MX2011003151A - Tiazoles sustituidos con heterociclilo como agentes fitosanitarios. - Google Patents
Tiazoles sustituidos con heterociclilo como agentes fitosanitarios.Info
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Abstract
Tiazoles sustituidos con heterociclilo de fórmula (I), en la que los símbolos tienen los significados dados en la descripción, así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos y su uso para combatir hongos dañinos fitopatógenos así como procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula (I)).
Description
TIAZOLES SUSTITUIDOS CON HETEROCICLILO COMO AGENTES FITOS ANITARIOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a tlazoles sustituidos con heterociclilo o a sus sales agroquímicamente efectivas, a su uso así como a procedimientos y agentes para combatir hongos dañinos fitopatogenos en y/o sobre plantas o en y/o sobre semillas de plantas, a procedimientos para la preparación de tales agentes y semilla tratada así como a su uso para combatir hongos dañinos fitopatogenos en agricultura, jardinería y silvicultura, en veterinaria, en protección de materiales así como en el ámbito del hogar y de la higiene. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de tlazoles sustituidos con heterociclilo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Ya se conoce que determinados tiazoles sustituidos con heterociclilo se pueden usar como agentes fitosanitarios fungicidas (véanse los documentos WO 07/014290, WO 08/013925, WO 08/013622, WO 08/091594, WO 08/091580, WO 09/055514). Sin embargo, la actividad fungicida de estos compuesos no siempre es suficiente con bajas cantidades de aplicación.
Debido a que los requerimientos ecológicos y económicos en agentes fitosanitarios modernos son crecientes, por ejemplo, en lo que se refiere a espectro de actividad, toxicidad, selectividad, cantidad de aplicación, formación de residuo y de fabricación favorable, y además se pueden dar problemas con resistencias, por ejemplo, persiste el objetivo de desarrollar nuevos agentes fitosanitarios, de forma particular fungicidas, que presenten al menos en ámbitos parciales ventajas frente a los conocidos.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que los presentes tiazoles sustituidos con heterociclilo consiguen los objetivos citados al menos en aspectos parciales y que son
adecuados como agentes fitosanitarios, de forma particular como fungicidas.
Algunos tlazoles sustituidos con heterociclilo ya son conocidos como compuestos farmacéuticamente activos (véanse, por ejemplo, los documentos EP 1832586, WO 04/058750, WO 04/058751 , WO 05/003128, WO 06/032322, WO 07/104558, WO 07/115805, WO 08/083238) sin embargo no se conoce su sorprendente actividad fungicida.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Son objeto de l
en la que los símbolos tienen los siguientes significados:
A representa metilo
o
A representa fenilo no sustituido o sustituido,
seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista ciano, nitro, halógeno, alquilo C^-Ce, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C4-Ci0-c¡cloalquilo, alquil C5- do-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C1-C2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, OCH2OCH3, SH, alquil d-Ot-tio, halogenoalquil d-C6-tio, CHO, COOH, (alcoxi d-d)carbonilo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil C1-C4)carbonilo,
(halogenoalquil C C4)carbonilo, (alquil d-C4)carbonilox¡, (alquil CrC^-carboniltio, alquil d-C4-sulfinilo, halogenoalquil C C4-sulfinilo, alquil Ci-C -sulfonilo, halogenoalquil Ci-C4-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi C2-C4-alquilo o 1- metoxiciclopropilo
o
A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido, dado el caso benzocondensado, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista
Sustituyentes en carbono:
ciano, nitro, halógeno, alquilo CrC6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C 0, alquil C -C10-cicloalquilo, alquil C5-C10-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C1-C2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi d-d, halogenoalcoxi d-d> OCH2OCH3, SH, alquil C C4-tio, halogenoalquil d-C6-tio, CHO, COOH, (alcoxi C C4)carbonilo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil d-d)carbonilo, (halogenoalquil Ci-C4)carbonilo, (alquil d-C4)carboniloxi, (alquil CrC4)-carboniltio, alquil CrC4-sulfinilo, halogenoalquil d-d-sulfinilo, alquil d-d-sulfonilo, halogenoalquil d-C4-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi C2-C -alquilo o 1-metoxiciclopropilo
Sustituyentes en nitrógeno:
hidroxi, NR6R7, alquilo d-C6, halogenoalquilo d-d, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquil C4-d0-c¡cloalqu¡lo, alquenilo C2-C6l halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o halogenoalquinilo C2-C6
L1 es (C(R1)2)n,
con n = 0 a 3
R1 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo d-C2, halogenoalquilo d-C2 o ciano,
con la condición de que L1 puede contener como máximo dos R1, que sean distintos de hidrógeno
Y representa azufre u oxígeno,
W es una cadena de carbono d a C3 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose
el sustituyente de oxo, hidroxi, ciano o alquilo C C4
X es una cadena de carbono Ci a C2 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de oxo, hidroxi, ciano o alquilo Ci-C4
R2 representa hidrógeno, alquilo C C2, halogenoalquilo C C2 o halógeno
L2 representa -C(R8)2-C(RB)2- o -CR9=CR9- o -C=C- L3 representa un enlace directo
o
L3 representa una cadena de carbono Ci a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
halógeno, alquilo CrC2, alcoxi C C2, halogenoalquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6
R3 representa metilo, halogenoalquilo CrC2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-C10 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista: ciano, halógeno, alquilo CrC6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil d- C2)sililo, fenilo, hidroxi, oxo, alcoxi Ci-C6, halogenoalcoxi Ci-C6, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil CrC6-tio, o halogenoalquil CrCe-tio,
o
R3 representa fenilo no sustituido o sustituido,
en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, nitro, halógeno, alquilo CrC6, halogenoalquilo ( C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquilo, halogenocicloalquil C4-C 0-alquilo, alquil C4-C10-cicloalquilo, alquil C5-Ci0-cicloalquilalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquenilo C C6, halogenoalquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8l halocicloalquenilo C3- C8, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, alcoxi C2-C6-alquilo, halogenoalcoxi C2-C6-
alquilo, alcoxi C3-C8-alcoxialquilo, tri(alquil C1-C2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, alcoxi C2-C6-alcoxi, halogenoalcoxi CrC6, alquenil C2-C6-oxi, halogenoalquenil C2- C6-ox¡, alquinil C2-C6-oxi, halogenoalquinil C2-C6-oxi, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6- oxi, halocicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquiloxi, NR6R7, SH, SF5, alquil C^Ce-tio, halogenoalquil Ci-C6-tio, alquil C2-C6-alqu¡ltio, cicloalquil C3-C6-tio, CHO, COOH, (alcoxi C C6)carbonilo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil C C6)carbonilo, (halogenoalquil Cr C6)carbonilo, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (halogenoalquil Ci-C6)carboniloxi, (alquil C C6)carboniltio, alquil C C6-sulfinilo, halogenoalquil Ci-Ce-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, halogenoalquil C^Ce-sulfonilo, NR6COR7 o S02NR6R7
o
R3 representa naftilo o indenilo saturado o parcial o completamente insaturado,
que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, halógeno, alquilo C^Ce, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, th(alquil Ci-C2)sililo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, halogenoalcoxi C^Ce, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil C C6-tio o halogenoalquil C C6-tio,
o
R3 representa un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido,
seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: Sustituyentes en carbono: ciano, nitro, halógeno, alquilo C^Ce, halogenoalquilo C^Ca, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C4-C10-cicloalquilo, alquil C5-C 0-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil Ci-C2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C4, halogenoalcoxi C C4, OCH2OCH3, SH, alquil CrC4-tio, halogenoalquil CrCe-tio, COOH, (alcoxi CrC^carbonilo, CONR6R7, (alquil Ci-C )carbonilo, (halogenoalquil Ci-C )carbonilo,
(alquil CVQ^carboniloxi, (alquil d-C^-carboniltio, alquil CrC4-sulfinilo, halogenoalquil C C4-sulfinilo, alquil C^-sulfonilo, halogenoalquil d-C -sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi C2-C4-alquilo o 1-metoxiciclopropilo
Sustituyentes en nitrógeno: hidroxi, alquilo Ci-C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquil C4-Ci0-cicloalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6 o fenilo
o
R3 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido benzocondensado, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, nitro, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C -C 0-alquilo, alquil C4-Ci0-cicloalquilo, alquil C5-C 0-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil CrC2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, OCH2OCH3, SH, alquil C C4-tio, halogenoalquil Ci-C6-tio, COOH, (alcoxi C C )carbonilo, CONR6R7, (alquil Ci-C4)carbonilo, (halogenoalquil CrC4)carbonilo, (alquil CrC^carboniloxi, (alquil Ci-C4)-carboniltio, alquil C C4-sulfinilo, halogenoalquil CrC4-sulfinilo, alquil d-OrSulfonilo, halogenoalquil d-d-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NRsR7, alcoxi C2-C -alquilo o 1-metoxiciclopropilo
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo d-d>, halogenoalquilo d-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C10-cicloalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6 o fenilo
o
R3 es un resto heterociclilo de 5 a 15 miembros no sustituido o sustituido una vez, unido por un átomo de carbono, que puede contener hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, seleccionándose los sustituyentes
independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituventes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C C2)sililo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, halogenoalcoxi C C6, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil CVCe-tio, o halogenoalquil ( Ce-tio
Sustituventes en nitrógeno: alquilo C C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C1-C2)sililo o fenilo
R6, R7 representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6
R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C -C4, cicloalquilo C3-C6 o halogenoalquilo Ci-C3,
R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo Ci-C4, o cicloalquilo C3-C6,
así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Otro objeto es el uso de los compuestos de fórmula (I) como fungicidas.
Los tlazoles sustituidos con heterociclilo de acuerdo con la invención de fórmula (I) así como sus sales agroquímicamente efectivas son muy adecuados para combatir hongos dañinos fitopatogenos. Los compuestos de acuerdo con la invención citados previamente muestran sobre todo una fuerte actividad fungicida y se pueden usar tanto en protección de plantas como en el ámbito doméstico y en higiene así como también en la protección de materiales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden presentar tanto en forma pura como también en mezclas de distintas formas isoméricas, de forma particular de estereoisómeros, como isómeros E y Z, treo- y eritro-isómeros, así como isómeros ópticos, como isómeros R y S o atropisómeros, dado el caso también de tautómeros. Se reivindican tanto los isómeros E
como los Z, como también los treo- y entro-isómeros así como los isómeros ópticos, mezclas deseadas de estos isómeros así como las posibles formas tautoméricas.
