JP3050667B2 - 抗男性ホルモン剤 - Google Patents
抗男性ホルモン剤Info
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Description
化合物およびイソフラバノン化合物ならびにこれらを利
用した抗男性ホルモン剤に関する。
ぎ、皮膚のなめらかさを保つために必要であり、さら
に、体内への異物の混入を防ぐという役割をもつ。ま
た、頭皮においても毛髪の美しさを保つために、皮脂が
必要である。
て汚れやすく、病原菌が繁殖しやすくなる。脂漏、ニキ
ビ、頭皮におけるふけやかゆみ、男性型脱毛症の原因は
すべて皮脂分泌亢進によるものである。
により起こると考えられている。この他にも従来から、
男性ホルモンが関与している疾患として、多毛症、ざ
瘡、脂漏、前立腺肥大症、前立腺腫瘍等が知られてお
り、いずれも男性ホルモンの活性過剰が原因と考えられ
ている。特に、テストステロンの代謝物である5α−ジ
ヒドロテストステロン(DHT)が疾患の原因であるこ
とが、種々の研究の結果明らかにされている。これらの
疾患の治療には種々の抗男性ホルモン剤が用いられてお
り、その作用は、例えば、標的器官においてテストステ
ロンを生物活性の高いDHTに還元させる5α−リダク
ターゼの活性を阻害する、或は、生成したDHTと標的
細胞内の受容体との結合を阻害することによるものであ
る。
剤、例えばシプロテロンアセテート、オキセンドロン、
酢酸クロルマジノン等はステロイドホルモン誘導体であ
るため効果は認められるが、ホルモン作用等の好ましく
ない副作用を持ち安全性に問題があるために、特に、皮
脂分泌抑制、ニキビの予防と治療、頭皮におけるふけ、
かゆみや脱毛の防止に有効な化粧料などのように長期に
わたって使用するものに配合することは適さない。
は、イソフラボン化合物を含有する5α−リダクターゼ
阻害剤が記載されているが、抗男性ホルモン活性が未だ
不十分であった。
作用を持たず、安全性の高い抗男性ホルモン剤を提供す
るものである。
るプテロカルペン化合物および/または化4で示される
イソフラバノン化合物を含有することを特徴とする。
し、R1とR2が同時に水素原子となることはない R3:水酸基またはメトキシ基)
し、R4とR5が同時に水素原子となることはない R6:水酸基またはメトキシ基)
びイソフラバノン化合物は、有機合成することもできる
が、プラチミスシウム属(Platymiscium
sp.)、スワルツィア属(Swartzia s
p.)などの植物から抽出、単離することができる。プ
ラチミスシウム属の植物のうちプラチミスシウム・トリ
ニタティス(Platymiscium Trinit
atis)およびスワルツィア属の植物のうちスワルツ
ィア・ポリフィラ(Swartzia polyphy
lla)は、古くから強壮剤として用いられており、こ
れはペルーではクマセバ(Cumaceba)、ブラジ
ルではマカカウバ(Macacauba)と呼ばれるア
マゾン流域原産のマメ科の木本植物である。
水有機溶剤、その他の有機溶剤等を使用することにより
行なうことができ、特に、メタノール、エタノール等の
低級アルコール、含水メタノール、含水エタノール、プ
ロピレングリコール等を用いて抽出することが望まし
い。
フラバノン化合物は、優れた抗男性ホルモン作用を有
し、かつ安全性が高いことから、これらを含有する抗男
性ホルモン剤は、男性ホルモンの活性過剰が原因と考え
られている種々の疾患、例えば、男性型脱毛症、ざ瘡、
前立腺肥大症等の治療に安全かつ効果的に用いることが
でき、また、にきび予防や頭髪用等の化粧料として使用
することもできる。
ロカルペン化合物またはイソフラバノン化合物として、
合成により得たもの、あるいはこれらを含む植物から単
離したものも配合してもよいが、これらを含有する植物
抽出物をそのまま配合することにより、前記プテロカル
ペン化合物またはイソフラバノン化合物を有効成分とし
て含むようにしてもよい。
錠剤、カプセル剤、散剤、内服液、細粒剤、顆粒剤等の
内服剤になすことができ、また、リニメント剤、スプレ
ー剤、ローション剤、軟膏剤等の外皮用剤になすことも
できる。
ソフラバノン化合物は、ホルモン様作用をもたず、しか
も高い抗男性ホルモン活性を有し、男性ホルモンが関与
する種々の疾患の予防および治療に有用であり、医薬、
化粧料など広範な用途に用いられる。
cium trinitatis)296gに30%エ
タノール1.5リットルを加え50℃の水浴上で冷却管
を付けて2時間温浸し、これを2回繰り返した。その
後、得られた抽出液を合わせて減圧下でエタノールを除
去した後、凍結乾燥して粗エキス30.519gを得
た。
ルC−200(300g)を用いてカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒系で
展開し、溶出液を減圧下で溶媒留去し、各画分を再結晶
することにより白色粉末(化合物a)0.41g、黄色
針状結晶(化合物b)0.78g、白色粉末(化合物
c)1.074gを得た。得られた化合物の構造式およ
び物理的性質は下記の通りである。
ルペン 構造式:化7
で再結晶) 元素分析(%): C H O 理論値 67.60 4.23 28.17 測定値 66.58 4.40 29.00
0nm,246nm,334nm,349nm
図1の通り。吸収ピーク,3255cm-1,1645c
m-1,1610cm-1,1575cm-1
H,s),5.41(2H,s),6.07(1H,
d,J=3Hz),6.08(1H,d,J=3H
z),6.74(1H,dd,J=9,2Hz),7.
