modelo interno. A CBZ foi testada de modo aaquele descrito por Osterloh e Bertilsson. (Osterloh J,Bertilsson L. The absence of isotopic effect during theelimination of deuterium labeled carbamazepine in the rat.Life Sei. 1978; 23:83-7.) Para obter um modelo paraglucuronida CBZ, ela foi isolada da urina de pacientes emmonoterapia CBZ usando um procedimento similar ao publicadopreviamente. Sinz MW, Remmel RP. Analysis of lamotrigine andlamotrigine 2-N-glucoronide in guinea pig blood and urine byreserved-phase ion-pairing liquid chromatography.JChromatogr. 1991; 571; 217-30. Uma alíquota de 0,5 ml deplasma de paciente e 10 microlitros de modelo interno foramadicionados ao plasma branco e extraído com 3 volumes de etilacetato. Após batimento e centrifugação, a camada orgânicafoi removida e evaporada sob gás nitrogênio para secagem.Cada amostra foi então redissolvida com a adição de 25microlitros de etil acetato. Amostras de plasma foram medidaspara CBZ total e livre, CBZ glucuronida e CBZ-E por LCMS. Adroga livre foi separada da fração ligada por ultrafiltração.A fase móvel consiste em 50% 0,05 M de tampão de acetato deamônia, ph 4,7 , 50% de MeOH em uma taxa de fluxo de 0,4ml/min, em uma coluna C-18 de fase reversa. Paramonitoramento de íon selecionado (SIM), sinais em m/z 237(CBZ), 239 (13C15N2 - CBZ), 235 (epóxido CBZ), 255 .(13C15N2 -CBZ- epóxido) e 247 (CBZ-dio) foram medidos com um softwareHewlett-Packard Chem-Statíon® baseado em PC. 0 limite maisbaixo de detecção é 0,05 micrograma/ml por CBZ. O método LC-MS foi validado para a determinação de [13C, 15N]-carbamazepina, carbamazepina, e seus 10,11-epóxidosmetabólitos no plasma humano. Sobre uma variação de concentração de 1,5 até 12 microgramas/ml o coeficientepercentual de variação foi ^ 5%.
A tabela 3 fornece os parâmetros farmacocinéticos para76 sujeitos. A variação de dose diária de CBZ oral variou de100 mg até 2400 mg para sujeitos neste estudo. Como pode servisto, a biodisponibilidade absoluta de CBZ oral durante aterapia de manutenção centraliza em torno de 70-75% com 30dos 56 sujeitos tendo biodisponibilidades inferiores a 70%. Avariabilidade é também substancial com uma variação de 0,35até 1,65. A biodisponibilidade altamente variável poderia serindicativa de liberação retardada de droga das váriasformulações orais de liberação prolongada e imediata de CBZou de absorção continuada de uma forma de dosagem deliberação prolongada em um intervalo de dosagem subseqüente.O volume de distribuição em estado constante (VSS) é 1,24 ±0,439 L/kg. Este é um valor desconhecido previamente (devidoà ausência de uma formulação IV) que agora permite dosagemprecisa de uma formulação IV para alcançar concentrações CBZde plasma alvejado como poderia ser necessário ao iniciarterapia em pacientes cuja terapia oral foi interrompida por12 horas ou mais.
Uma outra observação importante clinicamente é a meia-vida de eliminação de CBZ prolongada sob condições de estadoconstante. O valor médio foi determinado ser 25,8 horas(variação de 8,79 até 64,6 horas) em contraste com a variaçãorelatada de 12 a 17 horas no pacote inserido para Tegretol® eCarbatrol®. A explicação mais provável para esta diferença éo uso de uma solução de SL IV CBZ no presente estudo quepermitiu caracterização rigorosa de eliminação para 2-3meias-vidas enquanto sujeitos continuaram a tomar suas dosesde CBZ orais como prescrito. As meias-vidas prolongadasobservadas nos sujeitos adultos limitarão a flutuação deconcentrações de CBZ seguindo a administração IV a cada seishoras, reduzindo adicionalmente o risco de concentrações deCBZ subterapêuticas.
