JP3658546B2 - テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤及び養毛剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、養毛剤（育毛剤）及び頭部化粧料に関する。具体的には、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有する植物抽出物を含有する新規なテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、養毛剤（育毛剤）及び頭部化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称される男性ホルモンの場合、たとえばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−リダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。
【０００３】
アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型脱毛症、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、従来から、これらの各種症状を改善するために過剰のアンドロゲンの作用を抑制する方法、具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−リダクターゼの作用を阻害することにより活性な５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することによりアンドロゲン活性を発現させない方法とが検討され、その結果、シプロテロンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン等の有効性が確認された。
【０００４】
しかしながら、これらはステロイドホルモン誘導体であるため、ホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有する植物抽出物を見いだし、それを利用したテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、養毛剤及び頭部化粧料を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明により提供されるテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤は、グアバ（Psidium guajava L.）の葉部からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とし、本発明により提供される養毛剤及び頭部化粧料は、グアバ（Psidium guajava L.）の葉部からの抽出物を含有することを特徴とする。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、「グアバの葉部からの抽出物」には、抽出処理によってグアバの葉部から得られる抽出液、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。
【０００８】
抽出処理の際に抽出原料として使用するものは、グアバ（学名：Psidium guajava L.）の葉部である。葉部には、完全葉の他、葉の一部（例えば葉身、葉柄、托葉など）が含まれる。また、抽出原料には、グアバの葉部が含まれる限り、グアバのその他の植物体構成部分（例えば茎部）が含まれていてもよい。
【０００９】
グアバは、フトモモ科に属する植物で、アレルギー疾患に使用されたり、お茶として飲料にされたりしているが、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有することはこれまで知られていなかった。グアバはバンジロウとも呼ばれ、熱帯・亜熱帯地方などで広く栽培されているので、これらの地域から容易に入手が可能である。
【００１０】
抽出原料として使用するグアバの葉部は、採取後ただちに乾燥し、中切又は細切したもの、あるいは粉砕したものが適当である。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥器を用いて行ってもよい。グアバの葉部は、ヘキサン、ベンゼン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、グアバの葉部の極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
【００１１】
抽出処理の際には、抽出溶媒として極性溶媒を使用するのが好ましい。グアバの葉部に含まれるテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を示す成分は、極性溶媒を抽出溶媒とする抽出処理によって容易に抽出することができる。
【００１２】
好適な抽出溶媒の具体例としては、例えば、水、親水性有機溶媒又はこれらの混合物等が挙げられる。親水性有機溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級脂肪族アルコール又は含水の低級脂肪族アルコール；アセトン、1,3−ブチレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、イソプレングリコール等の極性溶媒；クロロホルム、酢酸エチル等の中間極性溶媒等が挙げられる。これらの抽出溶媒は取り扱いが容易であり、抽出作業を比較的容易に行なうことができる。
【００１３】
抽出溶媒として使用し得る水には、純水、水道水、井戸水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、滅菌、ろ過、イオン交換、浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。従って、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
