JPH09227341A - 抗男性ホルモン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 男性ホルモンが関与する疾患の予防、改善に
有効な抗男性ホルモン剤を提供する。 【解決手段】 グラブリジンを含有することを特徴とす
る抗男性ホルモン剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、男性ホルモンが関
与する疾患の予防、改善に有効な抗男性ホルモン剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚において、皮脂は水分の蒸散を防
ぎ、皮膚のなめらかさを保つために必要であり、さら
に、体内への異物の混入を防ぐという役割を持つ。ま
た、頭皮においても毛髪の美しさを保つために皮脂が必
要である。しかしながら、その分泌が過剰になると、べ
たついて汚れやすく、病原菌が繁殖し易くなる。脂漏、
ニキビ、頭皮におけるふけやかゆみ、男性型脱毛症の原
因はすべて皮脂分泌亢進によるものである。

【０００３】皮脂の分泌亢進は、男性ホルモン（アンド
ロゲン）の活性過剰により起こると考えられている。こ
の他にも従来から、男性ホルモンが関与している疾患と
して、多毛症、ざ瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍等が知
られており、いずれも男性ホルモンの活性過剰が原因と
考えられている。特に、テストステロンの代謝物である
５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が疾患の原因
であることが、種々の研究の結果明らかにされている。

【０００４】男性ホルモンの標的細胞（例えば、皮脂腺
細胞、前立腺細胞等）における作用機構は、図１に示さ
れるように、男性ホルモンであるテストステロン（Ｔ）
が標的細胞内に移行すると（）、還元酵素である５α
−リダクターゼ（）により５α−ジヒドロテストステ
ロン（ＤＨＴ）に還元される。このＤＨＴはアンドロゲ
ンレセプター（ＡＲ）と結合して（）、活性化され
（）、核内へ移行すること（）によりその機能を発
揮するものである。

【０００５】上述の男性ホルモンの活性過剰により起こ
る脂漏、ざ瘡、頭皮におけるふけやかゆみ、男性型脱毛
症、多毛症、前立腺肥大症、前立腺腫瘍等の疾患の治療
には、従来からシプロテロンアセテート、オキセンドロ
ン、酢酸クロルマジノン等の種々の抗男性ホルモン剤が
用いられており、その作用は、例えば、標的器官（例え
ば、皮脂腺、前立腺等）においてテストステロンを生物
活性の高いＤＨＴに還元させる５α−リダクターゼ（図
１の）の活性を阻害する、或いは、生成したＤＨＴと
標的細胞内の受容体との結合（図１の）を阻害するこ
とによるものである。

【０００６】しかしながら、これらの抗男性ホルモン
剤、例えば、上記シプロテロンアセテート、オキセンド
ロン、酢酸クロルマジノン等はステロイドホルモン誘導
体であるため効果は認められるが、ホルモン作用等の好
ましくない副作用を持ち、安全性に問題があるために、
特に、皮脂分泌抑制剤、ニキビの予防と治療、頭皮にお
けるふけ、かゆみや脱毛の防止に有効な化粧料などのよ
うに長期にわたって使用するものに配合することは適さ
ないという課題がある。

【０００７】一方、従来よりイソフラバン類に属するグ
ラブリジンは、甘草の疎水性成分であり、安全性及びチ
ロシナーゼ活性阻害作用を有することが既に確認されて
おり、このグラブリジンを有効成分とする美白剤が多数
知られている。例えば、グラブリジンと、炭素数１８〜
２２かつ分子構造中の不飽和結合数が２以上の遊離脂肪
酸、その塩、あるいは一価又は二価アルコールとのエス
テルより選ばれた少なくとも１種の成分とを配合した美
白化粧料（特開平５−２１３７３５号公報）、γーアミ
ノ酪酸及びその誘導体の少なくとも一つとグラブリジン
とを含有する美白効果に優れる皮膚化粧料（特開平６−
１４５０３８号公報）、油溶性甘草エキスを含む外用剤
に、ピロ亜硫酸塩及び／又は亜硫酸塩を配合して、甘草
エキス中の有効成分であるグラブリジンの安定性を改善
した外用剤（特開平６−２６３６２４号公報）、紫外線
吸収剤及び／又は紫外線散乱剤とグラブリジンとを含有
する紫外線による肌荒れやシミやソバカスを防ぐ効果に
優れる皮膚外用剤（特開平６−２７１４４２号公報）、
グラブリジンと美白剤の少なくとも１種とを含有する皮
膚のシミやソバカスを防止する機能に優れた皮膚外用剤
（特開平６−２７１４５３号公報）などが知られてい
る。