TABELA 3. Farmacocinéticos de sumário de Carbamazepina
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Nota: Os valores de F, AUCss(po), e CLss/F incluíram somente70 sujeitos devido a 6 sujeitos receberem a dose IV matinalde CBZ. A variação de dose diária de CBZ oral variou de 100mg até 2400 mg.
O presente estudo utilizou a formulação de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina para um agente solubilizante dedroga de SL-CBZ. Os dados farmacocinéticos obtidos desteestudo, enquanto não planejados especificamente paradeterminar um regime de dosagem IV de substituição completa,podem auxiliar no estabelecimento da dose alvo para esteestudo. Os resultados do presente estudo demonstram umavariação ampla de valores de biodisponibilidade de CBZ entresujeitos, vários dos quais tinham calculado valores debiodisponibilidade maiores do que 100%. Como resultado, umvalor de biodisponibilidade de 70% foi escolhido para uso aodosar sujeitos neste estudo seqüencial. Este valor é similarao valor F mediano (67%) determinado de sujeitosadministrados CBZ IV no presente estudo (n=76). Ajustificativa para usar o valor de biodisponibilidade medianopara corrigir a dose para administração IV de CBZ no presenteestudo assume que a verdadeira biodisponibilidade em sujeitosnão deveria ser maior do que 100% especialmente em. níveis dedosagem de estado constante. O valor de 70% está entre ovalor f médio calculado de 75% e o verdadeiro valor medianode ordem de classe de 67%, e permite um ajuste de dose IVcalculável apropriado. O sujeito típico deveria então receberuma dose IV diária que é 70% daquela dose oral diária doindivíduo. Isto pode produzir concentrações de plasma de CBZda dose IV que são comparáveis a aquelas concentraçõesresultantes de administração oral na maioria dos sujeitos.
Deste modo, os resultados do presente estudo fornecemsegurança inicial e tolerabilidade de uma combinação decarbamazepina-ciclodextrina em sujeitos junto com ofornecimento de dados que podem ser usados para calcular adose apropriada e intervalo de dosagem para terapia IV desubstituição.
EXEMPLO 4 - Preparação de Solução Modelo de CBZEquipamento
Sistemas Shimadzu HPLC com autoconversor, bombas,degaseificadores, detector UV, forno de coluna, controladoresde sistema, e software de sistema VP de Classe Shimadzu
Micro balança CahnBalança Analítica Shimadzu AY-120Metro de pH, modelo Orion pH/ISE # 420AVórtice Labnet VXlOOCentrífuga Eppendorf 5415 DSonicador FS30 Científico FisherBatedor LabQuake
Materiais
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Preparação da solução padrão de CBZ (0,05 mg/mL)Pese 5 mg de CBZ e coloque-a em um frasco volumétrico de100 ml. Encha até o volume com 60% de acetonitrila aquosa.
Preparação de veículos de ciclodextrina
As soluções de ciclodextrina de peso/volume percentualforam preparadas pela adição de quantidade apropriada deciclodextrina a um frasco e enchimento até o volume totaldesejado (IOmL) com água, como é mostrado na Tabela 4seguinte:
TABELA 4
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Nos testes iniciais, os frascos eram cilindrosgraduados. Em testes subseqüentes, a ciclodextrina foiprimeiro dissolvida em um pequeno volume de água, transferidaquantitativamente para um frasco volumétrico que foi entãotrazido para volume com água.
Preparação de amostras para solubilidade de faseUm excesso de carbamazepina foi adicionado a cada tuboeppendorf. Veículos apropriados foram adicionados a cada tuboe os volumes finais foram 1 mL.
