JP2006176424A - テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び養毛化粧料 - Google Patents

Abstract

【課題】 天然抽出物を含有したテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤又は養毛化粧料を提供する。
【解決手段】 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤又は養毛化粧料に、ウメ（Prunus mume Siebold et Zuccarini）の果実部からの抽出物を有効成分として含有せしめる。前記抽出物は、ウメの果実部から得られた果汁又はその濃縮物と抽出溶媒とを混合した混合液を、５〜１０日間冷暗所に放置して得られたものであることが好ましい。また、前記抽出溶媒は、有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合液であることが好ましい。
【選択図】 なし

Description

本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び養毛化粧料に関するものである。

多くのステロイドホルモンは、産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現する。しかし、アンドロゲンと総称される男性ホルモンの場合、例えばテストステロンは、標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。

アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、従来から、これらの各種症状を改善するために過剰のアンドロゲンの作用を抑制する方法が検討されている。具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害し、活性な５α−ＤＨＴが生じるのを抑制する方法や、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害し、アンドロゲン活性を発現させない方法が検討されている。その結果、シプロテロンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン等の有効性が確認された。

しかしながら、これらはステロイドホルモン誘導体であるため、ホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点があった。一方、いくつかの生薬や植物からの抽出物が、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することが知られている（特許文献１及び２）。しかし、ウメは、育毛作用を有することは知られている（特許文献３）が、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することは知られていなかった。
特開昭６０−１４６８２９号公報 特開２００１−３０２５２８号公報 特開２００２−２８４６４８号公報

本発明は、安全性の高い天然物からテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有するものを見いだし、それを有効成分とするテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び養毛化粧料を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、ウメの果実部からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする。また、本発明の養毛化粧料は、ウメの果実部からの抽出物を配合したことを特徴とする。前記抽出物は、ウメの果実部から得られた果汁又はその濃縮物と抽出溶媒とを混合した混合液を、５〜１０日間冷暗所に放置して得られたものであることが好ましく、前記抽出溶媒は、有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合液であることが好ましい。

本発明によれば、天然物であるウメの果実部からの抽出物を有効成分として含有するため、安全性に優れ、副作用の少ない新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び養毛化粧料を提供することができる。

以下、本発明について説明する。
〔テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤〕
本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、ウメ果実部からの抽出物を有効成分として含有する。

ここで、本発明において「抽出物」には、ウメを抽出原料として得られる抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。

本発明において使用する抽出原料は、ウメ（学名：Prunus mume Siebold et Zuccarini）である。
ウメ（Prunus mume Siebold et Zuccarini）はバラ科に属する落葉小高木であり、観賞用及び食用のために植木される。中国中部原産で、日本には古来渡来し、九州では野生化したところもある。抽出原料として使用し得る部位は、果実部である。

ウメ果実部からの抽出物に含有されるテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する物質の詳細は不明であるが、後述する方法によって、ウメの果実部からテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する抽出物を得ることができる。

上記ウメ果実部を洗浄した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、果肉と種子とを分離し、果肉を搾汁して得られたウメ果汁又はそのウメ果汁を減圧下で濃縮して得られた濃縮液を、抽出溶媒による抽出処理に供することにより、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する抽出物を得ることができる。上記ウメ果実部は、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。

抽出溶媒としては、有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合液を用いるのが好ましく、有機溶媒としては、親水性有機溶媒を用いるのが好ましい。特に、親水性有機溶媒を単独で又は２種以上を組み合わせて使用するか、親水性有機溶媒と水との混合液を使用することが好ましい。

抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。

抽出溶媒として使用することのできる親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコール等が挙げられる。

２種以上の親水性有機溶媒の混合液又は親水性有機溶媒と水との混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０質量部に対して低級脂肪族アルコール１〜９０質量部を混合することが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水１０質量部に対して低級脂肪族ケトン１〜４０質量部を混合することが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０質量部に対して多価アルコール１０〜９０質量部を混合することが好ましい。

