CN102816152B - 一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯(式A)的方法：
Description
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯的制备方法。
背景技术
瑞苏伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。
(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯是制备瑞苏伐他汀的重要中间体(式A)。
其中，R为甲基、乙基、叔丁基或苄基。
式A化合物的制备，在WO2009157014中已有报道，其制备方法为：
此方法是典型的Wittig反应，由于三苯基膦的大位阻，在制备式H化合物时，难以获得高收率；同样在对接步骤，也存在收率偏低，顺反选择性较差，反应后处理困难，三苯基氧磷较难除尽等缺点；
中国专利ZL201010146333.7报道了如下方法：
此方法改进了上面的Wittig法，避免了高位阻带来的低收率问题，并且，由于此三苯基膦内盐侧链的稳定性，产物的顺反比例也得到了提高，但是由于此路线相对较长，因此，在成本上并不具有优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供一种操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产的制备方法。
本发明提供了一种瑞苏伐他汀中间体(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二噁烷-6-庚烯酸酯(式A)的制备方法。
本发明方法具体包括下列步骤：
其中
R1为：
R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。
本发明方法具体包括下列步骤：
式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式A化合物(3R，5S，E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸酯。
本发明方法所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)的一种或多种；
式B化合物和式C化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.1；式B化合物和碱的摩尔比为1∶0.5～1∶2.0；反应温度为70～120℃，优选为90～95℃；反应时间为5～12小时，优选为5-6小时。
制得的式A化合物可以很容易地通过下述反应制备获得瑞苏伐他汀，此方法在专利WO2009/157014中已经公开：
其中，
R为甲基、乙基、叔丁基或苄基等。
另外，化合物B可以很方便地通过下面方法或者其他合成方法制备获得：
其中
R1为：
X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯等易离去基团。
式D化合物在有机碱或者无机碱存在下，与甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐或者对甲本磺酰氯可以很容易地制备成磺酸酯或三氟乙酸酯；或者通过氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或三氯氧磷卤代得到式E化合物；
式E化合物在有机溶剂中，碱存在下，与2-巯基吡啶、2-巯基苯并噻唑、1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑或2-巯基-N-甲基苯并咪唑制备得到硫醚化合物(式F)；
式F在间氯过氧苯甲酸，双氧水，过硫酸氢钾(Oxone)，或高锰酸钾等氧化剂存在下，氧化得到砜化合物(式G)。
本发明方法操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产。为制备瑞苏伐他汀提供了新的途径，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯的制备。
1000毫升三口瓶中，加25.0克(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲醇，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，冰浴冷却至0℃，分批加17.1克甲基磺酸酐，控制反应温度0～5℃，加毕，20℃以下反应12小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应完全，不经纯化即可用于下一步反应。
实施例2
2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶的制备
250毫升三口瓶中，加10.00克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲醇，50毫升二氯甲烷，10毫升氯化亚砜，加热回流2小时，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，蒸除溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，干燥，得到2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶10.11克。
实施例3
2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑的制备。
实施例1方法制得的的反应产物加入15.65克2-巯基苯并噻唑，室温反应12小时，加50毫升水，搅拌，分液，有机相依次50毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得36.5克2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑粗产品。将36.5克粗产物用100毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得34.5克精制产品，收率90.08％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.340-1.362(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.470-3.514(1H，m)，4.627(2H，s)，7.080-7.138(2H，m)，7.314-7.344(1H，m)，7.394-7.445(1H，m)，7.623--7.670(2H，m)，7.745-7.821(2H，m)。
实施例4
化合物2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑的制备。
250毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加100毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加8.6克间氯过氧苯甲酸，加毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，10毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得10.8克粗产品，加10毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.5克白色2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑产品，收率97.67％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.359-1.381(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.568(3H，m)，5.066(2H，s)，6.750-6.808(2H，m)，7.159-7.206(2H，m)，7.625-7.643(2H，m)，7.956(1H，m)，8.039-8.065(1H，m)。
实施例5
化合物2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑的制备。
100毫升三口瓶中，加入由实施例3方法制得的2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲硫基)苯并噻唑10.0克，加10毫升二氯甲烷，10毫升异丙醇，冰水浴冷却下，滴加0.5克四水合钼酸铵溶于10毫升30％的双氧水溶液，加毕，室温反应12小时，30℃下蒸除二氯甲烷，过滤，粗产物加10毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.2克白色2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑产品，收率94.88％。
实施例6
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶的制备
将实施例1方法所制得的反应产物(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，加15.89克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，室温反应12小时，加60毫升水，搅拌，分液，有机相依次100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余物用100毫升95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶35.15克，收率89.47％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.314-1.336(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.391-3.435(1H，m，J＝6.6Hz)，4.699(2H，s)，δ7.101-7.158(2H，m)，7.497-7.585(7H，m)。
MS(ESI)：441.1(M+1)，463.1(M+23)。
实施例7