00(1H,d,J=2Hz),7.14(1H,d,
J=9Hz)
cm-1にフェノール性の水酸基、1610cm-1にエー
テル結合の吸収を示し、紫外線吸収スペクトルで334
nmに極大吸収を有する。また、プロトン核磁気共鳴ス
ペクトルにおいては、芳香環プロトンに由来するシグナ
ルとして、6.74(1H,dd,J=9,2Hz)、
7.00(1H,d,J=2Hz)、7.14(1H,
d,J=9Hz)にABD型3置換ベンゼンのシグナ
ル、6.07(1H,d,J=3Hz)、6.08(1
H,d,J=3Hz)に互いにメタカップリングしたシ
グナルが観測された。また、3.72(3H,s)にメ
トキシル基のプロトンシグナル、5.41(2H,s)
にオキシメチレンのプロトンシグナルが観測された。さ
らに質量分析においてm/z284に分子イオンピー
ク、またカーボン核磁気共鳴スペクトルなどのデータを
もとに本物質を上記1,3−ジヒドロキシ−9−メトキ
シプテロカルペンと同定した。
ラバノン 構造式:化8
晶) 元素分析(%): C H O 理論値 67.13 4.90 27.97 測定値 67.00 4.99 28.01
4nm,224nm,292nm
図2の通り。吸収ピーク,3250cm-1,1630c
m-1,1590cm-1,1240cm-1,1155cm
-1
H,s),3.82(1H,dd,J=8,5Hz),
4.44(1H,dd,J=8,12Hz),4.50
(1H,dd,J=5,12Hz),5.89(1H,
d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2H
z),6.83(2H,d,J=9Hz),7.14
(2H,d,J=9Hz)
cm-1にフェノール性の水酸基、1630cm-1にカル
ボニル基、1590cm-1にエーテル結合の吸収を示
し、紫外線吸収スペクトルで292nmに極大吸収を有
する。また、プロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて
は、芳香環プロトンに由来するシグナルとして、6.8
3(2H,d,J=9Hz)、7.14(1H,d,J
=9Hz)にA2B2型パラ置換ベンゼンプロトンのシグ
ナル、5.89(1H,d,J=2Hz)、5.91
(1H,d,J=2Hz)に互いにメタカップリングし
たシグナルが観測された。また、3.73(3H,s)
にメトキシル基のプロトンシグナル、4.44(1H,
dd,J=8,12Hz)、4.50(1H,dd,J
=5,12Hz)にオキシメチレン、3.82(1H,
dd,J=8,5Hz)のプロトンシグナルが観測され
た。さらに質量分析においてm/z286に分子イオン
ピーク、またカーボン核磁気共鳴スペクトルなどのデー
タをもとに本物質を上記5,7−ジヒドロキシ−4′−
メトキシイソフラバノンと同定した。
ラボン(バイオカインA,Biochain A) 構造式:化9
で再結晶) 質量分析(m/z):284(最大) 紫外線吸収スペクトル(エタノール):λmax=26
4nm 赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法):吸収ピーク,
3350cm-1,1640cm-1,1610cm-1,1
580cm-1,1240cm-1
H,s),6.30(1H,d,J=2Hz),6.3
7(1H,d,J=2Hz),6.98(2H,d,J
=9Hz),7.46(2H,d,J=9Hz),7.
