JPH10101519A - ６位が置換されたピリミジン−３−オキシド誘導体からなるチロシナーゼ刺激剤とこれを含有する組成物 - Google Patents
６位が置換されたピリミジン−３−オキシド誘導体からなるチロシナーゼ刺激剤とこれを含有する組成物Info
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- JPH10101519A JPH10101519A JP9251165A JP25116597A JPH10101519A JP H10101519 A JPH10101519 A JP H10101519A JP 9251165 A JP9251165 A JP 9251165A JP 25116597 A JP25116597 A JP 25116597A JP H10101519 A JPH10101519 A JP H10101519A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 有害な副作用がなく、色素沈着を促進させる
薬剤を提供する。 【解決手段】 次の式（Ｉ）： 【化１】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子またはＣ1
−Ｃ12のアルキル基を表し；Ｒ3およびＲ4は、Ｃ1−Ｃ
12のアルキル基を表すか、または共同して、それらに結
合している窒素原子と共に、複素環を形成し；Ｒ3およ
びＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場合、基Ｒ1
およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外である］
で表されるものに相当する、６位が置換されたピリミジ
ン＝３−オキシド誘導体からなる薬剤を、皮膚および／
または髪の色素沈着の促進剤、またはチロシナーゼの刺
激剤として使用する。
薬剤を提供する。 【解決手段】 次の式（Ｉ）： 【化１】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子またはＣ1
−Ｃ12のアルキル基を表し；Ｒ3およびＲ4は、Ｃ1−Ｃ
12のアルキル基を表すか、または共同して、それらに結
合している窒素原子と共に、複素環を形成し；Ｒ3およ
びＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場合、基Ｒ1
およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外である］
で表されるものに相当する、６位が置換されたピリミジ
ン＝３−オキシド誘導体からなる薬剤を、皮膚および／
または髪の色素沈着の促進剤、またはチロシナーゼの刺
激剤として使用する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１つ
の、６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体
からなる、皮膚および／または髪の色素沈着を促進させ
る薬剤、並びに、少なくとも１つのこれらの誘導体を含
有する組成物、およびその使用に関する。
の、６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体
からなる、皮膚および／または髪の色素沈着を促進させ
る薬剤、並びに、少なくとも１つのこれらの誘導体を含
有する組成物、およびその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヒト
の髪および皮膚の色は、異なる要因、特に、季節、人
種、性別および年齢に依存している。主としてメラニン
細胞によって生産されるメラニンの濃度により決定され
る。メラニン細胞は、特定のオルガネラであるメラノソ
ームによりメラニンを合成する、特殊な細胞である。
の髪および皮膚の色は、異なる要因、特に、季節、人
種、性別および年齢に依存している。主としてメラニン
細胞によって生産されるメラニンの濃度により決定され
る。メラニン細胞は、特定のオルガネラであるメラノソ
ームによりメラニンを合成する、特殊な細胞である。
【０００３】メラニン合成、すなわちメラニン産生は、
特に複雑であり、おおよそ、次の主工程を含む。 チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム（Dopa
chrome）→メラニン
特に複雑であり、おおよそ、次の主工程を含む。 チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム（Dopa
chrome）→メラニン
【０００４】チロシナーゼ（モノフェノール−ジヒドロ
キシル−フェニルアラニン：酸素酸化還元酵素・ＥＣ．
１．１４．１８．１）は、この連鎖反応に関与する必須
の酵素である。特に、チロシンをドーパ（ジヒドロキシ
フェニルアラニン）に転換させる反応、およびドーパを
ドーパキノンに転換させる反応を触媒する。
キシル−フェニルアラニン：酸素酸化還元酵素・ＥＣ．
１．１４．１８．１）は、この連鎖反応に関与する必須
の酵素である。特に、チロシンをドーパ（ジヒドロキシ
フェニルアラニン）に転換させる反応、およびドーパを
ドーパキノンに転換させる反応を触媒する。
【０００５】ある個体群から、他の個体群まで、メラニ
ンレベルは様々であるが、チロシナーゼの量に有意の差
はなく、チロシナーゼのメッセンジャーＲＮＡのレベル
も、白色または黒色の皮膚において同一である。よっ
て、メラニン形成における多様さは、チロシナーゼの活
性の多様さによるものである。
ンレベルは様々であるが、チロシナーゼの量に有意の差
はなく、チロシナーゼのメッセンジャーＲＮＡのレベル
も、白色または黒色の皮膚において同一である。よっ
て、メラニン形成における多様さは、チロシナーゼの活
性の多様さによるものである。
【０００６】髪の色を一定に保持し、皮膚を褐色にする
ことを、多くの個体群が望んでいることは知られてい
る。
ことを、多くの個体群が望んでいることは知られてい
る。
【０００７】さらに、色素沈着疾患、例えば白斑は、色
素沈着欠如に関連し、皮膚上に白色のパッチが出現する
ことを特徴とする、自己免疫性疾患である。
素沈着欠如に関連し、皮膚上に白色のパッチが出現する
ことを特徴とする、自己免疫性疾患である。
【０００８】よって、髪および／または皮膚の色素沈着
を改良する、および／または容易にするための生成物
が、まさに必要とされている。
を改良する、および／または容易にするための生成物
が、まさに必要とされている。
【０００９】この点に関し、人工染色の分野において
は、皮膚および／または髪の本来の色に可能な限り最も
近い色を付与すると思われる外部色素を供給する、また
は天然染色の分野においては、本来の色素沈着経路を刺
激するといった、多くの解決法が提案されている。
は、皮膚および／または髪の本来の色に可能な限り最も
近い色を付与すると思われる外部色素を供給する、また
は天然染色の分野においては、本来の色素沈着経路を刺
激するといった、多くの解決法が提案されている。
【００１０】従来より提案されている解決法により、確
かに優れた結果が得られるが、それにもかかわらず、本
来の経路を介して、髪および／または皮膚の色素沈着を
刺激することが、色素沈着の理想的な経路であるとされ
ている。
かに優れた結果が得られるが、それにもかかわらず、本
来の経路を介して、髪および／または皮膚の色素沈着を
刺激することが、色素沈着の理想的な経路であるとされ
ている。
【００１１】この点に関し、国際特許公開第９５／１７
１６１号、国際特許公開第９５／１１００３号、国際特
許公開第９５／０１７７３号、国際特許公開第９４／０
４６７４号、国際特許公開第９４／０４１２２号、欧州
特許公開第５８５０１８号、国際特許公開第９３／１０
８０４号、国際特許公開第９２／２０３２２号、または
国際特許公開第９１／０７９４５号公報において、非常
に多様な解決方法、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤
を含有する組成物、チロシン誘導体、植物エキス、ＤＮ
Ａフラグメント、またはプロスタグランジンの使用が提
案されている。
１６１号、国際特許公開第９５／１１００３号、国際特
許公開第９５／０１７７３号、国際特許公開第９４／０
４６７４号、国際特許公開第９４／０４１２２号、欧州
特許公開第５８５０１８号、国際特許公開第９３／１０
８０４号、国際特許公開第９２／２０３２２号、または
国際特許公開第９１／０７９４５号公報において、非常
に多様な解決方法、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤
を含有する組成物、チロシン誘導体、植物エキス、ＤＮ
Ａフラグメント、またはプロスタグランジンの使用が提
案されている。
【００１２】多くの場合、使用される化合物は、かなり
の副作用を有するか、または何の特異性もない複合混合
物（complex mixtures）である。
の副作用を有するか、または何の特異性もない複合混合
物（complex mixtures）である。
【００１３】さらに、ルシュトン（Rushton）および共
同研究者［Rushton・Ｄ・Ｈ、et coll、Clin. Exp. Der
matol.、1989、14(1)、40-46］は、ミノキシジル、すな
わち２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３
−オキシドが、この化合物でテストされた禿頭の男性に
おいて、髪の色素沈着を刺激する効果を有することを示
唆している。
同研究者［Rushton・Ｄ・Ｈ、et coll、Clin. Exp. Der
matol.、1989、14(1)、40-46］は、ミノキシジル、すな
わち２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３
−オキシドが、この化合物でテストされた禿頭の男性に
おいて、髪の色素沈着を刺激する効果を有することを示
唆している。
【００１４】「ミノキシジル」が、抗高血圧効果、およ
び髪の成長を促進させる能力を有することは知られてお
り、これらの特性は米国特許第４５９６８１２号に記載
されている。
び髪の成長を促進させる能力を有することは知られてお
り、これらの特性は米国特許第４５９６８１２号に記載
されている。
【００１５】ミノキシジルは、髪の成長の分野における
基準化合物（reference compound）であるが、かなりの
副作用があり、その使用は複雑である。
基準化合物（reference compound）であるが、かなりの
副作用があり、その使用は複雑である。
【００１６】不都合な副作用のない、髪および／または
皮膚に色素沈着させる効果を有する物質の発見が、多く
の研究の目標となっている。
皮膚に色素沈着させる効果を有する物質の発見が、多く
の研究の目標となっている。
【００１７】よって、本発明の目的の一つは、皮膚およ
び／または髪の色素沈着を促進させると同時に、有害な
副作用を制限する、新規の化合物を提案することにあ
る。
び／または髪の色素沈着を促進させると同時に、有害な
副作用を制限する、新規の化合物を提案することにあ
る。
【００１８】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本出願人は、６位が置換された、ある種のピリミジン＝
３−オキシド−誘導体が、ミノキシジルと同様か、それ
より優れた、チロシナーゼ活性効果を有することを見い
だした。
本出願人は、６位が置換された、ある種のピリミジン＝
３−オキシド−誘導体が、ミノキシジルと同様か、それ
より優れた、チロシナーゼ活性効果を有することを見い
だした。
【００１９】本発明で使用可能な誘導体は、次の一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化５】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってい
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する。
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する。
【００２０】よって、本発明の主題は、活性成分とし
て、一般式（Ｉ）に相当する、少なくとも１つの、６位
が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体を十分な
量使用した、化粧品用組成物、または製薬用組成物の調
製にあり、この誘導体または組成物は、皮膚および／ま
たは髪の色素沈着を促進させることを意図したものであ
る。
て、一般式（Ｉ）に相当する、少なくとも１つの、６位
が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体を十分な
量使用した、化粧品用組成物、または製薬用組成物の調
製にあり、この誘導体または組成物は、皮膚および／ま
たは髪の色素沈着を促進させることを意図したものであ
る。
【００２１】また、本発明の主題は、活性成分として、
一般式（Ｉ）に相当する、少なくとも１つの、６位が置
換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体を十分な量使
用した、化粧品用組成物、または製薬用組成物の調製に
あり、この誘導体または組成物は、チロシナーゼの活性
を刺激させることを意図したものである。
一般式（Ｉ）に相当する、少なくとも１つの、６位が置
換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体を十分な量使
用した、化粧品用組成物、または製薬用組成物の調製に
あり、この誘導体または組成物は、チロシナーゼの活性
を刺激させることを意図したものである。
【００２２】さらに本発明は、単独物、またはあらゆる
割合での混合物としての、これらの誘導体の光学異性
体、アシルの形態、または製薬的に許容可能な塩類の形
態に関する。
割合での混合物としての、これらの誘導体の光学異性
体、アシルの形態、または製薬的に許容可能な塩類の形
態に関する。
【００２３】本発明において、Ｃ1−Ｃ12のアルキル基
という表現は、好ましくは、少なくとも１つのヒドロキ
シル基またはベンジル基で置換されていてもよい、直鎖
状または分枝状のＣ1−Ｃ12のアルキル基、特に、置換
されていてもよい、直鎖状または分枝状の形態のメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
またはベンジル基を称するものであると解される。
という表現は、好ましくは、少なくとも１つのヒドロキ
シル基またはベンジル基で置換されていてもよい、直鎖
状または分枝状のＣ1−Ｃ12のアルキル基、特に、置換
されていてもよい、直鎖状または分枝状の形態のメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
またはベンジル基を称するものであると解される。
【００２４】複素環という用語は、特に、アジリジノ
（aziridino）、アゼチジノ（azetidino）、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジ
ノ、ジヒドロピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、４−アルキルピペラジノ、モル
ホリノ、またはチオモルホリノ環からなるグループのも
のを含む、少なくとも１つの窒素原子を含有する、任意
の飽和または不飽和の環を称するものであると解され
る。
（aziridino）、アゼチジノ（azetidino）、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジ
ノ、ジヒドロピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、４−アルキルピペラジノ、モル
ホリノ、またはチオモルホリノ環からなるグループのも
のを含む、少なくとも１つの窒素原子を含有する、任意
の飽和または不飽和の環を称するものであると解され
る。
【００２５】本発明において、複素環は、好ましくはピ
ペリジノ環である。
ペリジノ環である。
【００２６】本発明において、式（Ｉ）の誘導体を、単
独で、または任意の割合の混合物として使用可能である
ことは明らかである。
独で、または任意の割合の混合物として使用可能である
ことは明らかである。
【００２７】本発明において、チロシナーゼという用語
は、チロシナーゼ活性を有する任意の酵素を称するもの
であると解されるべきであり、この酵素は、他の酵素活
性を有するものであってもよい。
は、チロシナーゼ活性を有する任意の酵素を称するもの
であると解されるべきであり、この酵素は、他の酵素活
性を有するものであってもよい。
【００２８】チロシナーゼ活性とは、メラニン先駆物
質：ドーパキノンを形成する、チロシンの酸化を触媒す
る酵素活性と定義される。
質：ドーパキノンを形成する、チロシンの酸化を触媒す
る酵素活性と定義される。
【００２９】６位が置換された多くのピリミジン誘導体
が知られている。このようなものとしては、特に、欧州
特許公開第３５３１２３号、欧州特許公開第３５６２７
１号、欧州特許公開第４０８４２２号、欧州特許公開第
４２０７０７号、欧州特許公開第４２７６２５号、欧州
特許公開第４５９８９０号、欧州特許公開第５１９８１
９号、欧州特許公開第５２２９６４号、欧州特許公開第
５２５９６４号、および欧州特許公開第５４０６２９号
に記載されているものを挙げることができる。
が知られている。このようなものとしては、特に、欧州
特許公開第３５３１２３号、欧州特許公開第３５６２７
１号、欧州特許公開第４０８４２２号、欧州特許公開第
４２０７０７号、欧州特許公開第４２７６２５号、欧州
特許公開第４５９８９０号、欧州特許公開第５１９８１
９号、欧州特許公開第５２２９６４号、欧州特許公開第
５２５９６４号、および欧州特許公開第５４０６２９号
に記載されているものを挙げることができる。
【００３０】本発明で使用可能な６位が置換されたピリ
ミジン＝３−オキシド誘導体としては、特に：２，４−
ビス−メチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝
３−オキシド、２，４−ビス−エチルアミノ−６−ジメ
チルアミノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−
プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−
オキシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ピペリ
ジノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−メチ
ルアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−ヘキシルアミ
ノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２−ア
ミノ−４−ベンジルアミノ−６−ピペリジノピリミジン
＝３−オキシド、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ジメチルア
ミノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−ブチ
ルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−ジメチ
ルアミノピリミジン＝３−オキシド、を挙げることがで
きる。
ミジン＝３−オキシド誘導体としては、特に：２，４−
ビス−メチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝
３−オキシド、２，４−ビス−エチルアミノ−６−ジメ
チルアミノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−
プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−
オキシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ピペリ
ジノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−メチ
ルアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−ヘキシルアミ
ノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２−ア
ミノ−４−ベンジルアミノ−６−ピペリジノピリミジン
＝３−オキシド、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ジメチルア
ミノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−ブチ
ルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−ジメチ
ルアミノピリミジン＝３−オキシド、を挙げることがで
きる。
【００３１】さらに好ましくは、次のもの：２−アミノ
−４−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン
＝３−オキシド、２−アミノ−４−メチルアミノ−６−
ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−
プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−
オキシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ピペリ
ジノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−メチル
アミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシ
ド、２，４−ビス−エチルアミノ−６−ジメチルアミノ
ピリミジン＝３−オキシド、が、本発明で使用される。
−４−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン
＝３−オキシド、２−アミノ−４−メチルアミノ−６−
ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−
プロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−
オキシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ピペリ
ジノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−メチル
アミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシ
ド、２，４−ビス−エチルアミノ−６−ジメチルアミノ
ピリミジン＝３−オキシド、が、本発明で使用される。
【００３２】皮膚および／または髪の色素沈着を促進さ
せるために必要とされる誘導体の量は、チロシナーゼ活
性を刺激するのに必要とされる量である。もちろんこの
量は、該誘導体の性質、および該チロシナーゼの性質に
依存し、広範囲内で変化し得る。
せるために必要とされる誘導体の量は、チロシナーゼ活
性を刺激するのに必要とされる量である。もちろんこの
量は、該誘導体の性質、および該チロシナーゼの性質に
依存し、広範囲内で変化し得る。
【００３３】使用量の目安をあげると、本発明の誘導体
を化粧品用組成物に使用するならば、使用可能な誘導体
の量は、組成物の全重量に対して、０．０１％〜２０
％、好ましくは０．１％〜１０％とすることができる。
を化粧品用組成物に使用するならば、使用可能な誘導体
の量は、組成物の全重量に対して、０．０１％〜２０
％、好ましくは０．１％〜１０％とすることができる。
【００３４】使用量の目安をあげると、本発明の誘導体
を製薬用組成物に使用するならば、使用可能な誘導体の
量は、組成物の全重量に対して、１％〜３０％、好まし
くは２％〜１５％とすることができる。
を製薬用組成物に使用するならば、使用可能な誘導体の
量は、組成物の全重量に対して、１％〜３０％、好まし
くは２％〜１５％とすることができる。
【００３５】本発明の組成物は、本質的に、皮膚および
／または髪の色素沈着を促進させ、かつ皮膚および／ま
たは髪の内在性チロシナーゼ活性を刺激することを意図
したものである。
／または髪の色素沈着を促進させ、かつ皮膚および／ま
たは髪の内在性チロシナーゼ活性を刺激することを意図
したものである。
【００３６】よって、本発明の他の主題は、一般式
（Ｉ）に相当する少なくとも１つの誘導体、およびチロ
シナーゼ活性を有する少なくとも１つの酵素の少なくと
も１つの基質を含有する、化粧品用または製薬用組成物
にある。
（Ｉ）に相当する少なくとも１つの誘導体、およびチロ
シナーゼ活性を有する少なくとも１つの酵素の少なくと
も１つの基質を含有する、化粧品用または製薬用組成物
にある。
【００３７】本発明で使用可能な基質としては、例え
ば、チロシンまたはその誘導体、または３，４−ジヒド
ロキシ−α−フェニルアラニン（ドーパ）を挙げること
ができる。
ば、チロシンまたはその誘導体、または３，４−ジヒド
ロキシ−α−フェニルアラニン（ドーパ）を挙げること
ができる。
【００３８】単一の組成物中において、誘導体と基質と
を一体化させることもできる。しかしながら、特定の実
施態様においては、特に、誘導体と基質とを、同時に、
別個に、または時間をおいて、投与することもできる。
を一体化させることもできる。しかしながら、特定の実
施態様においては、特に、誘導体と基質とを、同時に、
別個に、または時間をおいて、投与することもできる。
【００３９】よって、本発明の主題は、皮膚および／ま
たは髪の色素沈着を促進させるために、同時にまたは別
個に使用されるか、もしくは時間をおいて使用される、
組合せ製品として、チロシナーゼ活性を有する少なくと
も１つの酵素の少なくとも１つの基質と、一般式（Ｉ）
に相当する少なくとも１つの誘導体とを含有する製品に
ある。
たは髪の色素沈着を促進させるために、同時にまたは別
個に使用されるか、もしくは時間をおいて使用される、
組合せ製品として、チロシナーゼ活性を有する少なくと
も１つの酵素の少なくとも１つの基質と、一般式（Ｉ）
に相当する少なくとも１つの誘導体とを含有する製品に
ある。
【００４０】特定の実施態様において、誘導体および基
質は、その成分が使用時に混合されるキットの形態で、
別々に包装されていてもよい。
質は、その成分が使用時に混合されるキットの形態で、
別々に包装されていてもよい。
【００４１】よって、本発明の主題は、皮膚および／ま
たは髪の色素沈着を促進させるために、同時にまたは別
個に使用されるか、もしくは時間をおいて使用される、
チロシナーゼ活性を有する少なくとも１つの酵素の少な
くとも１つの基質と、一般式（Ｉ）に相当する少なくと
も１つの誘導体とを含有するキットにある。
たは髪の色素沈着を促進させるために、同時にまたは別
個に使用されるか、もしくは時間をおいて使用される、
チロシナーゼ活性を有する少なくとも１つの酵素の少な
くとも１つの基質と、一般式（Ｉ）に相当する少なくと
も１つの誘導体とを含有するキットにある。
【００４２】本発明の組成物は、皮膚（体皮の任意の部
分）または髪に、摂取、注入、または塗布することがで
きる。本発明の組成物の適用方法は、任意の製薬的形態
において、通常使用される方法とすることができる。
分）または髪に、摂取、注入、または塗布することがで
きる。本発明の組成物の適用方法は、任意の製薬的形態
において、通常使用される方法とすることができる。
【００４３】皮膚への局所適用には、組成物は、特に、
水性または油性の溶液、または漿液型またはローション
の分散液、水相に脂肪相を分散（Ｏ／Ｗ）して、または
その逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる、液状、または半液
状のコンシステンシーのミルク型のエマルション、また
は軟性のコンシステンシーのクリームまたは水性または
無水のゲル型のエマルションまたは懸濁液、またはマイ
クロカプセルまたは微小粒子、またはイオン性および／
または非イオン性の小胞分散液の形態としてよい。これ
らの組成物は通常の方法で調製される。
水性または油性の溶液、または漿液型またはローション
の分散液、水相に脂肪相を分散（Ｏ／Ｗ）して、または
その逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる、液状、または半液
状のコンシステンシーのミルク型のエマルション、また
は軟性のコンシステンシーのクリームまたは水性または
無水のゲル型のエマルションまたは懸濁液、またはマイ
クロカプセルまたは微小粒子、またはイオン性および／
または非イオン性の小胞分散液の形態としてよい。これ
らの組成物は通常の方法で調製される。
【００４４】また、水性、アルコール、または水性アル
コールの溶液の形態、またはクリーム、ゲル、エマルシ
ョン、ムースの形態、または加圧下にて噴霧剤を含有す
るエアゾール用の組成物の形態で、髪に使用してもよ
い。
コールの溶液の形態、またはクリーム、ゲル、エマルシ
ョン、ムースの形態、または加圧下にて噴霧剤を含有す
るエアゾール用の組成物の形態で、髪に使用してもよ
い。
【００４５】さらに本発明の組成物は、ヘアケア用組成
物、特にシャンプー、ヘアセット用ローション、トリー
トメントローション、スタイリングクリームまたはゲ
ル、染料シャンプー（dye shampoos）の形態であってよ
い染色用組成物（特に酸化染色用）、髪用の再構成ロー
ション、パーマネントウエーブ用ローション（特にパー
メネントウエーヴ施行の第１段階用の組成物）、抜毛防
止用のローションまたはゲル、抗寄生虫用シャンプー等
としてもよい。
物、特にシャンプー、ヘアセット用ローション、トリー
トメントローション、スタイリングクリームまたはゲ
ル、染料シャンプー（dye shampoos）の形態であってよ
い染色用組成物（特に酸化染色用）、髪用の再構成ロー
ション、パーマネントウエーブ用ローション（特にパー
メネントウエーヴ施行の第１段階用の組成物）、抜毛防
止用のローションまたはゲル、抗寄生虫用シャンプー等
としてもよい。
【００４６】組成物は、注射用には、水性または油性の
ローションの形態、または漿液の形態と、摂取用には、
カプセル、顆粒、シロップ、または錠剤の形態としてよ
い。
ローションの形態、または漿液の形態と、摂取用には、
カプセル、顆粒、シロップ、または錠剤の形態としてよ
い。
【００４７】本発明の組成物の種々の成分の量は、考慮
される分野で、従来より使用されている量である。
される分野で、従来より使用されている量である。
【００４８】また、本発明の組成物は、クレンジングソ
ープまたはバーを構成する固体状の調製物とすることも
できる。
ープまたはバーを構成する固体状の調製物とすることも
できる。
【００４９】さらに、組成物は、加圧下にて噴霧剤をさ
らに含有するエアゾール用の組成物の形態に包装するこ
ともできる。
らに含有するエアゾール用の組成物の形態に包装するこ
ともできる。
【００５０】組成物がエマルションである場合、脂肪相
の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量
％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲内とするこ
とができる。エマルションの形態の組成物に使用される
油、ロウ、乳化剤および共乳化剤（co-emulsifiers）
は、従来より化粧品の分野で使用されているものから選
択される。本発明において、乳化剤および共乳化剤は、
組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好
ましくは０．５重量％〜２０重量％の割合で存在する。
エマルションは、脂質小胞体類を、さらに含有してもよ
い。
の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量
％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲内とするこ
とができる。エマルションの形態の組成物に使用される
油、ロウ、乳化剤および共乳化剤（co-emulsifiers）
は、従来より化粧品の分野で使用されているものから選
択される。本発明において、乳化剤および共乳化剤は、
組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好
ましくは０．５重量％〜２０重量％の割合で存在する。
エマルションは、脂質小胞体類を、さらに含有してもよ
い。
【００５１】組成物が油性のゲルまたは溶液である場
合、脂肪相は、組成物の全重量に対して、９０％より多
くすることができる。
合、脂肪相は、組成物の全重量に対して、９０％より多
くすることができる。
【００５２】また、公知の方法において、化粧品用組成
物は、化粧品の分野で通常使用されるアジュバント、例
えば、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親
油性の添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィ
ラー、遮蔽剤、臭気吸収剤および染料を含有してもよ
い。これら種々のアジュバントの量は、化粧品の分野に
おいて従来より使用されている量、例えば、組成物の全
重量に対して０．０１〜１０％である。これらのアジュ
バントは、その性質により、油相、水相および／または
脂質小球体に取り込まれ得る。
物は、化粧品の分野で通常使用されるアジュバント、例
えば、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親
油性の添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィ
ラー、遮蔽剤、臭気吸収剤および染料を含有してもよ
い。これら種々のアジュバントの量は、化粧品の分野に
おいて従来より使用されている量、例えば、組成物の全
重量に対して０．０１〜１０％である。これらのアジュ
バントは、その性質により、油相、水相および／または
脂質小球体に取り込まれ得る。
【００５３】本発明で使用可能な油またはロウとして
は、鉱物性油（流動ワセリン）、植物性油（カリテバタ
ーの液状留分、ヒマワリ油）、動物性油（ペルヒドロス
クワレン）、合成油（プルセリン油：Purcellin oi
l）、シリコーン油またはロウ（シクロメチコーン）お
よびフッ化油（ペルフルオロポリエーテル）、ミツロ
ウ、カルナウバまたはパラフィンロウを挙げることがで
きる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステアリン酸）を
これらの油に添加してもよい。本発明で使用可能な乳化
剤としては、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソ
ルベイト（polysorbate）・６０、およびガッテフォセ
（Gattefosse）社からテフォース（Tefose）６３（登録
商標）の名称で販売されているＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３
２／ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることがで
きる。
は、鉱物性油（流動ワセリン）、植物性油（カリテバタ
ーの液状留分、ヒマワリ油）、動物性油（ペルヒドロス
クワレン）、合成油（プルセリン油：Purcellin oi
l）、シリコーン油またはロウ（シクロメチコーン）お
よびフッ化油（ペルフルオロポリエーテル）、ミツロ
ウ、カルナウバまたはパラフィンロウを挙げることがで
きる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステアリン酸）を
これらの油に添加してもよい。本発明で使用可能な乳化
剤としては、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソ
ルベイト（polysorbate）・６０、およびガッテフォセ
（Gattefosse）社からテフォース（Tefose）６３（登録
商標）の名称で販売されているＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３
２／ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることがで
きる。
【００５４】本発明で使用可能な溶媒としては、低級ア
ルコール、特に、エタノールおよびイソプロパノール、
およびプロピレングリコールを挙げることができる。
ルコール、特に、エタノールおよびイソプロパノール、
およびプロピレングリコールを挙げることができる。
【００５５】本発明で使用可能な親水性のゲル化剤とし
ては、カルボキシビニルポリマー類（カーボマー：carb
omer）、アクリルコポリマー類、例えば、アクリラート
／アルキルアクリラートのコポリマー類、ポリアクリル
アミド類、多糖類、例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、天然ゴム類およびクレー類を挙げることができ、
また、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例え
ば、ベントーン類、脂肪酸の金属塩、例えば、ステアリ
ン酸アルミニウム、疎水性シリカ、エチルセルロースお
よびポリエチレンを挙げることができる。
ては、カルボキシビニルポリマー類（カーボマー：carb
omer）、アクリルコポリマー類、例えば、アクリラート
／アルキルアクリラートのコポリマー類、ポリアクリル
アミド類、多糖類、例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、天然ゴム類およびクレー類を挙げることができ、
また、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例え
ば、ベントーン類、脂肪酸の金属塩、例えば、ステアリ
ン酸アルミニウム、疎水性シリカ、エチルセルロースお
よびポリエチレンを挙げることができる。
【００５６】組成物は、他の親水性の活性剤、例えば、
タンパク質またはタンパク質の加水分解物、アミノ酸、
多価アルコール類、尿素、アラントイン、糖類および糖
類誘導体類、水溶性ビタミン類、植物エキス、およびヒ
ドロキシ酸を含有してもよい。
タンパク質またはタンパク質の加水分解物、アミノ酸、
多価アルコール類、尿素、アラントイン、糖類および糖
類誘導体類、水溶性ビタミン類、植物エキス、およびヒ
ドロキシ酸を含有してもよい。
【００５７】親油性の活性剤としては、レチノール（ビ
タミンＡ）およびその誘導体、トコフェロール（ビタミ
ンＥ）およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精
油、サリチル酸およびその誘導体を使用することができ
る。
タミンＡ）およびその誘導体、トコフェロール（ビタミ
ンＥ）およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精
油、サリチル酸およびその誘導体を使用することができ
る。
【００５８】本発明の組成物においては、少なくとも１
つの式（Ｉ）の化合物と、他の活性剤とを組み合わせて
もよい。このような活性剤としては、例えば： −抜毛の防止および／または再生のための活性を改善
し、この活性が既に記載されている薬剤、例えば、特
に、ニコチン酸トコフェリル（tocopheryl）、ニコチン
酸ベンジル、およびＣ1−Ｃ6のニコチン酸アルキル、例
えばニコチン酸メチルまたはニコチン酸ヘキシルを含む
ニコチン酸エステル類、髪の再生を促進させる薬剤、例
えば、本出願人により、欧州特許公開第０６４８４８８
号に記載されているもの； −分化および／または増殖を減少させる薬剤、例えば、
レチノイン酸およびそれらの異性体、レチノールおよび
それらのエステル類、ビタミンＤおよびそれらの誘導
体、エストロゲン類、例えば、エストラジオール； −抗菌剤、例えば、リン酸クリンダマイシン、エリスロ
マイシン、またはテトラサイクリン類の抗生物質； −駆虫剤、特に、メトロニダゾール、クロタミトン、ま
たはピレスロイド類； −抗真菌剤、特に、イミダゾール類に属する化合物、例
えば、エコナゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾ
ール、またはそれらの塩類、ポリエン化合物、例えば、
アンホテリシンＢ、アリルアミン類の化合物、例えば、
テルビナフィン（terbinafine）、またはオクトピロッ
クス（octopirox）； −抗ウィルス剤、例えば、アシクロビア（acyclovi
r）； −ステロイド系の抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾ
ン、吉草酸ベタメタゾン、またはプロピオン酸クロベタ
ゾール、または非ステロイド系の抗炎症剤、例えば、イ
ブプロフェンおよびそれらの塩類、ジクロフェナック
（diclofenac）およびそれらの塩類、アセチルサリチル
酸、アセトアミノフェン、またはグルシルリジン酸（gl
ycyrrhizic acid）； −麻酔剤、例えば、塩酸リドカインおよびそれらの誘導
体； −止痒剤、例えば、テナルジン、トリメプラジンまたは
シプロヘプタジン； −角質溶解剤、例えば、α−およびβ−ヒドロキシカル
ボン酸、またはβ−ケトカルボン酸、およびそれらの塩
類、アミド類またはエステル類、特に、ヒドロキシ酸、
例えば、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、
および一般的な果実の酸類、および５−ｎ−オクタノイ
ルサリチル酸； −抗フリーラジカル剤、例えば、α−トコフェロールま
たはそれらのエステル類、スーパーオキシド−ジスムタ
ーゼ、ある種の金属キレート剤、またはアスコルビン酸
およびそれらのエステル類； −抗脂漏剤、例えば、プロゲステロン； −抗フケ剤、例えば、オクトピロックスまたはピリチオ
ン（pyrithione）亜鉛； −抗ざ瘡剤、例えば、レチノイン酸または過酸化ベンゾ
イル； −植物または細菌由来のエキス を挙げることができる。
つの式（Ｉ）の化合物と、他の活性剤とを組み合わせて
もよい。このような活性剤としては、例えば： −抜毛の防止および／または再生のための活性を改善
し、この活性が既に記載されている薬剤、例えば、特
に、ニコチン酸トコフェリル（tocopheryl）、ニコチン
酸ベンジル、およびＣ1−Ｃ6のニコチン酸アルキル、例
えばニコチン酸メチルまたはニコチン酸ヘキシルを含む
ニコチン酸エステル類、髪の再生を促進させる薬剤、例
えば、本出願人により、欧州特許公開第０６４８４８８
号に記載されているもの； −分化および／または増殖を減少させる薬剤、例えば、
レチノイン酸およびそれらの異性体、レチノールおよび
それらのエステル類、ビタミンＤおよびそれらの誘導
体、エストロゲン類、例えば、エストラジオール； −抗菌剤、例えば、リン酸クリンダマイシン、エリスロ
マイシン、またはテトラサイクリン類の抗生物質； −駆虫剤、特に、メトロニダゾール、クロタミトン、ま
たはピレスロイド類； −抗真菌剤、特に、イミダゾール類に属する化合物、例
えば、エコナゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾ
ール、またはそれらの塩類、ポリエン化合物、例えば、
アンホテリシンＢ、アリルアミン類の化合物、例えば、
テルビナフィン（terbinafine）、またはオクトピロッ
クス（octopirox）； −抗ウィルス剤、例えば、アシクロビア（acyclovi
r）； −ステロイド系の抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾ
ン、吉草酸ベタメタゾン、またはプロピオン酸クロベタ
ゾール、または非ステロイド系の抗炎症剤、例えば、イ
ブプロフェンおよびそれらの塩類、ジクロフェナック
（diclofenac）およびそれらの塩類、アセチルサリチル
酸、アセトアミノフェン、またはグルシルリジン酸（gl
ycyrrhizic acid）； −麻酔剤、例えば、塩酸リドカインおよびそれらの誘導
体； −止痒剤、例えば、テナルジン、トリメプラジンまたは
シプロヘプタジン； −角質溶解剤、例えば、α−およびβ−ヒドロキシカル
ボン酸、またはβ−ケトカルボン酸、およびそれらの塩
類、アミド類またはエステル類、特に、ヒドロキシ酸、
例えば、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、
および一般的な果実の酸類、および５−ｎ−オクタノイ
ルサリチル酸； −抗フリーラジカル剤、例えば、α−トコフェロールま
たはそれらのエステル類、スーパーオキシド−ジスムタ
ーゼ、ある種の金属キレート剤、またはアスコルビン酸
およびそれらのエステル類； −抗脂漏剤、例えば、プロゲステロン； −抗フケ剤、例えば、オクトピロックスまたはピリチオ
ン（pyrithione）亜鉛； −抗ざ瘡剤、例えば、レチノイン酸または過酸化ベンゾ
イル； −植物または細菌由来のエキス を挙げることができる。
【００５９】また、上述したリストに、他の化合物、例
えば、ジアゾキシド（Diazoxide）、スピロキサゾン（S
piroxazone）、リン脂質、例えばレシチン、リノール
酸、リノレン酸、サリチル酸および仏国特許第２５８１
５４２号に記載されている誘導体、例えばベンゼン環の
５位に、２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を
担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸、ま
たはケトカルボン酸、およびそれらのエステル類、ラク
トン、およびそれらの塩類、アントラリン（anthrali
n）、カロテノイド、エイコサテトラエン酸（eicosatet
raynoic acid）およびエイコサトリエン酸（eicosatriy
noic acid）またはそれらのエステル類およびアミド
類、ビタミンＤおよびそれらの誘導体、および植物また
は細菌由来のエキスを添加してもよい。
えば、ジアゾキシド（Diazoxide）、スピロキサゾン（S
piroxazone）、リン脂質、例えばレシチン、リノール
酸、リノレン酸、サリチル酸および仏国特許第２５８１
５４２号に記載されている誘導体、例えばベンゼン環の
５位に、２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を
担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸、ま
たはケトカルボン酸、およびそれらのエステル類、ラク
トン、およびそれらの塩類、アントラリン（anthrali
n）、カロテノイド、エイコサテトラエン酸（eicosatet
raynoic acid）およびエイコサトリエン酸（eicosatriy
noic acid）またはそれらのエステル類およびアミド
類、ビタミンＤおよびそれらの誘導体、および植物また
は細菌由来のエキスを添加してもよい。
【００６０】よって、特定の方法において、本発明の組
成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗
炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカ
ル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤、および／または
皮膚の分化および／または増殖を低減させる薬剤、およ
び植物または細菌由来のエキスから選択される少なくと
も１つの薬剤をさらに含有する。
成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗
炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカ
ル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤、および／または
皮膚の分化および／または増殖を低減させる薬剤、およ
び植物または細菌由来のエキスから選択される少なくと
も１つの薬剤をさらに含有する。
【００６１】また、上述したような少なくとも１つの誘
導体を含有する組成物は、特にアンチ・キャンサー社
（Anti Cancer Inc.）により、1994年、10月13日に出願
されている、国際特許出願第９４／２２４６８号に記載
されているようなリポソーム形態中にあると考えること
ができる。よって、リポソームに包含された化合物は、
髪の濾胞に選択的に移送される。
導体を含有する組成物は、特にアンチ・キャンサー社
（Anti Cancer Inc.）により、1994年、10月13日に出願
されている、国際特許出願第９４／２２４６８号に記載
されているようなリポソーム形態中にあると考えること
ができる。よって、リポソームに包含された化合物は、
髪の濾胞に選択的に移送される。
【００６２】本発明の製薬用組成物は、非経口的に、経
腸的に、または局所的に投与することができる。製薬用
組成物は、好ましくは、局所的に投与される。
腸的に、または局所的に投与することができる。製薬用
組成物は、好ましくは、局所的に投与される。
【００６３】６位が置換されたピリミジン誘導体の活性
を決定するために、本出願人は、任意に精製したチロシ
ナーゼと一つの基質とを、テストする化合物が存在する
適切な培地でインキュベートし、その結果得られた測定
値と、任意に精製したチロシナーゼと一つの基質とを、
テストする化合物が存在しないインキュベート中に得ら
れた測定値とを比較するといった、簡単で迅速な測定方
法を使用した。
を決定するために、本出願人は、任意に精製したチロシ
ナーゼと一つの基質とを、テストする化合物が存在する
適切な培地でインキュベートし、その結果得られた測定
値と、任意に精製したチロシナーゼと一つの基質とを、
テストする化合物が存在しないインキュベート中に得ら
れた測定値とを比較するといった、簡単で迅速な測定方
法を使用した。
【００６４】
【実施例】次に実施例を例証するが、これは本発明の範
囲を制限するものではない。
囲を制限するものではない。
【００６５】実施例１：６位が置換されたピリミジン＝
３−オキシド誘導体によるチロシナーゼ活性の調節測定の一般的原理 ：精製したチロシナーゼを、６位が置
換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体が存在する、
または存在しない場合において、適切な培地中で、一つ
の基質の存在下でインキュベートした。酵素活性は、反
応中に形成された、基質が転化された生成物の量を測定
することにより評価した。誘導体の存在下で得られた結
果を、誘導体が存在しない場合に得られた結果と比較し
た。
３−オキシド誘導体によるチロシナーゼ活性の調節測定の一般的原理 ：精製したチロシナーゼを、６位が置
換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体が存在する、
または存在しない場合において、適切な培地中で、一つ
の基質の存在下でインキュベートした。酵素活性は、反
応中に形成された、基質が転化された生成物の量を測定
することにより評価した。誘導体の存在下で得られた結
果を、誘導体が存在しない場合に得られた結果と比較し
た。
【００６６】この比較により、酵素活性における、誘導
体の影響力を評価することができる。
体の影響力を評価することができる。
【００６７】測定の準備：使用した基質はＬ−チロシン
［シグマ（Sigma）社から販売されているもの］で、そ
の保存溶液を０．５ｍＭ濃度の、リン酸バッファー塩水
（ＰＢＳ）に調製した。
［シグマ（Sigma）社から販売されているもの］で、そ
の保存溶液を０．５ｍＭ濃度の、リン酸バッファー塩水
（ＰＢＳ）に調製した。
【００６８】使用した酵素は、シグマ社から販売されて
いる、精製した真菌のチロシナーゼ（ＥＣ．１．１４．
１８．１）である。この酵素の保存溶液は、国際単位で
１ミリリットル毎のチロシナーゼが、約１９５００の濃
度であると表される、５ｍｇ／ｍｌ濃度でＰＢＳに調製
された。
いる、精製した真菌のチロシナーゼ（ＥＣ．１．１４．
１８．１）である。この酵素の保存溶液は、国際単位で
１ミリリットル毎のチロシナーゼが、約１９５００の濃
度であると表される、５ｍｇ／ｍｌ濃度でＰＢＳに調製
された。
【００６９】チロシナーゼによるチロシンの転化生成物
である、形成したドーパクロムは、パーキン・エルマー
（Perkin Elmer）型機を使用し、４７５ｎｍの波長で、
分光測定法により測定した。
である、形成したドーパクロムは、パーキン・エルマー
（Perkin Elmer）型機を使用し、４７５ｎｍの波長で、
分光測定法により測定した。
【００７０】テストされた誘導体は、１ｍＭの濃度で、
１％エタノールを含有する、ＰＢＳ溶液に調製された。
１％エタノールを含有する、ＰＢＳ溶液に調製された。
【００７１】測定：次のものを、分光光度計のセル中で
混合した： ５００μｌのチロシン溶液 ３９０μｌのリン酸バッファー １０μｌの真菌のチロシナーゼ溶液 １００μｌのテストする誘導体の溶液、またはＰＢＳ／
１％エタノール（対照体）
混合した： ５００μｌのチロシン溶液 ３９０μｌのリン酸バッファー １０μｌの真菌のチロシナーゼ溶液 １００μｌのテストする誘導体の溶液、またはＰＢＳ／
１％エタノール（対照体）
【００７２】ついで、混合物を３７℃でインキュベート
し、形成したドーパクロムを、少なくとも３０分間、継
続的に測定した。
し、形成したドーパクロムを、少なくとも３０分間、継
続的に測定した。
【００７３】結果：これらの結果は、対照体（誘導体が
存在しない場合）で得られた値に対する、チロシナーゼ
活性の活性化の％として示している。
存在しない場合）で得られた値に対する、チロシナーゼ
活性の活性化の％として示している。
【表１】
【００７４】この結果には、テストされた６位が置換さ
れたピリミジン誘導体は、チロシナーゼの刺激特性にお
いて、ミノキシジルよりも優れていることが示されてい
る。
れたピリミジン誘導体は、チロシナーゼの刺激特性にお
いて、ミノキシジルよりも優れていることが示されてい
る。
【００７５】実施例２：アリール−２，４−ジオキソオ
キサゾリジンを含有する組成物の実施例 これらの組成物は、化粧品または薬剤において、現在使
用されている通常の技術で得られる。
キサゾリジンを含有する組成物の実施例 これらの組成物は、化粧品または薬剤において、現在使
用されている通常の技術で得られる。
【００７６】真皮用クリーム ： ２，４−ビス−プロピルアミノ−６− ピペリジノピリミジン＝３−オキシド １．０００ｇ セテアレス（Ceteareth）・３０ ７．０００ｇ ステアリン酸グリセリル ２．０００ｇ セチルアルコール １．５００ｇ ポリジメチルシロキサン １．５００ｇ 流動ワセリン １５．０００ｇ 純粋なグリセロールコーデックス ２０．０００ｇ 防腐剤 適量 脱塩水 全体を１００．０００ｇとする量
【００７７】スプレー状の真皮用ローション ： ２，４−ビス−メチルアミノ−６−ジ メチルアミノピリミジン＝３−オキシ ド ５．０００ｇ エタノール ３０．０００ｇ 脱塩水 １００．０００ｇ
【００７８】髪用ローション ： ２，４−ビス−エチルアミノ−６−ジ メチルアミノピリミジン＝３−オキシ ド ３．０００ｇ プロピレングリコール ３０．０００ｇ エチレンアルコール ４０．５００ｇ 水 全体を１００．０００ｇとする量
【００７９】このローションは、頭皮に、１日１回また
は２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
は２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
【００８０】増粘したローション ： ２，４−ビス−プロピルアミノ−６− ピペリジノピリミジン＝３−オキシド ５．０００ｇ カワイン（Kawaine） ２．０００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース［ハー キュルズ（Hercules）社のクリューセ ル（Klucel）・Ｇ］ ３．５００ｇ エチルアルコール 全体を１００．０００ｇとする量
【００８１】この増粘したローションは、頭皮に、１日
１回または２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
１回または２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
【００８２】ニオソーム状のローション ： キメキサン（Chimexane）・ＮＬ（登 録商標） ０．４７５ｇ コレステロ−ル ０．４７５ｇ ステアロイルグルタミン酸一ナトリウ ム ０．０５０ｇ ２，４−ビス−プロピルアミノ−６− ピペリジノピリミジン＝３−オキシド ０．１００ｇ 防腐剤 適量 染料 適量 香料 適量 脱塩水 全体を１００．０００ｇとする量
【００８３】このローションは、頭皮に、１日１回また
は２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
は２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
【００８４】ローション ： ２，４−ビス−プロピルアミノ−６− ジメチルアミノピリミジン＝３−オキ シド ５．０００ｇ プロピレングリコールモノメチルエー テル［ダウ・ケミカル（Dow Chemical ）社のドワノール（Dowanol）・ＰＭ］ ２０．０００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ハー キュルズ社のクリューセル・Ｇ） ３．０００ｇ エチルアルコール ４０．０００ｇ ミノキシジル ２．０００ｇ 水 全体を１００．０００ｇとする量
【００８５】この増粘したローションは、頭皮に、１日
１回または２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
１回または２回、適用毎に１ｍｌの割合で適用される。
Claims (14)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってい
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する、少なくとも１つ
の、６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体
からなる、皮膚および／または髪の色素沈着を促進させ
る薬剤。 - 【請求項２】 次の式（Ｉ）： 【化２】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってい
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する、少なくとも１つ
の、６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体
からなる、チロシナーゼ活性を刺激する薬剤。 - 【請求項３】 ６位が置換されたピリミジン＝３−オキ
シド誘導体が：２，４−ビス−メチルアミノ−６−ジメ
チルアミノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−
エチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オ
キシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ジメチル
アミノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−プロ
ピルアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−メチルアミノ−６−ピペリジノピ
リミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−プロピルア
ミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２−
アミノ−４−ヘキシルアミノ−６−ピペリジノピリミジ
ン＝３−オキシド、２−アミノ−４−ベンジルアミノ−
６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ
−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ピペリジ
ノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−プロピ
ルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシ
ド、２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−ジメチルアミ
ノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ−４−イソプ
ロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オ
キシド、から選択されることを特徴とする請求項１また
は２に記載の薬剤。 - 【請求項４】 ６位が置換されたピリミジン＝３−オキ
シド誘導体が：２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−
ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシド、２−アミノ
−４−メチルアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−
オキシド、２，４−ビス−プロピルアミノ−６−ジメチ
ルアミノピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−プ
ロピルアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシ
ド、２，４−ビス−メチルアミノ−６−ジメチルアミノ
ピリミジン＝３−オキシド、２，４−ビス−エチルアミ
ノ−６−ジメチルアミノピリミジン＝３−オキシド、か
ら選択されることを特徴とする請求項１ないし３のいず
れか１項に記載の薬剤。 - 【請求項５】 請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の薬剤を、組成物の全重量に対して、０．０１％〜２０
％の量で含有することを特徴とする化粧品用組成物。 - 【請求項６】 前記薬剤を、組成物の全重量に対して、
０．１％〜１０％の量で含有することを特徴とする請求
項５に記載の化粧品用組成物。 - 【請求項７】 請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の薬剤を、組成物の全重量に対して、１％〜３０％の量
で含有することを特徴とする製薬用組成物。 - 【請求項８】 前記薬剤を、組成物の全重量に対して、
２％〜１５％の量で含有することを特徴とする請求項７
に記載の製薬用組成物。 - 【請求項９】 チロシナーゼ活性を有する少なくとも１
つの酵素の基質と、次の一般式（Ｉ）： 【化３】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってい
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する、少なくとも１つの
６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体とを
含有する化粧品用または製薬用組成物。 - 【請求項１０】 基質が、チロシンまたはその誘導体、
または３，４−ジヒドロキシ−α−フェニルアラニン
（ドーパ）から選択されることを特徴とする請求項９に
記載の組成物。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ）に相当する誘導体、およ
び酵素の基質が、別々に包装されていることを特徴とす
る請求項９または１０に記載の組成物。 - 【請求項１２】 皮膚および／または髪の色素沈着を促
進させることを特徴とする請求項９ないし１１のいずれ
か１項に記載の組成物。 - 【請求項１３】 皮膚および／または髪の内在性チロシ
ナーゼ活性を刺激することを特徴とする請求項９ないし
１１のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１４】 皮膚および／または髪の色素沈着を促
進させるために、同時にまたは別個に使用されるか、も
しくは時間をおいて使用される、組合せ製品として、チ
ロシナーゼ活性を有する少なくとも１つの酵素の少なく
とも１つの基質と、次の一般式（Ｉ）： 【化４】 ［上式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってい
てもよく、水素原子、またはＣ1−Ｃ12のアルキル基を
表し；Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、
Ｃ1−Ｃ12のアルキル基を表すか、または共同して、そ
れらに結合している窒素原子と共に、複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、共同してピペリジノ環を形成する場
合、基Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、水素原子以外
である］で表されるものに相当する、少なくとも１つの
６位が置換されたピリミジン＝３−オキシド誘導体とを
含有する製品。
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| FR2732597B1 (fr) * | 1995-04-05 | 1997-05-16 | Oreal | Utilisation dans une composition en tant qu'activateur et/ou stabilisateur de cyclooxygenase d'au moins un derive de pyrimidine substitue en 6 |
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