HU202826B - Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives - Google Patents
Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU202826B HU202826B HU893149A HU314989A HU202826B HU 202826 B HU202826 B HU 202826B HU 893149 A HU893149 A HU 893149A HU 314989 A HU314989 A HU 314989A HU 202826 B HU202826 B HU 202826B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- hydrogen
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsav-származékok előállítására.
A 2,6-diklór-helyettesített fenil-amino-fenil-ecetsav-származékok kiemelkedő szerepet játszanak reumás megbetegedések terápiájában, ezek közül a vegyületek közül mindenekelőtt említésre méltó az (I) általános képletű Diclofenac-nátrium, a képletben R jelentése nátriumatom.
A vegyületet és gyógyászatban való felhasználását a 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti. Ezt a vegyületet általában az (V) képletű közbenső terméken keresztül állítják elő. Ennek a közbenső terméknek, amely az említett hatóanyag előállításának fontos építő köve, az előállítására különböző eljárások ismertek, amelyeknek a hátránya egyrészt a hosszú reakcióidő és a magas hőmérséklet, ezen kívül az a tény, hogy a kitermelés alacsony.
így például ismert az (V) képletű difenil-amin-származék előálb'tására olyan eljárás, amely 2,6-diklór-acetanilidet és bróm-benzolt tartalmaz hosszú reakcióidők mellett, ez például 96 óra (D. C. Atkins et al., J. Med. • Chem., 26, 1361 (1983); 473 770 számú svájci szabadalmi leírás és 3 536 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Egy másik eljárás szerint jód-benzolból indulnak ki. Ebben az eljárásban kitermelési adatokat nem adnak meg [57 167 947 számú japán közrebocsátási irat és a C. A. 98, 57 379 K (1983)].
Egy újabb eljárás szerint [J. S. Kaltenbronn, R. A. Scherer Arzneim. Forsch. 33,62 (1983)] a kívánt vegyületet csak rossz kitermeléssel állítják elő. A 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti eljárásban a kitermelés az ott megadottak szerint 43%. Az előzőekben említett irodalmak szerint az (V) képletű közbenső tennék sárga olajként válik ki. Valójában azonban ez az anyag színtelen szilárd anyag (op.: 47,5-48 ’C).
Az 58 144 350 számú japán közrebocsátási irat szerint az N-fenil-o-(2,6-diklór-fenil)-benzimido-észter Chapman-átrendeződését folytatják le 275 ’C hőmérsékleten és így állítják elő az (V) képletű vegyületet.
Diclofenac-nátrium előállítására leírtak közvetlen eljárásokat is, amelyek azonban nem reprodukálhatók. Egy ilyen ismert eljárás szerint 2-klór-fenil-ecetsavat
2,6-diklór-anilinnel reagáltatnak [81 158 744 számú japán közrebocsátási irat és C. A. 97, 23 467 s (1980)]. A kívánt terméket 12 óra reakcióidő után kapják dimetil-formamidban 150 ’C hőmérsékleten mindössze 37%os kitermeléssel. Alkalmaznak olyan eljárást is, amelynél a 2-bróm-fenil-ecetsavat2,6-diklór-fenil-nátrium-amiddal reagáltatják, ennek során a kívánt terméket csak kis kitermeléssel kapják [22%, 77 00 240 számú japán közrebocsátási irat, C. A. 87 39 078 c (1977)].
Más ismert eljárások szerint moláris mennyiségű jódvegyületekkel dolgoznak (66 550 számú japán közrebocsátási irat, C. A. 93, 167 946 v (1980) és 26 32 198 számú német közrebocsátási irat).
A 473770 számú svájci szabadalmi leírás és a 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti eljárásban a kívánt (I) általános képletű vegyületet közvetlenül az (V) képletű vegyületből állítják elő. Ebben az eljárásban az ismert Stollé-reakciót alkalmazzák [Bér. dtsch. Chem. Ges. 47, 2120 (1914)] és a reakciót alumínium-klorid-olvadékban folytatják le.
Találmányunk célja olyan eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amellyel a kívánt terméket műszaki szempontból egyszerűen és realizálható módon, jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatjuk elő hozzáférhető nyersanyagokból anélkül, hogy az ismert eljárások extrém reakciókörülményeit kellene alkalmazni a szférikusán nagy térigényű (V) kópletű molakula előállításához.