86(1H,s)
yphylla)300gを粉砕し、30%エタノール
1.5リットルを加えて50℃の水浴上で冷却管を付け
て2時間温浸し、これを2回繰り返した。その後、得ら
れた抽出液を合わせて減圧下でエタノールを除去した
後、凍結乾燥して粗エキス33.269gを得た。次
に、得られたエキス15gを、シリカゲルC−200
(300g)を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール混合溶媒系で展開し、溶
出液を減圧下で溶媒留去し、各画分を再結晶することに
より化合物a0.36g、化合物b0.88g、化合物
c1.54gを得た。
果 (1) 5α−リダクターゼ溶液の調製 頸椎脱臼により屠殺したwistar系雄性ラット(1
2週令)の前立腺を摘出し、50mMトリス塩酸緩衝液
(pH7.4)、1.5mMエチレンジアミン四酢酸、
1mMジチオスレイトール、10mMモリブデン酸ナト
リウムおよび10%(w/v)グリセロールを含有する
5倍量(w/v)の溶液でホモジナイズした後、700
×g、4℃で10分間遠心して得られた上清を酵素液と
した。
定 [3H]テストステロン(2μCi)10μl、 3.3
mM NADPH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チドリン酸還元型)溶液150μl、種々の濃度の検体
試料100μlと(1)項で得た酵素液250μlを加
え37℃で振とうした。ついでクロロホルム/メタノー
ル(2/1)混液2mlを加えて反応を止め、700℃
×gで10分間遠心して抽出液を分離した。この抽出液
を薄層クロマトスキャナーにてテストステロンおよびそ
の代謝物(DHT、アンドロスタンジオール)のピーク
面積を測定し、次式数1より阻害率を求める。
の結合阻害効果 本試験はTakayasu等の方法(J.Steroi
d Biochem.Vol.19 pll41−11
46,1983)に準拠して行なった。
時間後に前立腺を摘出し、50mMトリス塩酸緩衝液
(pH7.4)、1.5mMエチレンジアミン四酢酸、
1mMジチオスレイトール、10mMモリブデン酸ナト
リウムおよび10%(w/v)グリセロールを含有する
4倍量(w/v)の溶液でホモジナイズした後、700
×g、4℃で10分間遠心して得られた上清を採取し
た。この上清を更に105000×g、4℃で1時間遠
心して上清を得、この上清をアンドロゲン受容体溶液と
した。
の測定 1nM[3H]DHT(100Ci/mmol)と40
0nM−DHTと上記(1)項による受容体溶液と種々
の濃度の検体試料との混合溶液(全量250μl)を4
℃で16時間インキュベートした後、5%(w/v)活
性炭および0.5%(w/v)デキストラン(分子量6
0000〜90000)を含有する溶液250μlを添
加して4℃で10分間遠心して上清を得た。この上清2
00μlを取り液体シンチレーションカクテルと混和し
た後、液体シンチレーションカウンターを用いて受容体
への[3H]DHTの特異的結合量を測定し、次式数2
より阻害率を求める。
DHTの特異的結合量 B SAMPLE:検体試料を添加した場合の受容体と[3H]
DHTの特異的結合量 結果を表2に示す。
明品である化合物a、化合物bには高い抗男性ホルモン
効果が認められたが、同時に実施した本発明品と類似構
造をもつイソフラボン化合物(化合物c)には顕著な抗
男性ホルモン効果は認められなかった。
ルペン(化合物a)のIRスペクトルである。
ラバノン(化合物b)のIRスペクトルである。
Claims (1)
- 【請求項1】 化1で示されるプテロカルペン化合物お
よび/または化2で示されるイソフラバノン化合物を含
有することを特徴とする抗男性ホルモン剤。 【化1】 (R1,R2:水素原子、水酸基またはメトキシ基。但
し、R1とR2が同時に水素原子となることはない R3:水酸基またはメトキシ基) 【化2】 (R4,R5:水素原子、水酸基またはメトキシ基。但
し、R4とR5が同時に水素原子となることはない R6:水酸基またはメトキシ基)
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JP3268474A JP3050667B2 (ja) | 1991-09-18 | 1991-09-18 | 抗男性ホルモン剤 |
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US6017893A (en) * | 1997-08-29 | 2000-01-25 | Natures Sunshine Products, Inc. | Use of isoflavones to prevent hair loss and preserve the integrity of existing hair |
JP2008505095A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | ワイス | エストロゲンリガンドとしての四環式化合物 |
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-
1991
- 1991-09-18 JP JP3268474A patent/JP3050667B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
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Chem.Pharm.Bull.,28(4),1172−7(1980) |
Chem.Pharm.Bull.,37(5),1392−5(1989) |
Indian J.Chem.Sect.B,25B(4),407−8(1986) |
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