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios de los símbolos tienen uno de los siguientes significados:
A representa metilo
o
A representa fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo Ci.C4, halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxi, alcoxi C C , halogenoalcoxi CrC4, alquil Ci-C4-t¡o, halogenoalquil CrC -tio, (alcoxi C C4)carbon¡lo, (alquil C C4)carbonilo, (halogenoalquil CrC^carbonilo, alquil Ci-C4-sulfinilo, halogenoalquil CrC4-sulfinilo, alquil CrC4- sulfonilo o halogenoalquil (VCVsulfonilo,
o
A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: un furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4- ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H- pirrol-1-iló, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2- ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3- ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4- tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin- 3-ilo, piridazin-4- ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4- triazin-3-ilo, 1 H-indol-1-i!o, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3- ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-¡ndol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencimidazol- 1 -ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4-
¡lo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, I H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1 -benzofuran-2- ilo, 1 -benzofuran-3-ilo, 1 -benzofuran-4-¡lo, 1 -benzofuran-5-ilo, 1 -benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1 -benzot¡ofen-2-ilo, 1 -benzotiofen-3-ilo, l -benzotiofen-4-??, 1- benzotiofen-5-ilo, 1-benzot¡ofen-6-¡lo, 1 -benzotiofen-7-ilo, 1 ,3-benzotiazol-2-ilo, 1 ,3- benzoxazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-??, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo, ¡soquinol¡n-4-ilo, ¡soquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, ¡soquinolin-7-ilo, o isoquinolin-8-ilo,
que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C^-C4, halogenoalquilo Ci-C3, hidroxi, alcoxi C†-CA, halogenoalcoxi C^C , alquil d-C -tio o halogenoalquil Ci-C4-tio,
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo C C4, halogenoalquilo C C3, ciclopropilo, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4,
L1 es (C(R1)2)n
con n = 0 a 3
R1 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, cloro, flúor, metilo, CF3 o ciano,
con la condición de que L1 puede contener como máximo dos R que sean distintos de hidrógeno,
Y representa azufre u oxígeno,
W es una cadena de carbono a C2 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de ciano o alquilo C C2,
X es una cadena de carbono Ci a C2 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de ciano o alquilo C^-C2,
R2 representa hidrógeno, alquilo Ci-C2 o halógeno,
L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-,
L3 representa un enlace directo,
o
L3 representa una cadena de carbono Ci a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, halogenoalquilo Ci-C2 o ciclopropilo,
R3 representa metilo, halogenoalquilo Ci-C2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-C10 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista: halógeno, alquilo C†-Ce, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil Cr C2)sililo, fenilo u oxo,
o
R3 representa fenilo, que puede contener hasta tres sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, nitro, halógeno, alquilo d-C6, halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C -C2)sililol fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, halogenoalcoxi Ci- 6, alquil C C6-t¡o o halogenoalquil Ci-Ce-tio,
o
R3 representa naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo, decalin-1 -ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1 -ilo, I H-inden-2-ilo, 1 H-inden-3-ilo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-ilo, 1 H-inden-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, 2,3 -dihidro- 1 H-inden-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo,
que puede contener hasta dos sustituyenes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, halógeno, alquilo C C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi
C C6, halogenoalcoxi C C3, alquil C C6-tio o halogenoalquil C rtio,
o
R3 representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, IH-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazól-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-??, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol- -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadia-zol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3- triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-l-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, alquil Ci-C4-tio o halogenoalquil Ci-C4-tio,
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo C,-C6l halogenoalquilo Cn-C3l cicloalquilo C3-C6l alquenilo
C2-C6, alquinilo C2-C6 o fenilo,
o
R3 representa 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencimidazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1 H- indazol-4- ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2- ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, i-benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1- benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo,
¡soqu'inolin-3-???, ¡soquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o isoquinolin-8-ilo,
que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C^-C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi <-VC , halogenoalcoxi CrC4, alquil C C4-tio o halogenoalquil C C4-tio,
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo CrC6) halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o fenilo,
o
R3 representa un resto heterociclilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido una vez, unido por un átomo de carbono, que puede contener hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, seleccionándose los sustituyentes de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: alquilo Ci-C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil ( C^sililo o fenilo,
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil C^C^sililo o fenilo,
R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, ciclopropilo o halogenoalquilo C C2,
R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo CrC2, o ciclopropilo
así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I), en la que uno o varios de los símbolos tienen uno de los siguientes significados:
A representa metilo,
o
A representa fenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de la siguiente lista:
ciano, nitro, halógeno, alquilo CrC2, halogenoalquilo CrC2, hidroxi, alcoxi C C2 o halogenoalcoxi C1-C2,
o
A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo; pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2- ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 ,2,4-triazin-3- ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo o 1 ,3-benzotiazol-2-ilo,
que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo Ci-C2, halogenoalquilo Ci-C2, hidroxi, alcoxi Ci-C2 o halogenoalcoxi Ci-C2,
Sustituyentes en nitrógeno: alquilo C1-C2 o halogenoalquilo CrC2,
L1 es (C(R')2)n ·
con n = 0 a 3,
R1 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,
con la condición de que L1 puede contener como máximo dos sustituyentes metilo,
Y representa azufre u oxígeno,
W representa -CH2CH2-,
X representa -CH2CH2-,
R2 representa hidrógeno, metilo o halógeno,
L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-,
L3 representa un enlace directo,
o
L3 representa una cadena de carbono a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
metilo, metoxi o CF3,
R3 representa metilo, halogenoalquilo C C2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-C10 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyentes de la siguiente lista: flúor, cloro, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
o
R3 representa fenilo que puede contener hasta tres sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, halógeno, alquilo C^C6, halogenoalquilo C C3l fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, halogenoalcoxi Ci-C6, alquil d-C6-t¡o o halogenoalquil CrCe-tio,
o
R3 representa naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1 -ilo, 1 H-inden-2-ilo, 1 H-inden-3-ilo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-ilo, 1 H-inden-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, 2,3-dihidro- 1 H-inden-2-ilo, 2,3 -dihidro-1 H-inden-4-ilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo,
que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
flúor, cloro, bromo, yodo metilo, etilo, CF3, CHF2, ciclopropilo, fenil.o hidroxi, OMe, OEt,
OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3,
o
R3 representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo,
oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5- ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, im¡dazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, im¡dazol-4-ilo, 1,2,4-oxad¡azol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1.2.4- tiad¡a-zol-5-ilo, 1 ,3,4-t¡ad¡azol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-tr¡azol-2-ilo, 1,2,3- triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-l-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo,
1.3.5- tr¡azin-2-ilo o 1 ,2,4-triaz¡n-3-¡lo,
que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituventes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, ciclopropilo, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/'soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3,
Sustituventes en nitrógeno: metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, ciclopropilo o fenilo, o
R3 representa 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5- ilo, 1H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencim¡dazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4- ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1 -benzofuran-2- ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1 -benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1- benzotiofen-5 ¡lo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo,
que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituventes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1- dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, ciclopropilo, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3,
Sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, ciclopropilo o fenilo,
o
R3 es un pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperazin-2-ilo no sustituidos o sustituidos una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: metilo, etilo, CF3, ciclopropilo o fenilo,
Sustituventes en nitrógeno: metilo, etilo, ciclopropilo o fenilo,
R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo o CF3i R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, así como sales agroquímicamente eficaces de los mismos.
Se prefieren con muy especial preferencia compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios de los símbolos tienen uno de los siguientes significados:
A representa metilo,
o
A representa fenilo, que puede contener hasta dos sutituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3 o OC2F5,
o
A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: tiofen-3-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo o 1 ,3-benzotiazol-2-ilo, que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes
independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2,
C2F5, CCI3, hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, o OC2F5,
Sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo o CF3
L es (C(R1)2)n
con n = 0 a 3,
R es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,
con la condición de que L1 puede contener como máximo un sustituyente metilo,
Y representa azufre u oxígeno,
W representa -CH2CH2-,
X representa -CH2CH2-,
R2 representa hidrógeno, metilo, cloro o bromo,
L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-,
L3 representa un enlace directo
o
L3 representa una cadena de carbono a C4,
R3 representa metilo, CF3, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo,
o
R3 representa fenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3, o
R3 representa naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo,
decalin-1 -ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1 -ilo, 1 H-inden-2-¡lo, 1 H-¡nden-3-ilo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-ilo, 1 H-inden-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -No, 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o 2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-ilo,
representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1 -ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-¡lo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo,
1.3.5- triazin-2-ilo o 1 ,2,4-triazin-3-ilo,
representa 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5- ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencimidazol-1 -ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1 -ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, I H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1 -benzofuran-2-ilo, 1 -benzofuran-3-ilo, 1 -benzofuran-4-ilo, 1 -benzofuran-5-ilo, 1 -benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1 -benzotiofen-2-ilo, 1 -benzotiofen-3-ilo, 1 -benzotiofen-4-ilo, 1 -benzotiofen-5-ilo, 1 -benzotiofen-6-ilo, 1 -benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo,
representa pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, mofolin-3-ilo, mofolin-2-ilo, piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo, o piperazin-2-ilo,
R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,
R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, así como sales agroquímicamente eficaces de los mismos.