【００１４】
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水と低級脂肪族アルコールとの混合比を２：８〜８：２（重量比）とすることができる。
【００１５】
抽出処理は、グアバの葉部に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定されず、常法に従って行うことができる。抽出処理の際には、特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温ないし還流加熱下において任意の装置を使用することができる。
【００１６】
例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、ときどき攪拌しながら可溶性成分を溶出させる。この際、抽出条件は抽出原料等に応じて適宜調整し得るが、抽出溶媒量は通常、抽出原料の５〜１５倍量（重量比）であり、抽出時間は通常１〜４時間であり、抽出温度は通常、常温〜９５℃である。
【００１７】
抽出処理により可溶性成分を溶出させた後、ろ過して抽出残渣を除くことによって、抽出液を得ることができる。得られた抽出液は、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物を得るために、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。例えば、抽出液を遠心分離などにより固液分離して目的となる抽出物を得ることができる。
【００１８】
得られた抽出液はそのままでもテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤として使用することができるが、活性が低い場合もあるため、濃縮液またはその乾燥物としたものの方が利用しやすい。例えば、適当に濃縮したエキス状物や、スプレードライ等の方法を用いてさらに乾固させた乾燥エキスとして使用することができる。抽出液の乾燥物を得るにあたっては、吸湿性を改善するためにデキストリン、シクロデキストリン等のキャリアーを添加してもよい。
【００１９】
また、グアバの葉部は特有の匂いと味を有しているため、その生理活性の低下を招かない範囲で脱色、脱臭等を目的とする精製を行うことも可能であるが、化粧料等に添加する場合には大量に使用するものではないから、未精製のままでも実用上支障はない。精製は、具体的には活性炭処理、吸着樹脂処理、イオン交換樹脂処理等によって行うことができる。
【００２０】
以上のようにして得られるグアバの葉部からの抽出物は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有する。
【００２１】
グアバの葉部からの抽出物は、そのままでもテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤として使用することができるが、常法に従って製剤化して使用することもできる。製剤化する場合、保存や取り扱いを容易にするために、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容され得るキャリアーその他任意の助剤を添加することができる。グアバの葉部からの抽出物は、製剤化により錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等、任意の剤形とすることができ、外皮用剤、内服液剤、内服固形剤注射剤、座剤等として使用することができる。また、グアバの葉部からの抽出物は、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬部外品、医薬品等の構成成分として広く利用することができ、特に養毛剤（育毛剤）や頭部化粧料の配合成分として好適なものである。
【００２２】
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤は、テストステロンを活性型５α−ジヒドロテストステロン（活性型５α−ＤＨＴ）に還元するテストステロン５α−リダクターゼの作用を阻害することができる。したがって、本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤は、テストステロン５α−リダクターゼの活性過多や分泌過多に起因する各種疾患、例えば、男性型脱毛症、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等の予防・治療に有用である。
【００２３】
〔養毛剤・頭部化粧料〕
グアバの葉部からの抽出物は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有しており、頭皮におけるふけ・かゆみや、男性型脱毛症などの疾患を予防及び／又は改善することができるとともに、頭髪や頭皮に適用した場合の使用感と安全性に優れているため、養毛剤又は頭部化粧料に配合するのに好適である。
なお、頭部化粧料には、頭髪又は頭皮のいずれに適用するものも含まれる。また、養毛剤には、養毛を目的として頭髪又は頭皮のいずれに適用されるものも含まれる。
【００２４】
養毛剤又は頭部化粧料には、グアバの葉部からの抽出物をそのまま配合してもよいし、製剤化したテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤を配合してもよい。なお、グアバの葉部はお茶として飲料にされており、その安全性は確認されているものであって、グアバの葉部からの抽出物を用いた医薬品や化粧品等においても、副作用なく使用できるものである。
【００２５】
グアバの葉部からの抽出物を配合し得る養毛剤又は頭部化粧は特に限定されないが、その具体例としては、乳液、クリーム、ローション等の剤型のもの、例えば、ヘアトニック、ヘアリキッド、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアリンス、ヘアシャンプー、ヘアセットローション、ヘアスプレー、ヘアパック等が挙げられる。
