ES2268169T3 - Compuestos indol-carboxilicos y su utilizacion como compuestos farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto que responde a la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la cual: X representa un átomo de hidrógeno; Y representa un radical -O-CHR3R4, en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, y R4 es un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, o R3 y R4, tomados conjuntamente, forman con el átomo de carbono un anillo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones; Z representa un radical -O-R5, donde R5 es un radical alquilo C1-C4 seleccionado entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o butilo terciario; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno; entendiéndose que, cuando R3 o R4 independientemente el uno del otro son un radical fenilo substituido, éste está substituido por un grupo ciano (-CN), un grupo trifluoro-metilo (-CF3), un radical metoxi (-O-CH3) o unátomo de halógeno, para la fabricación de una composición destinada al tratamiento de los trastornos ligados a una sobreactividad de la 5alfa-reductasa de tipo 2, siendo dichos trastornos seleccionados entre el acné, el hirsutismo, la seborrea, la alopecia androgénica, los carcinomas prostáticos y la hiperplasia benigna de la próstata.
Description
Compuesto indol-carboxílicos y
su utilización como compuestos farmacéuticos.
La presente invención se relaciona con la
utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la
familia de los indol-carboxílicos para tratar los
trastornos ligados a una sobreactividad de la
5\alpha-reductasa y más particularmente los
trastornos andrógeno-dependientes.
Los andrógenos son hormonas definidas como
pertenecientes a la familia de los esteroides que poseen una
estructura específica.
Los andrógenos actúan en numerosos sitios del
cuerpo humano e intervienen por ello en un gran número de
trastornos, entre los cuales se pueden citar los carcinomas
prostáticos, la hiperplasia benigna de la próstata, el acné, el
hirsutismo, la seborrea, la alopecia androgénica, los queloides y
las adhesiones, el síndrome policíclico ovárico, el síndrome
premenstrual, el cáncer del pulmón en el hombre, la pubertad precoz
y la enfermedad de Fox y Fordyce.
Los andrógenos son substancias lipídicas que
atraviesan fácilmente las membranas celulares. El mecanismo de
acción de los andrógenos se hace por interacción con un receptor que
les es específico: el receptor de andrógenos.
La testosterona aparece como el andrógeno mayor.
Las vías metabólicas de los andrógenos, de la testosterona en
particular, son hoy bien conocidas.
Una de las vías metabólicas de la testosterona
es su conversión por la 5\alpha-reductasa en
dihidrotestosterona (DHT). La testosterona y la DHT se unen al
receptor de andrógenos, pero la DHT presenta una afinidad mucho más
elevada por este receptor que la testosterona. Además, la unión
DHT/receptor es mucho más estable que la unión
testosterona/receptor.
Se han aislado y clonado hasta la fecha dos
isoformas de la 5\alpha-reductasa. La
5\alpha-reductasa de tipo 1 se expresa
mayoritariamente en la piel y los diferentes compartimentos del
folículo piloso, particularmente en los queratinocitos de la
epidermis y/o del folículo, en las células de la papila dérmica, la
vaina externa del folículo piloso, la glándula sebácea y en las
glándulas sudoríparas.
La 5\alpha-reductasa de tipo 2
se expresa más bien en el epidídimo, las vesículas seminales, la
próstata, la piel genital fetal o también la vaina interna del
folículo piloso o en los fibroblastos de la piel genital
adulta.
Al expresarse la
5\alpha-reductasa de tipo 1 mayoritariamente en la
piel y los diferentes compartimentos del folículo piloso, el
desarrollo de inhibidores de la 5\alpha-reductasa
de tipo 1 representa una aproximación de elección para tratar los
trastornos andrógeno-dependientes, ya se manifiesten
a nivel de la piel o del folículo piloso.
Desde hace mucho tiempo, se ha buscado
desarrollar inhibidores de la 5\alpha-reductasa
como tratamiento de los trastornos ligados a los andrógenos. En
este orden de idea, se han propuesto numerosos compuestos. Al día
de la fecha, se han sintetizado dos clases de inhibidores: los
inhibidores esteroideos y los inhibidores no esteroideos (véase en
este contexto el artículo de Chen y col., "The
5\alpha-reductase system and its inhibitors"
(Dermatology 1996: 193: 177-184)).
Entre los inhibidores esteroideos, se pueden
citar los derivados 6-azaesteroides y sobre todo los
derivados 4-azaesteroides, entre ellos la
[17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-an-drostan-1-en-3-ona]
(finasterida), un inhibidor específico del isotipo 2, y la
7\beta-metil-4-aza-colestan-3-ona
(MK-386), un inhibidor específico del isotipo 1. El
inconveniente de los inhibidores esteroideos es que presentan
efectos secundarios no desdeñables que hacen su utilización
delicada.
Entre los inhibidores no esteroideos, se pueden
citar ciertos derivados del ácido benzoilaminofenoxibutanoico,
benzoquinolinas tales como la
trans-8-cloro-4-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo[f]quinolin-3-ona
(LY191704), el ácido
4-[3-(-[bis(4-isobutilfenil)metil-amino]benzoil)-1H-indol-1-il]butírico
(FK143), ácidos grasos poliinsaturados, cationes tales como el
cobre y el zinc y derivados de epicatequina. Asimismo, se han
descrito derivados de indol, como, por ejemplo, en las solicitudes
EP-458207, EP-511477,
EP-600084, EP-628040,
WO-9113060, WO-9302050,
WO-9302051, WO-9305019,
WO-9316996, WO-9427990,
WO-9505375, WO-9523143,
JP-07304736 y JP-07188164.
La clase de derivados
indol-carboxílicos ha sido poco descrita. Holt y
colaboradores (J. Med. Chem., 1995, 38: 13-15) han
descrito moléculas que presentan una fuerte actividad inhibidora
frente a la 5\alpha-reductasa de tipo 2.
Así, un primer objeto de la invención se
relaciona con la utilización en una composición de una cantidad
eficaz de al menos un compuesto que responde a la fórmula general
(I)
en la
cual:
- -
- X representa un átomo de hidrógeno;
- -
- Y representa un radical -O-CHR_{3}R_{4}, en donde R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, y R_{4} es un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, o R_{3} y R_{4}, tomados conjuntamente, forman con el átomo de carbono un anillo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones;
- -
- Z representa un radical -O-R_{5}, donde R_{5} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o butilo terciario;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
entendiéndose que, cuando R_{2} es un átomo de
hidrógeno y X es un átomo de hidrógeno, entonces Y debe ser
diferente del radical -O-CH_{2}Fenilo y Z
diferente de un átomo de hidrógeno y que, cuando R_{2} es un
átomo de hidrógeno y X es un átomo de hidrógeno, entonces Y debe ser
diferente de un átomo de hidrógeno y Z diferente del radical
-O-CH_{2}Fenilo y que R, X, Y y Z no pueden ser
simultáneamente un átomo de hidrógeno;
estando destinados el compuesto o la composición
a tratar los trastornos ligados a los andrógenos y/o a una
sobreactividad de la 5\alpha-reductasa de tipo
2.
Los compuestos de la invención que responden a
la fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, utilizados para tratar los
carcinomas prostáticos, la hiperplasia benigna de la próstata, el
acné, el hirsutismo, la seborrea y la alopecia androgénica.
Preferiblemente, los compuestos que responden a la fórmula (I) según
la invención pueden ser utilizados para inducir y/o estimular el
crecimiento del cabello y/o frenar su caída y/o en el tratamiento
de la hiperseborrea y/o del acné.
En particular, la invención se relaciona con la
utilización en una composición de una cantidad eficaz de al menos
un compuesto que responde a la fórmula general (I) tal como se ha
definido antes, estando destinados este compuesto o la composición
a tratar los trastornos ligados a una sobreactividad de la
5\alpha-reductasa de tipo 2.