EXEMPLO 5 - Solubilidade de Fase
A solubilidade da CBZ foi determinada em temperaturas delaboratório ambientes em várias concentrações de Captisolaquoso e Cavitron aquoso (marcas registradas deciclodextrinas modificadas úteis na presente invenção). Asubstância da droga foi adicionada a um tubo demicrocentrifuga e o veículo apropriado foi adicionado.Periodicamente, as amostras foram centrifugadas e então umaalíquota foi removida do sobrenadante, diluída comonecessária e testada pelo HPLC para determinar aconcentração. A solubilidade de fase foi avaliada pelo menostrês vezes durante cada experiência para certificar que amistura alcançou equilíbrio. Em geral, os dados dedeterminação de concentração inicial (obtidos aproximadamente2 horas após misturar a CBNZ e o veículo) foram omitidosporque a CBZ pareceu formar soluções super saturadasinicialmente antes do equilíbrio. As solubilidades relatadasna Tabela 5 são a media de duas ou três determinações deconcentração obtidas durante o curso de tempo respectivo.
TABELA 5. Dados de solubilidade de Fase para CBZ napresença de concentrações de ciclodextrinas variantes
A figura IA mostra uma representação gráfica dos dados
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de solubilidade compilados. Por estes dados, parece que asolubilidade da CBZ na maioria das concentrações deciclodextrina é aperfeiçoada marginalmente no Cavitron, secomparado com Captisol. A figura IB mostra os dados desolubilidade tomados em média com os desvios de padrãoassociados. A última, figura também fornece as linhas dedireção para os dados tomados em média.Constante de Ligação
Assumindo formas complexas de 1:1, a constante deligação K1:1 pode ser calculada, de acordo com a relação:
K1:1 = inclinação/[So (1-inclinação) ]Onde S0 é a solubilidade intrínseca. Os dados desolubilidade de fase foram expressos em termos de molaridadee as equações das linhas foram:
Captisol: y= 0,4379x + 0,0008r2 = 0,9989Cavitron: y= 0,3515x + 0,0008r2 = 0,9954Destas equações, as constantes de ligação de Captisol :CBZ e Cavitron : CBZ foram encontradas como sendo 974 e 677M"1, respectivamente. Estas associações relativamente fracasestão dentro da variação (100-20,000 M"1) daqueles vistoscomumente com droga: complexos de ciclodextrina {Crit. Ver.Ther. Drug Carrier Systems,14(1): 1-104, 1997). Stella eoutros simularam liberação de droga de ciclodextrinas emdiluição (Advanced Drug Del. Rev.36,3-16, 1999) e sugeriramque se complexos são diluídos 100-vezes na ausência dequalquer agente competindo endógeno, aproximadamente 30% dadroga continuará complexada, e se elas forem diluídas 1000vezes, aproximadamente 5% da droga continuará complexada.
O volume mínimo de distribuição de uma drogaadministrada intravenosamente é baseado no volume de plasma,que é aproximadamente 55 do peso do corpo. Portanto, em umsujeito de 70 kg, o volume de plasma é aproximadamente 3,5 L.Alternativamente, uma pessoa poderia assumir que o volume dedistribuição é água extra celular, respondendo poraproximadamente 30% do peso do corpo total, no qual o volumede distribuição é aproximadamente 21 L.
A Tabela 6 mostra as diluições teóricas que resultariamde uma formulação de 25 mg/L administrada em volumes de dosesdiferentes. Estes cálculos não assumem que quaisquercompostos endógenos possam deslocar CBZ, e então eles podemser considerados como estimativas muito conservadoras. Se umadose de 20 mL for administrada, a diluição varia de 175-1.050vezes. Baseado nas simulações de efeitos de diluição pareceque 70-95% da CBZ será imediatamente desassociada do complexode inclusão no sangue se nenhuma interação de agentesendógenos for assumida.