【００２６】
養毛剤又は頭部化粧料中におけるグアバの葉部からの抽出物の配合量は、抽出物の生理活性等によって適宜調整することができるが、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜２重量％である。
【００２７】
本発明の養毛剤又は頭部化粧料には、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用の妨げにならない限り、養毛剤又は頭部化粧料の製造に通常使用される各種主剤及び助剤、その他任意の助剤を配合することができ、グアバの葉部からの抽出物のみが主剤となるものに限られるわけではない。
【００２８】
本発明の養毛剤又は頭部化粧料において、グアバの葉部からの抽出物と共に構成成分として利用可能なものとしては、用途に応じた任意の生理活性物質、界面活性剤、油脂、香料、色素、防腐剤、増粘剤、保湿剤、抗酸化剤等が挙げられ、これらを配合することにより使用を容易にしかつ使用効果の向上を図ることができる。
【００２９】
本発明の養毛剤又は頭部化粧料において、グアバの葉部からの抽出物と併用することによって効果が期待できるものの具体例としては、以下のものが挙げられる。
【００３０】
殺菌・抗菌剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、オルトフェニルフェノール、感光素１０１号、感光素２０１号、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ハロカルバン、レゾルシン、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、キトサン、キトサン分解物、ワレモコウエキス、クジンエキス、エンメイソウエキス、ウワウルシエキス、ホップエキス、ユッカエキス、ケイヒエキス等。
【００３１】
保湿剤：セリン、グリシン、スレオニン、アラニン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ケラチン、エラスチン、ローヤルゼリー、グリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、リノール酸又はそのエステル類、エイコサペンタエン酸又はそのエステル類、ペクチン、酵母抽出物、小麦胚芽油、アボガド油、米胚芽油、ホホバ油、ダイズリン脂質、γ-オリザノール、ヨクイニンエキス、ジオウエキス、タイソウエキス、カイソウエキス、キダチアロエエキス、ゴボウエキス、セイヨウトチノキエキス、マンネンロウエキス、アルテアエキス、小麦フスマ、コメヌカ等。
【００３２】
細胞賦活剤：リボフラビン又はその誘導体、ピリドキシン又はその誘導体、ニコチン酸又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、α−トコフェロール又はその誘導体、アルニカエキス、ニンジンエキス、オタネニンジンエキス、エゾウコギエキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ビワ葉エキス、ユキノシタエキス、サルビアエキス、ニンニクエキス、マンネンロウエキス等。
【００３３】
消炎・抗アレルギー剤：アズレン、アラントイン、アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、オキシベンゾン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、感光素301号、感光素401号、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸又はその誘導体、コルチゾン、アルニカエキス、インチンコウエキス、サンシシエキス、ジュウヤクエキス、トウキエキス、ヨモギエキス、ワレモコウエキス、リンドウエキス、サイコエキス、センキュウエキス、ボウフウエキス、セイヨウノコギリソウエキス、シソエキス等。
【００３４】
抗酸化・活性酸素消去剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、バイカリン、バイカレイン、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、ローズマリーエキス、メリッサエキス、オウゴンエキス、エイジツエキス、ホップエキス、ハマメリスエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、キナエキス、カミツレエキス、ユーカリエキス、イチョウ葉エキス、タイムエキス、カルダモンエキス、キャラウェイエキス、ナツメグエキス、ローレルエキス、クローブエキス、ターメリックエキス等。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明に係る実施例を示し、本発明について更に詳細に説明する。
【００３６】
〔製造例１〕
グアバ（学名：Psidium guajava L.）の葉部300gを、水、50％エタノール、エタノール各3000mlに投入し、95℃で１時間還流抽出を行った。得られた抽出液を蒸発乾固し、その抽出物を用いて以下の試験を行った。３種類の抽出溶媒を用いて上記抽出処理を行ったところ、抽出物の収率は表１のとおりであった。なお、抽出溶媒が混合物の場合、以下に示す混合比は重量基準によるものである。
【００３７】

【００３８】
〔試験例１〕テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用の試験