Así, la invención tiene por objeto la
utilización en una composición de una cantidad eficaz de al menos
un compuesto que responde a la fórmula general (I) tal como se ha
definido antes, estando destinado este compuesto o la composición a
tratar el acné, el hirsutismo, la seborrea, la alopecia androgénica,
los carcinomas prostáticos y la hiperplasia benigna de la próstata.
Preferiblemente, la invención tiene por objeto la utilización en
una composición de una cantidad eficaz de al menos un compuesto que
responde a la fórmula general (I) tal como se ha definido
anteriormente, estando destinados este compuesto y la composición a
inducir y/o estimular el crecimiento del cabello y/o a frenar su
caída y/o a tratar la hiperseborrea y/o el acné.
Bien entendido, los compuestos que responden a
la fórmula (I) según la invención pueden ser utilizados solos o en
mezcla.
Entre los compuestos utilizados preferiblemente
según la invención, se pueden citar
el ácido
5-benciloxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
el ácido
5-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5,6-bisbenciloxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5,6-bisbenciloxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-metoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-cianobenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-(3,5-trifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
un derivado según la fórmula ii) para el cual Y
representa un radical -OCH_{2}Ph, Z representa un radical -OMe,
R_{1} y R_{2} representan un átomo de hidrógeno y
un derivado para el cual Y y Z representan un
radical -OCH_{2}Ph y R_{1} y R_{2} representan un
hidrógeno.
Entre estos compuestos, se prefieren muy en
particular:
el ácido
5-benciloxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
y
el ácido
5,6-bisbenciloxi-1H-indol-2-carboxílico.
La cantidad de compuestos de fórmula (I)
utilizable según la invención es, bien entendido, función del
efecto buscado y puede, pues, variar en gran medida.
Para dar un orden de magnitud, el compuesto de
fórmula (I) puede ser utilizado según la invención en una cantidad
que representa de un 0,001% a un 10% del peso total de la
composición y preferiblemente en una cantidad que representa de un
0,01% a un 5% del peso total de la composición.
Según la invención, los compuestos de fórmula
(I) pueden ser utilizados en composiciones para uso cosmético o
farmacéutico. Preferiblemente según la invención, los compuestos de
fórmula (I) son utilizados en composiciones de uso cosmético.
En el tratamiento de la caída del cabello, como
en el de la seborrea o del acné, la composición cosmética según la
invención ha de ser aplicada sobre las zonas que se han de tratar y
se deja eventualmente en contacto durante varias horas y
eventualmente se aclara. Se puede, por ejemplo, aplicar la
composición que contiene una cantidad eficaz de al menos un
compuesto tal como se ha definido anteriormente por la tarde,
mantener ésta en contacto durante toda la noche y efectuar
eventualmente un aclarado por la mañana. Estas aplicaciones pueden
ser renovadas cotidianamente durante uno o varios meses según los
individuos.
Así, la presente invención tiene por segundo
objeto un procedimiento de tratamiento cosmético del cabello y/o
del cuero cabelludo y/o de la piel, caracterizado por consistir en
aplicar sobre el cabello y/o el cuero cabelludo y/o la piel una
composición cosmética que contiene una cantidad eficaz de al menos
un compuesto que responde a la fórmula (I), dejar ésta en contacto
con el cabello y/o el cuero cabelludo y/o la piel y eventualmente
aclarar.
El procedimiento de tratamiento presenta las
características de un procedimiento cosmético en la medida en que
permite mejorar la estética del cabello y/o de la piel dándoles un
mayor vigor y un aspecto mejorado.
Así, los indol-carboxílicos
presentan actividades notables que justifican su utilización para
tratar los trastornos ligados a los andrógenos y/o a una
sobreactividad de la 5\alpha-reductasa.
En este sentido, después de largos trabajos, la
solicitante ha descubierto nuevos derivados
indol-carboxílicos que son inhibidores específicos
de la 5\alpha-reductasa de tipo 1 o de tipo 2 o
que pueden ser considerados como inhibidores mixtos, es decir, que
presentan una actividad inhibitoria marcada sobre las dos
formas.
Así, la invención tiene por tercer objeto un
derivado de indol-carboxílico que responde a la
fórmula general (I'):
donde:
- -
- X' representa un átomo de hidrógeno;
- -
- Y' representa un radical -O-CHR'_{3}R'_{4}, donde R'_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo de 5 ó 6 eslabones y R'_{4} es un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, o R'_{3} y R'_{4} tomados juntos forman con el átomo de carbono un anillo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones.
Z' representa un radical
-O-R'_{5}, donde R'_{5} es un radical alquilo
C_{1}-C_{4} seleccionado entre los radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o butilo
terciario;
R'_{1} representa un átomo de hidrógeno;
R'_{2} representa un átomo de hidrógeno;
o sus ésteres o sus isómeros ópticos, solos o en
mezcla en todas proporciones, sus formas aciladas o también sus
sales farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que Y' no puede ser un radical
-OCHR'_{3}R'_{4} donde CHR'_{3}R'_{4} representa un radical
aralquilo; entonces, Z' no puede ser un radical -OR'_{5}.
Por heterociclo, se entiende preferiblemente
según la invención un anillo que incluye eventualmente uno o varios
átomos de nitrógeno y/o de oxígeno y particularmente piridina,
imidazol, tetrahidrofurano o furano. Un heterociclo particularmente
preferido según la invención es la piridina.
Por radical alquilo
C_{1}-C_{6}, se entiende preferiblemente según
la invención los radicales alquilo lineales o ramificados,
saturados o insaturados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente según la invención, el radical
alquilo es C_{1}-C_{4} y es seleccionado entre
los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo
o butilo terciario y más particularmente los radicales metilo o
etilo.
Por radical aralquilo
C_{6}-C_{12}, se entiende preferiblemente según
la invención los radicales alquilo-arilo que tienen
de 6 a 12 átomos de carbono, definición en la cual el término arilo
se entiende como un anillo aromático que tiene 5 ó 6 eslabones o un
heterociclo aromático que tiene 5 ó 6 eslabones. Preferiblemente
según la invención, el radical aralquilo es
C_{7}-C_{10}. Un radical aralquilo
particularmente preferido según la invención es el radical
bencilo.
Por un radical fenilo substituido, se entiende
preferiblemente según la invención el radical fenilo substituido
por un grupo ciano (-CN), un grupo trifluorometilo (-CF_{3}), un
radical metoxi (-O-CH_{3}) o un átomo de
halógeno. El átomo de halógeno puede ser seleccionado entre cloro,
bromo, flúor y yodo. Un radical fenilo substituido particularmente
preferido según la invención es el radical fenilo substituido por un
grupo trifluorometilo (-CF_{3}).
Preferiblemente, cuando R_{3} o R_{4}
independientemente el uno del otro son un radical fenilo
substituido, éste está substituido por un grupo ciano (-CN), un
grupo trifluorometilo (-CF_{3}), un radical metoxi
(-O-CH_{3}) o un átomo de halógeno. Cuando
R'_{3} es un radical fenilo substituido, R'_{3} es
preferiblemente un radical
di-3,5-(trifluorometil)fenilo.
Cuando R'_{3} es un heterociclo, R'_{3} es
preferiblemente una piridina.
Cuando R'_{4} es un radical fenilo
substituido, R'_{4} es preferiblemente un radical
di-3,5-(trifluorometil)fenilo.
Cuando R'_{4} es un heterociclo, R'_{4} es
preferiblemente una piridina.
Según una forma de realización particular de la
invención, R'_{5} es preferiblemente un radical metilo.
Según otra forma de realización de la invención,
R'_{5} es un radical etilo.