De forma particular se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios de los símbolos presenten uno de los siguientes significados:
A representa metilo, 1 ,3-dihidro-2H-indazol-2-ilo, 3-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dibromofenilo, 2-bromo-5- (trifluorometil)fenilo, 5-bromo-2-metilfenilo, 5-yodo-2-metilfenilo, 2,5- bis(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 3- (trifluorometil)- 1H-pirazol-1-ilo, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -ilo, 5-metil-3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -ilo, 4- cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo, 3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-l-ilo, 5- (difluorometil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -ilo, 3,5-dicloro-1 H-pirazol-1 -ilo, 3 ,5-dibrom- 1 H- pirazol-1-ilo, 5-cloro-1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-Chlor-5- (trifluorométil)piridin-2-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo o 1 ,3-benzotiazol-2-ilo,
L1 es un enlace directo,
o
L1 representa -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CHCH3-,
Y representa azufre u oxígeno,
W representa -CH2CH2-,
X representa -CH2CH2-,
R2 representa hidrógeno, metilo o bromo,
L2 representa -CH2CH2-, -CH2CHCH3-, -CH=CH- (Z), -CH=CH- (E) o -C=C-,
L3 representa un enlace directo,
o
L3 representa -CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CHCH3-,
R3 representa metilo, -CH=CH2, -C=CH, CF3, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4- metoxifenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo o piridin3-ilo, así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que A representa un pirazol-1-ilo o pirazol-4-ilo no sustituido o sustituido,
que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista:
Sustituyentes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, o OC2F5,
Sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo o CF3,
y L-! representa -CH2-,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que
A representa un fenilo no sustituido o sustituido,
seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, o OC2F5,
y L representa -CH2-,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que Y representa oxígeno,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados
anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I), en la que uno o varios de los símbolos presentan uno de los siguientes significados:
W representa -CH2CH2-X representa -CH2CH2-presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I), en la que
R2 representa hidrógeno, halógeno o metilo,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que
L2 representa -CH2CH2-,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que
L2 representa -CH=CH- (Z),
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que
L2 representa -CH=CH- (E),
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que L2 representa -C=C-,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que L3 representa un enlace directo,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que L3 representa -CH2-,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un naftalen-1-ilo o naftalen-2-ilo,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un fenílo no sustituido,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados
anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que A representa 2,5-dimetilfenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo, 3-(propan-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo, 3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-1 H- pirazol-1-ilo, 3-terc-butil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo, 5-etil-3 -(trifluorometil)- 1 H- pirazol-1-ilo, 5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-1 H-pirazol-1 -ilo, 5-terc-butil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1 ,3-benzodioxol-5-ilo o 1 H-benc¡midazol-2-ilo, presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Adicionalmente se prefieren de forma particular compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa 2,4-diclorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2- metilfenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, quinolin-8-ilo, morfolin-4-ilo, naftalen, tere-butilo, trimetilsililo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, ciclohexilo, 2- bromofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo,
presentando los restantes sustituyentes uno o varios de los significados citados anteriormente,
así como las sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
Las definiciones de restos citadas previamente se pueden combinar entre ellas de forma discrecional. Además pueden darse definiciones individuales.
Según cada tipo de sustituyentes anteriormente citados los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades ácidas o básicas y pueden formar con ácidos inorgánicos u orgánicos o con bases con sales de iones metálicos, dado el caso también sales internas o aductos. Si los compuestos de fórmula (I) portan amino, alquilamino u otros grupos que induzcan propiedades básicas, entonces estos compuestos pueden reaccionar con ácidos dando sales
o presentarse como sales mediante la síntesis directa. Si los compuestos de fórmula (I) portan hidroxi, carboxi u otros grupos que induzcan propiedades ácidas, entonces estos compuestos pueden reaccionar con bases dando sales. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, de forma particular de sodio, potasio, magnesio y calcio, además de amoniaco, aminas primarias, secundarias y tercianas con grupos alquilo (C C4), mono-, di- y trialquilaminas de alcanoles (C -C4), colina así como clorocolina.
Las sales que se obtienen de este modo presentan igualmente propiedades fungicidas, herbicidas e insecticidas.
Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácidos halogenhídricos como fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico y sales ácidas como NaHS04 y KHS04. Como ácidos orgánicos se tienen en cuenta, por ejemplo, ácido fórmico, ácido carbónico y ácidos alcanoicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético y ácido propiónico así como ácido glicólico, ácido tiociánico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido oxálico, ácidos alquiisulfonicos (ácidos sulfónicos con restos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfónicos o ácidos arildisulfónicos (restos aromáticos como fenilo y naftilo que portan uno o dos grupos ácido sulfónico), ácidos aiquilfosfonicos (ácidos fosfónicos con restos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 20 átomos de carono, ácidos arilfosfónicos o ácidos arildifosfónicos (restos aromáticos como fenilo y naftilo que portan uno o dos restos de ácido fosfónico), pudiendo portar los restos alquilo o arilo otros sustituyentes, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, etc.
Como iones metálicos se tienen en cuenta de forma particular los iones de los elementos del grupo Na, de forma particular calcio y magnesio, del grupo III y IVa, de forma particular aluminio, estaño y plomo, así como del grupo I a Vlllb, de forma particular cromo,
manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc y otros. Se prefieren especialmente los iones metálicos de elementos del cuarto periodo. Los metales pueden presentarse a este respecto en sus distintas valencias posibles.
Grupos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser las sustituciones en sustituciones múltiples iguales o distintas.
En las definiciones de los símbolos indicadas en las fórmulas precedentes se usaron términos genéricos, que por lo general son representativos de los siguientes sustituyentes:
Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo;
Alquilo: restos hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquilo C C6 como metilo, etilo, propilo,
1- metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-di-metilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1 -di- metilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y1 -etil-2-metilpropilo;
Alquenilo: restos hidrocarburo insaturados, de cadena lineal o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono y un enlace doble en una posición discrecional, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquenilo C2-C6 como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo,
2- metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1 -butenilo, 2-metil-1 -butenilo, 3-metil-1 -butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-1-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-
met¡l-2-penten¡lo, 1-met¡l-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-met¡l-4-penten¡lo, 2-metil-4-penten¡lo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-penten¡lo, 1 ,1-dimet¡l-2-butenilo, 1 ,1 ,-dimet¡l-3-buten¡lo, 1 ,2-dimet¡l-1-buten¡lo, 1 ,2-dimetil-2-butenilo, 1 ,2-dimetil-3-butenilo, 1 ,3-d¡metil-1-buten¡lo, 1 ,3-d¡metil-2-butenilo, 1 ,3-dimetil-3 -butenilo, 2,2-dimetil-3 -butenilo, 2, 3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3 -butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenilo, -etil-1 -metil-2-propenilo, 1 -etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo;
Alquinilo: grupos hidrocarburo insaturados, de cadena lineal o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono y un enlace triple en una posición discrecional, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquinilo C2-C6 como etinilo, -propinilo, 2-propinilo, 1 -butiniio, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil- 3-butinilo, 3-metil-1 -butiniio, 1 , 1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1 -pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 , 1 -dimetil-2-butinilo, 1 ,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil- -butiniio, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo;
Alcoxi: restos alcoxi saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alcoxi C C6 como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-nietilpropoxi, 1 ,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutox¡, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-di-metilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4- metilpentoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1-etil-2-metil-propoxi;
Alquiltio: restos alquiltio saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquil (VCe-tio como metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1-metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1 ,1-dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-di-metilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1 ,1-dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metil-pentiltio, 4-metilpentiltio, 1 ,1-dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetil-butiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3- dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1 ,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropiltio y 1 -etil-2-metilpropiltio;
Alcoxicarbonilo: un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono (como se citó previamente), que está unido por un grupo carbonilo (-CO-) al esqueleto;
Alquilsulfinilo: restos alquilsulfinilo saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquil C Ce-sulfinilo como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, butiisulfinilo, 1-metil-propilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1 ,1-dimetiletilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfínilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-di-metilpropilsulfínilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1 ,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentil-sulfínilo, 3-metilpentilsulfmilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1 ,1-dimetilbutilsulfínilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfinilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetil-butilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfínilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfinilo y 1 -etil-2-metilpropilsulfinilo;
Alquilsulfonilo: restos alquilsulfonilo saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos), alquil CVCe-sulfonilo como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, butilsulfonilo, 1-metil-propilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, 1 ,1-dimetiletilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-di-metilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1 ,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-
metilpentilsulfonilo, 2-metilpentil-sulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1-dimetil-butilsulfonilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilburilsulfonilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfonilo y 1 -etil-2-metilpropilsulfonilo;
Cicloalquilo: grupos hidrocarburo monocíclicos saturados con 3 a 10 miembros del anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
Halogenoalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono (como se citó previamente), pudiendo estar reemplazados en estos grupos parcial o completamente los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno como se citó previamente, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) halogenoalquilo CrC3 como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoretilo, 2,2-dicloro-2-fluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoretilo y 1 ,1 , 1 -trifluorprop-2-ilo;
Halogenoalcoxi: grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono (como se citó previamente), pudiendo estar reemplazados en estos grupos parcial o completamente los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno como se citó previamente, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) halogenoalcoxi C C3 como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-cloro-2-fluoretoxi, 2-cloro,2-difluoretoxi, 2,2-dicloro-2-fluoretoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoro-etoxi y 1 ,1 ,1-trifluoroprop-2-oxi;
Halogenoalquiltio: grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de
carbono (como se citó previamente), pudiendo estar reemplazados en estos grupos parcial o completamente los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno como se citó previamente, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) halogenoalquil C C3-tio como clorometiltio, bromometiltio, díclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluoro-metiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoretiltio, 2,2,2-trifluoretiltio, 2-cloro-2-fluoretiltio, 2-cloro,2-difluoretiltio, 2,2-dicloro-2-fluoret¡ltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoretiltio y 1 ,1 ,1 -trifluorprop-2-iltio;
Heteroarilo: sistema de anilló monocíclico, completamente insaturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos del grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre, si el anillo contiene varios átomos de oxígeno, entonces estos no son directamente adyacentes;
Heteroarilo de 5 miembros: que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno o uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o de oxígeno: grupos heteroarilo de 5 miemros, que además de átomos de carbono pueden contener de uno a cuatro átomos de nitrógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-lmidazolilo, 4-lmidazolilo, 1 ,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3- ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1 ,3,4-triazol-2-ilo;
Heteroarilo de 5 miembros unido por nitrógeno, que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, o heteroarilo de 5 miembros benzocondensado unido por nitrógeno, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno: grupos heteroarilo de 5 miembros, que además de átomos de carbono pueden contener de uno a cuatro átomos de
nitrógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en los que pueden estar puenteados dos miembros de anillo de carbono adyacentes o un miembro de anillo de nitrógeno y un miembro de anillo de carbono adyacente con un grupo buta-1 ,3-dien-1 ,4-diílo, en los que uno o dos átomos de C pueden estar reemplazados por átomos de N, en los que uno o dos átomos de C pueden estar reemplazados por átomos de N, estando unidos estos anillos por uno de los miembros de nitrógeno al esqueleto, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 -imidazolilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,3,4-tr¡azol-1-ilo;
Heteroarilo de 6 miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno: grupos heteroarilo de 6 miembros que además de átomos de carbono pueden contener de uno a tres o de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo (pero sin limitarse a estos) 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1 ,3,5- triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo y 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo;
Heteroarilo de 5 miembros benzocondensado, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o de azufre: por ejemplo (pero sin limitarse a estos) 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7- ilo, 1 H-bencimidazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1 -benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1-benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, 1 ,3-benzotiazol-2-ilo y 1 ,3-benzoxazol-2-ilo,
Heteroarilo de 6 miembros benzocondensado que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno: por ejemplo (pero sin limitarse a estos) quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo,
isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo y isoquinolin-8-ilo;
Heterociclilo: heterociclo de tres a quince miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene de uno a cuatro heteroátomos del grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre: heterociclos mono-, bi- o tricíclicos que contienen además de miembros del anillo de carbono de uno a tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o de azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre: si el anillo contiene varios átomos de oxígeno, entonces estos no son directamente adyacentes; como por ejemplo (pero sin limitarse a estos) óxiranilo, aziridinilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidro- furanilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3- pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazol¡dinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidin-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazolidin-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazolidin-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazolidin-5-ilo, 1 ,2,4-triazolidin-3-ilo, 1 ,3,4-oxadiazolidin- 2- ilo, 1 ,3,4-tiadiazolid¡n-2-ilo, 1,3,4-triazolidin-2-ilo, 2,3-dihidrofur-2-ilo, 2,3-dihidrofur-3-ilo, 2,4-dihidrofur-2-ilo, 2,4-dihidrofur-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,4-dihidrotien-2-ilo, 2,4-dihidrotien-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3-pirrolin- 3- ilo, 2-isoxazolin-3-ilo, 3-isoxazolin-3- ilo, 4-isoxazolin-3-ilo, 2-isoxazolin-4-ilo, 3-isoxazolin-4-ilo, 4-isoxazolin-4-ilo, 2-isoxazolin-5-ilo, 3- isoxazolin-5-ilo, 4-isoxazolin-5-ilo, 2-isotiazolin-3-ilo, 3-isotiazolin-3-ilo, 4-isotiazolin-3-ilo, 2-isotiazolin-4-ilo, 3-isotiazolin-4-ilo, 4-isotiazolin-4-ilo, 2-isotiazolin-5-ilo, 3-isotiazolin-5-ilo, 4-isotiazolin-5-ilo, 2,3-dihidropirazol-1-ilo, 2,3-dihidropirazol-2-ilo, 2,3-dihidropirazol-3-ilo, 2,3-dihidropirazol-4-ilo, 2,3-dihidropirazol-5-ilo, 3,4-dihidropirazol-1 -ilo, 3,4-dihidropirazol-3-ilo, 3,4-dihidropirazol-4-ilo, 3,4-dihidropirazol-5-ilo, 4,5-dihidroopirazol-1-ilo, 4,5- dihidropirazol-3-ilo, 4,5-dihidropirazol-4-ilo, 4,5-dihidropirazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 3,4-dihidrooxazol-5-ilo, 3,4-dihidrooxazol-2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo, 3-hexahidro-piridazinilo, 4-hexahidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5- hexahidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexahidro-triazin-2-ilo y 1,2,4-hexahidrotriazin-3-ilo;
Grupo saliente: grupo saliente SN1 o SN2, por ejemplo halógeno (cloro, bromo, yodo), sulfonatos de alquilo (-OS02-alquilo, por ejemplo -OS02CH3, -OS02CF3) o sulfonatos de arilo (-OS02-Arilo, por ejemplo -OS02Ph, -OS02PhMe);
No se encuentran comprendidas aquellas combinaciones que contradigan las leyes de la naturaleza y aquellas que hubiese excluido el especialista en la técnica en base a su conocimiento. A modo de ejemplo se excluyen estructuras de anillo con tres o varios átomos de O adyacentes.
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de tlazoles sustituidos con heterociclilo de acuerdo con la invención de fórmula (I), que comprende al menos una de las siguientes etapas (a) a (u):
(a) Reacción de compuestos de fórmula (VII) dando compuestos de fórmula (VIII) en presencia de un compuesto organometálico R9-M y dado el caso en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 1):
(VII) (VIII)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi d-C-r carbonilo, o benciloxicarbonilo,
M = por ejemplo, MgCI, MgBr, Mgl, Li,
R9 = alquilo d-d o cicloalquilo C3-C6,
X, y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula (I).
Reacción de alcoholes de fórmula (VIII) con un oxidante en presencia de un disolvente dando cetonas de fórmula (IX) según el esquema de reacción siguiente (esquema 2):
(VIII) (IX)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, o alcoxi C1-C4-carbonilo,
R9 = alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6,
W, X, y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(c) Reacción de cetonas de fórmula (IX) dando compuestos de fórmula (IVb) en presencia de una base o de un ácido y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 3):
(IX) (IVb)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo,
L2 = -CR9=CR9-,
W, X, L3, R2, R3 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(d) Reacción de aldehidos de fórmula (VII) dando compuestos de fórmula (IVb) en
presencia de una base o de un ácido y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 4):
(VII) (IVb)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo,
L2 = -CR9=CR\
W, X, L3, R2, R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(e) Reacción de aldehidos de fórmula (VII) dando alquinos de fórmula (X) en presencia de una base y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 5):
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C C4-carbonilo,
W, X y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(f) Reacción de alquinos de fórmula (X) con un halogenuro de R3-L3 en una reacción de acoplamiento C-C dado el caso catalizada en presencia de una base y dado el caso de un disolvente dando compuestos de fórmula (IVc) según el esquema de reacción
siguiente (esquema 6):
(X) (IVc)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxoiano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo,
Hal = CI, Br o l,
L2= -C=C-,
W, X, L3, R2 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(g) Reacción de alquinos de fórmula (X) con un cloruro de trialquilsililo (R10R11R12)SiCI o triflato de trialquilsililo (R10R11R12)SiOSO2CF3, u otros reactivos de sililación conocidos en presencia de una base y dado el caso de un disolvente dando compuestos de fórmula (XI) según el siguiente esquema de reacción (esquema 7):
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxoiano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo,
Rio Rii y R12 _ a|qu¡|0 Ci_C4 0 fen¡|0
W, X y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(h) Reacción de alquinos de fórmula (XI) con un compuesto R3-L3-Hal dado el caso en presencia de un catalizador en presencia de una base y dado el caso de un disolvente dando compuestos de fórmula (IVc) según el esquema de reacción siguiente (esquema
(XI) (»Vc)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C^C^ carbonilo,
Hal = CI, Br o l,
R2 = hidrógeno, alquilo d-C2 o halogenoalquilo C^C2,
L2 = -C=C-,
R10, R11 y R12 = alquilo C C4 o fenilo,
W, X, L3 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(i) Reacción de tioamidas de fórmula (V) con compuestos de fórmula (Vía) o (Vlb) dando compuestos de fórmulas (IVa) o (IVb), en presencia de una base y dado el caso en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 9):
(V) (Vía). (Vlb) (IVa), (IVb)
siendo
PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-
carbonilo o benciloxicarbonilo,
Hal = CI, Br o l,
L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (IVa) y (Vía),
L2= -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (IVb) y (Vlb),
W, X, L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(j) Reacción de compuestos de fórmulas (IVb) o (IVc) dando compuestos de fórmula (IVa) en presencia de hidrógeno, de un catalizador y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 10):
(IVb) , (IVc) (IVa)
siendo
PG = acetilo o alcoxi d-C4-carbonilo,
L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (IVa),
L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (IVb),
L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (IVc),
W, X, L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(k) Reacción de compuestos de fórmula (IV) dando compuestos de fórmula (II) dado el caso en presencia de un disolvente así como dado el caso en presencia de un ácido o dado el caso en presencia de una base o dado el caso en presencia de una fuente de hidrógeno según el esquema de reacción siguiente (esquema 11):
(IV) (II)
siendo
PG = acetilo, alcoxi CrC4-carbonilo o benciloxicarbonilo,
W, X, L2, L3, R2, y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(I) Reacción de compuestos de fórmula (Ha') dando compuestos de fórmula (lia) en presencia de un agente halogenante, dado el caso en presencia de un ácido y de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 12):
(Ha') (Ha)
siendo