抽出処理は、以下のようにして行うことができる。例えば、ウメ果汁又はウメ果汁を濃縮した濃縮液と抽出溶媒とを混合した混合液を、所定の期間冷暗所に放置して可溶性成分を抽出溶媒に溶出させた後、濾過してオリや沈殿等を除去することにより抽出液を得ることができる。上記抽出処理の温度条件は、０〜１５℃であることが好ましく、特に５〜１０℃であることが好ましい。また、上記抽出処理の照度条件は、０〜０．１ｌｘであることが好ましく、特に０〜０．０１ｌｘであることが好ましい。さらに、ウメ果汁又はウメ果汁の濃縮液と抽出溶媒との混合液を冷暗所に放置する期間は、５〜１０日間が好ましく、特に６〜８日間が好ましい。上記範囲内で抽出処理を行うことにより、ウメ果実部からの可溶性成分の抽出効率を向上させることができる。得られた抽出液は、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物を得るために、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。

精製は、例えば、活性炭処理、吸着樹脂処理、イオン交換樹脂処理等により行うことができる。得られた抽出液はそのままでもテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の有効成分として使用することができるが、生理活性が低い場合もあるため、濃縮液又は乾燥物としたものの方が使用しやすい。

ウメ果実部からの抽出物は、その生理活性の低下を招かない範囲で脱色、脱臭等を目的とする精製を行うことも可能であるが、養毛化粧料に配合する場合には大量に使用するものではないから、未精製のままでも実用上支障はない。

以上のようにして得られるウメ果実部からの抽出物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有しているため、その作用を利用してテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の有効成分として用いることができる。

本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、ウメ果実部からの抽出物のみからなるものであってもよいし、上記抽出物を製剤化したものであってもよい。

ウメ果実部からの抽出物は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。ウメ果実部からの抽出物は、他の組成物（例えば、後述する養毛化粧料等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯臭剤等を用いることができる。

なお、本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、必要に応じて、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する他の天然抽出物を配合して有効成分として用いることができる。

本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、ウメ果実部からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を通じて、テストステロン５α−レダクターゼの活性を阻害することができる。これにより、アンドロゲンの作用を抑制することができ、男性ホルモンが関与している各種疾患、例えば、男性型脱毛症、多毛症、脂漏症、座瘡（ニキビなど）、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、これらの用途以外にもテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。

〔養毛化粧料〕
ウメ果実部からの抽出物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有しており、男性型脱毛症、座瘡（ニキビなど）等の疾患を予防、治療又は改善することができるとともに、頭髪（頭皮）に適用した場合の使用感と安全性とに優れているため、養毛化粧料に配合するのに好適である。この場合、養毛化粧料には、ウメ果実部からの抽出物を配合してもよいし、ウメ果実部からの抽出物から製剤化したテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を配合してもよい。ウメ果実部からの抽出物又は上記テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を養毛化粧料に配合することによって、養毛化粧料にテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を付与することができる。

ウメ果実部からの抽出物を配合し得る養毛化粧料の種類は、特に限定されるものではなく、例えば、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアークリーム、ヘアリキッド、整髪剤、シャンプー、リンス、トリートメント等が挙げられる。

ウメ果実部からの抽出物を養毛化粧料に配合する場合、その配合量は、養毛化粧料の種類、使用目的、使用者の性別等に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は、標準的な抽出物に換算して約０．００５〜１０質量％である。

本発明の養毛化粧料は、ウメ果実部からの抽出物が有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を妨げない限り、通常の養毛化粧料の製造に用いられる主剤、助剤又はその他の成分、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素除去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を併用することができる。このように併用することで、より一般性のある製品となり、また、併用された上記成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた使用効果をもたらすことがある。

なお、本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤又は養毛化粧料は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。

以下、製造例、試験例及び配合例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。

〔製造例１〕
ウメの果実部１０００ｇを洗浄・破砕・脱核した後搾汁し、ウメ果汁を得た。得られたウメ果汁を４０℃で減圧下にて濃縮し、抽出溶媒を加えて撹拌した後、冷暗所に７日間放置して熟成させ、オリや沈殿を濾過した。得られた濾液を４０℃で減圧下にて濃縮し、得られた濃縮物を減圧乾燥機で乾燥してウメ抽出物を得た。抽出溶媒として、７０質量％エタノール（水とエタノールとの質量比＝３：７）、５０質量％エタノール（水とエタノールとの質量比＝１：１）又は水を用いたときの各抽出物の収率を表１に示す。
各抽出物の収率を表１に示す。