Se pueden citar como compuestos de fórmula
(I'):
el ácido
5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-metoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-cianobenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-(3,5-trifluo-rometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
un derivado para el cual Y' representa un
radical -OCH_{2}Ph, Z' representa un radical -OMe y R_{1} y
R_{2} representan un átomo de hidrógeno y
un derivado para el cual Y' y Z' representan un
radical -OCH_{2}Ph y R_{1} y R_{2} representan un átomo de
hidrógeno.
Entre estos compuestos, se prefiere muy en
particular:
el ácido
5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
Un cuarto objeto de la invención se relaciona
con composiciones cosméticas o farmacéuticas, particularmente
dermatológicas, que contienen al menos uno de los compuestos que
responden a la fórmula (I') antes definida.
Bien entendido, las composiciones según la
invención pueden contener los compuestos de fórmula (I') solos o en
mezclas en todas las proporciones.
La cantidad de compuestos de fórmula (I')
contenida en las composiciones de la invención es, bien entendido,
función del efecto buscado y puede, pues, variar en gran medida.
Para dar un orden de magnitud, la composición de
la invención puede contener al menos un compuesto de fórmula (I')
en una cantidad que representa de un 0,001% a un 10% del peso total
de la composición y preferiblemente en una cantidad que representa
de un 0,01% a un 5% del peso total de la composición.
La composición de la invención puede ser una
composición de uso cosmético o farmacéutico. Preferiblemente según
la invención, la composición de la invención puede ser una
composición de uso cosmético.
La composición puede ser ingerida, inyectada o
aplicada sobre la piel (sobre toda zona cutánea del cuerpo), el
cabello, las uñas o las mucosas (bucal, yugal, gingival, genital,
conjuntiva). Según el modo de administración, la composición según
la invención puede presentarse en todas las formas galénicas
normalmente utilizadas.
Para una aplicación tópica sobre la piel, la
composición puede tener la forma especialmente de solución acuosa u
oleosa o de dispersión de tipo loción o suero, de emulsiones de
consistencia líquida o semilíquida de tipo leche, obtenidas por
dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o a la
inversa (Ag/Ac), o de suspensiones o emulsiones de consistencia
blanda del tipo crema o gel acuosos o anhidros, o también de
microcápsulas o micropartículas, o de dispersiones vesiculares de
tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones son preparadas según
los métodos habituales.
Puede ser igualmente utilizadas para el cabello
en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas o en
forma de cremas, de geles, de emulsiones, de espumas o también en
forma de composiciones para aerosol que contienen igualmente un
agente propulsor bajo presión.
La composición según la invención puede ser
también una composición para cuidado capilar y especialmente un
champú, una loción rizadora, una loción de tratamiento, una crema o
un gel de peinado, una composición de tinción (especialmente
tinción de oxidación) eventualmente en forma de champúes colorantes,
lociones reestructurantes para el cabello, una composición de
permanente (especialmente una composición para el primer tiempo de
una permanente), una loción o un gel anti-caída, un
champú antiparasitario, etc.
Para inyección, la composición puede presentarse
en forma de loción acuosa u oleosa o en forma de suero. Para los
ojos, puede presentarse en forma de gotas y, para ingestión, puede
presentarse en forma de cápsulas, de granulados de jarabes o de
comprimidos.
Las cantidades de los diferentes constituyentes
de las composiciones según la invención son las clásicamente
utilizadas en los campos considerados.
Las composiciones según la invención pueden
igualmente consistir en preparaciones sólidas que constituyen
jabones o panes de limpieza.
Las composiciones pueden también estar
acondicionadas en forma de una composición para aerosol que
contiene igualmente un agente propulsor bajo presión.
Cuando la composición es una emulsión, la
proporción de la fase grasa puede ir del 5% al 80% en peso y
preferiblemente del 5% al 50% en peso con respecto al peso total de
la composición. Los aceites, las ceras, los emulsores y los
coemulsores utilizados en la composición en forma de emulsión son
seleccionados entre los clásicamente utilizados en el campo
cosmético. El emulsor y el coemulsor están presentes en la
composición en una proporción que va del 0,3% al 30% en peso y
preferiblemente del 0,5 al 20% en peso con respecto al peso total
de la composición. La emulsión puede además contener vesículas
lipídicas.
Cuando la composición es una solución o un gel
oleoso, la fase grasa puede representar más del 90% del peso total
de la composición.
De forma conocida, la composición cosmética
puede contener también adyuvantes habituales en el campo cosmético,
tales como gelificantes hidrófilos o lipófilos, aditivos hidrófilos
o lipófilos, conservantes, antioxidantes, solventes, perfumes,
cargas, filtros, absorbentes de olor y materias colorantes. Las
cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clásicamente
utilizadas en el campo cosmético, y por ejemplo del 0,01% al 10%
del peso total de la composición. Estos adyuvantes, según su
naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase
acuosa y/o en las esférulas lipídicas.
Como aceites o ceras utilizables en la
invención, se pueden citar los aceites minerales (aceite de
vaselina), los aceites vegetales (fracción líquida de la manteca de
karité, aceite de girasol), los aceites animales
(perhidroescualeno), los aceites de síntesis (aceite de Purcellin),
los aceites o ceras siliconados (ciclometicona) y los aceites
fluorados (perfluoropoliéteres) y las ceras de abeja, de carnauba o
de parafina. Se pueden añadir a estos aceites alcoholes grasos y
ácidos grasos (ácido esteárico).
Como emulsores utilizables en la invención, se
pueden citar, por ejemplo, el estearato de glicerol, el polisorbato
60 y la mezcla de
PEG-6/PEG-32/Estearato de Glicol
vendida bajo la denominación de Tefose® 63 por la sociedad
Gattefosse.
Como solventes utilizables en la invención, se
pueden citar los alcoholes inferiores, especialmente el etanol y el
isopropanol, y el propilenglicol.
Como gelificantes hidrófilos utilizables en la
invención, se pueden citar los polímeros carboxivinílicos
(carbómero), los copolímeros acrílicos tales como los copolímeros de
acrilatos/alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacáridos
tales como la hidroxipropilcelulosa, las gomas naturales y las
arcillas, y, como gelificantes lipófilos, se pueden citar las
arcillas modificadas, como las bentonas, las sales metálicas de
ácidos grasos, como los estearatos de aluminio, y la sílice
hidrofóbica, la etilcelulosa y el polietileno.
La composición puede contener otros principios
activos hidrófilos, como las proteínas o los hidrolizados de
proteína, los aminoácidos, los polioles, la urea, la alantoína, los
azúcares y los derivados de azúcar, las vitaminas hidrosolubles,
los extractos vegetales y los hidroxiácidos.
Como principios activos lipófilos, se pueden
utilizar el retinol (vitamina A) y sus derivados, el tocoferol
(vitamina E) y sus derivados, los ácidos grasos esenciales, las
ceramidas, los aceites esenciales, el ácido salicílico y sus
derivados.