【０００８】上記各公報等で明らかなように、これまで
知られているグラブリジンは、美白作用を有するもので
あり、抗男性ホルモン剤としての用途、すなわち、抗男
性ホルモン剤としての作用効果、用途としての適用範囲
は全く知られていないものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記状況
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、グラブリジンに５αー
リダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害
作用を新規に見い出し、これを有効成分として含有する
ことを特徴とする、ホルモン様作用を持たず、安全性の
高い抗男性ホルモン剤を得ることに成功し本発明を完成
するに至ったのである。すなわち、本発明の抗男性ホル
モン剤は、グラブリジンを含有することを特徴とする。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態を詳
しく説明する。本発明に用いられるグラブリジンは、有
機合成により得たものでも、植物から抽出・精製して得
たもののいずれでもよく、また、溶媒抽出により得られ
た抽出液や、この抽出液から溶媒を除いた粉末物等のエ
キスを用いたものでもよい。

【００１１】抽出の場合は、例えば、甘草またはその他
同属の植物の根などから、ベンゼン、クロロホルム等の
低極性溶媒、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の溶
媒を用いて行うことができ、特に、ヘキサン１０重量部
に対しアセトン１〜４重量部またはエチルアルコール
０．５〜１．５重量部を混合した混合溶媒を用いて行う
ことが好ましい。抽出処理は、被抽出原料を約３〜５倍
量の溶媒に浸漬して加熱するか、または、約５〜１０倍
量の溶媒に常温で浸漬することにより行うことができ
る。精製処理は、例えば、順相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー及び逆相シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより処理した後、ヘキサン−ベンゼン混合溶媒系
から結晶化する方法で行うことができる。

【００１２】本発明に係るグラブリジンは、優れた抗男
性ホルモン作用を有し、且つ安全性が高いことから、こ
れを含有する抗男性ホルモン剤は、男性ホルモンの活性
過剰が原因と考えられている種々の疾患、例えば、男性
型脱毛症、ざ瘡、前立腺肥大症等の治療に安全且つ効果
的に用いることができ、また、にきび予防や頭髪用等の
化粧料として使用することもできる。

【００１３】本発明の抗男性ホルモン剤の剤型として
は、例えば、リニメント剤、スプレー剤、ローション
剤、軟膏剤等の外皮用剤になすことができる。

【００１４】本発明の抗男性ホルモン剤は、ホルモン様
作用を持たず、しかも高い抗男性ホルモン活性を有し、
男性ホルモンが関与する種々の疾患の予防および治療に
有用であり、医療、化粧料等広範な用途に用いられる。

【００１５】本発明の抗男性ホルモン剤をヘアトニッ
ク、ヘアシャンプーなどの化粧料に適用した場合の配合
量は、化粧料の種類等によって異なるものであるが、
０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜２重量
％である。配合量が０．００１重量％未満であると、目
的の効果を発揮できず、また、着色等の商品的価値の観
点から２０重量％を越えない方が良い。

【００１６】

【実施例】次に、本発明の抗男性ホルモン剤の有効成分
であるグラブリジンに関する薬効試験例及び実施例（製
剤例）により更に詳細に且つ具体的に説明する。

【００１７】試験例１（５α−リダクターゼ阻害活性効
果試験） (1) ５α−リダクターゼ溶液の調製 頸椎脱臼により屠殺したwister系雄性ラット（１２週
令）の前立腺を摘出し、５０ｍＭトリス塩緩衝液（ｐＨ
７．４）、１．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭ
ジチオスレイトール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム
および１０％（ｗ／ｖ）グリセロールを含有する５倍量
（ｗ／ｖ）の溶液でホモジナイズした後、７００×ｇ、
４℃で１０分間遠心して得られた上清を酵素液とした。

【００１８】(2) ５α−リダクターゼ阻害活性の測定 ［³Ｈ］テストステロン（２μＣｉ）１０μｌ、３．３
ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液１５０μｌ、種々の濃度の検体試
料１００μｌと上記(1)項で得た酵素液２５０μｌを加
え３７℃で振とうした。次いで、クロロホルム／メタノ
ール（２／１）混液２ｍｌを加えて反応を止め、７００
×ｇで１０分間遠心して抽出液を分離した。この抽出液
を薄層クロマトスキャナーにてテストステロン及びその
代謝物（ＤＨＴ、アンドロスタンジオール）のピーク面
積を測定し、次式より阻害率を求めた。その結果を下記
表１に示す。