L2 = -C(R8)2-C(R8)2-,
R2 = I, Br o Cl para compuestos con la fórmula (lia),
R2 = hidrógeno para compuestos con la fórmula (lia'),
W, X, L3, R3 y R8 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(m) Reacción de compuestos de fórmula (lili) con compuestos de fórmula (II) dando compuestos de fórmula (I) dado el caso en presencia de un reactivo de acoplamiento, de una base y de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema
<"> ('"> O
siendo
B = OH, cloro, bromo o yodo,
Y = oxígeno,
A, W, X, L1, L2, L3, R2, y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(n) Reacción de compuestos de fórmula (I) dando compuestos de fórmula (I) en presencia de un reactivo de sulfuración y dado el caso en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 14):
<·> (i) Y = 0 Y =S
siendo
A, W, X, L1, L2, L3, R2 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(o) Reacción de aldehidos de fórmula (XII) dando alquinos de fórmula (XIII) en presencia de una base y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente
(esquema 17):
siendo
A, W, X, Y, L1 y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(p) Reacción de alquinos de fórmula (XIII) con un cloruro de t alquilsililo (R10R11R12)SiCI o triflato de trialquilsililo (R 0R11R12)SiOSO2CF3, u otros reactivos de sililación conocidos en presencia de una base y dado el caso de un disolvente dando compuestos de fórmula (XIV) según el esquema de reacción siguiente (esquema 18):
(XIII) Disolvente (???>
siendo
Riu Rn y R12 _ a|qu||0 Ci.C4 0 fer|HOj
A, W, X, Y, L1 y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(q) Reacción de alquinos de fórmula (XIII) con un halogenuro de R3-L3 en una reacción de acoplamiento C-C dado el caso catalizada en presencia de una base y dado el caso de
un disolvente dando compuestos de fórmula (le) según el esquema de reacción siguiente (esquema 19):
(XIII) (le)
siendo
Hal = CI, Br o l,
L2= -C=C-,
A, W, X, Y, L1, L3, R2 y R3como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(r) Reacción de alquinos de fórmula (XIV) con un compuesto R3-L3-Hal dado el caso en presencia de un catalizador en presencia de una base y dado el caso de un disolvente dando compuestos de fórmula (le) según el esquema de reacción siguiente (esquema
(XIV) (le)
siendo
Hal = CI, Br o l,
L2 = -C=C-,
Rio Rn y R12 = A|Q UJ |0 CI_Q4 0 FEN¡,0
A, W, X, Y, L1, L3, R2 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(s) Reacción de aldehidos de fórmula (XII) dando compuestos de fórmula (Ib) en presencia de una base o de un ácido y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 21):
siendo
L2 = -CR9=CR9-,
A, W, X, Y, L1, L3, R2, R3 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(t) Reacción de compuestos de fórmulas (le) dando compuestos de fórmula (Ib) en presencia de hidrógeno, de un catalizador y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 22):
, 2
A- vL1 X y -rí
«o (|b>
siendo
L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (Ib),
L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (le),
A, W, X, Y, L1, L3, R2, R3 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
(u) Reacción de compuestos de fórmulas (Ib) o (le) dando compuestos de fórmula (la) en presencia de hidrógeno, de un catalizador y dado el caso de un disolvente según el esquema
(le) (la)
(Ib) ? (la)
siendo
L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (la),
L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (Ib),
L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (le),
A, W, X, Y, L , L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
Se representa una visión general de las rutas de síntesis en los esquemas 15 y 24. Un compuesto de fórmula general (V) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Vía) o (Vlb), para obtener un compuesto cíclico de fórmula (IVa) o (IVb) (esquema 9). Otra posibilidad para preparar compuestos de fórmula (IV) es comenzar con compuestos de fórmula (VII). Estos se pueden someter a una reacción con un sustrato de fórmula general R9-M (esquema 1). Se forma un alcohol secundario de fórmula (VIII) que se oxida a continuación, formándose un compuesto de fórmula (IX) (esquema 2). Se somete un compuesto de fórmula (VII) o (IX) a una olefinación para sintetizar un compuesto de fórmula (IVb) (esquema 3 y esquema 4). Otra posible ruta para preparar compuestos de fórmula (IV) comienza igualmente con un compuesto de fórmula (VII). Se alquinila un compuesto de fórmula (VII) para sintetizar un alquino terminal de fórmula general (X) (esquema 5). Una reacción de acoplamiento C-C catalizada con metal de transición de un compuesto de fórmula (X) con un halogenuro de fórmula R3-L3-Hal da un compuesto de fórmula (IVc) (esquema 6). Se puede proveer también un compuesto de fórmula (X) con un grupo sililo, lo que conduce a un compuesto de fórmula (XI) (esquema 7). Este se somete luego a una reacción de acoplamiento catalizada con metal de transición y en concreto con un sustrato de fórmula general R3-L3-Hal, para sintetizar un compuesto de fórmula (IVc) (esquema 8). Los enlaces dobles y triples de un compuesto de fórmula (IVb) y (IVc) se pueden hidrogenar con hidrógeno dando un compuesto de fórmula (IVa) (esquema 10). El grupo protector de un compuesto de fórmula (IV), que se caracteriza por PG, se separa luego de modo que se forma un compuesto de fórmula (II) o la sal correspondiente (esquema 11). Se puede halogenar un compuesto de fórmula (Na') de modo que se forma un compuesto de fórmula (lia) (esquema 12). Se acopla un compuesto de fórmula (II) o una sal correspondiente con un sustrato de fórmula (III), con lo que se puede sintetizar un compuesto de fórmula (I) (esquema 13). Se adiciona a un compuesto de fórmula (I) un reactivo de sulfuración para
generar un compuesto de fórmula (I) (esquema
Esquema 15
(VII) (VIII) (IX)
Otra ruta posible para preparar compuestos de fórmula (I) comienza con un compuesto de fórmula (XII) (esquema 24). Se alquinila un compuesto de fórmula (XII) para sintetizar un alquino terminal de fórmula general (XIII) (esquema 17). Una reacción de acoplamiento C-C catalizada por metal de transición de un compuesto de fórmula (XIII) con un halogenuro de fórmula R3-L3-Hal da un compuesto de fórmula (le) (esquema 19). Se puede proveer un compuesto de fórmula (XIII) también con un grupo sililo, lo que conduce a un compuesto de fórmula (XIV) (esquema 18). Este se somete luego a una reacción de acoplamiento catalizada con metal de transición, y concretamente con un sustrato de fórmula general R3-L3-Hal, para sintetizar un compuesto de fórmula (le) (esquema 20). Se somete un compuesto de fórmula (XII) a una olefinización para sintetizar un compuesto de fórmula (Ib) (esquema 21). El enlace triple de un compuesto de fórmula (le) se puede hidrogenar con hidrógeno dando un compuesto de fórmula (Ib) (esquema 22). Se pueden hidrogenar los enlaces dobles y triples de un compuesto de fórmula (Ib) y (le) con hidrógeno dando un compuesto
de fórmula (la) (esquema
Esquema 24
(Ib) ? (la)
Se muestra en el esquema 1 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (VIII) a partir del compuesto (VII).
Se preparan productos de partida de fórmula (VIII) a partir del aldehido (VII) mediante adición de un reactivo organometálico R9-M (por ejemplo M = Mg, Li). Se prefiere preparar los alcoholes (VIII) mediante adición de un reactivo de Grignard R9-MgX (X = Cl, Br, o I) dando compuestos (VII) en tetrahidrofurano a -78° C, y en concreto en atmósfera inerte (véase por ejemplo WO 07/039177).
El aldehido (VII) se encuentra comercialmente disponible (por ejemplo, en Maybridge) o se puede preparar a partir de precursores que se pueden adquirir en el mercado según prescripciones descritas en la bibliografía. El aldehido (VII) se sintetiza por ejemplo a partir del éster metílico o etílico (XV) correspondiente mediante reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0o C y luego mediante oxidación del alcohol correspondiente con reactivo de Dess Martin a temperatura ambiente en diclorometano (véanse por ejemplo, los documentos WO 07/147336 y WO 07/039177 para la reducción con hidruro de litio y
aluminio y J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 300-301 ; 1979, 101 , 5294-5299; 1991 , 1 13, 7277-7287 para la oxidación con reactivo de Dess Martin).
Figura 1
(XV)
con
R = H o grupos protectores de amino lábiles en ácido, como por ejemplo t- butoxicarbonilo (tBoc) o benciloxicarbonilo (Cbz) o un grupo protector de bencilo, como, por ejemplo, bencilo (Bn).
W y X son como se definen anteriormente para la fórmula (I).
Los ésteres metílicos o etílicos (XV) son conocidos y se pueden preparar a partir de precursores que se pueden adquirir comercialmente según prescripciones descritas en la bibliografía, por ejemplo, a partir de nitrilos de fórmula (XVI), ácidos carboxilicos de fórmula (XVII), cloruros de ácido carboxílico de fórmula (XVIII), amidas de fórmula (XIX) o tioamidas de fórmula (V) (figura 2). Un procedimiento preferido es la síntesis de tiazol de Hantzsch. Partiendo de (V) y de halopiruvato de etilo o metilo que se adquiere en el mercado en etanol o en ?,?-dimetilformamida en presencia de, por ejemplo, trietilamina a temperatura ambiente (ejemplos, véase el documento WO 07/014290 y las referencias ahí citadas).
Figura 2
(XIX) (V)
con
R = H o grupos protectores de amino lábiles en ácido, como por ejemplo t- butoxicarbonilo (tBoc) o benciloxicarbonilo (Cbz) o un grupo protector de bencilo, como, por ejemplo, bencilo (Bn).
W y X son como se definen anteriormente para la fórmula (I).
Se muestra en el esquema 2 una posibilidad para preparar el intermedio (IX) a partir del compuesto (VIII).
Se preparan compuestos de fórmula (IX) mediante oxidación del alcohol (VIII). En la bibliografía se encuentran múltiples procedimientos para la síntesis de cetonas a partir de alcoholes secundarios (véase "Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones". Gabriel Tojo, Marcos Fernández, Springer Berlín, 2006, 1-97, y la bibliografía ahí citada). Se prefiere llevar a cabo la oxidación en condiciones Swern o con peryodinano de Dess-Martin (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 300-301 ). Se tienen en cuenta todos los disolventes que no son oxidados por oxidantes como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo, dado el caso en presencia de un coadyuvante de reducción, por ejemplo de un ácido (por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico) o también bases (por ejemplo, trietilamina o piridina).
Una posibilidad para obtener el intermedio (IX) a partir del compuesto (VIII) es, por ejemplo, con peryodinano de Dess-Martin (al 15% en diclorometano, disponible
comercialmente, por ejemplo, en la compañía Acros).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclícos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), dimetiisulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-imidazolinona y agua y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes.
Los materiales de partida se usan en cantidades equimolares, pero el oxidante se puede usar, en caso de necesidad, también en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 100° C y preferiblemente a temperatura ambiente, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de lá temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separa el compuesto (IX) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
Se muestra en los esquemas 3 y 4 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (IVb) a partir del compuesto (IX) o (VII).
Se transforman cetonas de fórmula (IX) o aldehidos de fórmula (VII) en (IVb) (Z) o (E), por ejemplo, mediante una olefinación de Wittig o de Horner-Wadsworth-Emmons (véase, por ejemplo, Chem. Rev. 1989, 89, 863-927 y las referencias ahí citadas) o, por ejemplo, olefinación de Julia (véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett, 1973, 14, 4833-4836) o, por
ejemplo, mediante una olefinación de Peterson (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1968, 33, 780). Se prefiere llevar a cabo la olefinación en condiciones de Wittig o de Horner-Wadsworth-Emmons.
Los reactivos como sales de fosfonio y reactivos de fosfonato bien se pueden adquirir comercialmente o bien se pueden obtener según formas descritas en la bibliografía (véase, por ejemplo, "The Chemistry of Organophosphorus Compounds"; John Wiley & Sons, 1994, Volumen 3, 45-184, y la bibliografía ahí citada).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano y tolueno.
Como bases se pueden usar aquellas se se usan normalmente en las reacciones de olefinización previamente citadas, por ejemplo, NaH, tBuOK, nBuü, (véase, por ejemplo, Rev. 1989, 89, 863-927 y las referencias ahí citadas). Como ácidos se tienen en cuenta los que se pueden usar normalmente en reacciones de olefinización, como por ejemplo ácidos sulfónicos o ácido sulfúrico.