Según la invención, la composición puede asociar
al menos un compuesto de fórmula (I) a otros agentes activos. Entre
estos agentes activos, se pueden citar a modo de ejemplo:
- -
- los agentes mejoradores de la actividad sobre el rebrote y/o sobre el frenado de la caída del cabello y que ya han sido descritos para esta actividad, como, por ejemplo, los ésteres de ácido nicotínico, entre ellos especialmente el nicotinato de tocoferol, el nicotinato de bencilo y los nicotinatos de alquilo C_{1}-C_{6}, como los nicotinatos de metilo o de hexilo, los derivados de pirimidina, como el 3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina o "Minoxidil" descrito en las patentes US 4.139.619 y US 4.596.812 y los agentes que favorecen el rebrote del cabello, como los descritos por la solicitante en la solicitud de patente Europea publicada bajo el número 0648488;
- -
- los agentes que disminuyen la diferenciación y/o la proliferación y/o la pigmentación cutánea, tales como el ácido retinoico y sus isómeros, el retinol y sus ésteres, la vitamina D y sus derivados, los estrógenos, tales como el estradiol, el ácido cójico o la hidroquinona;
- -
- los antibacterianos, tales como el fosfato de clindamicina, la eritromicina o los antibióticos de la clase de las tetraciclinas;
- -
- los antiparasitarios, en particular el metronidazol, el crotamitón o los piretrinoides;
- -
- los antifúngicos, en particular los compuestos pertenecientes a la clase de los imidazoles, tales como el econazol, el ketoconazol o el miconazol o sus sales, los compuestos poliénicos, tales como la anfotericina B, los compuestos de la familia de las alilaminas, tales como la terbinafina, o también el octopirox;
- -
- los agentes antivíricos, tales como el aciclovir;
- -
- los agentes antiinflamatorios esteroideos, tales como la hidrocortisona, el valerato de betametasona o el propionato de clobetasol, o los agentes antiinflamatorios no esteroideos, como, por ejemplo, el ibuprofeno y sus sales, el diclofenaco y sus sales, el ácido acetilsalicílico, el acetaminofeno o el ácido glicirrícico;
- -
- los agentes anestésicos, tales como el clorhidrato de lidocaína y sus derivados;
- -
- los agentes antipruriginosos, como la tenaldina, la trimeprazina o la ciproheptadina;
\newpage
- -
- los agentes queratolíticos, tales como los ácidos \alpha- y \beta-hidroxicarboxílicos o \beta-ceto-carboxílicos, sus sales, amidas o ésteres y más particularmente los hidroxiácidos, tales como el ácido glicólico, el ácido láctico, el ácido salicílico, el ácido cítrico y de forma general los ácidos de frutos y el ácido 5-n-octanoilsalicílico;
- -
- los agentes anti-radicales libres, tales como el \alpha-tocoferol o sus ésteres, las superóxido dismutasas, ciertos quelantes de metales o el ácido ascórbico y sus ésteres;
- -
- los antiseborreicos, tales como la progesterona;
- -
- los anti-película, como el octopirox o la piritiona de zinc;
- -
- los antiacneicos, como el ácido retinoico o el peróxido de benzoílo;
- -
- los extractos de origen vegetal o bacteriano.
A la lista anterior se pueden sumar igualmente
otros compuestos, a saber, por ejemplo, el Diazóxido, la
Espiroxazona, fosfolípidos tales como la lecitina, los ácidos
linoleico y linolénico, el ácido salicílico y sus derivados
descritos en la patente francesa FR 2.581.542, como los derivados
del ácido salicílico portadores de un grupo alcanoílo de 2 a 12
átomos de carbono en la posición 5 del anillo bencénico, ácidos
hidroxicarboxílicos o cetocarboxílicos y sus ésteres, lactonas y
sus sales correspondientes, antralina, carotenoides, los ácidos
eicosatetranoico y eicosatrienoico o sus ésteres y amidas, la
vitamina D y sus derivados, extractos de origen vegetal o
bacteriano.
Así, según un modo particular, la composición
según la invención contiene igualmente al menos un agente
seleccionado entre los agentes antibacterianos, los
antiparasitarios, los antifúngicos, los antivíricos, los
antiinflamatorios, los antipruriginosos, los anestésicos, los
queratolíticos, los anti-radicales libres, los
antiseborreicos, los anti-película, los antiacneicos
y/o los agentes que disminuyen la diferenciación y/o la
proliferación y/o la pigmentación cutánea y los extractos de origen
vegetal o bacteriano.
Se puede contemplar también que la composición
que contiene al menos un compuesto tal como se ha definido
anteriormente esté en forma liposómica, tal como se describe
especialmente en la solicitud de patente WO 94/22468, depositada el
13 de Octubre de 1994 por la sociedad Anti Cancer Inc. Así, el
compuesto encapsulado en los liposomas puede ser administrado
selectivamente a nivel del folículo piloso.
Cuando la composición según la invención es una
composición farmacéutica, puede ser administrada por vía
parenteral, enteral o también por vía tópica. Preferiblemente, la
composición farmacéutica es administrada por vía tópica.
Un quinto objeto de la invención se relaciona
con la utilización como medicamento de los compuestos de fórmula
general (1').
Los compuestos de la invención pueden ser
sintetizados por procedimientos totalmente clásicos generalmente
utilizados en síntesis orgánica.
Se dan además ejemplos detallados de estas
síntesis en los ejemplos.
Pero, a modo de ejemplo y de manera muy general,
para obtener un compuesto de la invención substituido en posición
4,6, se hace reaccionar en una primera etapa al
2-hidroxi-4-alcoxibenzaldehído
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un bromuro de
fórmula
Br-R
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un radical O-CHR'_{3}R'_{4} tal como
se ha definido anteriormente y R'_{5} es tal como se ha definido
anteriormente, en presencia de tetrahidrofurano (THF) anhidro, de
hidruro de sodio al 60% en aceite y de yoduro de
tetrabutilamonio.
Después de 6 horas de incubación a temperatura
ambiente, se purifica el compuesto obtenido por cromatografía en
gel de sílice. Por temperatura ambiente, se entiende una temperatura
comprendida entre 18ºC y 35ºC, preferiblemente comprendida entre
20ºC y 30ºC.
En una segunda etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la primera etapa en presencia de metilato de
sodio y de azidoacetato de etilo en presencia de metanol durante 20
horas a temperatura ambiente.
Se purifica el compuesto así obtenido por
cromatografía en gel de sílice o por recristalización.
En una tercera etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la segunda etapa en presencia de tolueno a
reflujo durante una hora y media. Se purifica el compuesto así
obtenido por precipitación.
En una cuarta etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la tercera etapa en presencia de metanol, de
acetona y de sosa durante 4 horas. Se purifica el compuesto así
obtenido por precipitación.
También a título de ejemplo y de forma muy
general, para obtener un compuesto de la invención substituido en
posición 5,6, se realiza en una primera etapa la nitración del
3-aralcoxi-4-alcoxibenzaldehído
de fórmula
donde X' e Y' se definen como
antes, por medio de ácido nítrico a temperatura ambiente durante un
tiempo comprendido entre 2 h y 12
h.
Se aísla el compuesto obtenido por
filtración.
En una segunda etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la 1ª etapa en presencia de carbonato de
calcio (K_{2}CO_{3}) con fosfonato de trietilo en una mezcla de
etanol y dimetoxietano a 80ºC durante un tiempo comprendido entre
10 y 20 horas. Se purifica el compuesto obtenido por cromatografía
en columna de sílice.
En una tercera etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la 2ª etapa con fosfato de trietilo a reflujo
durante un tiempo comprendido entre 2 y 6 horas. Se purifica el
compuesto obtenido por cromatografía en columna de sílice.
En una cuarta etapa, se saponifica el compuesto
obtenido en la 3ª etapa con sosa en una mezcla de acetona/metanol
durante un tiempo comprendido entre 1 y 6 horas a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 40ºC. Se purifica el compuesto obtenido
por cristalización.
Para obtener un compuesto para el cual X' e Y'
forman un anillo o un heterociclo, se hace reaccionar en una
primera etapa a un aldehído aromático bicíclico en presencia de
metilato de sodio, de azidoacetato de etilo y de metanol.
Tras varias horas de incubación a temperatura
ambiente, se purifica el compuesto obtenido por cromatografía en
columna de sílice.
En una segunda etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la primera etapa en presencia de tolueno a
reflujo durante varias horas. Se purifica el compuesto así obtenido
por recristalización.
En una tercera etapa, se hace reaccionar al
compuesto obtenido en la segunda etapa en presencia de metanol, de
acetona y de sosa durante 4 horas.
Se purifica el compuesto así obtenido por
recristalización.
Para la preparación de los compuestos en los que
R'_{2} no es un átomo de hidrógeno, se pone el compuesto obtenido
en la segunda etapa en presencia de un haluro de alquilo durante 30
minutos a temperatura ambiente. Se hace luego reaccionar al
compuesto entonces obtenido en presencia de acetona y de sosa
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se purifica el compuesto así
obtenido por recristalización.
