KR20010108269A - 벤조티아졸론 화합물의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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KR20010108269A
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Abstract

본 발명은 약리학적 활성을 가지는 하기 화학식 (I)의 벤조티아졸론 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 (식중, Ph는 페닐기를 나타냄)의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

벤조티아졸론 화합물의 신규한 제조 방법 {Novel Process of Preparing a Benzothiazolone Compound}
본 발명은 약리학적 활성을 가지는 벤조티아졸론 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
제WO93/24473호는 β2-아드레날린 수용체 길항제 활성 및 도파민 DA2수용체 길항제 활성을 모두 갖는 일군의 하기 화학식 (A)의 벤조티아졸론 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 유도체를 개시한다.
식 중에서,
X 및 Y는 독립적으로 -S(O)n- 또는 -O-를 나타내며,
n은 0, 1 또는 2를 나타내며,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3을 나타내며,
Z는 할로겐, OR1, NO2또는 NR2R3로 임의로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 N, O 또는 S 함유 헤테로사이클을 나타내고,
R1, R2및 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
제WO93/24473호의 실시예 6은 화학식 (A)의 화합물 (여기서, X는 SO2이고, Y는 O이며, p는 2이고, q는 3이며, r은 2이고, Z는 페닐기를 나타냄)을 개시한다. 화학식 (A)의 화합물은 보란-테트라히드로푸란 용액 중에서 하기 화학식 (B)의 화합물을 선택적 환원시켜 제조한다.
식 중에서,
Ph는 페닐 기를 나타낸다.
본 발명은 화학식 (B)의 중간체를 사용할 필요가 없고, 독성이 있고 고가인 보란 시약을 사용하는 것과 연관된 잠재적인 위험을 피할 수 있는 제WO93/24473호의 실시예 6의 화합물을 제조하는 별법을 제공한다. 또한, 본 발명의 별법은 조작하기에 보다 간단하고 편리하여 최소의 후처리로 양호한 수율의 결정질 생성물을 얻는다.
그러므로 본 발명에 따라서, 용매 및 임의로 3차 아민 염기의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염과 같은 그의 염을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 하기 화학식 (I)의 화합물을 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
식 중에서,
Ph는 페닐 기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, 알킬 치환기는 선형 또는 분지쇄일 수 있다. 또한, 트리-C1-C6알킬아민 화합물 중의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 염을 사용할 때, 3차 아민 염기가 존재할 수 있으나, 화학식 (II)의 화합물을 사용할 때는 염기가 반드시 존재할 필요는 없다.
3차 아민 염기는 지방족 아민 (즉, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 트리-C1-C6알킬아민) 또는 1 개 이상의 융합된 고리 및 1 개 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)와 같은 헤테로사이클 아민일 수 있다. 3차 아민 염기는 통상적으로 3차 아민 염기 대 화학식 (II) 화합물/염의 몰비 (몰/몰)가 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 4의 범위가 되는 양으로 사용한다.
본 발명의 방법에 사용되는 용매는 바람직하게는 알콜, 즉 메탄올 또는 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드와 같은 유기 용매이다. 용매 대 화학식 (II) 화합물/염의 중량비 (w/w)는 통상적으로 5 내지 30의 범위이며, 바람직하게는 5 내지 25의 범위이며, 보다 바람직하게는 5 내지 20의 범위이다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 15 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도, 특별하게는 용매의 환류 온도에서 수행한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 붕산, 인산, 황산, 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 아스코르브산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 술팜산, 살리실산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 아디프산, 푸마르산, 락트산, 글루타르산, 글루콘산, 1-히드록시 또는 3-히드록시-2-나프토산 또는 올레산과 같은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가 염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 수화물과 같은 제약상 허용가능한 용매화물을 형성할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 문헌 [Weinstrock et al., J. Med. Chem., 30, 1166-1176 (1987)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
화학식 (III)의 화합물은 신규한 화합물이며, 따라서 본 발명의 다른 측면을 형성한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 동일 반응계에서 형성된다.
식 중에서,
L은 카르복실레이트, 예를 들어 벤조에이트, 이탈기를 나타낸다.
화학식 (IV)의 화합물은 신규한 화합물이며, 그러므로 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물은 편리하게는 하기 화학식 (V)의 화합물을 적합한 아실화제, 즉 벤조일 클로라이드와 같은 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 용매, 즉 염소화된 용매 또는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르 용매 및 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기 중에서 수행한다.
화학식 (V)의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명의 다른 측면을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 산화제와 접촉시켜 용이하게 제조할 수 있다. 사용하기에 적합한 산화제는 과산화수소, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (MMPP), 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 상표명 "옥손 (Oxone)"으로 시판되는 칼륨 퍼옥시모노술페이트를 포함한다. 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들어 0 ℃ 내지 70 ℃에서 반응을 편리하게 수행할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.
화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물을 2-메르캅토에탄올과 반응시켜 제조할 수 있다. α,α'-아조디이소부티로니트릴 (AIBN)과 같은 개시제 및 톨루엔과 같은 용매의 존재하에 40 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 반응을 편리하게 수행한다.
화학식 (VII)의 화합물은 공지된 화합물이며, 당업계에 통상적인 기술, 예를들어 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 페네틸 알콜을 3-브로모프로펜과 반응시켜 제조할 수 있다 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (1955), 77, 3889-3892] 참조).
이제, 본 발명은 하기에 예시된 실시예를 참고로 하여 추가로 기술하겠다.
실시예 1
4-니트로벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르
a) 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에탄올