TABELA 6. Extensão teórica de diluição para umaformulação de CBZ de 25 mg/mL<table>table see original document page 23</column></row><table>
Método de Preparação de Veículo
Os dados de solubilidade de fase do primeiro conjunto detestes realizados usando duas ciclodextrinas parecem ser maisaltos do que todas as experiências de solubilidade de fasesubseqüentes (dados não mostrados). Neste primeiro teste, assoluções de ciclodextrina foram preparadas pela pesagem daquantidade apropriada de ciclodextrina e adição dela a umcilindro graduado e mistura para dissolver o sólido. Em todosos testes subseqüentes, a quantidade apropriada deciclodextrina foi adicionada a um frasco, dissolvida,transferida quantitativamente para um frasco volumétrico,enchida até o volume com água e misturada. Este segundométodo de preparação de veículo é mais preciso eaparentemente influenciou significativamente os dados desolubilidade de fase resultante. Entretanto, é muito difícilpreparar as soluções de ciclodextrina volumetricamente.
Efeito de resfriamento de soluções saturadas a 2-8°C
As soluções de CBZ/ciclodextrina saturadas foramcolocadas em um refrigerador de 2-8°C e as aparências foramregistradas em vários horários. Em 24 horas, todas assoluções mostraram um precipitado.
EXEMPLO 6 - Análise Térmica
Sabe-se que a CBZ existe em pelo menos quatro estadospolifórmicos diferentes (J. Pharm.Sci. 90, 1106-1114, 1990).Em um ponto deste estudo, suspeitou-se que a variabilidadenos dados de solubilidade pode ser devido a diferençaspolifórmicas. Análises térmicas usando calorimetria deexploração diferencial (DSC) e análise termogravimétrica(TGA) foram realizadas na CBZ. Spectrum e na CBZ Orgamol paradeterminar se havia polimorfos diferentes presentes em cadaproduto. A Tabela 7 resume as condições experimentais e osdados térmicos.
TABELA 7. Transições Térmicas obtidas para CBZ de doisfabricantes
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EXEMPLO 7 - Determinação de Intervalo de DosagemApropriada
0 fator mais relevante na consideração de ajuste de dosepara CBZ administrada intravenosamente é para os centros detratamento manter as concentrações de plasma de CBZ acima dolimite terapêutico. Seguindo a administração de IOOmg de CBZIV, concentrações de plasma observadas seguiram umadeterioração tri-exponencial indicando uma distribuição muitorápida para tecidos seguida por uma eliminação mais lenta dadroga para fora do corpo. Concentrações de CBZ IV de plasmade estado constante foram previstas usando o método desuperposição. As concentrações de plasma seguindo uma doseúnica de CBZ IV foram escaladas para condições de estadoconstante, assumindo farmacocinéticos lineares, usando umaproporção de acumulação, uma média F de 0,7, e corrigindopara dose (veja Equações 1 e 2). Como resultado, este cálculopermite uma comparação de concentrações de plasma de canal deestados invariáveis seguindo administração oral (Co) eIV(Cghr) de CBZ respectivamente assumindo um intervalo de dosede uma vez a cada seis horas para a formulação IV.Equação 1 e Equação 2:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Onde Cp,ss (IV) é a concentração de plasma © em estadoconstante para administração IV; Cp,Sd é a concentração deplasma após uma dose única; Int é o limite-y resultante daregressão linear da fase de eliminação; λζ é a constante detaxa de eliminação terminal ; Dpo é a dose diária oral total;Div é a dose IV única; Fé a biodisponibilidade absoluta; T éo intervalo de dosagem ; e t é o tempo de cada concentraçãoobservada.