Los indol-carboxílicos presentan
actividades inhibidoras de la 5\alpha-reductasa
que han podido ser evidenciadas gracias a una prueba de rastreo
basada en la expresión in vitro de las isoformas 1 ó 2 de la
5\alpha-reductasa.
Los detalles de estas pruebas y los resultados
obtenidos son presentados en los ejemplos.
Se van a dar ahora a título de ilustración
ejemplos que no sabrían limitar en modo alguno el alcance de la
invención.
Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 7 y 8 no
forman parte de la invención.
En un reactor, se solubiliza 1 g de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
en 15 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro. Se enfría a 4ºC. Se
añaden 1,3 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) al 60% en aceite.
Se deja reaccionar durante 30 minutos para formar el alcoholato. Se
añaden entonces 1,3 equivalentes de bromuro de bencilo y 90 mg de
yoduro de tetrabutilamonio. Se deja reaccionar durante 6 horas a
temperatura ambiente.
Después de 6 h de reacción, se añaden 50 ml de
una solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}). Se
hacen dos lavados con 50 ml de éter isopropílico. Se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de sodio y evaporación a vacío y se
purifica el compuesto obtenido sobre gel de sílice utilizando
diclorometano como eluyente. La masa recuperada es de 1,1 g, lo que
corresponde a un rendimiento del 69%.
En un tres-cuellos perfectamente
seco, se introducen 2 equivalentes de metilato de sodio en polvo en
10 ml de metanol, todo bajo argón. Se vierten entonces 1,1 g de
2-benciloxi-4-metoxibenzaldehído
previamente solubilizados en 2 ml de metanol.
Se enfría a -10ºC. Se solubilizan 5 equivalentes
de azidoacetato de etilo en 5 ml de metanol y se vierte lentamente
sobre la solución de
2-benciloxi-4-metoxibenzaldehído.
Se deja reaccionar durante 20 horas después de volver a la
temperatura ambiente. Se diluye el medio con 100 ml de diclorometano
y se hacen dos lavados con 50 ml de agua. Se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de sodio y evaporación a vacío y se purifica
el compuesto obtenido sobre gel de sílice utilizando heptano como
eluyente (gradiente de acetato de etilo (AcOEt) hasta el 10%).
La masa recuperada es de 0,25 g, lo que
corresponde a un rendimiento del 15%.
Se solubilizan 0,25 g del éster metílico del
ácido
2-azido-3-(2-benciloxi-4-metoxifenil)acrílico
en 10 ml de tolueno. Se lleva a reflujo. Después de 1 h 30, se
concentra el medio a sequedad a vacío y se lava el sólido obtenido
con 20 ml de heptano. Se obtiene un sólido. La masa recuperada es de
0,11 g, lo que corresponde a un rendimiento del 50%.
Se solubilizan 0,11 g del éster metílico del
ácido
4-benciloxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 3 ml de acetona y 2 ml de metanol. Se añaden entonces 6 ml de
sosa 1 N. Se deja reaccionar durante 4 horas a temperatura
ambiente. Se concentra el medio en el rotavapor y se diluye con 20
ml de agua. Se acidifica a pH = 2 con ácido clorhídrico
concentrado. Se obtiene un sólido marrón claro. La masa recuperada
es de 700 mg, lo que corresponde a un rendimiento del 67%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,66 (3H, s), 5,0 (2H, s), 6,1 (1H, s), 6,27
(1H, s), 7,25 (6H, m), 8,66 (1H, s). La estructura del compuesto
obtenido guarda conformidad con la estructura esperada.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se pesan 1,1 equivalentes de
hidruro de sodio (NaH) en dispersión en aceite. Se añaden 20 ml de
dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,95 equivalentes
de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
para formar el alcoholato. Se deja 30 minutos a temperatura
ambiente.
Se añaden 4,2 g de bromuro de
(3,5-bistrifluorometil)bencilo. Se deja
reaccionar durante 1 h 30 a temperatura ambiente. Se vierten 25 ml
de una solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y se
hacen dos extracciones con 20 ml de diclorometano. Se secan las
fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío con
el fin de obtener un aceite ligeramente rosado. Se recoge este
último en 15 ml de heptano y luego en 20 ml de éter isopropílico. Se
obtienen 3,6 g de un sólido blanco quebradizo, lo que corresponde a
un rendimiento del 74%.
En un reactor perfectamente secado en estufa, se
pesa 1 g de metilato de sodio en polvo. Se añaden 10 ml de metanol
y luego 3,5 g de
2-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-4-metoxibenzaldehído
previamente solubilizados en 5 ml de metanol. Se enfría a 0ºC.
Se solubilizan 4 equivalentes de azidoacetato de
etilo en 5 ml de metanol y se vierten entonces sobre el medio
anterior. Se deja reaccionar al regresar a la temperatura ambiente
durante 30 horas.
Se diluye el medio con 20 ml de diclorometano y
se hacen dos lavados con 50 ml de agua. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio. Se concentra a sequedad a vacío y se
purifica el aceite obtenido sobre una columna de sílice utilizando
diclorometano como eluyente y haciendo un gradiente de metanol
(hasta el 2%). La masa recuperada es de 700 mg, lo que corresponde
a un rendimiento del 12%.
Se solubilizan 700 mg del éster metílico del
ácido
2-azido-3-[2-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-4-metoxifenil]acrílico
en 25 ml de tolueno. Se lleva a reflujo durante 3 horas. Se
concentra el medio a sequedad a vacío. Se obtiene un sólido amarillo
claro. Se recoge este último en 10 ml de éter isopropílico. La masa
recuperada es de 460 mg, lo que corresponde a un rendimiento del
83%.
Se solubilizan 450 mg del éster metílico del
ácido
4-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 15 ml de acetona y se añaden luego 15 ml de sosa 1 N. Se deja
agitar durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evapora la acetona
a vacío. Se diluye el medio con 10 ml de agua y se neutraliza a pH =
7 con ácido clorhídrico concentrado. Se obtienen 300 mg de un sólido
blanco, lo que corresponde a un rendimiento del 69%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,75 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,51
(1H, s), 6,95 (1H, s), 8,1 (1H, s), 8,2 (2H, s), 11,5 (1H, s).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
Se solubilizan 4,8 g del éster etílico del ácido
5-benciloxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 150 ml de acetato de etilo (AcOEt) y 30 ml de etanol. Se añaden
4,8 g de Paladio activado (10%) sobre carbono y se efectúa la
desbencilación bajo 5 bares de hidrógeno durante 2 h 30. Se filtra
el catalizador sobre celita y se concentra a sequedad el medio a
vacío. Se obtiene un sólido ligeramente gris claro.
La masa recuperada es de 2,55 g, lo que
corresponde a un rendimiento del 72%.
En un reactor previamente secado en estufa se
introducen 1,1 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) bajo argón y
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,3 g del
éster etílico del ácido
5-hidroxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
a +3ºC y se deja reaccionar durante 30 minutos a esta temperatura
con el fin de formar el alcoholato. Se añaden entonces 1,05
equivalentes de bromuro de
3,5-bistrifluorometilbencilo, siempre a +3ºC. Se
deja reaccionar durante 1 h 30 a esta temperatura. Se añaden 25 ml
de una solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) con
agitación durante 1 hora. Se lava dos veces con 50 ml de
diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio
y se concentran a sequedad a vacío. Se purifica el residuo obtenido
sobre columna de sílice utilizando diclorometano como solvente.
La masa recuperada es de 220 mg, lo que
corresponde a un rendimiento del 37%.