2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에탄올은 2-메르캅토에탄올의 라디칼 첨가 후, 과산화수소 기재 산화제를 사용하여 산화시켜 2-(2-프로페닐옥시)에틸벤젠으로부터 제조할 수 있다 (Cookson, R.C.; Wallis, S.R., J. Chem. Soc. B; 1966; 1245-1256).
b) 4-니트로벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르
4-니트로벤조일 클로라이드 (27.9 g, 0.15 mol)을 2-프로필 아세테이트 (80 mL)에 용해시키고, 2-프로필 아세테이트 (150 mL) 중의 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에탄올 (34 g, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (21 mL, 0.15 mol)의 냉각되고 교반된 용액에 25 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도 (약 8 분 동안)로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 더 격렬하게 교반하였다. 이후, 탄산수소나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 수층을 제거하였다. 유기층을 물 (2×50 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하여 표제 에스테르 생성물을 회백색 고체 (42.5 g)로 얻었다. 생성물을 에탄올 (400 mL)로부터 재결정하여 에스테르를 침상물로 얻었다.
융점: 72 내지 79 ℃
실시예 2
4-메톡시벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르
4-메톡시벤조일 클로라이드 (25.6 g, 0.15 mol)를 2-프로필 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 2-프로필 아세테이트 (200 mL) 중의 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)-에탄올 (34 g, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (21 mL, 0.15 mol)의 냉각되고 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 두 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 용액 (300 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 물 (2×50 mL)로 세척한 후, 감압하에 농축하여 표제 에스테르 생성물을 얻고, (에틸아세테이트/석유 에테르의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서) 크로마토그래피로 정제하여 에스테르를 투명한 유동성 오일로 얻었다.
실시예 3
벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르
2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에탄올 (60 g, 0.22 mol)을 디클로로메탄 (400 mL)에 용해시키고, 벤조일 클로라이드 (30.7 mL, 0.265 mol)를 일부분씩 첨가하였다. 질소하에 교반하면서 트리에틸아민 (36.8 mL)을 12 분에 걸쳐 첨가하였는데, 온도는 41 ℃로 상승하였다. 생성된 현탁액을 20 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (1100 mL)으로 연속하여 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 오일을 수득하였는데, 이는 용이하게 결정화하였다. 표제 생성물을 에탄올로부터 재결정으로 정제하여 침상물을 얻었다 (60.4 g, 72% 수율).
융점: 65.5 ℃
실시예 4
4-히드록시-7-(2-(2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸아미노)에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드
a) 2-(3-에테닐술포닐프로폭시)에틸벤젠
벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르 (실시예 3) (500 g, 1.33 mol)을 질소하에 에틸 아세테이트 (3.5 L)에 용해시켰다. 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데스-7-엔 (212.8 mL, 1.39 mol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 단리하고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세척하고, 합한 유기상을 묽은 염산 (2×1 L), 탄산나트륨 포화 용액 (2×1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기상을 탄산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 생성물을 오일 (329 g, 97% 수율)로 얻었으며, 방치하자 결정화하였다.
융점: 28 내지 28.5 ℃
b) 4-히드록시-7-(2-(2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸아미노)에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드
7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드 (100 g)를 환류 점에서 메탄올 (480 mL) 중에 현탁시켰다. 메탄올 (240 mL) 중의 2-(3-에테닐술포닐프로폭시)에틸벤젠 (107 g) 및 트리에틸아민 (53.8 mL)의 용액을 35 분에 걸쳐 혼합물을 환류시키면서 첨가하였다. 2.75 시간 후, 메탄올 (960 mL)을 첨가한 후, 염산 (37 mL)을 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 여과하고, 프로판-2-올 (400 mL)로 세척하고 에테르 (400 mL)로 세척한 후 건조시켜 히드로클로라이드 염 (135.7 g, 69% 수율)을 수득하였다.
실시예 5
4-히드록시-7-(2-(2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸아미노)에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드
7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드 (1.0 g), 벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르 (실시예 3) (1.52 g), 트리에틸아민 (2.26 mL), 및 메탄올 (20 mL)을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 고압 액상 크로마토그래피가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 5.5 시간 동안 이 온도를 유지하였다. 혼합물을 서서히 냉각시킨 후, 진한 염산 (1.71 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 냉각시키고 교반하자, 염이 용액으로부터 결정화하였다. 여과하여 단리하고, 프로판-2-올로 세척하고 건조시켜 표제 생성물 (1.1 g, 54% 수율)을 얻었다.
실시예 6
4-히드록시-7-(2-(2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸아미노)에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드
7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드 (3.0 g), 4-니트로벤조산, 2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸 에스테르 (실시에 1) (5.7 g), 트리에틸아민 (5.96 mL) 및 에탄올 (공업적으로 메틸화된 주정, 60 mL)을 환류 온도에서 20 분에 걸쳐 가열하였다. 이 온도를 4 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 서서히 냉각시킨 후, 진한 염산 (4.6 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 냉각시키자, 염이 용액으로부터 결정화하였다. 여과하여 단리하고, 프로판-2-올로 세척하고 건조시켜 표제 생성물 (3.8 g, 62% 수율)을 얻었다.
실시예 7
4-히드록시-7-(2-(2-(3-(2-페닐에톡시)프로필술포닐)에틸아미노)에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하여 실시예 6에 기재된 방법을 반복하였다. 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다.

