CZ2011835A3

CZ2011835A3 - Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu

Info

Publication number: CZ2011835A3
Application number: CZ20110835A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-06-26
Also published as: CZ304171B6

Abstract

Resením je zpusob prípravy slouceniny vzorce I reakcí alkoholu vzorce II a sulfonylchloridu ze skupiny methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a 4-halo nebo 4-nitrobenzen-sulfonylchlorid za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII, který dále reaguje s thiolem vzorce IX, nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce X za vzniku sulfidu XVI, který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, pricemz reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem se provádí v prítomnosti rozpoustedla ze skupiny dipolárních aprotických rozpoustedel a uhlicitanu alkalického kovu.

Description

Způsob přípravy chráněných chirálních sulfon - diolů

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktasy.

Dosavadní stav techniky

Chráněné chirální sulfon-dioly obecného vzorce I, (i) kde R jsou skupiny vhodné pro použití v Julia olefinacích jsou důležitými intermediáty pro výrobu inhibitorů HMG-CoA reduktas.

Příprava chráněných chirálních sulfon-diolů vzorce I je popsána v dokumentu WO 02/098854, kdy je produkt získán sledem reakcí z Kaneka alkoholu vzorce II podle schématu 1.

OOO

HO .0 o

(Π) (III)

Ph (IV) (VI)

Ph

N, II N'N

Schéma 1 (V)

Přestože je v patentu nárokováno použití mesyl a tosylderivátu látky vzorce III, v příkladech je uvedena pouze možnost použití triflátu, o němž je známo, že patří v nukleofilní substituci k nejlépe odstupujícím funkčním skupinám. Jeho použití však prakticky znemožňuje průmyslovou výrobu, protože cena výchozího trifluormethansulfonylanhydridu je příliš vysoká.

Přestože výměna sulfonyloxy skupiny nukleofily je obecně známá reakce, v komplexních systémech může být velmi obtížná. Například Sunay, U. a Fraser-Reid, B. (Tetrahedron Letters 1986, 27, 5335-5338) nebyli schopni u sloučeninu obsahující 1,3-dioxanový kruh provést záměnu sulfonyloxy skupiny reakcí alkalickým kyanidem. Zároveň také uvádí, že methansulfonyloxyanalog byl nestabilní. V patentu (US 5,103,024) byla výměna fenyl sulfonyloxy skupiny kyanidem dosažena za několik dní. Brower (Tetrahedron Letters 1992, 33, 2279-2282,) zjistil, že reakce terc-butylesteru (6S-methansulfonyloxymethyl-2,2dimethyl-[l,3]dioxan-4R-yl) octové kyseliny a podobného 4-toluensulfonyloxy analoga s alkalickými kyanidy vyžaduje k dosažení úplné konverze reakční dobu několika týdnů. Pokud je nám známo, jiné substituce na podobných systémech nejsou známé.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je optimalizovaný způsob výroby chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktasy, který je velmi vhodný pro průmyslovou výrobu. Spočívá jednak ve vylepšení reakčních podmínek reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem za vzniku sulfidu (Schéma 2, transformace z’z), jednak v překvapivém zjištění, že syntéza chirálních sulfonů obecného vzorce I je možná i za použití jiných sulfonyloxy derivátů než triflátu.

Podrobný popis vynálezu

Opakováním Příkladu 1 z patentového dokumentu WO 02/098854 dle Schématu 2, kde R¹ = CF3, byl získán chirální sulfon vzorce VI s obdobným výtěžkem, jaký je uveden v citovaném patentovém dokumentu. Při pokusu získat chirální sulfon VI s využitím levnějšího methansulfonylderivátu (Vila; R¹ = methyl) nebo toluensulfonyl (Vllb; R¹ = 4-CH3C6H4) derivátu však za podmínek v dokumentu uvedených nebylo možné (schéma 2). Klíčovou reakcí je transformace ii.

o o (VII)

(V)

Schéma 2

Meziprodukt (Vila; R* = CH3) nereaguje s thiolem vzorce IV v dichlormethanu ani za přítomnosti ethyldiisopropylaminu (použitý v uvedeném dokumentu) ani za přítomnosti uhličitanu draselného, sodného, česného nebo lithného. Nezdařila se ani reakce v přítomnosti hydridu sodného jako báze v dimethylformamidu. Z literatury není zřejmé, zda příčinou selhání těchto reakcí není kromě nižší reaktivity také nedostatečná stabilita. Proto byl mesylderivát (Vila; R¹ = CH3) i odpovídající tosylderivát (VHb; R¹ = 4-CH3C6H4) získán v krystalickém stavu. Bylo zjištěno, že obě látky jsou nestabilní už za laboratorní teploty, což může být způsobeno autorozkladem při uvolnění příslušné kyseliny z produktu. Bylo dále zjištěno, že jejich stabilita v roztoku se zlepší přidáním báze.

V dalších pokusech byla studována možnost využití jiných substituovaných benzensulfonyloxyderivátů, a to ze skupiny 4-X (kde X je F, Cl, Br, I) nebo 4nitrobenzensulfonyloxyderivátů. Bylo zjištěno, že za podmínek popsaných v patentu (WO 02/098854) produkt nevzniká. Nadějnější pokusy za použití silných bází diazabicykloundecenu (DBU) a diazabicyklooktanu (DABCO) vedly ke vzniku žádaného produktu, celková čistota reakční směsi však byla nízká.

Překvapivě dobrým systémem se ukázalo být použití uhličitanu draselného v dipolámích aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid. Reakci je dobré provádět za zvýšené teploty v rozmezí od 30 °C do bodu varu příslušného rozpouštědla.

Při srovnávacích pokusech se ukázalo, že při reakci 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu vzorce VIII v acetonitrilu při 60 °C za přítomnosti uhličitanu draselného jako báze zbývá po 18 hodinách v reakční směsi pouze 3 % výchozího sulfidu vzorce IV. Za stejných podmínek s použitím methansulfonylderivátu (Vila; R¹ = CH3)a tosylderivátu (VHb; R¹ = 4-CH3C6H4) obsahuje reakční směs po 18 hodinách 20 % výchozího thiolu vzorce IV, v případě a methansulfonylderivátu (Vila; R¹ = CH3) po 96 h reakce je to stále 7 % výchozího thiolu vzorce IV.

(VIII) (V)

Schéma 3

Pro reakci je možné použít i jiných thiolů, například různé thioly vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná arylskupina, nebo 2-merkaptobenzothiazol vzorce X.

(IX) (X)

Z výše uvedeného vyplývá, že použití 4-halo nebo 4-nitrobenzensulfonyloxyderivátů, zejména pak 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu je pro přípravu sulfidu vzorce V mnohem výhodnější než použití methansulfonylderivátu (Vila; Rⁱ⁼CH₃) nebo toluensulfonylderivátu (Vllb; R‘= 4-CH₃C₆H₄)

Odborníkovi z oboru je zřejmé, že výše uvedený postup lze aplikovat i na reakční sekvenci začínající z obdobně substituovaných alkoholů obecného vzorce (XI), ^R1\^^R2

Kde R¹ a R² mohou být H, C1-C4 alkyl, nebo kde R¹ a R² mohou být představovány řetězcem (CH)_n, kde n může být 3 až 5 a R³ může být Ci-Có (ne)rozvětvený alkyl.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

·»

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Srovnání jednotlivých sulfonyloxyderivátů:

K thiolu vzorce IV (0,1 g) byl přidán ekvivalent sulfonyloxyderivátů vzorce VII, potaš (0,2 g) a směs se zahřívala v acetonitrilu 18 h při 60 °C. Sledoval se obsah výchozího sulfidu vzhledem k výchozímu stavu (100 %).

Výsledky shrnuje tabulka.

R'	obsah sulfidu (%)po 18h	obsah sulfidu (%) po 96 h
ch₃	20%	7%
4-CH₃C₆H₄	20%	neměřeno
4-ClC₆H₄	3 %	neměřeno

Příklad 2 terc-Butyl [(4R,6S)-2,2-dimethyl-6-[(l-phenyl-l/f-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3-dioxan4-yl] acetát vzorce V

N-N

Ph

(Vila)

(iv)

K výchozímu methansulfonyl derivátu vzorce Vila (0,1 g) byl přidán thiol vzorce IV(0,05 g) a ethyldiisopropylamin (0,05 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, produkt nebyl detegován.

Příklad 3 /erc-Butyl [(4Á,6S)-2,2-dimethyl-6-[(l-phenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3-dioxan4-yl] acetát V

N-N

K výchozímu tosyl derivátu vzorce Vllb (0,24 g) byl přidán thiol vzorce IV(0,l g) a ethyldiisopropylamin (0,08 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, ve směsi bylo 5 % produktu.

Příklad 4 terc-Butyl [(47?,6_lS)-6-(4-chlorbenzenesulfonyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl] acetát VIII

K alkoholu vzorce II (10 g, 38,5 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán triethylamin (3,9 g) a potom za chlazení při teplotě mezi 15 °C až 23 °C byl přidán během 1 h po kapkách roztok 4-chlorbenzensulfonylchloridu a směs byla dále míchána 1 h za laboratorní teploty. Poté byl přidán ethylacetát a vzniklý roztok byl vytřepán nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen síranem hořečnatým. Po odpaření byl surový produkt krystalován z hexanu; bylo získáno 13 g (78 %) produktu o HPLC čistotě 98,4 %. ’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,29 (3H,s); 1,38 (3H,s); 1,42 (9h, s); 1,6 (2H, m); 2,4 (2H,m); 4,2 (4H,m); 7,55 (2H); 7,85 (2H).

Příklad 5 tórc-Butyl [(4/?.65)-2,2-dimethyl-6-[(l-phenyl-l//-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3-dioxan4-yl] acetát vzorce V

Směs thiolu vzorce IV (10 g, 56,2 mmol), terc-butyl [(47?,6S')-6-(4-chlorbenzenesulfonyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl] acetátu vzorce VIII (23,2 g, 53,4 mmol) a uhličitanu draselného (16 g, 116 mmol) v acetonu (30 ml) byla míchána za refluxu 24 h. Poté byl ke směsi přidán ethylacetát (200 ml) a voda (120 ml) a vodná a organická fáze byly odděleny. Po rozdělení byla organická fáze ještě vytřepána 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a po odpaření bylo získáno

20,9 g (93%) olejovité látky o HPLC čistotě 96 %, která byla bez dalšího čistění použita v následném kroku.

Příklad 6 /erc-Butyl l(4R.6S)-2.2-dimethyl-6-[(l-phenyl-l//-tetrazol-5-ylsulfonyl)methyl]-l ,3-dioxan4-yl]acetát vzorce VI

Do směsi /erc-butyl [(4/?,6S)-2,2-dimethyl-6-[(l-phenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]l,3-dioxan-4-yl] acetátu (V) (22,4 g, 53 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu bylo přidáno katalytické množství dihydrátu wolframanu sodného (0,36 g), aliquatu (0,9g) a peroxidu vodíku (16 g, 30%, 141 mmol) a směs byla zahřívána 20 h při 40°C. Poté byl přidán disiřičitan sodný (7 g) a hexan (50 ml), směs byla ochlazena na 5°C, vyloučený produkt byl odsát a následně promyt hexanem (50 ml) a vodou (100 ml). Bylo získáno 20,3 g (84 %) o HPLC čistotě 98,7 %.

Přiklad 7 terc-Butyl (3J?,5₁S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6heptenoát vzorce XII

K roztoku /erc-butyl [(4/?,6S)-2,2-dimethyl-6-[(l -phenyl-1 H-tetrazol-5-ylsulfonyl)methyljl,3-dioxan-4-yl]acetátu vzorce VI (7,8 g), 17 mmol) a aldehydu vzorce XI (5 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán roztok LiHDMS (18ml, 1,06 M) tak, aby teplota nepřestoupila -65 °C. Směs byla dále míchána 2 h při -78 °C, zředěna ethylacetátem (100 ml), a promyta roztokem uhličitanu draselného. Po vysušení byl získán odparek produktu vzorce XII (8,4 g, 94 %). ’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (dd,2H); 1,25-1,31 (m, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,35-1,40 (m, 2H); 1,46 (s, 12 H), 2,33 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,54 (dd,

1H); 4,25-4,33 (m, 1H); 4,33-4,38 (m, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 7,10 -7,35 (m, 6H);

7,58 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H).

Příklad 8 (3Á,5S,6E)-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselin - vápenatá sůl (pitavastatin) vzorce XIII

K roztoku íerc-butyl (3J?,5S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5isopropylidendioxy-6-heptenoát vzorce XII (5 g) v tetrahydrofuranu byla přidána vodná 10% HC1 (9 ml) a směs byla míchána 4 h za laboratorní teploty. Po přidání roztoku hydroxidu sodného (2 g) v 9 ml vody byla směs míchána dalších 16 h. Poté byla přidána voda (40 ml) a hexan (40 ml). Po rozdělení fází se k vodné fázi přidal methylisobutylketon (50 ml) a roztok octanu vápenatého (1 g) ve vodě (10 ml) a směs byla protřepána a oddělena. Po odpaření organické fáze bylo získáno 4,2 g (94 %) amorfního pitavastatinu vzorce XIII, HPLC identické se substancí lékové formy Livalo.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I kde R je substituovaný tetrazolylový zbytek obecného vzorce XIV,

N-N (XIV) kde R⁴ je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná arylskupina, nebo benzothiazolový zbytek vzorce XV, (XV) a kde R¹ a R² mohou být H, C1-C4 alkyl, nebo kde R¹ a R² mohou být představovány řetězcem (CH)_n, kde n může být 3 až 5, a R³ může být Cj-Có (ne)rozvětvený alkyl.

reakcí alkoholu vzorce II (II) a sulfonylchloridu ze skupiny methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a 4-halo nebo 4-nitrobenzen-sulfonylchlorid za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII

O 0 kde R⁵ je CH3-, 4-CH3C6H4- nebo 4-XC6H4-, kde X je halogen nebo nitro skupina který dále reaguje se thiolem vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná aryl skupina nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce X (IX) (X) za vzniku sulfidu XVI, (XVI)

12 3 kde R, R , R a R mají význam uvedený výše který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I vyznačující se tím, že se reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel a uhličitanu alkalického kovu.

2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je voleno ze skupiny acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu příslušného rozpouštědla.

3. Způsob přípravy podle nároku 1-2 vyznačující se tím, že uhličitan alkalického kovu je uhličitan draselný a rozpouštědlo je acetonitril.

4. Způsob přípravy podle nároku 1-3 vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit methansulfonylchlorid.

5. Způsob přípravy podle nároku 1-3 vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit /7-toluensulfonychlorid.

6. Způsob přípravy podle nároku 1-3 vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit 4-halo nebo 4-nitrobenzen-sulfonylchlorid.

7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit /?-chlorbenzensulfonylchlorid.

8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1-7 vyznačující se tím, že se jako thiol použije sloučenina vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná aryl skupina.

• · • ·

9.

Způsob přípravy podle nároku 8 vyznačující se tím, že se použije l-fenyltetrazol-5thiol.

10.

Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1-7 vyznačující se tím, že se jako thiol použije 2-merkaptobenzothiazol vzorce X.

11.

Sloučenina vzorce XVII:

0 0 o o^z o (XVII)

12.

13.

14.

15.

16.

kde R⁵ je 4-XCóH₄-, kde X je halogen nebo nitro skupina

1 7 2 a R , R a R mají význam uvedený v nároku 1.

Sloučenina podle nároku 11, kde R³ terc-butyl.

Sloučenina podle nároku 11, kde R³ je ethyl.

Sloučenina podle nároku 11, kde R⁵ je 4-XCóH₄- , kde X je halogen, a R³ je terc-butyl.

r 17·

Sloučenina podle nároku 11, kde R je 4-XC6H₄-, kde X je halogen, R a R je methyl a R³ je terc-butyl.

terc-Butyl [(4Á,6S)-6-(4-chlorbenzenesulfonyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan4-yl] acetát vzorce VIII.

o o (Vlil)

17. Použití sloučenin podle nároků 11-16 pro přípravu pitavastatinu.

18. Použití sulfonu vzorce I připraveného podle kteréhokoliv z nároků 1-10 pro přípravu pitavastatinu.