Ezt a feladatot a találmányunk szerinti eljárással oldjuk meg. A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsavszármazékok - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű
2,6-diklór-fenoxi-ecetsav-származékot - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport anilinnel reagáltatunk cseppreakcióban, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - in situ a (IV) általános képletű vegyületekké - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - alakítjuk és ezt a vegyületet az (V) képletű vegyületté aminolizáljuk, majd az (V) képletű vegyületet izolálás után klór-acetil-kloriddal ismert módon a (VI) képletű vegyületté alakítjuk és ezt azután ismert módon a (VII) képletű vegyületté ciklizáljuk és az így kapott (VII) képletű vegyületet alkálikus hidrolízissel az (I) általános képletű alkálifémsóvá alakítjuk és a kapott sót kívánt esetben savval az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás első lépésében egy (H) általános képletű 2,6-diklór-fenoxi-észtert - a képletben R] jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport anilinnel reagáltatunk katalitikus mennyiségű alkálifém-alkoholát, így nátrium-metanolát jelenlétében alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, n-butanolban vagy izobutanolban 120 ’C alatti hőmérsékleten, például 90 ’C hőmérsékleten, előnyösen 100 ’C hőmérsékleten,
A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű kiindulási vegyületet előnyösen a (VIII) képletű 3,5-diklór-hidroxi-benzoesavból állítjuk elő. Ebben a reakcióban a (VIII) képletű vegyületet cseppreakcióban először dimetil-formamidban vagy dimetiil-acetamidban katalitikus mennyiségű kollidin (például 1/10 mól%) jelenlétében 160 ’C alatti hőmérsékleten, például 156 ’C hőmérsékleten dekarboxilezési reakciónak vetjük alá, majd a kapott vegyületet azonnal a (IX) általános képletű klór-ecetsav-származékkal reagáltatjuk. A reakcióban előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk bázisként anélkül, hogy az észter elszappanosítása fellépne.
A (III) általános képletű közbenső termát közvetlenül előálb'tható 2,6-diklór-fenolból ésklór-acetanilidből bázissal katalizált reakcióban; ez az eljárás azonban a klór-acetanibd toxikus mellékhatása miatt nem alkalmas nagyobb mennyiségű (ΠΙ) általános képletű vegyület előállítására.
A találmány szerinti eljárás második lépésében a kapott (III) általános képletű közbenső terméket izolálás
HU 202 826 Β nélkül közvetlenül in situ alakítjuk 90 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, például 95 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten a (IV) általános képletű vegyületekké. A reakció szerinti átrendeződés a reakcióelegyben jelenlévő alkálifém-alkoholát következtében megy végbe. Mint már említettük, a reakcióelegy lehet alkohol, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol vagy izobutanoL
A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében szintén izolálás nélkül - az átrendeződéssel kapott (IV) általános képletű vegyületet az (V) képletű vegyületté aminolizáljuk, az aminolízis a reakcióelegyben lévő alkálifém-alkoholát segítségével megy végbe. A reakcióhőmérsékletek a harmadik lépés szerintiek. A kapott (V) képletű 2,6-diklór-fenil-amint ismert módon izoláljuk és adott esetben tisztítjuk. A vegyület szilárd anyagként válik ki.
A találmány szerinti eljárás negyedik lépésében az (V) képletű vegyületet klór-acetil-kloriddal ismert módon a (VI) képletű vegyületté alakítjuk. A találmányunk szerint a klór-acetilezést előnyösen aminolízisként folytatjuk le, inért oldószerben, előnyösen xilolban vagy klór-benzolban, 90 ’C és 120 ’C közötti, előnyösen 110 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten. A találmányunk szerint ezt a lépést előnyösen katalitikus menynyiségű 4-dimetil-amino-piridin, például 1/20 mól% és 1/10 mól% közötti mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében folytatjuk le. A kívánt (VI) képletű vegyület kitermelése csaknem kvantitatív.
A találmány szerinti eljárás ötödik lépésében a (VI) képletű vegyületet ismert módon intramolekulárisan a (VII) képiéül indolinonszármazékká ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárásnak ezt a lépését inért oldószerben, előnyösen o-diklőr-benzolban folytatjuk le megemelt hőmérsékleten, előnyösen 140 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten. Az eljárásban 90% feletti kitermelést érünk el.