Se solubilizan 220 mg del éster etílico del
ácido
5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 10 ml de acetona y 5 ml de metanol. Se añaden 15 ml de sosa 1 N
y se deja reaccionar durante 3 horas a 30ºC. Se concentran los
solventes a vacío y se diluye luego con 5 ml de agua. Se acidifica a
pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado. Se obtiene un precipitado
que se lava con agua. Se recoge el sólido aún húmedo en 50 ml de
pentano a reflujo durante 1 hora. Se filtra a vacío y se obtienen 70
mg de sólido para un rendimiento del 34%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,81 (3H, s), 5,27 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,91
(1H, s), 6,95 (1H, s), 7,24 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,17 (2H, s),
11,53 (1H, s), 12,65 (1H, s).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
Análisis elemental:
| C en % | H en % | N en % | F en % | ||
| Teórico | 52,67 | 3,02 | 3,23 | 26,31 | |
| Encontrado | 52,09 | 3,11 | 3,11 | 26,44 |
En un reactor previamente secado en estufa, se
introducen 1,1 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) bajo argón y
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,3 g del
éster etílico del ácido
5-hidroxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
a +3ºC y se deja reaccionar durante 30 minutos a esta temperatura
con el fin de formar el alcoholato. Se añaden entonces 1,05
equivalentes de cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo,
siempre a +3ºC. Se deja reaccionar durante 1 h 30 a esta
temperatura. Se añade un 10% molar de yoduro de tetrabutilamonio y
se deja reaccionar durante 2 horas adicionales. Se añaden entonces
25 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio
(NaHCO_{3}) con agitación durante 1 hora. Se lava dos veces con 50
ml de diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
sodio y se concentran a sequedad a vacío. Se purifica el residuo
obtenido sobre columna de sílice utilizando diclorometano como
solvente.
La masa recuperada es de 200 mg, lo que
corresponde a un rendimiento del 38%.
Se solubilizan 180 mg del éster metílico del
ácido
5-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 15 ml de acetona y 3 ml de metanol. Se añaden 15 ml de sosa 1 N
y se deja reaccionar durante 2 horas a 30ºC. Se evaporan los
solventes a vacío y se acidifica la fase acuosa residual a pH = 2
con ácido clorhídrico concentrado. Se obtiene un sólido que se
purifica recogiéndolo en acetato de etilo a temperatura
ambiente.
La masa recuperada es de 35 mg, lo que
corresponde a un rendimiento del 21%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,6 (3H, s), 3,85 (9H, s), 4,95 (2H, s), 6,7
(1H, s), 6,8 (2H, s), 6,9 (1H, s), 7,5 (1H, s), 11,05 (1H, se).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
En un reactor previamente secado en estufa, se
introducen 1,1 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) bajo argón y
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,4 g del
éster etílico del ácido
5-hidroxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
a 0ºC y se deja reaccionar durante 30 minutos a esta temperatura
con el fin de formar el alcoholato. Se añaden entonces 1,1
equivalentes de cloruro de 4-metoxibencilo y un 10%
molar de yoduro de tetrabutilamonio. Se deja reaccionar hasta
regresar a la temperatura ambiente. La reacción se completa después
de 24 horas. Se vierten entonces 50 ml de una solución saturada de
bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y se extrae con dos veces 50 ml
de diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se concentra a sequedad a vacío y se purifica el residuo obtenido
sobre una columna de sílice utilizando diclorometano como eluyente.
La masa recuperada es de 200 mg, lo que corresponde a un rendimiento
del 32%.
En un reactor, se solubilizan 0,2 g de éster
etílico del ácido
6-metoxi-5-(4-metoxibenciloxi)-1H-indol-2-carboxílico
en 15 ml de acetona. Se añaden 15 ml de sosa 1 N y se deja
reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evapora el
solvente a vacío y se neutraliza luego la fase acuosa residual por
adición de ácido clorhídrico concentrado hasta la obtención de un
pH de 6. Se filtra el sólido obtenido y se recoge este último en
éter isopropílico. Se filtra y se seca el sólido en el desecador a
vacío. La masa recuperada es de 0,05 g, lo que corresponde a un
rendimiento del 30%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,8 (6H, d), 5,1 (2H, s), 6,9 (4H, m), 7,2 (1H,
s), 7,4 (2H, d), 11,6 (1H, s), 12,7 (1H, s).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
En un reactor previamente secado en estufa, se
introducen 1,6 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) bajo argón y
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,3 g del
éster etílico del ácido
5-hidroxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
a 0ºC y se deja reaccionar durante 30 minutos a esta temperatura
con el fin de formar el alcoholato. Se añaden entonces 1,3
equivalentes de bromuro de 4-cianobencilo y se deja
reaccionar hasta regresar a la temperatura ambiente, con agitación
durante 1 h 30. Se vierten entonces 50 ml de una solución saturada
de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y se extrae con dos veces 50
ml de diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se concentra a sequedad a vacío y se purifica el residuo
obtenido sobre una columna de sílice utilizando el diclorometano
como eluyente. La masa recuperada es de 230 mg, lo que corresponde
a un rendimiento del 50%.
En un reactor, se solubilizan 0,230 g de éster
etílico del ácido
5-(4-cianobenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 10 ml de acetona y 5 ml de metanol. Se añaden entonces 10 ml de
sosa 1 N. La reacción se completa en 1 h 30. Se evaporan los
solventes a vacío y se acidifica la fase acuosa residual por adición
de ácido clorhídrico concentrado hasta la obtención de un pH de 1.
Se purifica el compuesto obtenido por solubilización en etanol y
precipitación en agua con agitación. La masa recuperada es de 0,05
g, lo que corresponde a un rendimiento del 25%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,8 (3H, s), 5,1 (2H, s), 7 (3H, t), 7,6 (2H,
d), 7,9 (2H, d), 11,7 (1H, s).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
En un reactor se introducen 20 ml de metilato de
sodio en solución al 30%. Se enfría a 0ºC y se añaden luego
lentamente 5 g de naftaldehído bajo argón. Se añaden entonces gota a
gota 8,3 g de azidoacetato de etilo diluidos en 10 ml de metanol.
Se deja reaccionar durante 5 horas a 0ºC. Se añaden 50 ml de agua a
la reacción y se extrae con 2 x 30 ml de diclorometano. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad a
vacío y se purifica el producto obtenido sobre una columna de sílice
utilizando diclorometano como eluyente. La masa recuperada es de 4
g, lo que corresponde a un rendimiento del 70%.
En un reactor, se solubilizan 3 g de éster
metílico del ácido
2-azido-3-naftalen-1-ilacrílico
en 20 ml de tolueno. Se lleva la mezcla a reflujo durante 3 horas.
Se evapora el solvente a vacío y luego se recoge el residuo en 20
ml de heptano caliente. Se obtiene un sólido, que precipita. Se
filtra y se seca el sólido en el desecador a vacío. La masa
recuperada es de 3,1 g, lo que corresponde a un rendimiento del
89%.
En un reactor, se solubiliza 1 g de éster
metílico del ácido
3-H-benzo[E]indol-2-carboxílico
en 10 ml de metanol y 20 ml de acetona. Se añaden entonces 50 ml de
sosa 1 N. Se deja reaccionar durante 1 h 30 a temperatura ambiente.
Se evaporan los solventes a vacío y se acidifica la fase acuosa
residual añadiendo ácido clorhídrico concentrado hasta la obtención
de un pH de 1. Se filtra el sólido y se le recristaliza en una
mezcla de agua/etanol. La masa recuperada es de 0,5 g, lo que
corresponde a un rendimiento del 53%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
7,75 (5H, m), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, d), 12,3
(1H, s), 13,1 (1H, s).