Los materiales de partida se usan en cantidades equimolares, pero las sales de fósforo o fosfonatos se pueden usar, en caso de necesidad, también en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 100° C y preferiblemente de 0o C a 25° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (IVb) de la mezcla de reacción
mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
Se muestra en el esquema 5 una posibilidad de preparar el producto intermedio (X) a partir del compuesto (VII).
En la bibliografía se conoce que la alquinilación de aldehidos se puede conseguir mediante una reacción de Corey-Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 36, 3769-3772) o una homologización de Seyferth-Gilbert (véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 1996, 61 , 2540-2541 ). De forma alternativa el alquino (X) se puede preparar también a partir del aldehido (VII) con reactivo de Bestmann-Ohira de forma análoga a las prescripciones de la bibliografía (véase, por ejemplo, Synthesis 2004, 1 , 59-62).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono) e hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano y tolueno.
En la reacción se pueden usar todas las bases conocidas, pero se usan preferiblemente óxidos, hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos. Se debe añadir al menos un equivalente de la base al reactivo de Bestmann-Ohira y en caso de necesidad se puede usar en exceso.
Los materiales de partida se usan en cantidades equimolares, pero el reactivo de Bestmann-Ohira se puede usar, en caso de necesidad, también en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 60° C y preferiblemente de 0o C a 40° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El
tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (Vlc) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
De forma análoga al procedimiento descrito previamente se pueden sintetizar los compuestos (XIII) a partir de los compuestos (XII) correspondientes como se muestra en el esquema 17. El aldehido (XII) se puede preparar según prescripciones descritas en la bibliografía (véanse ejemplos en los documentos WO 08/013925, WO 08/013622 y referencias ahí citadas).
Se muestra en el esquema 6 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (IVc) a partir del compuesto (X).
Se puede obtener un compuesto de fórmula general (IVc) a partir de un alquino con la fórmula general (X) mediante un acoplamiento cruzado catalizado con paladio de forma análoga a las prescripciones descritas en la bibliografía (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13642-13643, Synlett. 2006, 18, 2941-2946), y concretamente se hace reaccionar con uso de un halogenuro de fórmula R3-L3-Hal, estando el halogenuro primario en presencia de un catalizador como, por ejemplo, [(n-alil)PdCI]2, Pd(0 Ac)2, PdCI2(CH3CN)2, Pd(PPh3) o PdCI2(PPh3)2 así como dado el caso en presencia de otros cocatalizadores como, por ejemplo, Cul, Cs2C03 y cloruro de 1 ,3-bis(1-adamantil)imidazolio, por ejemplo, en una mezcla de disolventes de D F y dietiléter de 0-80° C.
Se pueden adquirir comercialmente halogenuros de fórmula R3-L3-Hal o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos de la bibliografía.
De forma alternativa se puede proveer el alquino terminal también con un grupo protector como, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de bencilo en presencia de un
catalizador de paladio (II) como, por ejemplo, Pd(OAc)2 o PdCI2(CH3CN)2 y carbonato de cesio así como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, en tetrahidrofurano o acetonitrilo a 0-80° C.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (IVc) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
De forma análoga al procedimiento descrito previamente se pueden sintetizar los compuestos (le) a partir de compuestos (XIII) corresponientes como se muestra en el esquema 19.
Se muestra en el esquema 7 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (XI) a partir del compuesto (X).
Para formar un enlace directo entre el enlace triple (L2 es -C=C-) y R3, puede ser necesario sililizar el alquino terminal antes de la reacción de acoplamiento catalizada con paladio. La sililación de los alquinos terminales se lleva a cabo con uno de los procedimientos de sililación conocidos para alquinos terminales como, por ejemplo, mediante adición al alquino terminal de una base (como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio) a -78° C en un disolvente aprótico polar y la recogida del producto intermedio resultante, por ejemplo, con un halogenuro o triflato de sililo (CHEMBIOCHEM, 2001 , 1 , 69-75).
Como disolventes se tienen en cuenta a este respecto todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono) e hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno). La reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano y tolueno.
Se pueden usar todas las bases conocidas, pero preferiblemente se usan para la reacción disilazida de litio, sodio y potasio y diisopropilamida de litio. Se debe añadir al menos un equivalente de la base al alquino de fórmula general (X) y en caso de necesidad se puede usar en exceso.
Se usan al menos un equivalente de cloruro de sililo o triflato de sililo como fuente del grupo sililo en la reacción.
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de -78° C a 100° C y preferiblemente de -20° C a 40° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (XI) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
De forma análoga al procedimiento descrito previamente se pueden sintetizar los compuestos (XIV) a partir de compuestos correspondientes (XIII) como se muestra en el esquema 18.
Se muestra en el esquema 8 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (IVc) a partir del compuesto (XI).
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (IVc) a partir de un alquino con la fórmula general (XI) mediante reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio como, por ejemplo, la reacción de Sonogashira (J. Med. Chem. 2006, 49, 1080-1110), presentando el halogenuro la fórmula general halogenuro de R3-L3, en la que L3 es un enlace directo.
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter,
tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), esteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida), dimetilsulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-im¡dazolinona y agua y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción debería realizarse en presencia de los siguientes aditivos: trietilamina (al menos un equivalente referido al compuesto (Xl))¡ yoduro de cobre (I) (al menos 0,1 equivalentes respecto al compuesto (XI)) y una fuente de fluoruro como, por ejemplo, fluoruro de tetra-n-but¡lamonio (al menos 1 equivalente referido al compuesto (XI) o un ligero exceso).
Se pueden usar en la reacción múltiples catalizadores de paladio (0) que se adquieren comercialmente, pero se prefiere usar en la reacción tetraquistrifenilfosfinpaladio (Aldrich). La cantidad de uso de catalizador es al menos de 1% hasta un exceso en función del compuesto de partida (XI).
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 25° C a 120° C y preferiblemente de 70° C a 90° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (IVc) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
De forma análoga al procedimiento descrito previamente se pueden sintetizar los compuestos (le) a partir de compuestos correspondientes (XIV) como se muestra en el esquema 20.
Se muestra en el esquema 9 una posibilidad para la síntesis de compuestos de fórmula (IVa) o (IVb).
Las tiocarboxamidas (V) pueden estar disponibles comercialmente o bien se pueden obtener según procedimientos de la bibliografía, por ejemplo, mediante sulfuración de la carboxamida correspondiente adquirida comercialmente con uso, por ejemplo, de reactivo de Lawesson (Ora. Synth, vol. 7, 1990, 372) a temperatura ambiente en una mezcla de cloroformo/dimetoxietano (1/2,5). A este respecto PG representa un grupo protector como se define en el esquema 2.
Las a-halocetonas (Vía) y (Vlb) bien se encuentran comercialmente disponibles o bien se pueden obtener según procedimientos conocidos de la bibliografía (véanse ejemplos en Molecules, 2003, 8, 793-865). De forma alternativa se pueden preparar enolatos o sililenoléteres que se prepararon a partir de (Xlla) o (Xllb), reaccionando con una fuente de halógeno dando a-halocetonas (Vía) o (Vlb), (J. Med. Chem. 2006, 49, 7877-7886; J. Med. Chem. 2006, 49, 1080-11 10; Org. Synth, vol. 6, 1988, 175; Org. Synth, vol. 53, 1973, 1 11). (Esquema 16)
Esquema 16
(Xlla), (Xllb) (Vía), (Vlb)
en el esquema 16,
Hal = CI, Br o l,
L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (Vía) y (Xlla),
L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (Vlb) y (Xllb),
L3, R2, R3, R8 y R9 son como se definen anteriormente para la fórmula (I).
Los tlazoles (IVa) o (IVb) se obtienen mediante una síntesis de tiazol de Hantzsch a
partir de las tiocarboxamidas (V) y a-halocetonas (Vía) o (Vlb) (véase, por ejemplo, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, 1984; vol 6, páginas 235-363, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Pergamon Press, 1996; vol 3, páginas 373-474 y referencias ahí citadas, y el documento WO 07/014290).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida), dimetilsulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-imidazolinona, agua y ácido acético o la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son N,N-dimetilformamida y etanol.
Dado el caso se usa una base adyuvante como, por ejemplo, trietilamina.
Los materiales de partida se usan en cantidades equimolares. Pero (V) o (VI) se pueden usar también respectivamente en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 100° C y preferiblemente a temperatura ambiente, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
Se muestra en el esquema 10 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (IVa)
a partir del compuesto (IVb) o (IVc).
Un enlace se transforma triple o un elace doble mediante una hidrogenación con uso de un catalizador adecuado en un enlace simple. Se selecciona un catalizador para la reacción del esquema 10 de los catalizadores conocidos en la bibliografía para la hidrogenación ("Reductions in Organic Chemistry", Milos Hudlicky, John Wiley & Sons, 1984), como por ejemplo paladio sobre carbón activo o catalizador de Pearlmans (Pd(OH)2 sobre carbón activo). Mediante el uso de un catalizador de este tipo se puede preparar un compuesto de fórmula (IVa) a partir de un compuesto de fórmula (IVb) o (IVc).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), dimetilsulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-imidazolinona, agua y ácido acético o la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son ?,?-dimetilformamida y etanol.
La cantidad de catalizador usada se encuentra en 0,1 a 90% en moles referido al compuesto de partida, preferiblemente se usan de 1 a 30% en moles del catalizador referido al compuesto de partida. La reacción se puede llevar a cabo en sobrepresión (de 100 a 100000 kPa) o preferiblemente a presión atmosférica. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 150° C y preferiblemente a temperatura ambiente, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la
reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 72 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (IVa) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en las siguientes etapas sin purificación previa.
Se muestra en el esquema 1 1 una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (II) a partir de los compuestos correspondientes (IV).
Un compuesto se transforma de fórmula general (IV) en un compuesto correspondiente de fórmula general (II) mediante procedimientos adecuados para la separación de grupos protectores que se describen en la bibliografía ("Protective Groups in Organic Synthesis"; tercera edición; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; 494-653, y bibliografía ahí citada).
Se pueden separar grupos protectores de t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo en medio ácido (por ejemplo con ácido clorhídrico o el ácido thfluoroacético). Los grupos protectores de acetilo se pueden separar en condiciones básicas (por ejemplo, con carbonato de potasio o carbonato de cesio). Se pueden separar grupos protectores bencílicos hidrogenolíticamente con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio sobre carbono activo).