A találmány szerinti eljárás utolsó lépésben a kapott (VII) képletű vegyületet alkálikus hidrolízissel, előnyösen nátrium-hidroxid-oldattal az előzőekben felsorolt alkoholokban, különösen n-butanolban alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyület nátriumsójává. Ebben a lépésben a reakcióhőmérséklet 90 ’C és 110 ’C közötti, előnyösen 100 ’C és 110 ’C közötti.
Az (I) általános képletű vegyület kapott alkálifémsóját kívánt esetben savval az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
A kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon, például extrahálással izoláljuk a reakcióelegyből és ismert módon, például kristályosítással tisztítjuk.
A találmányunk szerinti eljárás fontos jellemzője, hogy az első, második és harmadik eljárási lépést cseppreakcióként folytatjuk le anélkül, hogy a (Hl) és (IV) képletű vegyületeket izolálnánk. így egyrészt egyszerűvé válik az eljárás, másrészt viszonylag nagy összkitermelést, például 80-90%-os kitermelést érünk el.
Találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be.
1. példa
2,6-Diklór-fenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása
0,5 liter dimetil-formamidban mintegy 90 ’C hőmérsékleten beviszünk 675 g 3,5-diklór-4-hidroxi-benzoesavat, hozzáadunk 75 ml kollidint és a reakcióelegyet
120 ’C hőmérsékletig melegítjük, ekkor dekarboxileződés lép fel.
A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 150 ’C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg szén-dioxid már nem fejlődik.
A kapott reakcióelegyet 50 ’C hőmérsékleten 240 g hamuzsúral, 0,6 liter etil-acetáttal és 0,35 liter klór-ecetsav-etil-észterrel elegyítjük. Az átalakulást 70 ’C hőmérsékleten folytatjuk le addig, míg a szén-dioxid felszabadulása befejeződik, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez 1,7 liter vizet adunk, majd 20 ’C hőmérsékleten a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist frakcionáljuk.
Fp.: 0,17100-130 ’C.
Kitermelés: 617 g = 83%.
2. példa
2,6-Diklór-difenil-amin előállítása
996 g 2,6-diklór-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, 500 ml anilin és 400 ml n-butanol elegyét desztillációs berendezésben 100 ’C hőmérsékletre melegítjük.
perc alatt hozzáadunk a reakcióelegyhez 400 ml 5,5 n nátrium-metilát-oldatot, ekkor a desztillációt a reakció exotermitása tévén tartjuk fenn. A beadagolás befejezése után még 15 percig folytatjuk a desztillációt 100 ’C hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 liter vizet és az oldószert 90 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk.
A fázisokat 60 ’C hőmérsékleten választjuk el. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott terméket 1 liter 90%-os izopropanolból kristályosítjuk. A kapott terméket 0 ’C hőmérsékleten leszivatjuk és híg izopropanollal mossuk.
Kitermelés: 727 g- 76,5%;
az anyalúg felhasználásával együtt 82%.
DSCmx = 54 ’C 2 ‘C/perc fűtési sebességnél.
3. példa
N-(2,6-diklór-fenil)-indolinon(2) előállítása
900 ml o-diklór-benzolba beviszünk476g 2,6-diklór-difenil-amint és 150 ’C hőmérsékleten 271 g klór-acetil-kloriddal elegyítjük 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 150 ’C hőmérsékleten keverjük, míg több gáz már nem fejlődik.
’C hőmérsékleten hozzáadunk a reakcióelegyhez 533 g alumínium-kloridot, majd lassan 160 ’C hőmérsékletre melegítjük, ennek során 100 ’C hőmérséklettől kezdődően hidrogén-klorid válik szabaddá. A reakcióelegyet 1 órán át tartjuk 110 ’C hőmérsékleten, majd lehűtjük 60 ’C hőmérsékletre, és 80 ’C maximális hőmérsékleten 1,5 liter jeges vízzel hidrolizáljuk.
A fázisok elválasztása után a reakcióelegyet vízzel mossuk és az oldószert vákuumban elválasztjuk. A kapott terméket 1 liter izopropanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 512 g = 92%.