Análisis elemental:
| C en % | H en % | N en % | O en % | ||
| Teórico | 73,92 | 4,29 | 6,63 | 15,15 | |
| Encontrado | 73,58 | 4,23 | 6,52 | 15,15 |
En un reactor se introducen 1,1 equivalentes de
hidruro de sodio (NaH) bajo argón y 5 ml de dimetilformamida (DMF)
anhidra. Se añade 0,1 g de éster metílico del ácido
3-H-benzo[E]indol-2-carboxílico
y se deja bajo agitación hasta la obtención de un medio homogéneo.
Se añaden entonces 0,1 ml de yoduro de metilo y se deja reaccionar
a temperatura ambiente. La reacción se completa en 30 minutos. Se
añaden entonces 30 ml de una solución saturada de NaCl y se extrae
después con dos veces 50 ml de diclorometano. Se concentra la fase
orgánica a sequedad a vacío. La masa recuperada es de 0,11 g, lo
que corresponde a un rendimiento del 100%.
En un reactor, se solubiliza 0,1 g de éster
metílico del ácido
3-metil-3H-benzo[E]indol-2-carboxílico
en 7 ml de acetona. Se añaden entonces 10 ml de sosa 1 N. Se deja
reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora el
solvente a vacío y se neutraliza la fase acuosa residual llevando el
pH a 6 por adición de ácido clorhídrico concentrado. Se lava el
sólido obtenido varias veces con agua.
La masa recuperada es de 0,057 g, lo que
corresponde a un rendimiento del 61%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
7,35 (2H, m), 7,7 (4H, m), 8,2 (1H, d), 12,7
(1H, s).
En un reactor previamente secado en estufa, se
introducen 1,6 equivalentes de hidruro de sodio (NaH) bajo argón y
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 0,3 g del
éster etílico del ácido
5-hidroxi-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
a +3ºC y se deja reaccionar durante 30 minutos a esta temperatura
con el fin de formar el alcoholato. Se añaden entonces 1,4
equivalentes de bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo y se
deja reaccionar a esta temperatura durante 1 h 30. Se vierten
entonces 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio
(NaHCO_{3}) y se extrae con dos veces 50 ml de diclorometano. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a
sequedad a vacío y se purifica el residuo obtenido sobre una columna
de sílice utilizando diclorometano como eluyente. La masa
recuperada es de 200 mg, lo que corresponde a un rendimiento del
40%.
En un reactor, se solubilizan 0,2 g de éster
etílico del ácido
1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-(3,5-bistrifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 10 ml de acetona y 5 ml de metanol. Se añaden entonces 10 ml de
sosa 1 N. Se deja reaccionar durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se evaporan a vacío los solventes y se acidifica la fase
acuosa residual por adición de ácido clorhídrico concentrado hasta
la obtención de un pH de 3. Se purifica recogiendo en éter
isopropílico. La masa recuperada es de 0,08 g, lo que corresponde a
un rendimiento del 45%.
Los análisis de ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO)
\delta ppm dieron los resultados siguientes:
3,8 (3H, s), 5,3 (2H, s), 6,2 (2H, s), 7,2 (3H,
t), 8,0 (6H, m).
La estructura del compuesto obtenido guarda
conformidad con la estructura esperada.
Se clonaron las secuencias codificantes (ácidos
desoxirribonucleicos complementarios: ADNc) de la
5\alpha-reductasa 1 y de la
5\alpha-reductasa 2 en el vector de expresión
eucarionte pSG5 (Stratagene). Se sobreexpresaron las enzimas tras
transfección transitoria de células COS7 (ATCC, CRL 1651).
Los ADNc de la
5\alpha-reductasa 1 y de la
5\alpha-reductasa 2 fueron obtenidos por
transcripción inversa y reacción de polimerización en cadena
(Polymerase chain reaction: PCR) con ayuda de cebadores específicos
a partir de ARN total de testículos humanos (vendido por la sociedad
Clontech).
Los cebadores utilizados para obtener el ADNc de
la 5\alpha-reductasa 1 son:
| Hebra +: | 5' CCCAGCCCTGGCGATGGCAAC 3', |
| Hebra -: | 5' GGATATTCAACCTCCATTTCAG 3'. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los cebadores utilizados para obtener el ADNc de
la 5\alpha-reductasa 2 son:
| Hebra +: | 5' GCGATGCAGGTTCAGTG 3', |
| Hebra -: | 5' ATTGTGGGAGCTCTGCT 3'. |
\vskip1.000000\baselineskip
Por técnicas clásicas de ingeniería genética, se
insertó el ADNc de la 5\alpha-reductasa 1 obtenido
en el sitio BamHI de pSG5 y el de la
5\alpha-reductasa 2 en el sitio EcoRI (véase
Maniatis y col., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor, 1989).
Se identificaron los clones positivos
(recombinantes) por la técnica de hibridación con una sonda fría
(Plex luminiscent kits, Millipore) y se cartografiaron por
digestiones enzimáticas y secuenciación parcial.
Tras transfección transitoria, se lisan las
células COS7 en un tampón Tris-HCl 10 mM, pH=7/KCl
150 mM/EDTA 1 mM por 3 ciclos de congelación/descongelación. Se
centrifuga el homogenado a 100.000 g durante 1 hora. Se recogen las
pellas que contienen la 5\alpha-reductasa 1 o la
5\alpha-reductasa 2 en un tampón fosfato 40 mM,
pH 6,5, o citrato 40 mM, pH 5,5, respectivamente, para la
5\alpha-reductasa 1 o la
5\alpha-reductasa 2.
Se incuban 5 \mug de proteínas así obtenidas
en un pocillo de una placa de 96 pocillos (NUNC) en presencia de 1
nM de ^{14}C-Testosterona (Amersham) y de 5 mM de
Nocotinamide Adenosine Dinucleotide Phosphate, forma reducida
(NADPH) (Sigma) en el tampón correspondiente (tampón fosfato 40 mM,
pH 6,5, o citrato 40 mM, pH 5,5, respectivamente, para la
5\alpha-reductasa 1 o la
5\alpha-reductasa 2) durante 50 minutos a 37ºC
tras adición de los productos de ensayo.
Se añaden los productos de ensayo a las
concentraciones de 10^{-4} M a 10^{-10} M, diluidos en tampón
fosfato 40 mM, pH 6,5, o citrato 40 mM, pH 5,5, respectivamente,
para la 5\alpha-reductasa 1 o la
5\alpha-reductasa 2.
Se depositan entonces las mezclas de reacción
directamente sobre una placa de sílice (HPTLC, 60F 254, Merck) y se
someten a una cromatografía (solvente = 10% de éter dietílico, 90%
de diclorometano). Se analizan entonces por autorradiografía
digital (Digital Autoradiography, Berthold).
Se mide la inhibición de la actividad de las
isoenzimas calculando el porcentaje de dihidrotestosterona formada
a partir de ^{14}C-testosterona con respecto a un
control no tratado.
\newpage
En la tabla siguiente se presentan los
resultados:
Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 presentan
una especificidad muy marcada frente a la
5\alpha-reductasa de tipo 1.
Los compuestos de los ejemplos 7 y 8 presentan
una especificidad marcada frente a la
5\alpha-reductasa de tipo 1.
Los compuestos de los ejemplos 3, 5 y 6 y el
compuesto a son muy buenos inhibidores de los dos tipos de
5\alpha-reductasa.
El compuesto del ejemplo 4 y el compuesto c
presentan una especificidad más marcada para la
5\alpha-reductasa de tipo 2.
El compuesto b es un inhibidor medio, con una
especificidad más marcada para el tipo 1.
Estas composiciones son obtenidas por las
técnicas habituales corrientemente utilizadas en cosmética o en
farmacia.
| Compuesto del ejemplo 3 | 2,000 g |
| Propilenglicol | 30,000 g |
| Alcohol etílico | 40,500 g |
| Agua \hskip11cm csp | 100,000 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplica esta loción sobre el cuero cabelludo,
de una a dos veces al día, a razón de 1 ml por aplicación.
| Compuesto del ejemplo 3 | 2,500 g | |
| Éter monometílico de propilenglicol (Dowanol PM de Dow Chemical) | 20,000 g | Hidrox. |
| Alcohol etílico | 40,000 g | |
| Minoxidil | 2,000 g | |
| Agua \hskip10cm csp | 100,000 g |
Se aplica esta loción espesa sobre el cuero
cabelludo, de una a dos veces al día, a razón de 1 ml por
aplicación.