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxanos), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos
(por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida), dimetilsulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-imidazolinona, agua y ácido acético o la reacción se puede llevar a cabo en
mezclas de dos o más de estos disolventes.
Ácidos que se pueden usar para esta reacción de desprotección de grupos t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo son, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico u otros ácidos, como se describen en la bibliografía (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis"; tercera edición; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; S. 494-653).
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 150° C y preferiblemente a temperatura ambiente, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre una media hora y 72 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (II) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o si se desea también en la siguiente etapa se usan sin purificación previa. Además es posible aislar el compuesto de fórmula general (II) como sal, por ejemplo, como sal de ácido clorhídrico o de ácido trifluoroacético.
En el esquema 12 se muestra una posibilidad de sintetizar el producto intermedio (lia) a partir del compuesto (M'a).
Se obtiene un compuesto de fórmula general (lia) en la que R2 = Cl, Br e I a partir de un compuesto de fórmula general (lia') con R2 = H mediante halogenación, véase por ejemplo Org. Lett., 2005, 7(2), 299-301 ; Angew. Chem., Int. Ed, 2004, 43(34), 4471-4475; Eur. J. Org. Chem., 2002, (13), 2126-2135.
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos
halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), ésteres de ácidos carboxílicos (por ejemplo, acetato de etilo), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida), dimetilsulfóxido, 1 ,3-dimetil-2-imidazolinona, agua y ácido acético o la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes.
Como fuente de halógeno se puede usar, por ejemplo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromuro de piridinio, bromo, yodo, o cloro.
Dado el caso se puede usar una base como, por ejemplo, diisopropilamida de litio o butillitio, para litiar la posición 5 del tiazol, antes de añadirse la fuente de halógeno electrófila.
La reacción se puede llevar a cabo dado el caso con un ácido como, por ejemplo, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido clorhídrico.
Los materiales de partida y el agente halogenante se usan en cantidades equimolares. El agente halogenante se puede usar también en exceso. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0° C a 60° C y preferiblemente de 0° C a 30° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (II) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.
Se muestra en el esquema 13 una posibilidad de sintetizar, compuestos de fórmula (I), en la que Y = oxígeno, a partir de compuestos (II) correspondientes.
Los halogenuros de ácido (III) (B = halógeno) o los ácidos carboxílicos correspondientes (III) (B = OH) se pueden adquirir comercialmente o se pueden sintetizar
mediante procesos descritos en la bibliografía. Además se puede sintetizar un sustrato de fórmula general (III), con B = Cl, a partir del ácido correspondiente (B = OH) mediante cloración con uso de procesos conocidos de la bibliografía (por ejemplo Tetrahedron 2005, 61 , 10827-10852, y bibliografía ahí citada).
Se puede sintetizar un compuesto de fórmula general (I) con Y = O mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula general (II) correspondiente con un sustrato de fórmula general (III) con B = Cl, dado el caso en presencia de un captador de ácido / base.
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno) y nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) o la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano y diclorometano.
Se usa al menos un equivalente de un captador de ácido / una base (por ejemplo base de Hünig, trietilamina o captadores de ácido poliméricos que se pueden adquirir comercialmente) en relación al material de partida de fórmula general (II). Si el material de partida es una sal se necesitan al menos dos equivalentes del captador de ácido.
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0° C a 100° C y preferiblemente de 20° C a 30° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (I) de la mezcla de reacción
mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.
De forma alternativa se puede sintetizar un compuesto de fórmula (I), con Y = O también a partir del compuesto correspondiente de fórmula general (II) con un sustrato de fórmula general (II) con B = OH en presencia de un reactivo de acoplamiento de forma análoga a las prescripciones descritas en la bibliografía (por ejemplo, Tetrahedron 2005, 61 , 10827-10852, y referencias ahí citadas).
Son reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo, reactivos de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, 1-etil-3-(30-dimetilamino)carbodiimida mezclada con 4-dimetilaminopiridina, 1-etil-3-(30-dimetilamino)carbodiimida mezclada con hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de bromotri(pirrol¡dino)-fosfonio, 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluroniumhexafluorofosfato de metanaminio, etc.).
Se puede usar en la reacción dado el caso una base como, por ejemplo, trietilamina o base de Hünig.
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) y amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) o la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son ?,?-dimetilformamida y diclorometano.
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0o C a 100° C y preferiblemente de 0o C a 30° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (I) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía o se pueden usar dado el caso también en la siguiente etapa sin purificación previa.
En el esquema 14 se muestra una posibilidad de sintetizar compuestos de fórmula (I), en la que Y = azufre a partir de compuestos (I) correspondientes, en la que Y es igual a oxígeno.
Como disolventes se pueden usar todos los disolventes habituales inertes en las condiciones de reacción como, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), hidrocarburos aromáticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), ésteres de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de etilo) y amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida) y la reacción se puede llevar a cabo en mezclas de dos o más de estos disolventes. Los disolventes preferidos son cloroformo y 1 ,2-dimetoxietano.
Reactivos de sulfuración adecuados son, por ejemplo, reactivo de Lawesson (véase Tetrahedron 1986, 42, 6555-6564, Tetrahedron Lett. 1993, 46, 7459-7462) y pentasulfuro de fósforo. El material de partida y el reactivo de sulfuración se usan en cantidades equimolares, pero el reactivo de sulfuración se puede usar también dado el caso en exceso.
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas de 0° C a 150° C y preferiblemente de 0° C a 100° C, pero se puede llevar a cabo también a la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción varía en función de la magnitud de la reacción y de la temperatura de la reacción, pero se encuentra por lo general entre unos minutos y 48 horas.
Tras finalizar la reacción se separan los compuestos (I) de la mezcla de reacción mediante una de las técnicas de separación habituales. En caso de necesidad se purifican los compuestos mediante recristalización, destilación o cromatografía.
Son nuevos los compuestos de fórmula (IX),
(IX)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
PG representa fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o benciloxicarbonilo,
R9 = alquilo C C , cicloalquilo C3-C6,
W, X y R2 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (X),
(X)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
PG representa fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi C C4-carbonilo o benciloxicarbonilo,
W, X y R2 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (XI),
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
PG representa fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi d-C4-carbonilo o benciloxicarbonilo,
Rio Rn y R12 = A|QUNO CI_Q4 0 FENNO
W, X y R2 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (IV),
(IV)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
PG representa fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi d-C4-carbonilo o benciloxicarbonilo,
W, X, L2, L3, R2, R3, R8 y R9 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (llb) y (He),
(llb). (He)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
L2 representa -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (llb)
L2 representa -C=C- para compuestos con la fórmula (lie)
W, X, L3, R2 R3, y R9 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (XIII),
(XIII)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
A, W, X, Y y R2 tienen los significados indicados anteriormente en general, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Son nuevos los compuestos de fórmula (XIV),
(XIV)
en la que los símbolos tienen los siguientes significados
R10, R11 y R12 representan alquilo C C4 o fenilo,
A, W, X, Y, L1 y R2 tienen los significados en la que, preferidos, especialmente preferidos o muy especialmente preferidos.
Los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de
fórmula (I) se llevan a cabo preferiblemente con uso de uno o varios coadyuvantes de reacción.
Como coadyuvantes de reacción se tienen en cuenta dado el caso bases inorgánicas u orgánicas habituales o aceptores de ácidos. A estos pertenecen preferiblemente acetatos, amidas, carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidruros, hidroxidos o alcanolatos de metales alcalinos o alcalinotérreos como, por ejemplo, acetato de sodio, potasio o calcio, amida de litio, sodio, potasio o calcio, carbonato de sodio, potasio o calcio, hidrogenocarbonato de sodio, potasio o calcio, hidruro de litio, sodio, potasio o calcio, hidróxido de litio, sodio, potasio o calcio, metanolato, etanolato, n- o i-propanolato, n-, i-propanolato, n-, i-, s- o t-butanolato de sodio o potasio; adicionalmente también compuestos de nitrógeno orgánicos básicos como, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, Ttripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, ?,?-dimetil-ciclohexilamina, diciclohexilamina, etil-diciclohexilamina, N,N-dimetil-anilina, ?,?-dimetil-bencilamina, piridina, 2-metil-, 3-metil-, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- y 3,5-dimetil-piridina, 5-etil-2-metil-piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-piperidina, 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano (DABCO), 1 ,5-diaza-biciclo[4,3,0]-non-5-eno (DBN), o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU).
Los procedimientos de acuerdo con la invención se llevan a cabo preferiblemente con uso de uno o varios diluyentes. Como diluyentes se tienen en cuenta prácticamente todos los disolventes orgánicos inertes. A estos pertenecen preferiblemente hidrocarburos alifáticos y aromáticos, dado el caso hidrocarburos halogenados como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo, gasolina diluyente, ligroína, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno y o-diclorobenceno, éteres como dietil- y dibutiléter, glicodilmetiléter y diglicoldimetiléter, tetrahidrofurano y dioxano, cetonas como acetona, metil-etil-, metil-isopropil- o metil-isobutil-cetona, éteres como éster metílico o éster etílico del ácido acético, nitrilos como, por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo, amidas como, por ejemplo, dimetilformamida, di-metilacetamida y
N-metil-pirrolidona, así como dimetilsulfóxido, tetrametilensulfona y triamida del ácido hexametilfosfórico y DMPU.
Las temperaturas de reacción se pueden variar en el procedimiento de acuerdo con la invención en un amplio intervalo. Por lo general se trabaja a temperaturas entre 0o C y 250° C, preferiblemente a temperaturas entre 10° C y 185° C.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se llevan a cabo por lo general a presión normal. Sin embargo es también posible trabajar a presión elevada o reducida.
Para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se usan las respectivas sustancias de partida necesarias en general en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo también es posible usar uno de los componentes respectivamente usados en un amplio exceso. El procesamiento se realiza en el procedimiento de acuerdo con la invención respectivamente según procedimientos habituales (véanse los ejemplos de preparación).
Un objeto adicional de la invención se refiere al uso no médico de tlazoles sustituidos con heterociclilo de acuerdo con la invención para combatir microorganismos no deseados.
Un objeto adicional de la invención se refiere a un agente para combatir microorganismos no deseados, que comprende al menos un tiazol sustituido con heterociclilo según la presente invención.