DSQbb, = 121 ’C 2 ‘C/perc fűtési sebességnél.
4. példa
Diclofenac-nátrium előállítása rész 3. példa szerinti indolinont 2 rész n-butanolban és ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot azeotróp vízeáltávolítás mellett főzünk, ennek során a reakcióelegyhez 02 rész toluolt adunk.
Ha már nem válik le több víz, és a só kivált, a
HU 202 826 Β reakcióelegyhez 2 rész izopropanolt adunk és 10 ’C hőmérsékleten leszivatjuk.
A kapott terméket vízből átkristályosítjuk és 100 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 88,6%.
DSC„„= 106 ’C (hidráinál)
DSCbí, = 268-270 ’C 2 ’C/perc fűtési sebességnél.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletü (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsav-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü 2,6-diklór-fenoxi-ecetsav-szármiazékot - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R2 és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport cseppreakcióban anilinnel a (III) általános képletü vegyületté - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - alakítunk, majd a kapott vegyületet in situ a (IV) általános képletü vegyületté - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott- alakítjuk, majd ezt a vegyületet az (V) képletü vegyületté aminolizáljuk, a kapott (V) képletü vegyületet izolálás után klór-acetil-kloriddal ismert módon a (VI) képletü vegyületté alakítjuk, a kapott (VI) képletű vegyületet ismert módon a (VII) képletű vegyületté ciklizáljuk és ezt alkálikus hidrolízissel az (I) általános képletű alkálifémsóvá alakítjuk, és a kapott sót kívánt esetben savval az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté i.:drolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (VIII) képletű 3,5-dikIór-4-hidroxi-benzoesavból dimetil-foimamidban vagy dimetil-acetamidban katalitikus mennyiségű kollidin jelenlétében való dekarboxilezéssel, majd a (IX) általános képletű klór-ecetsav-származékkal - a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a megadott - cseppreakcióban letet - a képletben Rt, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyület előállítását alkoholban folytatjuk le 120 ’C hőmérsékleten alkálifém-alkoholát jelenlétében, melyet katalitikus mennyiség és ekvimoláris mennyiség között alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyületet aminolízises reakcióban reagáltatjuk klór-acetil-kloriddal, és a kapott (VI) képletű vegyületet o-diklór-benzolban a (VII) képletű vegyületté ciklizáljuk és ezt a vegyületet alkálifém-hidroxiddal protikus oldószerben az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89101437A EP0380712B1 (de) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT53064A HUT53064A (en) | 1990-09-28 |
| HU202826B true HU202826B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=8200913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893149A HU202826B (en) | 1989-01-27 | 1989-06-20 | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978773A (hu) |
| EP (1) | EP0380712B1 (hu) |
| JP (1) | JP2682705B2 (hu) |
| KR (1) | KR960008664B1 (hu) |
| AT (1) | ATE116636T1 (hu) |
| AU (1) | AU611813B2 (hu) |
| CA (1) | CA1310017C (hu) |
| DE (1) | DE58908857D1 (hu) |
| DK (1) | DK175838B1 (hu) |
| ES (1) | ES2065928T3 (hu) |
| HU (1) | HU202826B (hu) |
| IE (1) | IE65880B1 (hu) |
| IL (1) | IL90674A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ229636A (hu) |
| PT (1) | PT91093B (hu) |
| ZA (1) | ZA894667B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE121724T1 (de) * | 1991-02-07 | 1995-05-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue salze der 2-(2,6-dichloranilino)- phenylessigsäure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische zubereitungen. |
| ES2046141B1 (es) * | 1992-07-15 | 1994-06-16 | Prodesfarma Sa | "procedimiento para la obtencion del acido 2-((2,6-diclorofenil)amino) fenilacetoxiacetico" |
| US5475139A (en) * | 1993-10-22 | 1995-12-12 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Method for the preparation of substituted derivatives of diphenyl amine |
| GB9922830D0 (en) * | 1999-09-27 | 1999-11-24 | Novartis Ag | Processes |
| CN103113236A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-05-22 | 河南东泰制药有限公司 | 一种2,6-二氯二苯胺的制备方法 |
| CN106957237B (zh) * | 2017-03-24 | 2019-04-09 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种合成溴芬酸钠的方法 |
| CN108947861A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-07 | 复旦大学 | 双氯芬酸钠的合成方法 |