［表１]
試 料 抽出溶媒 抽出物収率（質量％）
１ ７０質量％エタノール １．８
２ ５０質量％エタノール ２．１
３ 水 ２．８

〔試験例１〕テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用試験
製造例１で得られたウメ果実部抽出物（試料１〜３）について、下記の方法によりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を試験した。

テストステロン（東京化成社製）４．２ｍｇをプロピレングリコール１ｍＬに溶解し、その２０μＬと、１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨを含有する５ｍｍｏｌ／ｍＬトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）８２５μＬとを混合した。

さらに、５０質量％エタノールで調製した試料溶液８０μＬ及びＳ−９（ラット肝臓ホモジネート，オリエンタル酵母工業社製）７５μＬを加えて混合し、３７℃にて３５分間インキュベートした。その後、塩化メチレン１ｍＬを加えて反応を停止させ、激しく振とうした。これを遠心分離し（１６００×ｇ，１０分間）、塩化メチレン層を分取して、分取した塩化メチレン層について、下記の条件にてガスクロマトグラフィー分析をし、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、スタノロン（アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）及びテストステロンの濃度（μｇ／ｍＬ）を定量した。コントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（８０μＬ）用いて同様に処理し、ガスクロマトグラフィー分析をした。

［ガスクロマトグラフィー条件］
使用装置：Shimadzu GC-7A（島津製作所社製）
カラム：ＤＢ−１７０１（内径：０．５３ｍｍ，長さ：３０ｍ，膜厚：１．０μｍ，J&W Scientific社製）
カラム温度：２４０℃
注入口温度：３００℃
検出器：ＦＩＤ
試料注入量：１μＬ
スプリット比：１：２
キャリアガス：窒素ガス
キャリアガス流速：３ｍＬ／ｍｉｎ

５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、スタノロン（アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）及びテストステロンの濃度の定量は、下記の方法により行った。

５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（シグマ社製）、スタノロン（東京化成社製）及びテストステロン（東京化成社製）の標準品を１ｍｇずつ精秤し、１ｍＬの塩化メチレンにそれぞれ溶解させ、ガスクロマトグラフィー分析を行い、これらの化合物の濃度（μｇ／ｍＬ）及びピーク面積から、化合物の濃度とピーク面積との対応関係を予め求めておいた。そして、テストステロンとＳ−９との反応後の５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、スタノロン及びテストステロンそれぞれのピーク面積あたりの濃度を、予め求めておいた対応関係を利用して、次式（１）に基づいて求めた。

Ａ＝Ｂ×Ｃ／Ｄ・・・（１）
式中、Ａは「５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、スタノロン又はテストステロンの濃度（μｇ／ｍＬ）」を表し、Ｂは「５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール、スタノロン又はテストステロンのピーク面積」を表し、Ｃは「標準品の濃度（μｇ／ｍＬ）」を表し、Ｄは「標準品のピーク面積」を表す。

式（１）に基づいて算出された化合物濃度を用いて、次式（２）に基づき、変換率を算出した。テストステロンは反応基質であり、５α−アンドロスタン−３α−，１７β−ジオール及びスタノロンは反応生成物であり、反応時に各化合物が分解されることを見越して、生成物量と残存する基質量とを合わせたものを反応開始時の基質量として換算した。

変換率(％)＝(Ｅ＋Ｆ)／(Ｅ＋Ｆ＋Ｇ)・・・（２）
式中、Ｅは「５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの濃度（μｇ／ｍＬ）」を表し、Ｆは「スタノロンの濃度（μｇ／ｍＬ）」を表し、Ｇは「テストステロンの濃度（μｇ／ｍＬ）」を表す。

式（２）に基づいて算出された変換率を用いて、次式（３）に基づき、テストステロン５α−レダクターゼ阻害率（％）を算出した。
阻害率(％)＝(１−Ｈ／Ｉ)×１００・・・（３）
式中、Ｈは「試料添加時の変換率(％)」を表し、Ｉは「コントロールの変換率(％)」を表す。