A média observada, concentração de plasma (Co) de canalde estado constante oral de CBZ seguindo a dosagem de duasvezes ao dia foi 8,98 μg/mL (n= 62 sujeitos avaliáveis) (verTabela 8, "Comparação Estatística de Concentrações deCarbamazepina de Estado Constante de Canal Seguindo DosagemBID Oral ou Dosagem IV Q6 Baseada na Média F=O, 70"). Aconcentração de plasma de estado constante média no ponto detempo de 6 horas seguindo a administração IV de CBZ foiprevista em 8,04 pg/mL. A comparação estatística destes doisvalores de canal seguindo a administração IV e oral de CBZfoi descoberta não ser diferente estatisticamente (a= 0,10;p= 0,1931). Deste modo, a freqüência de dosagem de cada seishoras seguindo a administração IV de CBZ descrita éapropriada para manter as concentrações de plasma acima destelimite e ser comparável a níveis de canal seguindoadministração oral. A análise dos mesmos parâmetros no pontode tempo de doze, pós-dose, indicou que os valores de canalforam significativamente diferentes sugerindo que um regimede dosagem de cada 12 horas não seria possível para assegurara concentração de plasma de CBZ não cai abaixo da variaçãoterapêutica.TABELA 8. Comparação Estatística de Concentrações deCarbamazepina de Estado Constante de Canal Seguindo DosagemBID Oral ou Dosagem IV Q6 Baseada na Média F=O, 70_
<table>table see original document page 26</column></row><table>
EXEMPLO 8 - Valores de Concentração Mínima e Máxima deCBZ Antecipados durante a Administração Intravenosa: sujeitosno Extremo da Biodisponibilidade de Carbamazepina
Uma análise de subconjunto dos dados do sujeito (n=47),incluindo somente aqueles sujeitos tomando formulações de CBZde liberação prolongada (ER) duas vezes ao dia (como indicadopelo rótulo do produto), foi realizada para comparar asexposições mínima e máxima previstas de CBZ em estadoconstante. Os perfis de tempo de concentração de CBZ seguindoa administração IV serão diferentes da administração oral emescala mais alta para sujeitos em produtos ER, já que estesprodutos fornecem controle dependente de formulação do perfilde tempo de concentração. Sujeitos em formulações deliberação prolongada experimentam a flutuação mínima emconcentrações e manterão concentrações de canal relacionadasmais altas comparadas a qualquer produto de liberação não-prolongada. Deste modo, a análise neste subconjunto faz umaavaliação conservadora de diferenças potenciais em pico eexposições de canal seguindo a administração IV.
Esta análise incluiu cálculos de Cmax i, Cmini, e valoresAUCss de CBZ para sujeitos previstos para estar em estadoconstante na terapia IV. Para prever as concentrações deplasma em estado constante de CBZ IV, o mesmo procedimentopara medir concentrações de plasma de CBZ como mencionadoanteriormente foi implementado usando as equações 1 e 2.Farmacocinéticos lineares foram adotados e concentrações deplasma seguindo uma dose única de 100 mg de CBZ IV forammedidos para condições de estado constante usando umaproporção de acumulação (determinada usando cada constante detaxa de eliminação de terminal do indivíduo), e adotando umamédia F de 0,7 para computação de dose IV administrada.
Seguindo o aumento de concentrações de plasma de CBZpara estado constante, estatísticas resumidas de parâmetrosfarmacocinéticos foram relatadas para comparar a variação deCBZ Cmax, Cmin, e valores AUC entre as formulações IV e oral(observada) de CBZ adotando uma biodisponibilidade (F) de 0,7(veja Tabela 9, "Estatísticas Resumidas de Parâmetros deEstado Constante Previsto Seguindo Administração deCarbamazepina Oral ou IV") . Os parâmetros PK de estadoconstante para as formulações IV e oral foram obtidos dedados dentro do intervalo de dosagem de 12 horas seguindo aadministração dos produtos ER (Carbatrol® e Tegretol XR®)ou ointervalo de 6 horas após a dosagem do produto IV,respectivamente.
TABELA 9. Estatísticas Resumidas de Parâmetros de EstadoConstante Previsto Seguindo Administração de Carbamazepina
Oral ou IV
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* A Cmax Oral,ss estimada é baseada na concentração observadamais alta, e pode não ser indicativa do valor de Cmax,ssverdadeiro dos sujeitos devido a amostragem esparsa ; esteestudo não foi planejado para avaliar o Cmax,ss de CBZ oral.
