CN111349016A - 一种贝曲西班中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种简单、安全、高收率制备贝曲西班中间体的方法，其特征在于化合物A溶于有机溶剂在催化剂条件下氢化还原为化合物B,化合物B与4‑氰基苯甲酰氯反应生成化合物C,化合物C经氨解制备化合物D。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种凝血酶Xa因子抑制剂贝曲西班中间体的制备方法。
背景技术
贝曲西班，由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直接Xa因子抑制剂，2012年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、加拿大等30多个国家和地区进行III期临床研究，2013年扩展到中国。它的半衰期为20h，达峰时间3～4h，80mg(1次/d)的生物利用度为34%，血浆蛋白结合率达60%。大部分以原形通过胆汁排泄，仅17%通过肾脏代谢。它是目前唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。
专利CN1272316C报道了其合成方法：
该路线的缺点：第三步骤反应中4-氰基苯甲酰氯可与两个不同的氨基进行反应，从而产生副反应，造成收率降低，增加成本。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种简便安全、中间体质量可控的制备贝曲西班中间体的方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
包括以下三个步骤：
步骤一：将化合物A溶于有机溶剂a中（化合物A与有机溶剂a的质量体积比W/V=0.5—0.02），加入催化剂a，通入氢气，10--100℃,0.1—2MPa反应。反应结束后，抽滤，有机溶剂a用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，得化合物B。
步骤二：将化合物B溶于有机溶剂b中（化合物B与有机溶剂b的质量体积比W/V=1—0.02），加入4-氰基苯甲酰氯，-20--100℃反应。反应结束后，抽滤，有机溶剂b用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶，得化合物C。
步骤三：将化合物C溶于有机溶剂c中（化合物C与有机溶剂c的质量体积比W/V=1—0.03），加入2-氨基-5-氯吡啶和碱性介质a，-20--130℃反应。反应结束后抽滤，洗涤滤饼，得化合物D。
其中，化合物A与催化剂a的物质的量之比为1：0.005--0.1；化合物B与4-氰基苯甲酰氯的物质的量之比为1:1--4；化合物C，2-氨基-5-氯吡啶与碱性介质a的物质的量之比为1:1—4:1—4。
所述步骤一中化合物A的R基团为苯基、甲基。
所述步骤一中的有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚中的任一种或任其组合。
所述步骤一中的催化剂a为镍、钯碳、铂碳中任一种或任其组合。
所述步骤二中的有机溶剂b为四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或其任意组合。
所述步骤三中的有机溶剂c为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃中的任一种或其任意组合。
所述步骤三中的碱性介质a为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或其任意组合。
本发明的有益效果：步骤二中化合物B中只有一个氨基，无副反应，可得较高收率。该路线所涉及的化合物为全新化合物，该反应路线总收率较其他报道路线高，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：化合物B1的制备
化合物A1（50g，0.183mol）溶于二氯甲烷（750ml），加入5%铂/碳（硫化，0.50g），搅拌，用约0.2MPa氢气加压反应器，将反应体系缓慢升温至35℃。15小时后，HPLC监控反应至原料小于0.1%。抽滤，用250ml饱和食盐水洗涤滤液，分液，用无水硫酸钠（5g）干燥有机相。抽滤，浓缩，得棕色油状物，用150ml乙醇重结晶，抽滤，用20ml冷乙醇洗涤滤饼。得40.1g类白色固体（化合物B1），纯度99.46%，收率90.1%。化合物B1核磁共振数据见附录。
实施例2：化合物C1的制备：
4-氰基苯甲酰氯（30.0g，0.18mol）溶于150mlTHF，待用，将化合物B1（40.0g，0.16mol），溶于600molTHF和16ml吡啶。冰浴，控温0-10℃，将4-氰基苯甲酰氯溶液缓慢滴加至体系中。室温搅拌3小时，HPLC监控反应至原料含量为0%，指示反应完成。抽滤，浓缩，得黄色油状物，用100ml乙醇重结晶，得白色固体（化合物C1）54.2g，纯度98.8%，收率88.5%。化合物C1核磁共振数据见附录。
实施例3：
化合物D的制备：
-15℃下，2-氨基-5-氯吡啶（17.3g，0.134mol）溶于400ml甲苯，加入60%氢化钠（8.1g，0.202mol），搅拌2小时，滴加化合物C1（50.0g，0.134mol）的甲苯溶液（200ml），1小时滴加完毕。反应混合物90℃搅拌10小时，HPLC监控反应至原料小于0.1%。降温至0℃，加入150ml水，25℃搅拌3小时。抽滤，用50ml甲苯洗涤滤饼，得白色固体（化合物D）46.5g，收率85.4%。
Claims (10)
1.一种贝曲西班中间体的合成方法，其特征在于，包括以下三个步骤：
步骤一：将化合物A溶于有机溶剂a中，加入催化剂a，通入氢气，10--100℃,0.1—2MPa反应；反应结束后，抽滤，饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，后浓缩，重结晶，得化合物B；
步骤二：将化合物B溶于有机溶剂b中，加入4-氰基苯甲酰氯，反应；反应结束后，抽滤，用饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，后浓缩，重结晶，得化合物C；
步骤三：将化合物C溶于有机溶剂c中，加入2-氨基-5-氯吡啶和碱性介质a，-20--130℃反应；反应结束后抽滤，洗涤滤饼，得化合物D，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的化合物A与催化剂a的物质的量之比为1：0.005--0.1。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤一中所述化合物A的R基团为苯基、甲基。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的有机溶剂a为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚中的任一种或任其组合。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的催化剂a为镍、钯碳、铂碳中任一种或任其组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的化合物B与4-氰基苯甲酰氯的物质的量之比为1:1—4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中所述的有机溶剂b为四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或其任意组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的化合物C，2-氨基-5-氯吡啶与碱性介质a的物质的量之比为1:1—4:1—4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的有机溶剂c为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃中的任一种或其任意组合。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的碱性介质a为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
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| CN201811559536.1A Pending CN111349016A (zh) | 2018-12-20 | 2018-12-20 | 一种贝曲西班中间体的合成方法 |
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| CN (1) | CN111349016A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101166712A (zh) * | 2005-04-29 | 2008-04-23 | 株式会社太平洋 | 异羟肟酸衍生物及其制备方法 |
| CN102333757A (zh) * | 2009-01-30 | 2012-01-25 | 富山化学工业株式会社 | N-酰基邻氨基苯甲酸衍生物或其盐 |
| CN106518758A (zh) * | 2015-09-11 | 2017-03-22 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法 |
-
2018
- 2018-12-20 CN CN201811559536.1A patent/CN111349016A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| CN101166712A (zh) * | 2005-04-29 | 2008-04-23 | 株式会社太平洋 | 异羟肟酸衍生物及其制备方法 |
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