試料濃度を段階的に減少させて上記阻害率の測定を行い、テストステロン５α−レダクターゼの阻害率が５０％になる試料濃度ＩＣ_５０（μｇ／ｍＬ）を内挿法により求めた。
上記試験の結果を表２に示す。

［表２］
試 料 ＩＣ _５０ （μｇ／ｍＬ）
１ ４８２
２ ６２３
３ ＞１０００

表２に示すように、試料１〜３のウメ果実抽出物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することが確認され、特に、抽出溶媒として有機溶媒と水との混合液を用いて得られたウメ果実部抽出物（試料１及び試料２）は、優れたテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することが確認された。また、抽出溶媒として有機溶媒と水との混合液を用いて得られたウメ果実部抽出物（試料１及び試料２）のテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の強さは、抽出物の濃度に依存して変化し、抽出物の濃度を調節することによりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の強さを調節できることが確認された。

〔配合例１〕
下記組成の養毛ヘアトニックを、常法により製造した。
ウメ７０質量％エタノール抽出物（製造例１） ０．２質量％
精製水 ７０．０質量％
塩酸ピリドキシン ０．１質量％
レゾルシン ０．０１質量％
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１質量％
センブリエキス ０．２質量％
Ｌ−メントール ０．０５質量％
１，３−ブチレングリコール ４．０質量％
ニンジンエキス ０．５質量％
クジンエキス ０．３質量％
エタノール ２５．０質量％
香料 適量

〔配合例２〕
下記組成のヘアローションを、常法により製造した。
ウメ７０質量％エタノール抽出物（製造例１） ０．１質量％
１，３−ブチレングリコール ６．０質量％
エタノール ８．０質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（40E.O.） １．０質量％
ポリオキシソルビタンモノステアレート（20E.O.） １．５質量％
ステアリルグリチルレチネート ０．２質量％
エンメイソウエキス ０．５質量％
酢酸トコフェロール ０．０５質量％
パラオキシ安息香酸メチル ０．１質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
香料 ０．０５質量％
精製水 残量

〔配合例３〕
下記組成の育毛剤を、常法により製造した。
ウメ５０質量％エタノール抽出物（製造例１） ０．５質量％
ヒノキチオール ０．１質量％
グリチルレチン酸 ０．１質量％
セファランチン ０．０２質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（20E.O.） １．５質量％
１，３−ブチレングリコール ３．０質量％
エタノール ６０．０質量％
酢酸トコフェロール ０．１質量％
センブリエキス ０．３質量％
精製水 残量

〔配合例４〕
下記組成のシャンプーを、常法により製造した。
ウメ５０質量％エタノール抽出物（製造例１） ０．２質量％
ポリオキシエチレンラウリル硫酸トリエタノールアミン １４．０質量％
エチレングリコールジステアレート ２．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ４．０質量％
ラウリン酸ジエタノールアミド ５．０質量％
グリセリン ２．０質量％
ケラチン加水分解物 ３．０質量％
ムクロジエキス ０．２質量％
黄杞エキス ０．５質量％
オウバクエキス ０．３質量％
ローズマリーエキス ０．５質量％
パラオキシ安息香酸 ０．１質量％
香料 ０．０５質量％
精製水 残量

〔配合例５〕
下記組成のローションを、常法により製造した。
ウメ７０質量％エタノール抽出物（製造例１） ０．２質量％
精製水 ７０．０質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２質量％
１，３−ブチレングリコール ４．０質量％
オレイルアルコール ４．０質量％
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（20E.O.） １．５質量％
ポリオキシエチレンラウ（20E.O.） ０．５質量％
エタノール １５．０質量％
防腐剤 適量
香料 適量
なお、上記配合例１〜５に示した養毛化粧料等は、いずれも良好な保存安定性を示した。

本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び養毛化粧料は、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等の各症状の予防、治療又は改善に大きく貢献できる。

Claims (4)

1. ウメの果実部からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とするテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
2. 前記抽出物は、ウメの果実部から得られた果汁又はその濃縮物と抽出溶媒とを混合した混合液を、５〜１０日間冷暗所に放置することにより得られることを特徴とする請求項１に記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
3. 前記抽出溶媒は、有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合液であることを特徴とする請求項２に記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
4. ウメの果実部からの抽出物を配合したことを特徴とする養毛化粧料。