Claims (14)

  1. 용매 및 임의로 3차 아민 염기의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 하기 화학식 (I)의 화합물을 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    식 중에서,
    Ph는 페닐 기를 나타낸다.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
  2. 제1항에 있어서, 3차 아민 염기가 지방족 아민인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매가 알콜인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 붕산, 인산, 황산, 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 아스코르브산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 술팜산, 살리실산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 아디프산, 푸마르산, 락트산, 글루타르산, 글루콘산, 1-히드록시 또는 3-히드록시-2-나프토산 또는 올레산으로부터 유도된 산 부가 염인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 동일 반응계에서 형성되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 동일 반응계에서 형성되는 방법.
    <화학식 IV>
    식 중에서,
    L은 카르복실레이트 이탈기를 나타낸다.
  7. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물.
  8. 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물.
  9. 하기 화학식 (V)의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시키는 것을 포함하는, 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
  10. 제9항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 하기 화학식 (VI)의 화합물을 산화제와 접촉시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VI>
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 하기 화학식 (VII)의 화합물을 2-메르캅토에탄올과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VII>
  12. (a) 페네틸 알콜을 3-브로모프로펜과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 (VII)의 화합물을 2-메르캅토에탄올과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 (VI)의 화합물을 산화시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계, 및
    (d) 화학식 (V)의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    <화학식 VI>
    <화학식 V>
  13. 제9항 또는 제12항에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물.
  14. 제10항 또는 제12항에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물.
KR1020017010918A 1999-02-26 2000-02-22 벤조티아졸론 화합물의 신규한 제조 방법 KR20010108269A (ko)

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