Con cada una de las composiciones descritas en
los ejemplos anteriores, se constató, después de varios meses de
tratamiento y según los sujetos tratados, un ralentizamiento de la
caída del cabello y/o un efecto de rebrote.
Claims (17)
1. Utilización de una cantidad eficaz de al
menos un compuesto que responde a la fórmula general (I)
en la
cual:
- X representa un átomo de hidrógeno;
- Y representa un radical -O-CHR_{3}R_{4}, en donde R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, y R_{4} es un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo con 5 ó 6 eslabones, o R_{3} y R_{4}, tomados conjuntamente, forman con el átomo de carbono un anillo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones;
- Z representa un radical -O-R_{5}, donde R_{5} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o butilo terciario;
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
entendiéndose que, cuando R_{3} o R_{4}
independientemente el uno del otro son un radical fenilo
substituido, éste está substituido por un grupo ciano (-CN), un
grupo trifluorometilo (-CF_{3}), un radical metoxi
(-O-CH_{3}) o un átomo de halógeno,
para la fabricación de una composición destinada
al tratamiento de los trastornos ligados a una sobreactividad de la
5\alpha-reductasa de tipo 2, siendo dichos
trastornos seleccionados entre el acné, el hirsutismo, la seborrea,
la alopecia androgénica, los carcinomas prostáticos y la hiperplasia
benigna de la próstata.
2. Utilización de una cantidad eficaz de al
menos un compuesto seleccionado entre:
el ácido
5-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-metoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-cianobenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-(3,5-trifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-[3,5-bis(trifluorometil)benciloxi]-6-metoxi-1H-indol-2-caerboxílico,
un derivado según la fórmula (I) de la
reivindicación 1 para el cual Y representa un radical -OCH_{2}Ph,
Z representa un radical -OMe y R_{1} y R_{2} representan un
átomo de hidrógeno y
un derivado para el cual Y y Z representan un
radical -OCH_{2}Ph y R_{1} y R_{2} representan un
hidrógeno,
para la fabricación de una composición destinada
al tratamiento de los trastornos ligados a una sobreactividad de la
5\alpha-reductasa de tipo 2, siendo dichos
trastornos seleccionados entre el acné, el hirsutismo, la seborrea,
la alopecia androgénica, los carcinomas prostáticos y la hiperplasia
benigna de la próstata.
3. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que el
compuesto o la composición están destinados a inducir y/o estimular
el crecimiento del cabello y/o a frenar su caída y/o a tratar la
hiperseborrea y/o el acné.
\newpage
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada por utilizar el compuesto en una
cantidad que representa de un 0,001% a un 10% del peso total de la
composición.
5. Utilización según la reivindicación 4,
caracterizada por utilizar el compuesto en una cantidad que
representa de un 0,01% a un 5% del peso total de la composición.
6. Procedimiento de tratamiento cosmético de la
piel, del cabello y/o del cuero cabelludo, caracterizado por
consistir en aplicar sobre el cabello y/o el cuero cabelludo y/o
sobre la piel una composición cosmética que contiene un compuesto de
fórmula (I') tal como se define a continuación en una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12, en dejar ésta en contacto con la piel,
con el cabello y/o con el cuero cabelludo y eventualmente en
aclarar.
7. Derivado indol-carboxílico
que responde a la fórmula general (I'):
donde:
- X' representa un átomo de hidrógeno;
- Y' representa un radical -O-CHR'_{3}R'_{4}, donde R'_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo de 5 ó 6 eslabones y R'_{4} es un radical fenilo eventualmente substituido o también un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, o R'_{3} y R'_{4} tomados juntos forman con el átomo de carbono un anillo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones.
- Z' representa un radical -O-R'_{5}, donde R'_{5} es un radical alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o butilo terciario;
- R'_{1} representa un átomo de hidrógeno;
- R'_{2} representa un átomo de hidrógeno;
o sus ésteres o sus isómeros ópticos, solos o en
mezcla en todas proporciones o también sus sales farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que
- Y' no puede ser un radical -OCHR'_{3}R'_{4} donde CHR'_{3}R'_{4} representa un radical aralquilo y que, cuando R'_{3} o R'_{4} independientemente el uno del otro son un radical fenilo substituido, éste está substituido por un grupo ciano (-CN), un grupo trifluorometilo (-CF_{3}), un radical metoxi (-O-CH_{3}) o un átomo de halógeno.
8. Derivado según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que, cuando R'_{3} o R'_{4}
independientemente el uno del otro son un heterociclo, éste es
seleccionado entre piridina, quinolina, imidazol, benzimidazol,
tetrahidrofurano o furano.
9. Derivado seleccionado entre:
el ácido
5-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-metoxibenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-(4-cianobenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
1-(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-(3,5-trifluorometilbenciloxi)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
el ácido
5-[3,5-bis(trifluorometil)benciloxi]-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico,
un derivado según la fórmula (I') de la
reivindicación 7 para el cual Y' representa un radical -OCH_{2}Ph,
Z' representa un radical -OMe y R'_{1} y R'_{2} representan un
átomo de hidrógeno y
un derivado para el cual Y' y Z' representan un
radical -OCH_{2}Ph y R'_{1} y R'_{2} representan un
hidrógeno.
10. Composición que contiene al menos un
compuesto tal como se ha definido según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9.
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada por estar destinada a un uso cosmético o
farmacéutico.
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 ó 11, caracterizada por contener al menos
un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones
7 a 9 en una cantidad que representa de un 0,001% a un 10% del peso
total de la composición y preferiblemente en una cantidad que
representa de un 0,01% a un 2% del peso total de la composición.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizada por contener
igualmente al menos un agente seleccionado entre los agentes
antibacterianos, los antiparasitarios, los antifúngicos, los
antivíricos, los antiinflamatorios, los antipruriginosos, los
anestésicos, los queratolíticos, los anti-radicales
libres, los antiseborreicos, los anti-película, los
antiacneicos y/o los agentes que disminuyen la diferenciación y/o la
proliferación y/o la pigmentación cutánea y los extractos de origen
vegetal o bacteriano.
14. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, caracterizada por estar destinada a
tratar los trastornos ligados a una sobreactividad de la
5\alpha-reductasa de tipo 2.
15. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, caracterizada por estar destinada a
tratar los trastornos andrógeno-dependientes.
16. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, caracterizada por estar destinada a
tratar la seborrea y/o el acné y/o el hirsutismo y/o la alopecia
androgenética.
17. A título de medicamentos, los compuestos
definidos en las reivindicaciones 7 a 9.
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Families Citing this family (23)
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|---|---|---|---|---|
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| US20080160509A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-07-03 | Pacific Bioscience Laboratories, Inc. | Assays for predicting and assessing predisposition to male pattern baldness |
| US20080063673A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-13 | Akridge Robert E | Method and kit for treatment/prevention of hair loss |
| WO2008042571A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indole compounds |
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| KR20090001013A (ko) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | 주식회사 웰스킨 | 인돌-3-알킬카복실산을 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 |
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| WO2010143803A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Industry Foundation Of Chonnam National University | New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same |
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| FR2689898B1 (fr) * | 1992-04-08 | 1994-06-10 | Oreal | Pigments comportant un support inorganique et le produit de reaction d'un derive indolique et d'un derive quinonique, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique. |
| US5530019A (en) * | 1993-04-05 | 1996-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives useful as testosterone 5α-reductase inhibitors |
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