テストステロン（東京化成（株）製）4.2mgをプロピレングリコール1mLに溶解し、その20μLに、1mg/mLのNADPH含有5mmol/L トリス塩酸緩衝液（pH 7.2）825μLを加えて混合した。さらに、各試料溶液（溶媒：水、エタノールもしくはその混合液）80μL及びS-9（ラット肝臓ホモジネート：オリエンタル酵母（株）製）75μLを加えて混合し、37℃で35分間インキュベーションした。その後、塩化メチレン1mLを加えて反応を停止させ、激しく振とうした。その後、3000rpmで10分間遠心分離し、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等の反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量した。別にコントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（80μL）用いた場合についても同様に処理して、反応生成物を定量した。次式により酵素反応後に有機層に抽出された各化合物の濃度（ppm：μg/mL）を計算した。
【００３９】
【式１】
濃度＝ピーク面積×検量線作成時の濃度／検量線作成時のピーク面積
【００４０】
次に、テストステロン−５α−リダクターゼによる変換率を求めた。
テストステロン(3)は反応の基質であり、5α-androstane-3α(1), 17β-diolおよびStanolone(2)は反応の生成物となる。反応時の各化合物の分解をみこして、反応は生成物量と残存する基質量を合わせたものを反応開始時の基質量として、次式よりテストステロン−５α−リダクターゼによる変換率を求めた。
【００４１】
【式２】
変換率＝有機層中の(1)+(2)の総量/有機層中の(1)+(2)+(3)の総量×100
【００４２】
また、次式により酵素反応の阻害率（％）を算出した。
【００４３】
【式３】
阻害率＝｛１−(試料添加時の変換率)／(溶媒添加時の変換率)｝×100
【００４４】
試料濃度を段階的に減少させて上記阻害率の測定を行い、テストステロン５α−リダクターゼの活性を５０％阻害する試料濃度(ppm：μg/mL)を内挿法により求めた。
【００４５】

【００４６】
表２に示される結果より、グアバの葉部からの抽出物がテストステロン５α−リダクターゼ活性を阻害する作用を有することが確認された。また、グアバの葉部からの抽出物のテストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用の強さは、グアバの葉部からの抽出物の濃度に依存して変化するので、その濃度を調節することによりテストステロン５α−リダクターゼ活性を阻害する作用の強さを調節できることが確認された。
【００４７】
〔配合例１〕ヘアトニックの製造
下記成分分量に基づき、ヘアトニック製造の常法により処理して、養毛剤・頭部化粧料としてヘアトニックを製造した。
【００４８】
グアバ葉部エタノール抽出物（製造例１） ３．０（重量部）
エタノール ６０．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
グリセリン ３．０
メントール ０．２
香料 ０．０１
パラベン ０．０１
精製水 残部（全量を１００重量部とする）
【００４９】
〔配合例２〕ヘアクリームの製造
下記成分分量に基づき、ヘアクリーム製造の常法により処理して、養毛剤・頭部化粧料としてヘアクリームを製造した。
【００５０】
グアバ葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ５．０（重量部）
流動パラフィン ２０．０
固形パラフィン ３．０
ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．０
ソルビタンセスキオレート １．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
エタノール １０．０
水酸化カリウム ０．１
グリセリン ３．０
香料 ０．０１
パラベン ０．０１
精製水 残量（全量を１００重量部とする）
【００５１】
〔配合例３〕シャンプーの製造
下記成分分量に基づき、シャンプー製造の常法により処理して、頭部化粧料としてシャンプーを製造した。
【００５２】
グアバ葉部５０％エタノール抽出物（製造例１） ３．０（重量部）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム ２．０
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．０
グリセリン ２．０
エタノール ２．０
香料 ０．０１
パラベン ０．０１
精製水 残量（全量を１００重量部とする）
【００５３】
〔配合例４〕リンスの製造
下記成分分量に基づき、リンス製造の常法により処理して、頭部化粧料としてリンスを製造した。
【００５４】
グアバ葉部水抽出物（製造例１） ２．０（重量部）
セチルアルコール ２．０
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム ２．０
モノステアリン酸グリセリン ２．０
シリコーン油 ０．２
スクワラン １．０
香料 ０．０１
パラベン ０．０１
精製水 残量（全量を１００重量部とする）
【００５５】
【発明の効果】
本発明により、新規なテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、養毛剤及び頭部化粧用が提供される。これらテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、養毛剤及び頭部化粧用は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を通じて、テストステロン５α−リダクターゼの活性過多や分泌過多に起因する各種疾患の予防・治療に大きく貢献できる。

Claims (2)

1. グアバ（Psidium guajava L.）の葉部からの抽出物を有効成分として含有することを特徴とするテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤。
2. 前記抽出物が、極性溶媒を抽出溶媒として用いて得られる抽出物であることを特徴とする請求項１記載のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤。