EP1385827A1 - Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) et leur utilisation comme apaisants - Google Patents

Composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) et leur utilisation comme apaisants

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EP1385827A1
EP1385827A1 EP02726274A EP02726274A EP1385827A1 EP 1385827 A1 EP1385827 A1 EP 1385827A1 EP 02726274 A EP02726274 A EP 02726274A EP 02726274 A EP02726274 A EP 02726274A EP 1385827 A1 EP1385827 A1 EP 1385827A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
diphenyl
imidazol
methoxy
butyl
propyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02726274A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Baptiste Galey
Maria Dalko
Yann Mahe
Jacqueline Dumats
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
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Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant

Definitions

  • the present invention relates to new compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl), to their process of synthesis and to the cosmetic, hygienic or pharmaceutical compositions containing them.
  • Another subject of the invention relates to the use, in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a soothing composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl -imidazol-1 -yl).
  • Another subject of the invention relates to the use, in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl- imidazol-1-yl), the compound or composition being intended to soothe skin disturbances such as sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, sensations of heat and / or warming, advantageously the symptoms of skin and / or scalp and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes.
  • Another subject of the invention relates to a soothing cosmetic process using such a composition.
  • skin disturbances means the sensations of heating, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, the sensation of heat, symptoms of the skin and / or scalp and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes, scabs. Sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant skin and / or scalp and / or mucous membranes have been defined and characterized by the Applicant in patent EP 0 680 749.
  • the purpose of the present invention is therefore to be able to have new products, easily accessible from a synthetic point of view, having a soothing activity while not presenting any significant side effects.
  • the first subject of the invention relates to new compounds of the family of 3- Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to the following formula (I):
  • - n is equal to 3, 4 or 5
  • R ⁇ and R 2 represent a linear or branched alkyl radical in 0, -0 4 , - an aryl or alkylaryl radical or arylalkyl or a heterocycle, optionally substituted by at least one alkyl radical and / or a hydroxy radical (-OH) and / or a radical -OR !
  • R, and R 2 represent a linear or branched alkyl radical in C, ⁇ ., a phenyl radical or a benzyl radical.
  • the invention also relates to the optical and / or geometric isomers as well as the physiologically acceptable salts of the compounds corresponding to formula (I), alone or as a mixture in all proportions.
  • linear or branched alkyl radical in and in is understood according to the invention the acyclic radicals originating from the removal of a hydrogen atom in the molecule of a hydrocarbon, linear or branched having from 1 to 4, respectively from 1 to 8 carbon atoms and in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl radicals and their corresponding position isomers.
  • heterocycle is understood according to the invention a chain of atoms closed on itself and comprising at least one link (hetero atom) different from the others. According to the invention, the heterocycle can be aromatic or not.
  • - n is equal to 3 or 4;
  • the formation of the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) of formula (I) results from the nucleophilic substitution of a halogen, originating from an alkyl halide, by pennant of 4,5-diphenyl imidazole.
  • a second subject of the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) as defined above, from 4,5-diphenyl imidazole.
  • the process for preparing the compounds of formula (I) is characterized in that it essentially consists of the steps: a) dissolving 4,5-diphenyl imidazole in an aprotic organic solvent, preferably chosen from acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), advantageously acetonitrile; b) adding an organic or inorganic base, preferably an inorganic base, advantageously chosen from potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), calcium carbonate (Ca 2 CO 3 ), very preferably K 2 CO 3 , in an amount between 1 and 10 equivalents, preferably between 1 and 3 equivalents, advantageously 2 equivalents of base; c) adding an alkyl halide in an amount of 1 and 5 equivalents, advantageously 1.5 equivalents; d) heating to a temperature between 50 ° C and 85 ° C, preferably between 70 ° C and 85 ° C, for
  • the process for preparing the compounds of formula (I) is characterized in that it essentially consists of the steps: a) dissolving 4,5-diphenyl imidazole in a dipolar aprotic solvent, preferably chosen from dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMAc), advantageously DMF; b) adding, under an inert atmosphere, an organic or inorganic base, preferably an inorganic base, advantageously chosen from sodium hydride (NaH), butyl lithium (BuLi), very preferably NaH, in an amount of between 0.9 and 1, 5 equivalents, preferably between 1.0 and 1.1 equivalents, advantageously 1.0 equivalent; c) stir the reaction medium at a temperature between 25 ° C and 100 ° C, preferably between 40 ° C and 60 ° C, advantageously at 50 ° C, for a period between 30 min and 10h, advantageously between 1 and 2h, preferably for 1h; d)
  • inert atmosphere argon or nitrogen and by ambient temperature is meant a temperature between 15 ° C and 25 ° C.
  • a third subject of the invention relates to a composition which comprises at least one of the compounds corresponding to formula (I) defined above.
  • composition according to the invention can comprise the compounds of formula (I) alone or in mixtures in all proportions.
  • the amount of compounds of formula (I) contained in the composition according to the invention is clearly understood as a function of the desired effect and can therefore vary to a large extent.
  • the composition of the invention may contain at least one compound of formula (I) in an amount representing from 0.001% to 20% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.01 % to 5% of the total weight of the composition.
  • composition according to the invention can be intended for a cosmetic or pharmaceutical application, particularly dermatological.
  • composition according to the invention is intended for cosmetic application.
  • composition can be ingested or applied to the skin (on any cutaneous zone of the body), the hair, the nails or the mucous membranes (buccal, jugale, gingival, genital, conjunctiva).
  • composition according to the invention can be in all the galenical forms normally used, particularly in cosmetology.
  • a preferred composition according to the invention is a cosmetic composition intended for topical application.
  • composition according to the invention contains a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin, the lips, the scalp, the mucous membranes, the eyes and / or the hair.
  • At least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I), as described previously in the text, can be associated with irritant side effect products commonly used in the cosmetic or pharmaceutical field, products which are sometimes cosmetic or pharmaceutical active ingredients.
  • a compound of formula (I) in a cosmetic or pharmaceutical composition comprising a product having an irritant effect makes it possible to greatly attenuate, or even to eliminate this irritant effect.
  • the invention relates more particularly to a cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium, at least one product with irritant side effect and at least compound of the family of 3-Alkyl- (4 , 5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I).
  • surfactants ionic or nonionic
  • preservatives organic solvents or active agents
  • organic solvents or active agents such as ⁇ -hydroxy acids (citric, malic, glycolic, tartaric, mandelic acid, lactic), ⁇ -hydroxy acids (salicylic acid and its derivatives), ⁇ -keto acids, ⁇ -keto acids, retinoids (retinol, retinal, retinoic acid), anthralins (dioxyanthranol), anthranoids , peroxides (especially benzoyl), lithium salts, antimetabolites, certain dyes or certain hair dyes (paraphenylenediamine and its derivatives, aminophenols), alcoholic perfuming solutions (perfumes, eau de toilette, after shaving, deodorants), antiperspirants (certain aluminum salts), depilatory or permanent active ingredients (thiols), depigmenting active ingredients (hydroquinone).
  • surfactants ionic or nonionic
  • the comparative test which is presented in the examples of the present invention shows that the percentage of inhibition measured (inhibition of the response of superficial epidermal cells to an irritant agent by assaying interleukin-8 secreted by NHEK cells after stimulation with PMA as an irritant), is better for the compounds according to the invention compared to the reference compounds of the prior art. Due to this anti-irritant effect, it is easy to understand the advantage of using the compounds according to the invention as soothing.
  • the present invention also relates to the use in a physiologically acceptable medium, in or for the preparation of a soothing composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol -1-yl) corresponding to formula (I) as defined above.
  • the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I) also have the advantage of having very low cytotoxicity (less than 20%).
  • the evaluation of the cytotoxicity of the compounds was carried out on normal human keratinocytes in culture in vitro by the addition for 2 hours in the culture medium of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2.5 -diphenyl) tetrazolium bromide (MTT, 0.5mg / ml) followed by the spectrophotometric measurement of the formazan incorporated into the cells after 24 h according to the classical technique described by T. Mosmann (J. Immunological Methods; 65 (1983) 55-63).
  • Another advantage of the present invention is to now be able to have compounds which make it possible to gently soothe skin disturbances such as sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, sensations of heat. and / or heating, which makes the use of these compounds compatible in cosmetic compositions, particularly topical.
  • physiologically acceptable medium a medium compatible with the skin and / or mucous membranes and / or the nails and / or the hair.
  • Another subject of the invention relates to the use in a physiologically acceptable medium, in or for the manufacture of a composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol -1-yl) of formula (I) as defined above, the compound or composition being intended to soothe the skin disturbances chosen from sensitive skin, discomfort, tightness, itching, irritation, redness, feelings of heat and / or heating, advantageously the symptoms of skin and / or scalp and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes, particularly tingling, tingling, itching or pruritus, overheating, discomfort and / or tightness.
  • Some alopecias are associated with irritations of the scalp and / or symptoms such as discomfort, tightness, itching or itching, redness, feelings of heat and / or heating. This is particularly the case of androgenetic alopecia which results from a process generating irritations. Therefore, it is understood that the reduction of irritation in the scalp, may represent a means of reducing and / or stabilizing the natural fall of hair in humans.
  • another subject of the invention relates to the use in a physiologically acceptable medium, in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition, of at least one compound of the family of 3-Alkyl- ( 4.5 diphenyl-imidazol-1-y
  • the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenyl-imidazol-1-yl) corresponding to formula (I) used preferentially according to the invention are those defined as preferential previously in the text .
  • the compounds of the family of 3-Alkyl- (4,5 diphenylimidazol-1-yl) corresponding to formula (I) can be used alone or as a mixture, in any proportion.
  • the cosmetic composition according to the invention is apply to the areas to be treated of an individual suffering from at least one of the said skin disturbances and / or symptoms and is possibly left in contact for several minutes to several hours and is optionally rinsed; this for uses that can be repeated or renewed over treatment periods ranging from a few days to several months or even years.
  • another subject of the present invention is a method of cosmetic treatment of the skin and / or scalp and / or mucous membranes, intended to soothe at least one of the skin disturbances and / or one of the symptoms mentioned above, characterized by the fact that it consists in applying to the skin and / or the scalp and / or the mucous membranes, a cosmetic composition comprising at least one compound corresponding to formula (I), to leaving it in contact with the skin and / or mucous membranes and / or scalp, and possibly rinse.
  • the cosmetic treatment process of the invention advantageously applies to natural hair loss in humans, to skin and / or scalps and / or sensitive and / or irritable and / or reactive and / or intolerant mucous membranes.
  • the treatment process has the characteristics of a cosmetic process in the measure as it improves the aesthetics or comfort of the skin and / or mucous membranes and / or scalp.
  • the composition may take the form in particular of an aqueous or oily solution or of a dispersion of the lotion or serum type, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a phase oily in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft consistency of the aqueous or anhydrous cream or gel type, or of microcapsules or microparticles, or of vesicular dispersions of the ionic type and / or non-ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • composition according to the invention obviously comprises a cosmetically acceptable support and can be in all the galenical forms normally used for a topical application, in particular in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution, of an oil-in-emulsion.
  • water or water-in-oil or multiple, of an aqueous or oily gel, of a liquid, pasty or solid anhydrous product, of an oil dispersion in an aqueous phase using spherules these spherules possibly be polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or better lipid vesicles of ionic and / or nonionic type.
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a foam. . It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick or a patch. It can be used as a care product, as a cleaning product, as a makeup product or even as a simple deodorant product.
  • hair in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams or also in the form of aerosol compositions also comprising a propellant under pressure.
  • the composition according to the invention can also be a composition for hair care, and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a cream or a styling gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) optionally in the form of coloring shampoos, a restructuring hair lotion, a composition of perm (in particular a composition for the first time of a perm), a lotion or hair loss gel, pest control shampoo, etc.
  • a composition for hair care and in particular a shampoo, a styling lotion, a treating lotion, a cream or a styling gel, a composition of dyes (in particular oxidation dyes) optionally in the form of coloring shampoos, a restructuring hair lotion, a composition of perm (in particular a composition for the first time of a perm), a lotion or hair loss gel, pest control shampoo, etc.
  • the eyes For the eyes, it can be in the form of drops and for ingestion, it can be in the form of capsules, granules, syrups or tablets.
  • compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
  • compositions constitute in particular cleansing, protective or care creams for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body (for example day creams, night creams, makeup remover creams, foundation creams, sunscreen creams), fluid foundations, make-up removal milks, body protection or care milks, after-sun milks, lotions, gels or foams for skin care , such as cleansing lotions, sunscreen lotions, artificial tanning lotions, bath compositions, deodorant compositions comprising a bactericidal agent, anti-hair loss compositions, aftershave gels or lotions, depilatory creams.
  • compositions according to the invention may also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
  • compositions can also be packaged in the form of an aerosol composition also comprising a propellant under pressure.
  • the composition can also be for oral use, for example a toothpaste.
  • the composition may contain adjuvants and additives customary for compositions for oral use and in particular surfactants, thickening agents, humectants, polishing agents such as silica, various active ingredients such as fluorides, in particular particularly sodium fluoride, and optionally sweetening agents such as sodium saccharinate.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, waxes, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion may, in addition, contain lipid vesicles.
  • the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
  • the cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • adjuvants customary in the cosmetic field such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the cosmetic field, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid spherules.
  • emulsifiers used in the invention there may be mentioned for example glycerol stearate, polysorbate 60 and the PEG-6 / PEG-32 / glycol stearate sold under the name Tefose ® 63 by the company Gattefosse.
  • hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
  • composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and hydroxy acids.
  • retinol and its derivatives
  • tocopherol vitamin E
  • essential fatty acids ceramides
  • essential oils ceramides
  • the composition can combine at least one compound of formula (I) with other active agents.
  • active agents there may be mentioned by way of example: agents which improve the activity on regrowth and / or on the braking of hair loss, and which have already been described for this activity, for example the esters of nicotinic acid, including in particular tocopherol nicotinate, benzyl nicotinate and C ⁇ -CQ alkyl nicotinates such as methyl or hexane nicotinates, pyrimidine derivatives, such as those described by the Applicant in the Patent EP 0 540 629, particularly 2,4-diamino pyrimidine 3-oxide or "Aminexil", those described in patents US 4,139,619 and US 4,596,812, particularly 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "Minoxidil", agents promoting hair regrowth such as those described by the Applicant in patents EP-
  • agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, estrogens such as estradiol, kojic acid or hydroquinone;
  • - antibacterials such as clindamycin phosphate, erythromycin or tetracycline class antibiotics
  • - antifungals in particular compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or their salts, polyene compounds, such as amphotericin B, compounds of the allylamine family, such as terbinafine, or octopirox;
  • anti-inflammatory agents different from the compounds of formula (I) according to the invention, chosen for example from the so-called “steroidal” anti-inflammatory agents, such as hydrocortisone, betamethasone valerate or clobetasol propionate, or other anti-inflammatory agents such as ibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acetaminophen or glycyrrhizic acid or peptides such as for example a peptide containing the chain of amino acids Lysine-Proline-Valine described in particular by the Applicant in patent EP 0 759 292; and / or prostaglandin-H Synthase inhibitors (PGHS-1 and / or PGHS-2 also called respectively Cox-1 and Cox-2), chosen essentially from the so-called “non-steroidal” anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as salycilates, p-aminophenols, indoles, heteroarylacetic acids, aryl
  • Lix lipoxygenase inhibitors
  • hydroxamic acid and hydroxamates such as hydroxamic acid and hydroxamates, alkylhydroxyamino acids, N-hydroxyurea derivatives and more particularly Zyleuton and nordihydroguaiaretic acid (NDGA) as described in the documents Biochemistry 1994, 33, 13391-13400 and Pharmaceurtical Research, Vol. 9, NM 1, 1992;
  • - anesthetic agents such as lidocaine hydrochloride and its derivatives
  • - antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine;
  • keratolytic agents such as ⁇ - and ⁇ -hydroxycarboxylic or ⁇ - and ⁇ -ketocarboxylic acids, their salts, amides or esters and more particularly hydroxy acids such as glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid and generally fruit acids, and n-octanoyl-5-salicylic acid;
  • - anti-free radical agents such as ⁇ -tocopherol or its esters, superoxide dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid and its esters;
  • - antiseborrheics such as progesterone
  • - anti-dandruff agents such as octopirox or zinc pyrithione
  • - anti-acne drugs such as retinoic acid or benzoyl peroxide
  • the composition according to the invention also comprises at least one agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti -free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, agents improving activity on regrowth and / or braking hair loss, extracts of plant and / or bacterial origin.
  • at least one agent chosen from antibacterial agents, antiparasitics, antifungals, antivirals, anti-inflammatories, antipruritics, anesthetics, keratolytics, anti -free radicals, anti-seborrhoeics, anti-dandruff, anti-acne and / or agents decreasing differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, agents improving activity on regrowth and / or
  • composition comprising at least one compound as defined above is in liposomal form, as described in particular in patent application WO 94/22468 filed on October 13, 1994 by the company Anti Cancer Inc.
  • the compound encapsulated in liposomes can be delivered selectively to the hair follicle.
  • a sodium salt solution of 4,5-diphenyl imidazole is prepared by reacting 4,5-diphenyl imidazole with an equivalent of sodium hydride in dimethylformamide (DMF) under argon at 50 ° C for 1 h. The solution is then distributed in the tubes of a multi-well reaction block at the rate of 3 mmol per tube. 1.2 molar equivalents of alkyl halide and potassium iodide in solution in DMF are then added to each tube and the whole is heated at 50 ° C. for 15 h. Each reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed twice with water and with bicarbonate. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • DMF dimethylformamide
  • NHEK Normal human epidermal keratinocytes sold by the company Clonetics and distributed in France by the company TEBU are incubated in the presence of 160 nM of PMA for 24 hours at 37 ° C.
  • the production of the chemotactic agent Interleukin 8 (IL-8) is measured by enzymatic assay by means of an assay kit (Elisa D8050) marketed by the company R&D.
  • the absorbance values are measured with a microplate reader (MRX / Dynatech) according to the procedures supplied with the assay kit.
  • MRX / Dynatech microplate reader
  • the results are expressed as a percentage of the control values after subtracting the background noise and as a percentage of inhibition of these values obtained in the presence of the compounds.
  • the results of the comparative test show that the percentage of inhibition measured (inhibition of the response of superficial epidermal cells to an irritant agent by assaying the interleukin-8 secreted by NHEK cells after stimulation with PMA as an irritant agent) , is better for the compound according to the invention compared to the reference compounds of the prior art (US 3,759,946).
  • compositions were obtained by simple mixing of the various components.
  • This gel is applied to the skin, once or twice a day.
  • Anti-irritant hair loss lotion
  • This lotion is applied once or twice a day, at a rate of 1 ml per application.
  • Thickened lotion - 3-benzyloxy-propyl- (4,5 diphenyl-imidazol) 1-yl 1.0%
  • This lotion is applied once or twice a day, at the rate of 1 ml per application.
  • This thickened lotion is applied at a rate of 1 ml per application.

Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques, hygiéniques ou pharmaceutiques les contenant. Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans le milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl). Un autre objet de l'invention se rapport encore à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la fabrication d'une composition, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, l'inconfort, les traitements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants. Un autre objet de l'invention se rapport à un procédé cosmétique apaisant utilisant une telle composition.

Description

COMPOSES DE LA FAMILLE DES 3 -ALKYL- (4 , 5 DI PHENYL-IMIDAZOL- 1-YL) ET LEUR
UTILISATION COMME APAISANATS
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), à leur procédé de synthèse et aux compositions cosmétiques, hygiéniques ou pharmaceutiques les contenant.
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1 -yl).
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl), le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique apaisant utilisant une telle composition.
On sait que l'être humain subit des phénomènes de type agressifs qui se caractérisent par exemple par un sentiment d'inconfort cutané, des tiraillements, des démangeaisons, les irritations, des sensations de chaleur cutanée ou des rougeurs.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique de nouveaux composés permettant d'apaiser ces types d'agression.
Même si des solutions ont déjà été proposées, il demeure constamment intéressant de disposer de nouveaux produits à activité apaisante, notamment pour les perturbations cutanées mineures, telles que, par exemple, les sensations d'échauffement, l'inconfort, des tiraillements, les démangeaisons, la rougeur, la sensation de chaleur, les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, les dartres.
Au sens de la présente invention on entend par perturbations cutanées les sensations d'échauffement, l'inconfort, des tiraillements, les démangeaisons, les irritations, la rougeur, la sensation de chaleur, les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, les dartres. Les peaux et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants ont été définies et caractérisées par la Demanderesse dans le brevet EP 0 680 749. Ils se caractérisent par des symptômes comme par exemple des signes subjectifs qui sont essentiellement des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les échauffements, les inconforts, les tiraillements, etc. En outre, la peau sensible n'est pas une peau allergique et les symptômes de la peau sensible se distinguent de l'inflammation par l'absence d'œdème.
Le but de la présente invention est donc de pouvoir disposer de produits nouveaux, facilement accessibles d'un point de vue synthétique, présentant une activité apaisante tout en ne présentant pas d'effets secondaires notables.
Il est connu dans la littérature, notamment par les demandes de brevets WO95/03297 et WO95/02591 que des dérivés du type 5-aryl imidazoles sont capables de bloquer la libération de certaines cytokines inflammatoires. De même, le 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]- 4-(4-fluorophényl)-5-(4-pyridyl)imidazole a déjà été décrit pour la même activité dans la référence J. Med. Chem. 1996, 39, 3929-3937.
Tous ces dérivés de type 5-aryl imidazoles possèdent- des activités pharmacologiques très puissantes qui les positionnent comme des médicaments.
En outre, certains composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) sont décrits dans le brevet US 3,759,946.
La Demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés de la famille des 3- Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), facilement accessibles d'un point de vue synthétique.
Le premier objet de l'invention se rapporte à de nouveaux composés de la famille des 3- Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle :
- n est égal à 3, 4 ou 5,
- R représente, à l'exception d'un radical alkyle en ^-04 linéaire non substitué et/ou d'un radical aryle non substitué :
- un radical alkyle en linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle et/ou aralkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR! et/ou un radical -SR, et/ou un radical -NR^ et/ou un hétérocycle, pour lesquels R^ et R2 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en 0,-04, - un radical aryle ou alkylaryle ou arylalkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR! et/ou un radical -SR, et/ou un radical -NR^, pour lesquels R, et R2 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,^., un radical phényle ou un radical benzyle.
L'invention concerne également les isomères optiques et/ou géométriques ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés répondant à la formule (I), seuls ou en mélange en toutes proportions.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié en et en on entend selon l'invention les radicaux acycliques provenant de l'enlèvement d'un atome d'hydrogène dans la molécule d'un hydrocarbure, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4, respectivement de 1 à 8 atomes de carbone et en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle ainsi que leurs isomères de position correspondant. Par hétérocycle on entend selon l'invention un enchaînement d'atomes fermé sur lui- même et comportant au moins un chaînon (hétéro-atome) différent des autres. Selon l'invention, Phétérocycle peut être aromatique ou non.
Parmi les composés répondant à la formule (I) on préfère tout particulièrement :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-benzyloxy-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-benzyloxy-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yI ;
- 5-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-méthoxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-méthoxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(2-méthoxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(2-éthoxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-éthoxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(2-éthoxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-propyloxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-propyloxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(2-propyloxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(méthoxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(méthoxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(méthoxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(éthoxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(éthoxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(éthoxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(propyloxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(propyloxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(propyloxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(3-méthoxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-méthoxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-méthoxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-éthoxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-éthoxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(3-éthoxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-propyloxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-propyloxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-propyloxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(2,3,4-thméthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2,3,4-triméthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(2,3,4-triméthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-méthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(4-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(4-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(4-méthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-pyridylméthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-pyridylméthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; 5-(3-pyridylméthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(4-benzyloxy-3-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(4-benzyloxy-3-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(4-benzyloxy-3-méthoxy-benzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(1-naphtalène-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(1-naphtalène-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(1-naphtalène-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels:
- n est égal à 3 ou 4 ;
- R désigne un radical benzyle.
Avantageusement, les composés répondant à la formule (I) sont choisis parmi les composés suivants :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-benzyloxy-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl. Les composés répondant à la formule (I) sont obtenus en une seule étape à partir de la 4,5-diphényl imidazole qui est un produit commercial et d'un dérivé halogène. Ainsi, le procédé de synthèse des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl- imidazol-1-yl) selon l'invention présente l'avantage de permettre un accès rapide et facile aux dits composés par rapport aux procédés de synthèse existants et décrits par ailleurs (WO95/03297, WO95/02591, US 3,759,946 et J. Med. Chem. 1996, 39, 3929), du fait qu'ils sont obtenus avec une seule étape de synthèse.
Selon le procédé de l'invention, la formation des composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) résulte de la substitution nucléophile d'un halogène, provenant d'un halogénure d'alkyle, par fanion de la 4,5-diphényl imidazole.
Ainsi, un deuxième objet de l'invention se rapporte à un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, à partir de la 4,5-diphényl imidazole.
Selon une première forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique, de préférence choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF), avantageusement l'acétonitrile ; b) ajouter une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), le carbonate de sodium (Na2CO3), le carbonate de calcium (Ca2CO3), très préférentiellement K2CO3, en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents, préférentiellement entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2 équivalents de base ; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise 1 et 5 équivalents, avantageusement 1,5 équivalents ; d) chauffer à une température comprise entre 50°C et 85°C, de préférence entre 70°C et 85°C , pendant une durée comprise entre 6h et 48h, avantageusement entre 12h et
30h, de préférence 24h ; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; f) dissoudre le résidu dans de l'eau ; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle le dichlorométhane, le diéthyléther, de préférence l'acétate d'éthyle ; h) sécher et évaporer à sec la phase organique ; i) éventuellement purifier le résidu.
Selon une seconde forme d'exécution, le procédé de préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire, de préférence choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthyl-acétamide (DMAc), avantageusement le DMF ; b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, de préférence inorganique, avantageusement choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi), très préférentiellement NaH, en une quantité comprise entre 0,9 et 1,5 équivalents, préférentiellement entre 1 ,0 et 1 ,1 équivalents, avantageusement 1 ,0 équivalent ; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25°C et 100°C, de préférence entre 40°C et 60°C, avantageusement à 50°C, pendant une durée comprise entre 30 min et 10h, avantageusement entre 1 et 2h, de préférence durant 1h ; d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préférentiellement entre 1 et 2 équivalents, avantageusement 1 ,2 équivalents ; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents, préférentiellement entre 1 et 2, avantageusement 1 ,2 équivalents ; f) chauffer à une température comprise entre 25°C et 100°C, de préférence à 50°C, pendant une durée comprise entre 5h et 24h avantageusement entre 10h et 20h, de préférence durant 15h ; g) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence le dichlorométhane ; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec ; j) éventuellement purifier le résidu. Les méthodes de purification pouvant éventuellement être mises en œuvre à la fin des procédés suivant l'invention sont réalisées selon des méthodes classiques utilisées en synthèse organique.
Selon l'invention, par atmosphère inerte, on entend l'argon ou l'azote et par température ambiante, on entend une température comprise entre 15°C et 25°C.
Des exemples détaillés de préparation des composés selon l'invention sont donnés par ailleurs dans les exemples.
Un troisième objet de l'invention se rapporte à une composition qui comprend au moins un des composés répondant à la formule (I) définis ci-dessus.
Bien entendu la composition selon l'invention peut comprendre les composés de formule (I) seuls ou en mélanges en toutes proportions.
La quantité de composés de formule (I) contenue dans la composition selon l'invention est bien entendue fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001 % à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 5% du poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique.
De préférence la composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique.
La composition peut être ingérée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive).
Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement en cosmétologie. Une composition préférée selon l'invention est une composition cosmétique destinée à une application topique.
La composition selon l'invention contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est à dire compatible avec la peau, les lèvres, le cuir chevelu, les muqueuses, les yeux et/ou les cheveux.
Suivant un quatrième objet de l'invention, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I), comme décrit précédemment dans le texte, peut être associé à des produits à effet secondaire irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un composé de formule (I) dans une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter la quantité de produit à effet secondaire irritant par rapport à la quantité de produit normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.
Ainsi, l'invention concerne plus particulièrement une composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un produit à effet secondaire irritant et au moins composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I).
Comme produits à effet secondaire irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les α-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique, lactique), les β-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses dérivés), les α-céto-acides, les β- céto-acides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), les sels de lithium, les antimétabolites, certaines teintures ou certains colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium), les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone). La Demanderesse a maintenant découvert que les nouveaux composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tels que définis précédemment présentent une activité apaisante.
Le brevet US 3,759,946 décrit l'utilisation de certains composés de la famille des 3-Alkyl- (4,5 diphényl-imidazol-1-yl) dans le cas de maladies allergiques, d'urticaires, d'éruptions cutanées.
De manière surprenante et inattendue, la Demanderesse a pu mettre en évidence des activités anti-irritantes supérieures pour les composés de formule (I) suivant l'invention par rapport à celles des composés décrits dans le brevet US 3,759,946.
En effet, le test comparatif qui est présenté dans les exemples de la présente invention met en évidence que le pourcentage d'inhibition mesuré (inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des cellules NHEK après stimulation avec le PMA en tant qu'agent irritant), est meilleur pour les composés suivant l'invention par rapport aux composés de référence de l'art antérieur. Du fait de cet effet anti-irritant, on comprend aisément l'intérêt d'utiliser les composés suivants l'invention comme apaisants.
Ainsi, la présente invention se rapporte également à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini précédemment.
En outre, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) ont également l'avantage de présenter une très faible cytotoxicité (inférieur à 20%). L'évaluation de la cytotoxicité des composés a été réalisée sur des keratinocytes humains normaux en culture in vitro par l'ajout pendant 2 heures dans le milieu de culture de 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl) tetrazolium bromide (MTT, 0.5mg/ml) suivi de la mesure spectrophotométrique du formazan incorporé dans les cellules après 24h selon la technique classique décrite par T. Mosmann (J. Immunological Methods ; 65 (1983) 55- 63).
Un autre avantage de la présente invention est de pouvoir maintenant disposer de composés permettant d'apaiser de manière douce les perturbations cutanées telles que les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, ce qui rend l'utilisation de ces composés compatibles dans des compositions cosmétiques, particulièrement topiques.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau et/ou les muqueuses et/ou les ongles et/ou les cheveux.
Un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la fabrication d'une composition, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à apaiser les perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, particulièrement les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les échauffements, les inconforts et/ou les tiraillements.
Certaines alopécies sont associées à des irritations du cuir chevelu et/ou des symptômes tels que l'inconfort, les tiraillements, démangeaisons ou prurits, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement. C'est le cas notamment de l'alopécie androgénétique qui résulte d'un processus générant des irritations. De ce fait, on comprend que la diminution de l'irritation au niveau du cuir chevelu, puisse représenter un moyen de réduire et/ou de stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme.
Ainsi, un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-y|) de formule (I) tel que défini précédemment, le composé ou la composition étant destinés à réduire et/ou stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme, avantageusement l'alopécie androgénétique.
Selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) utilisés préférentiellement suivant l'invention, sont ceux définis comme préférentiels précédemment dans le texte.
Bien entendu selon l'invention, les composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl- imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) peuvent être utilisés seuls ou en mélange, en toute proportion.
Dans le traitement cosmétique des perturbations cutanées précédemment citées, en particulier des symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, la composition cosmétique selon l'invention est à appliquer sur les zones à traiter d'un individu atteint d'au moins une des dits perturbations cutanées et/ou symptômes et est éventuellement laissée en contact pendant plusieurs minutes à plusieurs heures et est éventuellement rincée ; ceci pour des utilisations pouvant se répéter ou se renouveler sur des périodes de traitement allant de quelques jours à plusieurs mois voire plusieurs années.
Ainsi, la présente invention a pour autre objet un procédé de traitement cosmétique de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, destiné à apaiser au moins l'une des perturbations cutanées et/ou l'un symptômes précédemment cités, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un composé répondant à la formule (I), à laisser celle-ci en contact avec la peau et/ou les muqueuses et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.
Le procédé de traitement cosmétique de l'invention s'applique avantageusement à la chute naturelle des cheveux chez l'homme, aux peaux et/ou cuirs chevelus et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet d'améliorer l'esthétique ou le confort de la peau et/ou des muqueuses et/ou du cuir chevelu.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
La composition selon l'invention comprend bien évidemment un support cosmetiquement acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick ou de patch. Elle peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, comme produit de maquillage ou encore comme simple produit déodorant.
Elle peut être également utilisée pour les cheveux sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, une lotion restructurante pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.
Pour les yeux, elle peut se présenter sous forme de gouttes et pour l'ingestion, elle peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops ou de comprimés.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits après-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des compositions antichute, des gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme d'une composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier le fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconees (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers), les cires d'abeille, de carnauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-6/PEG-32/Glycol Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose® 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, notamment l'éthanol et l'isopropanol, le propylène glycol. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un composé de formule (I) à d'autres agents actifs. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : - les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, et ayant déjà été décrits pour cette activité comme par exemple les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C<\ -CQ comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle, les dérivés de pyrimidine, comme ceux décrits par la Demanderesse dans le brevet EP 0 540 629, particulièrement le 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde ou "Aminexil", ceux décrits dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812, particulièrement le 2,4-diamino 6- piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil", les agents favorisant la repousse des cheveux comme ceux décrits par la Demanderesse dans les brevets EP-B-0 648 488 et EP-B-0 672 406, les inhibiteurs de δalpha-réductase comme ceux décrits par la Demanderesse dans la demande de brevet EP-A-0 964 852 ;
- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les œstrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;
- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes
»
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
- les agents anti-inflammatoires, différents des composés de formule (I) suivant l'invention, choisis par exemple parmi les agents anti-inflammatoires dits « stéroïdiens », tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les autres agents anti-inflammatoires comme l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhizique ou des peptides comme par exemple un peptide contenant l'enchaînement d'acides aminés Lysine-Proline-Valine décrit notamment par la Demanderesse dans le brevet EP 0 759 292 ; et/ou les inhibiteurs des prostaglandines-H Synthase (PGHS-1 et/ou PGHS-2 également appelés respectivement Cox-1 et Cox-2), choisis essentiellement parmi les anti-inflammatoires dits « non- steroïdiens » (AINS) tels que les salycilates, les p-aminophenols, les indoles, les acides hétéroarylacétiques, les acides arylpropioniques, avantageusement l'aspirine, l'indomethacine, l'ibuprofène, le Piroxicam et le meloxicam tels que décrits dans les documents TiPS, janvier 1997 (vol. 18) et DN&P 7(8), octobre 1994; et/ou les inhibiteurs des lipoxygénases (Lox) tels que l'acide hydroxamique et les hydroxamates, les alkylhydroxyaminoacides, les dérivés N-hydroxyurée et plus particulièrement le Zyleuton et l'acide nordihydroguaiarétique (NDGA) tels que décrits dans les documents Biochemistry 1994, 33, 13391-13400 et Pharmaceurtical Research, Vol.9, NM 1, 1992 ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides α- et β-hydroxycarboxyliques ou α- et β-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'α-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les antiséborrhéiques tels que la progestérone ; - les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle ;
- les extraits d'origine végétale et/ou bactérienne.
A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être ajoutés, à savoir par exemple le Diazoxyde, la Spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique, l'acide Jasmonique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou leurs esters et amides.
Ainsi, selon un mode particulier, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, les extraits d'origine végétale et/ou bactérienne.
On peut également envisager que la composition comprenant au moins un composé tel que défini précédemment soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans la demande de brevet WO 94/22468 déposée le 13 octobre 1994 par la société Anti Cancer Inc. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux.
On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples qui ne sauraient limiter en aucune façon la portée de l'invention.
EXEMPLE 1 :
Schéma de synthèse parallèle
- Protocole général :
Une solution de sel de sodium du 4,5-diphényl imidazole est préparée par réaction du 4,5-diphényl imidazole avec un équivalent d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide (DMF) sous argon à 50°C pendant 1h. La solution est ensuite répartie dans les tubes d'un bloc réactionnel multi-puits à raison de 3 mmoles par tube. 1,2 équivalents molaires d'halogénure d'alkyle et d'iodure de potassium en solution dans le DMF sont ensuite ajoutés à chaque tube et l'ensemble est chauffé à 50°C pendant 15h. Chaque mélange réactionnel est repris dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau et au bicarbonate. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec.
Chaque résidu est alors analysé par HPLC couplé à la spectrométrie de masse (ionisation par électrospray).
-Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant :
EXEMPLE 2 :
Inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des keratinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) après stimulation avec le Phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) en tant qu'agent irritant.
- Principe et but de l'étude :
Cette étude utilise le test mis au point par Wilmer [Wilmer, J. L. et al., J. invest . Dermatol., 102 : 915-922 (1994)]. Ce test permet d'évaluer le potentiel anti-irritant de molécules diverses, sur une lignée cellulaire kératinocytaire humaine (NHEK). Dans ce test on mime une situation irritante en exacerbant la production d'IL-8 des NHEK par l'ajout de PMA dans le milieu de culture, II-8 étant impliquée dans l'initiation de l'irritation kératinocytaire. On mesure, ensuite, l'effet anti-irritant d'une molécule par son action inhibitrice vis à vis de cette production exacerbée.
- Conditions expérimentales:
Des keratinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) commercialisés par la société Clonetics et distribués en France par la société TEBU sont incubés en présence de 160nM de PMA pendant 24 heures à 37°C. En réponse au PMA, on mesure la production de l'agent chimiotactique Interleukine 8 (IL-8) par dosage enzymatique au moyen d'un kit de dosage (Elisa D8050) commercialisé par la société R&D. Les valeurs d'absorbance sont mesurées avec un lecteur de microplaques (MRX/Dynatech) selon les procédures fournies avec le kit de dosage. Pour évaluer l'effet protecteur anti-irritant des différents composés, on mesure la production du marqueur chimiotactique IL-8 par les keratinocytes humains en présence de différentes concentrations du composé à tester.
Les résultats sont exprimés en pourcentage des valeurs contrôles après soustraction du bruit de fond et en pourcentage d'inhibition de ces valeurs obtenues en présence des composés.
RESULTATS
TEST COMPARATIF
Les résultats du test comparatif montrent que le pourcentage d'inhibition mesuré (inhibition de la réponse des cellules épidermiques superficielles à un agent irritant par dosage de l'interleukine-8 sécrétée par des cellules NHEK après stimulation au PMA en tant qu'agent irritant), est meilleur pour le composé suivant l'invention par rapport aux composés de référence de l'art antérieur (US 3,759,946).
Ces résultats démontrent ainsi un effet anti-irritant des composés suivant l'invention et qui est supérieur à celui des composés de référence de l'art antérieur. Du fait de cet effet anti-irritant, on comprend aisément l'intérêt d'utiliser les composés suivants l'invention comme apaisants.
EXEMPLE 3 : Compositions
Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Lotion :
3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 0,5 % Propylène glycol 10,0 % Alcool isopropylique qsp 100 % On applique 1 ml de cette lotion sur le cuir chevelu, à la fréquence de une à deux fois par jour.
Gel : - Chimexane NS® 1,8 %
- Stéaroylglutamate monosodique 0,2 %
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 1,0 %
- Carbomer 0,2 %
- Triéthanolamine qs pH = 7 - Conservateurs qs
- Parfums qs
- Eau déminéralisée qsp 100 %
On applique ce gel sur peau, une à deux fois par jour.
Lotion antichute anti-irritante :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 1,0 %
- Propylène glycol 30,0 %
- Alcool éthylique 40,5 % - Eau qsp 100 %
On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
Lotion épaissie : - 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 1 ,0 %
- Kawaïne 2,0 %
- Hydroxypropylcellulose vendue par la société
Hercules sous la dénomination Klucel G® 3,5 %
- Alcool éthylique qsp 100 %
On applique cette lotion épaissie une à deux fois par jour.
Lotion :
- Chimexane NL® 0,50 % - Cholestérol 0,40 %
- Stéaroylglutamate monosodique 0,05 % - 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 0,50 %
- Conservateurs qs - Colorants qs
- Parfum qs
- Eau déminéralisée qsp 100 % On applique cette lotion une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application.
Lotion
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 0,1 %
- Monométhyléther de propylèneglycol vendu sous la dénomination Dowanol PM® par la société Dow Chemical 20,0 20,0 % - Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous la dénomination Klucel G® 3,0 %
- Alcool éthylique 40,0 %
- Eau qsp 100 %
On applique cette lotion épaissie à raison d'1 ml par application.
Crème de jour :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 1 ,0 %
- Stéarate de sucrose 4,0 % - Alcool stéarylique 2,0 %
- Cyclohexasiloxane 9,0 %
- Huile minérale 4,0 %
- Glycérine 5,0 %
- Gomme de xanthane 0,3 % - Carbomer 0,5 %
- Conservateurs 0,3 %
- Parfum 0,3 %
- Eau qsp 100 %
Fluide de soin :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl 1 ,0 %
- Alcool stéarylique 0,4 %
- Stéarate de sorbitan 1 ,5 % - Glycérine 5,0 %
- Gomme de xanthane 0,2 %
- Carbomer 0,1 %
- Cyclohexasiloxane 7,0 % Conservateurs 0,3 %
Parfum 0,2 %
Eau qsp 100 %
Lotion :
- 4-benzyloxy-butyl-(4,5-diphényl-imidazol)-1 -yl 0,5 %
- Propylenglycole 2,0 %
- Extrait de fleurs de bleuet 0,1 % - Conservateurs 0,1 %
- PEG 60 hydrogenated castor oil 0,4 %
- Parfum 0,1 %
- Eau qsp 100 %

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) suivante:
dans laquelle :
- n est égal à 3, 4 ou 5,
- R représente, à l'exception d'un radical alkyle en 0,-04 linéaire non substitué et/ou d'un radical aryle non substitué :
- un radical alkyle en C,-C8 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un radical aryle et/ou aralkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR, et ou un radical -SR, et/ou un radical -NR,R2 et/ou un hétérocycle, pour lesquels R, et R2 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4, un radical aryle ou alkylaryle ou arylalkyle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle et/ou un radical hydroxy (-OH) et/ou un radical -OR, et/ou un radical -SR, et/ou un radical -NR,R2, pour lesquels R, et
R2 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié en C,-C4., un radical phényle ou un radical benzyle.
2. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1 , choisis parmi : - 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-benzyloxy-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-benzyloxy-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(2-tétrahydro-2H-pyran-oxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-méthoxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-méthoxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(2-méthoxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-éthoxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(2-éthoxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(2-éthoxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2-propyloxy-éthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2-propyloxy-éthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(2-propyloxy-éthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(méthoxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(méthoxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(méthoxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényI-imidazol)1-yl ;
- 3-(éthoxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(éthoxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(éthoxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(propyloxy-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(propyloxy-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(propyloxy-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-méthoxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(3-méthoxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-méthoxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-éthoxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-éthoxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-éthoxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(3-propyloxy-propyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-propyloxy-propyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-propyloxy-propyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(2,3,4-triméthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(2,3,4-triméthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 5-(2,3,4-triméthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(3-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-(3-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-méthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(4-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(4-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(4-méthoxybenzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 3-(3-pyridylméthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(3-pyridylméthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(3-pyridylméthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(4-benzyloxy-3-méthoxybenzyloxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(4-benzyloxy-3-méthoxybenzyloxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(4-benzyloxy-3-méthoxy-benzyloxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 3-(1-naphtalène-méthoxy)-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 4-(1-naphtalène-méthoxy)-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ;
- 5-(1-naphtalène-méthoxy)-pentyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
3. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à 3 ou 4.
4. Composés de formule (I) tels que définis dans l'un quelconque des revendications 1 ou 5, caractérisés en ce que R désigne un radical benzyle.
5. Composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, choisis parmi :
- 3-benzyloxy-propyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl ; - 4-benzyloxy-butyl-(4,5 diphényl-imidazol)1-yl.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant organique aprotique de préférence choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF) ; b) ajouter une base organique ou inorganique en une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents ; c) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 5 équivalents ; d) chauffer à une température comprise entre 50°C et 85"C pendant une durée comprise entre 6h et 48h ; e) évaporer sous vide à sec le milieu réactionnel après retour à température ambiante ; f) dissoudre le résidu dans de l'eau ; g) extraire la solution aqueuse avec un solvant organique choisi parmi l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le diéthyléther ; h) sécher et évaporer à sec la phase organique ; i) éventuellement purifier le résidu.
7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le solvant organique aprotique est l'acétonitrile
8. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique.
9. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 ou 8, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base inorganique est choisie parmi le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium.
10. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6, 8 ou 9, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est le carbonate de potassium.
11. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6, 8 ou 9, caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1 et 3 équivalents, avantageusement 2 équivalents de base.
12. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 11 , caractérisé en ce qu'à l'étape c), on ajoute 1 ,5 équivalents d'halogénure d'alkyle.
13. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe à une température comprise entre 70°C et 85°C.
14. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant une durée comprise entre 12h et 30h.
15. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on chauffe pendant 24h.
16. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 15, caractérisé en ce qu'à l'étape g), le solvant organique est l'acétate d'éthyle.
17. Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en les étapes : a) dissoudre la 4,5-diphényl imidazole dans un solvant aprotique dipolaire choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthyl-acétamide (DMAc) ; b) ajouter sous atmosphère inerte une base organique ou inorganique, en une quantité comprise entre 0,9 et 1 ,5 équivalents ; c) agiter le milieu réactionnel à une température comprise entre 25°C et 100°C, pendant une durée comprise entre 30 min et 10h ; d) ajouter un halogénure d'alkyle en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents ; e) ajouter de l'iodure de potassium ou de l'iodure de sodium en une quantité comprise entre 1 et 3 équivalents ; f) chauffer à une température comprise entre 25°C et 100°C, pendant une durée comprise entre 5h et 24h ; g) reprendre le milieu réactionnel dans un solvant organique choisi parmi le dichlorométhane et le chloroforme ; h) laver la phase organique avec de l'eau et au bicarbonate, la sécher puis l'évaporer à sec ; k) éventuellement purifier le résidu.
18. Procédé de préparation selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'à l'étape a), le solvant organique aprotique est le DMF.
19. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique.
20. Procédé de préparation selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base inorganique est choisie parmi l'hydrure de sodium (NaH), le butyl lithium (BuLi).
21. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisé en ce qu'à l'étape b), la base est une base inorganique est l'hydrure de sodium
22. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 21 , caractérisé en ce qu'à l'étape b), on ajoute entre 1 ,0 et 1,1 équivalents, avantageusement 1 ,0 équivalent de base.
23. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 22, caractérisé en ce qu'à l'étape c), la température est de 50°C, pendant une durée comprise entre 1 h et 2h, de préférence durant 1 h ;
24. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, caractérisé en ce qu'à l'étape d), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'halogénure d'alkyle, avantageusement 1 ,2 équivalents.
25. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 24, caractérisé en ce qu'à l'étape e), on ajoute entre 1 et 2 équivalents d'iodure de potassium ou d'iodure de sodium, avantageusement 1 ,2 équivalents.
26. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 25, caractérisé en ce qu'à l'étape e), on chauffe à une température comprise entre 40°C et 60°C, de préférence à 50°C, pendant une durée comprise entre 10 et 20h, de préférence 15h.
27. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 17 à 26, caractérisé en ce qu'à l'étape g) le solvant organique est le dichlorométhane.
28. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
29. Composition selon la revendication 28 caractérisée par le fait qu'elle est destinée à un usage cosmétique ou pharmaceutique.
30. Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 28 et 29, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) en une quantité représentant de 0,001% à 20% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01% à 5% du poids total de la composition.
31. Composition selon l'une quelconque des 28 à 30, caractérisée par le fait qu'elle comprend également au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, les antiparasitaires, les antifongiques, les antiviraux, les anti-inflammatoires, les antiprurigineux, les anesthésiques, les kératolytiques, les anti-radicaux libres, les antiséborrhéiques, les antipelliculaires, les antiacnéiques et/ou les agents diminuant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les agents améliorant l'activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, les extraits d'origine végétale ou bactérienne.
32. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les agents anti-inflammatoires sont choisis parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens.
33. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et au moins un produit à effet secondaire irritant.
34. Composition selon la revendication 33, caractérisée en ce que le produit à effet secondaire irritant est choisi parmi les tensioactifs ioniques ou non-ioniques, les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les α-hydroxy-acides, les β- hydroxy-acides, les α-céto-acides, les β-céto-acides, les rétinoïdes, les anthralines, les anthranoïdes, les peroxydes, le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires, les solutions alcooliques parfumantes, les agents antitranspirants, les actifs dépilatoires, les actifs de permanentes, les actifs dépigmentants.
35. Utilisation, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans ou pour la préparation d'une composition apaisante, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) répondant à la formule (I) tel que défini dans l'une quelconques des revendications 1 à 5.
36. Utilisation selon la revendication 35, caractérisée en ce que le composé ou la composition sont destinés à apaiser les perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, particulièrement les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les échauffements, les inconforts et/ou les tiraillements.
37. Utilisation dans un milieu physiologiquement acceptable, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique, d'au moins un composé de la famille des 3-Alkyl-(4,5 diphényl-imidazol-1-yl) de formule (I) tel que défini dans l'une quelconques des revendications 1 à 5, le composé ou la composition étant destinés à réduire et/ou stabiliser la chute naturelle des cheveux chez l'homme, avantageusement l'alopécie androgénétique.
38. Procédé de traitement cosmétique de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, destiné à apaiser au moins l'une des perturbations cutanées choisies parmi les peaux sensibles, l'inconfort, les tiraillements, les démangeaisons, les irritations, les rougeurs, les sensations de chaleur et/ou d'échauffement, avantageusement les symptômes des peaux et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses, une composition cosmétique comprenant au moins un composé répondant à la formule (I), à laisser celle-ci en contact avec la peau et/ou les muqueuses et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer.
39. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il est destiné aux peaux et/ou cuirs chevelus et/ou des muqueuses sensibles et/ou irritables et/ou réactifs et/ou intolérants.
40. Procédé de traitement cosmétique selon l'une quelconques des revendications 38 et 39, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement cosmétique de la chute naturelle des cheveux chez l'homme.
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