| CN111116391A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-05-08 | 浙江工业大学 | 一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的制备方法 |
| CN114516813B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-05-28 | 复旦大学 | 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法 |
| CN114539086B (zh) | 2022-02-25 | 2023-10-03 | 复旦大学 | 一种双氯芬酸钠的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| NL137301C (hu) * | 1966-03-30 | |||
| JPS51113842A (en) * | 1975-03-31 | 1976-10-07 | Ikeda Mohandou:Kk | Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetic acid |
| IT1097265B (it) * | 1978-06-23 | 1985-08-31 | Acraf | Nouva sintesi di un acido fenilacetico |
| JPS5545615A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Nissan Chem Ind Ltd | Derivative of (n-allyl-o-(2,6-dichloroanilino) phenyl) acetic acid |
| JPS5770848A (en) * | 1980-10-20 | 1982-05-01 | Zenyaku Kogyo Kk | Preparation of o-substituted phenylacetic acid |
| JPS5920256A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ２−（２，６−ジフルオロアニリノ）フエニル酢酸誘導体 |
-
1989
- 1989-01-27 EP EP89101437A patent/EP0380712B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 ES ES89101437T patent/ES2065928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 AT AT89101437T patent/ATE116636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 DE DE58908857T patent/DE58908857D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 DK DK198903004A patent/DK175838B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 IL IL90674A patent/IL90674A0/xx unknown
- 1989-06-20 ZA ZA894667A patent/ZA894667B/xx unknown
- 1989-06-20 NZ NZ229636A patent/NZ229636A/en unknown
- 1989-06-20 HU HU893149A patent/HU202826B/hu unknown
- 1989-06-20 IE IE199689A patent/IE65880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-21 US US07/369,618 patent/US4978773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-23 AU AU36749/89A patent/AU611813B2/en not_active Expired
- 1989-06-26 CA CA000603909A patent/CA1310017C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-01 KR KR1019890009376A patent/KR960008664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 PT PT91093A patent/PT91093B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-07 JP JP1205559A patent/JP2682705B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53064A (en) | 1990-09-28 |
| CA1310017C (en) | 1992-11-10 |
| PT91093B (pt) | 1995-03-31 |
| KR960008664B1 (ko) | 1996-06-28 |
| ES2065928T3 (es) | 1995-03-01 |
| DE58908857D1 (de) | 1995-02-16 |
| IL90674A0 (en) | 1990-01-18 |
| DK175838B1 (da) | 2005-03-21 |
| EP0380712B1 (de) | 1995-01-04 |
| KR900011710A (ko) | 1990-08-02 |
| US4978773A (en) | 1990-12-18 |
| IE891996L (en) | 1990-07-27 |
| NZ229636A (en) | 1991-03-26 |
| PT91093A (pt) | 1990-07-31 |
| ATE116636T1 (de) | 1995-01-15 |
| AU611813B2 (en) | 1991-06-20 |
| EP0380712A1 (de) | 1990-08-08 |
| AU3674989A (en) | 1990-08-02 |
| JPH02215750A (ja) | 1990-08-28 |
| DK300489A (da) | 1990-07-28 |
| IE65880B1 (en) | 1995-11-29 |
| ZA894667B (en) | 1990-02-28 |
| JP2682705B2 (ja) | 1997-11-26 |
| DK300489D0 (da) | 1989-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2890860B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−２−シクロブテン−１−オン−塩、その製造方法および使用 | |
| JP5899092B2 (ja) | ヒダントイン誘導体の製造法 | |
| IE903090A1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids, as well as intermediates | |
| NO331372B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av combretastatiner | |
| US7342040B2 (en) | 5-fluorooxindole-3-carboxylic acid ester | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| HU202826B (en) | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| JP2743461B2 (ja) | １―メチル―３―アルキル―５―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法 | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| HUT53584A (en) | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives | |
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| WO2022169747A1 (en) | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof | |
| JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
| HU187863B (en) | Process for preparing 2-/4-/2-thiazolyl-oxy/-phenyl/-propionic acid | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine | |
| JPS59199684A (ja) | ３−ベンゾチエニルグリシン類の製造法 | |
| FR3000490A1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| JPS6212785B2 (hu) |