As concentrações de CBZ de estado constante aumentadasforam previstas baseadas em uma dose IV única de IOOmg eminfusão acima de 10 minutos. O valor de Cmax IV de estadoconstante médio foi 11,75 μg/mL, um nivel de plasma que émais alto comparado ao Cmax oral médio em estado constante(veja Tabela 9). Dada a variação ampla de valores debiodisponibilidade de sujeito individual (valores F) (vejaTabela 3), sujeitos tomando altas doses de CBZ oral esujeitos na ponta mais inferior extrema podem experimentarconcentrações de plasma máximas de CBZ que estão em excessoda variação terapêutica relatada para este composto (vejaTabela 9). Sujeitos tomando altas doses de CBZ oral compostocom uma biodisponibilidade baixa inerente poderiam estar emmaior risco para efeitos adversos devido aos níveis de plasmade CBZ elevados. O ajuste de dose de 70% seria modelo atravésde todos os sujeitos administrados a terapia CBZ IV desubstituição para assegurar que a maioria dos sujeitos ficaacima do limite terapêutico (canal) mínimo e deste modoprevinem ataques. Se uma biodisponibilidade verdadeira de umsujeito é menos do que o valor F usado para a dosagem, aacumulação da droga ocorrerá quando o complexo de inclusãofor administrado intravenosamente.
EXEMPLO 9 - Modelagem e Simulação para Avaliar o Efeitode Duração de Infusão no Cmax,ss Seguindo Administração deCarbamazepina Intravenosa
A biodisponibilidade CBZ é extremamente variável entresujeitos e fatores complicadores tais como formulações comtaxas de liberação diferentes, doses, e intervalos de dosagemse somam a um perfil farmacocinético já complexo. Exposiçõessistêmicas após a administração IV de CBZ não variarão entresujeitos até o ponto que exposições sistêmicas variam apósadministração oral, já que características de formulação ebiodisponibilidade são excluídas como fontes de variabilidadeseguindo a administração IV. Ajustes de doses em sujeitospara terapia de substituição de CBZ IV devem proteger contraníveis de concentração de plasma baixos possivelmente levandoa um risco aumentado de ataques súbitos. Simultaneamente, osefeitos de exposições CBZ transientes aumentadas podemocorrer em alguns sujeitos na ponta inferior extrema debiodisponibilidade oral ou volume de distribuição.
As curvas de tempo de concentração de CBZ IV medidas dosdados farmacocinéticos de sujeitos dosados acima de 10minutos descrevem que a distribuição de freqüência devalores de Cmax é desigual com um final inclinado na pontaalta extrema de valores de Cmax. Em um valor debiodisponibilidade médio para a população determinada em 70%como é apropriado para a dosagem na presente invenção), ovalor de Cmax de população média foi 11,75 μg/mL com um valorintermediário de 9,93 μg/mL. O 95° percentil de valor Cmax foi24,14 μg/mL com uma variação de valores Cmax de 3,17 μg/mL até47,00 μg/mL (veja Tabela 9, "Estatísticas Resumidas deParâmetros de Estado Constante Previsto SeguindoAdministração de Carbamazepina Oral ou IV").