【００１９】

【数１】

【００２０】

【表１】

【００２１】試験例２（アンドロゲン受容体とＤＨＴと
の結合阻害効果） 本試験はTakayasu等の方法（J.Steroid Biochem vol 19
p1141-1146 ,1983）に準拠して行なった。 (1) アンドロゲン受容体溶液の調製 Wistar系雄性ラット（１２週令）を去勢し、２４時間後
に前立腺を摘出し、５０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ジチオスレイ
トール、１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウム及び１０％
（ｗ／ｖ）グリセロールを含有する４倍量（ｗ／ｖ）の
溶液でホモジナイズした後、７００×ｇ、４℃で１０分
間遠心して上清を採取した。この上清を更に１０５００
０×ｇ、４℃で１時間遠心して上清を得、この上清をア
ンドロゲン受容体溶液とした。

【００２２】(2) アンドロゲン受容体結合阻害活性の測
定 １ｎＭ ［³Ｈ］ＤＨＴ（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と４０
０ｎＭ ＤＨＴと上記（１）項による受容体溶液と種々
の濃度の検体試料との混合溶液（全量 ２５０μｌ）を
４℃で１６時間インキュベートした後、５％（ｗ／ｖ）
活性炭及び０．５％（ｗ／ｖ）デキストラン（ＭＷ６０
０００−９００００）を含有する溶液２５０μｌを添加
して４℃で１０分間遠心して上清を得た。この上清２０
０μｌを取り液体シンチレーションカクテルと混和した
後、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体へ
の ［³Ｈ］ＤＨＴの特異的結合量を測定し、次式より阻
害率を求めた。その結果を下記表１に示す。

【００２３】

【数２】

【００２４】

【表２】

【００２５】上記表１及び表２の結果から明らかなよう
に、本発明の有効成分となるグラブリジンは、比較例
（従来の抗男性ホルモン剤）であるグリチルレチン酸と
較べ格段に優れた５αーリダクターゼ阻害活性及びアン
ドロゲン受容体結合阻害活性を有する高い抗男性ホルモ
ン効果が認められた。

【００２６】以下の処方に従い、常法により化粧料等を
調製した。配合量の単位は重量％である。

【００２７】 実施例１（ヘアトニックの調製） エタノール ５９．０ グリセリン ５．０ サリチル酸 ０．３ ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド １．０ グラブリジン ０．２ 香料 ０．５ 水（精製水） 残量

【００２８】 実施例２（化粧水の調製） グリセリンモノステアレート １．０ イソプロピルパルミテート ３．０ ラノリン １．０ グリセリン ５．０ パラオキシ安息香酸メチルエステル ０．１ ステアリルコラミノホルミルピリジウムクロライド １．５ グラブリジン ０．２ 香料、色素 微量 水（精製水） 残量

【００２９】 実施例３（ヘアシャンプーの調製） ラウリル硫酸トリエタノールアミン １５．０ ラウリル硫酸モノエタノールアミド ５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 液状ラノリン １．０ グラブリジン ０．２ 香料、色素 ０．２ 水（精製水） 残量

【００３０】 実施例４（ヘアリンスの調製） ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド ２．０ ポリオキシエチレンセチルエーテル １．２ ポリオキシエチレンラノリンエーテル ２．０ プロピレングリコール ５．０ クエン酸 ０．１ クエン酸ナトリウム ０．１ パラオキシ安息香酸ブチル ０．０５ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ グラブリジン ０．２ 香料 ０．２ 水（精製水） 残量

【００３１】 実施例５（ローションの調製） グリセリルエーテル １．５ ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油 １．５ モノステアリン酸ソルビタン １．０ スクワラン ７．５ ジプロピレングリコール ５．０ グラブリジン ０．１ 香料 微量 水（精製水） 残量

【００３２】 実施例６（制汗剤の調製） アルミニウムクロロヒドロオキシド ２０．０ プロピレングリコール ５．０ エタノール １０．０ 殺菌剤 ０．２ グラブリジン ０．２ 香料 ０．２ 水（精製水） 残量

【００３３】 実施例 ７（軟膏の調製） 固体パラフィン １０．０ 蜂ろう １０．０ スクワラン １０．０ サリチル酸 ０．３ 亜鉛華 ０．５ グラブリジン ０．５ 香料 微量 ワセリン 残量

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、ホルモン様作用を持た
ず、しかも高い抗男性ホルモン活性を有し、男性ホルモ
ンが関与する種々の疾患の予防および治療に有用であ
り、医療、化粧料等広範な用途に用いことができる抗男
性ホルモン剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】アントロゲン（男性ホルモン）の標的細胞にお
ける作用機構を説明するための図である。

【符号の説明】

Ｔ テストステロン ＤＨＴ ジヒドロテストステロン ＡＲ アンドロゲンレセプタ−

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 グラブリジンを含有することを特徴とす
   る抗男性ホルモン剤。