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶的制备
250毫升三口瓶中，加入由实施例2方法制备获得的2-氯-5-氯甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶10.11克，70毫升丙酮，4.68克无水碳酸钾，6.34克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑，加热回流1小时，蒸除溶剂，加100毫升乙酸乙酯溶解，依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用30毫升95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶13.68克。
实施例8
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶的制备
250毫升三口瓶中，加入由实施例6或者实施例7方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-硫基)甲基)嘧啶10.00克，60毫升醋酸，加热至溶解，滴加10毫升30％的双氧水，加毕，冷却至室温，加水稀释，打浆后过滤，固体用30毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得7.13克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶，收率66.45％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.333-1.355(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.489-3.533(1H，m，J＝6.6Hz)，5.138(2H，s)，δ7.351-7.572(2H，m)，7.747-7.835(7H，m)。
MS(ESI)：473.1(M+1)，495.1(M+23)。
实施例9
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶的制备
500毫升三口瓶中，加入实施例1方法制得的反应产物(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯27.0克，350毫升二氯甲烷，35.7毫升二异丙基乙基胺，加10.41克2-巯基吡啶，室温反应12小时，加80毫升水，搅拌，分液，有机相依次100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，50毫升水洗涤，蒸除溶剂，残余物用100毫升95％乙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶30.03克，收率90.17％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.308-1.354(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.443-3.487(1H，m，J＝6.6Hz)，4.396(2H，s)，δ6.990-7.163(4H，m)，7.474-7.499(1H，m)，7.639-7.686(2H，m)，8.330(1H，m)。
MS(ESI)：374.1(M+1)，396.1(M+23)。
实施例10：
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶的制备
250毫升三口瓶中，加入实施例9方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-硫基)甲基)嘧啶10.0克，加100毫升二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加12.0克间氯过氧苯甲酸，加毕室温反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应完全，有机相依次用10毫升水，10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，10毫升水洗涤，减压蒸除溶剂得11.8克粗产品，加10毫升50％的乙醇水溶液打浆2小时，过滤，洗涤，干燥，得10.4克2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶产品，收率95.76％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.328-1.374(6H，dd，J＝6.6Hz)，3.485(1H，m)，5.234(2H，s)，7.343-7.787(4H，m)，8.011-8.015(1H，m)，8.123-8.154(2H，m)，8.781(1H，m)。
MS(ESI)：406.1(M+1)，428.1(M+23)。
实施例11
(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。
250毫升单口瓶中，加5.0克实施例4或者实施例5方法制备的2-((2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-基)甲基砜基)苯并噻唑，2.94克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.50克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应12小时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×30毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得2.8克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率51.23％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.201-1.412(23H，m)，2.230-2.302(1H，dd)，2.387-2.460(1H，dd)，3.321-3.366(1H，m)，4.238-4.285(1H，m)，4.385-4.416(1H，m)，5.461-5.532(1H，dd)，6.457-6.516(1H，dd)，7.041-7.099(2H，m)，7.564-7.612(2H，m)。MS(ESI)：505.4(M+1)，527.4(M+23)。
实施例12：
(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯的制备。
250毫升单口瓶中，加5.0克实施例8方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((1-苯基-1-氢-四氮唑-5-砜基)甲基)嘧啶，3.11克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.46克无水碳酸钾，50毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应12小时，冷却，加150毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×30毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得2.65克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率49.63％。
实施例13：
(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯(式A化合物)的制备。
250毫升单口瓶中，加4.0克由实施例10的方法制备获得的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-((吡啶-2-砜基)甲基)嘧啶，2.67克(3R，5S)-6-氧代-3，5-O-亚异丙基-二羟基己酸叔丁酯，1.36克无水碳酸钾，30毫升二甲亚砜，加热至90～100℃反应12小时，冷却，加120毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(3×20毫升)，减压蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得2.46克(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二噁烷-6-庚烯酸叔丁酯产品，收率49.40％。
Claims (8)
1.一种瑞苏伐他汀中间体的制备方法，所述中间体为(3R,5S,E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二噁烷-6-庚烯酸酯式A，其特征在于，该方法包括下列步骤：
其中
R1为：
R为烷基或苄基；
式B化合物和式C化合物在有机溶剂中，碱存在下，缩合得到式A化合物(3R,5S,E)-7-(2-(氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5二噁烷-6-庚烯酸酯；所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为甲基、乙基、叔丁基或苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式B化合物和式C化合物的摩尔比为1:1～1:1.1；式B化合物和碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0；
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为70～120℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为90～95℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5～12小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为5-6小时。
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