Para avaliar o efeito de duração de infusão emCmax, ssf modelagem e simulação foram realizadas usando asconcentrações de CBZ de plasma observadas seguindo aadministração IV da dose única de lOOmg. Baseados em váriosgráficos avaliando a boa qualidade de ajuste do modelo PK,concentrações de plasma de CBZ foram melhor descritas por ummodelo de três compartimentos, exibindo uma fase dedistribuição de tecido muito rápida indicadora, de tecidosaltamente cobertos tais como o fígado, pulmão e cérebro, umasegunda fase de distribuição indicadora de penetração detecido mais profunda tal como tecido adiposo, e uma fase deeliminação mais prolongada (figura 4). Os resultados damodelagem descreveram que a média tl/2 (a) e tl/2(β) foramrápidas (aproximadamente 2 minutos e aproximadamente 65minutos, respectivamente), indicando que níveis de CBZ deplasma elevados terão vida curta uma vez que a infusão sejainterrompida. 0 terminal médio da população tl/2 (γ) éaproximadamente 28 horas, que é comparável ao valor baseadoem análise não-comportamental (Tabela 3). Assumindo que osfarmacocinéticos são lineares e imutáveis, usando cadaparâmetro previsto do sujeito do modelo PK, simulações foramrealizadas em estado constante para determinar o efeito deduração de infusão em CBZ Cmax, ss (figura 5). Os resultadosmostraram uma redução no Cmax,ss médio já que a duração deinfusão aumentou (baseado em uma dose IV média de 150mgquando dosado sob condições de estado constante). O valorCmax,ss modelado médio após uma infusão de 60 minutos foi 10,68μg/mL comparado a 10,04 μg/mL após uma infusão de 30 minutoscomparado a 11,69 μg/mL após uma infusão de 15 minutos. Houvesomente uma redução aproximada de 13% no valor do CmaX(Ss médioquando a duração da infusão foi aumentada de 15 minutos para1 hora.
Notavelmente, a concentração de pico da simulação devalor típico (dose IV de 150 mg) mostrada na figura 5 écomparável, mas diferiu levemente daquela do Cmax,Ss IVobservado e medido relatado na Tabela 9 (aproximadamente 9,50pg/mL e 11,75 pg/mL, respectivamente). A previsão dependentede modelo (figura 6) captura mais precisamente o ponto detempo da concentração máxima verdadeira, enquanto o valorobservado e medido (Tabela 9) é dependente do horário decoleta. O tempo decorrido (máximo) intermediário entre ofinal da infusão e o próximo horário de coleta foi 5,3 (38,0)minutos. Com tl/2 (a) de 2,2 minutos, ocorrerá deterioraçãoconsiderável na concentração durante este tempo. Para apopulação total, o tempo (máximo) intermediário real para oCmax,ss observado após o final da infusão foi 5, 8 (240)minutos. Adicionalmente, todas as infusões modeladas foramprecisamente de 15 minutos de duração. Se as durações deinfusão reais fossem maiores do que 15 minutos, o Cmax,ssseria mais baixo do que o previsto pelo modelo. Finalmente, aprevisão de valor típico modelado na figura 5 usou cadaconjunto de indivíduo de parâmetros de modelos e uma dosetípica (150mg, a dose IV ajustada média assumindo F=O,70),onde os valores observados medidos são baseados na variaçãode doses individuais junto com a aplicação do método desuper-posição em cada concentração observada. Como é mostradona figura 6, os valores do Cmax,ss médio são similares com umainfusão de 30 minutos e de 60 minutos.
A invenção pode estar incluída em outras formasespecíficas sem se afastar do espírito ou característicasessenciais da mesma. As presentes modalidades devem,portanto, ser consideradas em todos os respeitos comoilustrativas e não restritivas, o escopo da invenção sendoindicado pelas reivindicações anexadas antes da descriçãoanterior, e todas as mudanças que vêm junto como significadoe variação de equivalência das reivindicações pretendemportanto ser incluídas neste sentido.

Claims (27)

1. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que compreende umacarbamazepina complexada com uma ciclodextrina modificada.
2. Complexo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina modificada éuma sulfoalquil-ciclodextrina.
3. Complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina modificada ésulfobutileter-7-beta-ciclodextrina.
4. Complexo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que tem uma concentração de cercade 5 a cerca de 50 mg/ml.
5. Complexo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que tem uma concentração de cercade 10 mg/ml de carbamazepina.
6. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que a dosagem é decerca de 30% a cerca de 100% de doses de manutenção orais.
7. Complexo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a dosagem é de cerca de 65% a-75% de manutenção oral.
8. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que tem uma meiavida de cerca de 8 a cerca de 65 horas.
9. Complexo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que tem uma meia vida de cerca de 24 horas.
10. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que tem uma áreasob a curva concentração no plasma - tempo (AUC) de cerca de-70% a cerca de 130% da AUC para uma forma de dosagem oral decarbamazepina.
11. Complexo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de tem uma AUC de cerca de 80% acerca de 125% da AUC para uma forma de dosagem oral decarbamazepina.
12. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que tem uma mínimaconcentração no plasma (Cmin) de cerca de 70% a cerca de 130%de Cmin para uma forma de dosagem oral de carbamazepina.
13. Complexo, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de tem uma Cmin de cerca de 80% acerca de 125% da Cmin para uma forma de dosagem oral decarbamazepina.
14. Complexo de inclusão de carbamazepina-ciclodextrina, útil para administração parenteral decarbamazepina, caracterizado pelo fato de que tem umintervalo de dosagem intravenosa a cada quatro a doze horas.
15. Complexo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que tem um intervalo de dosagemintravenosa a cada seis horas.
16. Complexo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que tem um intervalo de dosagemintravenosa a cada oito horas.
17. Método de administrar complexo de inclusãocarbamazepina-ciclodextrina, útil para administraçãoparenteral de carbamazepina, caracterizado pelo fato de quecompreende:-1) proporcionar um complexo de inclusão carbamazepina-ciclodextrina; e-2) infundir o complexo intravenosamente em um pacienteem necessidade do mesmo a cada quatro a doze horas.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o período da infusão ocorreacima de cerca de 5 a cerca de 60 minutos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o período da infusão ocorreacima de 30 minutos.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o período da infusão ocorreacima de 5 minutos.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a infusão é feita a cada seishoras.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a infusão é feita a cada oitohoras.
23. Método de preparar complexo de inclusãocarbamazepina-ciclodextrina, caracterizado pelo fato de quecompreende misturar uma ciclodextrina modificada ecarbamazepina em um fluido fisiologicamente aceitável paraformar um complexo de inclusão carbamazepina-ciclodextrina.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que inclui a etapa de esterilizaro complexo de inclusão carbamazepina-ciclodextrina.
25 · Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o fluido fisiologicamenteaceitável é isotônico.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina modificada éuma sulfoalquil-ciclodextrina.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina modificada ésulfobutileter-7-betaciclodextrina.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
US20140178479A1 (en) * 2011-08-12 2014-06-26 Perosphere, Inc. Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration
US11235020B2 (en) * 2013-03-13 2022-02-01 Abraham Palmer Methods and compositions for inhibiting glyoxalase 1 (GLO1)
CN105726466A (zh) * 2014-12-10 2016-07-06 辽宁药联制药有限公司 一种奥卡西平注射剂及其制备方法
WO2018111000A1 (ko) * 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물을 포함하는 비경구용 액상 제제
US11529357B2 (en) 2019-02-01 2022-12-20 H. Lundbeck A/S Injectable carbamazepine composition essentially free of 10-bromo-carbamazepine

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US5231098A (en) * 1987-06-26 1993-07-27 Nihon Bayer Agrochem K.K. Insecticidal nitro-substituted heterocyclic compounds
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US6546131B1 (en) 1990-12-19 2003-04-08 Canon Kabushiki Kaisha Image processing method and apparatus for achieving tone reproduction suited to the image
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
FR2713934B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-12 Commissariat Energie Atomique Utilisation de cyclodextrines aminées pour la solubilisation aqueuse de composés hydrophobes, en particulier de molécules pharmaceutiquement actives.
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
GB9721497D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
NZ511995A (en) 1999-01-21 2003-11-28 Bristol Myers Squibb Co A ras-farnesyltransferase inhibitor complex that is stable and water soluble and useful as an anti-tumour agent
KR20030041577A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 디디에스텍주식회사 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
MXPA05005587A (es) 2002-11-27 2005-07-27 Pharmacia Corp Composicion liquida concentrada de valdecoxib.

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