Además la invención se refiere a un procedimiento para combatir microorganismos no deseados, caracterizado porque los tlazoles sustituidos con heterociclilo de acuerdo con la invención se aplican sobre los microorganismos y/o en su hábitat.
Además la invención se refiere a una semilla que se trató con al menos un tiazol sustituido con heterociclilo de acuerdo con la invención.
Un último objeto de la invención se refiere a un procedimiento para la protección de semilla frente a microorganismos no deseados con uso de una semilla tratada con al menos un tiazol sustituido con heterociclilo según la presente invención.
Las sustancias de acuerdo con la invención presentan un efecto microbicida fuerte y se pueden usar para combatir microorganismos no deseados como hongos y bacterias, en protección de plantas y en protección de materiales.
Los tlazoles sustituidos con heterociclilo de acuerdo con la invención de fórmula (I) poseen muy buenas propiedades fungicidas y se pueden usar en la protección de plantas, por ejemplo, para combatir Plasmodiophoromycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes y Deuteromycetes.
En la protección de plantas se pueden usar bactericidas para combatir Pseudomonada-ceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae y Streptomycetaceae.
Los agentes fungicidas de acuerdo con la invención se pueden usar curativa o protectoramente para combatir hongos fitopatogenos. La invención se refiere por tanto a procedimientos curativos y protectores para combatir hongos fitopatogenos con el uso de principios activos o agentes de acuerdo con la invención, que se aplican sobre la semilla, la planta o partes de planta, los frutos o el suelo en el que crecen las plantas.
Los agentes de acuerdo con la invención para combatir hongos fitopatogenos en protección de plantas comprenden una cantidad efectiva, pero no fitotóxica, de los principios activos de acuerdo con la invención. "Cantidad efectiva, pero no fitotóxica" significa una cantidad de los agentes de acuerdo con la invención que es suficiente por un lado para controlar satisfactoriamente o eliminar completamente la enfermedad fúngica de la planta y que por otro lado no conduce a síntoma notorio alguno de fitotoxicidad. Esta cantidad aplicada se puede variar en general en un intervalo mayor. Depende de varios factores, por ejemplo, los hongos que se van a combatir, la planta, las condiciones climáticas, y en los compuestos activos de los agentes de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la invención, se pueden tratar todas las plantas y partes de planta. Por plantas se entiende, a este respecto, todas las plantas y poblaciones de plantas, como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo (incluyendo plantas de cultivo
de aparición natural). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que pueden obtenerse mediante procedimientos de crianza y optimización convencionales o mediante procedimientos biotecnológicos y de tecnología genética o combinaciones de estos procedimientos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las especies de plantas protegibles por el derecho de protección de variedades o las variedades de plantas no protegibles. Por partes de planta debe entenderse todas las partes y órganos de la planta aéreos y subterráneos, como brote, hoja, flor y raíz, citándose por ejemplo hojas, agujas, tallos, troncos, flores, cuerpos fructíferos, frutos y semillas, así como raíces, tubérculos y rizomas. Pertenecen a las partes de planta también productos de cosecha así como material de reproducción vegetativa y generativa, por ejemplo esquejes, tubérculos, rizomas, acodos y semillas.
Como plantas que se pueden tratar de acuerdo con la invención se puede hacer mención a las siguientes: algodón, lino, vid, frutas, verduras como Rosaceae sp. (por ejemplo, frutas de pepita tales como manzanas y peras, pero también frutas de hueso tales como albaricoques, fresas, almendras y melocotones, bayas tales como fresas), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por ejemplo, bananos y plantaciones de bananos), Rubiaceae sp. (por ejemplo, café), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por ejemplo, limones, naranjas y uvas); Solanaceae sp. (por ejemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por ejemplo, lechuga), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp. (por ejemplo, pepino), Alliaceae sp. (por ejemplo, puerro y cebolla), Papilionaceae sp. (por ejemplo, guisantes); Gramineae sp. (por ejemplo, maíz, cereales como trigo, centeno, arroz, cebada, avena, mijo y tritical), Asteraceae sp. (por ejemplo, girasol), Brassicaceae sp. (por ejemplo, repollo blanco, repollo rojo, brócoli. coliflor, coles de Bruselas, pak choi. colinabo, rábano así como también colza, nabina, mostaza, rábano picante y berro). Fabacae sp. (por ejemplo, cacahuetes y judias),
Papilionaceae sp. (por ejemplo, soja), Solanaceae sp. (por ejemplo, patatas), Chenopodiaceae sp. (por ejemplo, remolacha azucarera, remolacha forrajera, acelga, remolacha roja), cultivos hortícolas y ornamentales; así como también homólogos de estos cultivos modificados genéticamente. Se prefiere tratar de acuerdo con la invención plantas de cereales.
A modo de ejemplo, pero de forma no limitativa, son de mencionar algunos agentes patógenos de enfermedades fúngicas que se pueden tratar de acuerdo con la invención: enfermedades causadas por agentes patógenos de Echten Mehltaus, como, por ejemplo, por especies de Blumeria, como por ejemplo Blumeria graminis; especies de Podosphaera, como por ejemplo Podosphaera leucotricha; especies de Sphaerotheca, como por ejemplo Sphaerotheca fuliginea; especies de Uncinula, como por ejemplo Uncinula necator,
enfermedades causadas por agentes patógenos de enfermedades de la roya como, por ejemplo, por especies de Gymnosporangium, como por ejemplo Gymnosporangium sabinae; especies de Hemileia, como por ejemplo Hemileia vastatnx; especies de Phakopsora, como por ejemplo Phakopsora pachyrhizi y Phakopsora meibomiae; especies de Puccinia, como por ejemplo Puccinia recóndita, Puccinia graminis o Puccinia striiformis; especies de Uromyces, como por ejemplo Uromyces appendiculatus;
enfermedades causadas por agentes patógenos del grupo de oomicetos como, por ejemplo, por especies de Albugo, como, por ejemplo Albugo Candida; especies de Bremia, como por ejemplo Bremia lactucae; especies de Peronospora, como por ejemplo Peronospora pisi o P. brassicae; especies de Phytophthora, como por ejemplo Phytophthora infestans; especies de Plasmopara, como por ejemplo Plasmopara vitícola; especies de Pseudoperonospora, como por ejemplo Pseudoperonospora humuli o Pseudoperonospora cubensis; especies de Pythium, como por ejemplo Pythium ultimum;
enfermedades de la niebla seca y marchitamiento de hojas causadas, por ejemplo, por
especies de Alternaría, como por ejemplo Alternaría solani; especies de Cercospora, como por ejemplo Cercospora beticola; especies de Cladiosporum, como por ejemplo Cladiosporium cucumerinum; especies de Cochliobolus, como por ejemplo Cochliobolus sativus (formas de conidios: Drechslera, Sin: Helminthosporium) o Cochliobolus mivabeanus; especies de Colletotrichum, como por ejemplo Colletotrichum lindemuthanium; especies de Cycloconium, como por ejemplo Cycloconium oleaginum; especies de Diaporthe, como por ejemplo Diaporthe citri; especies de Elsinoe, como por ejemplo Elsinoe fawcettii; especies de Gloeosporium, como por ejemplo Gloeosporium íaeticolor; especies de Glomerella, como por ejemplo Glomerella cingulata; especies de Guignardia, como por ejemplo Guignardia bidwelli; especies de Leptosphaeria, como por ejemplo Leptosphaeria maculans; especies de Magnaporthe, como por ejemplo Magnaporthe grísea; especies de Microdochium, como por ejemplo Microdochium nivale; especies de Mycosphaerella, como por ejemplo Mycosphaerella graminicola, Mycosphaerella arachidicola o Mycosphaerella fijiensis; especies de Phaeosphaeria, como por ejemplo Phaeosphaeria nodorum; especies de Pyrenophora, como por ejemplo Pyrenophora teres o Pyrenophora tritici; especies de Ramularia, como por ejemplo Ramularia collo-cygni o Ramularia areola; especies de Rhynchosporium, como por ejemplo Rhynchosporium secalis; especies de Septoría, como por ejemplo Septoría apii o Septoría lyscopersici; especies de Stagonospora, como por ejemplo Stagonospora nodorum; especies de Typhula, como por ejemplo Typhula incarnata; especies de Venturia, como por ejemplo Venturia inaequalis;
enfermedades de las raíces y de los tallos causadas, por ejemplo, por especies de Corticium, como por ejemplo Corticium graminearum; especies de Fusarium, como por ejemplo Fusarium oxysporum; especies de Gaeumannomyces, como por ejemplo Gaeumannomyces graminis; especies de Plasmodiophora, como por ejemplo Plasmodiophora brassicae; especies de Rhizoctonia, como por ejemplo Rhizoctonia solani; especies Sarocladium, como por ejemplo Sarocladium oryzae; especies de Sclerotium, como
por ejemplo Sclerotium oryzae; especies de Tapesia, como por ejemplo Tapesia acuformis; especies de Thielaviopsis, como por ejemplo Thielaviopsis basteóla;
enfermedades de espigas y panículas (mazorcas de maíz inclusive) causadas, por ejemplo, por especies de Alternaría, como por ejemplo Alternaría spp.; especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Cladosporium, como por ejemplo Cladosporium spp.; especies de Claviceps, como por ejemplo Claviceps purpurea; especies de Fusarium, como por ejemplo Fusarium culmorum; especies de Gibberella, como por ejemplo Gibberella zeae; especies de Monographella, como por ejemplo Monographella nivalis; especies de Stagonospora, como por ejemplo Stagonospora nodorum;
enfermedades causadas por ustilaginales como, por ejemplo, por especies de
Sphacelotheca, como por ejemplo Sphacelotheca reiliana; especies de Tilletia, como por ejemplo Tilletia caries o Tilletia controversa; especies de Urocystis, como por ejemplo Urocystis oceulta; especies de Ustilago, como por ejemplo Ustilago nuda;
putrefacción de la fruta causada, por ejemplo, por especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Botrytis, como por ejemplo Botrytis cinérea; especies de Penicillium, como por ejemplo Penicillium expansum y Penicillium purpurogenum; especies de Rhizopus, como por ejemplo, Rhizopus stolonifer, especies de Sclerotinia, como por ejemplo Sclerotinia sclerotiorum; especies de Verticilium, como por ejemplo Verticilium alboatrum;
putrefacciones y marchitaclón de semillas, así como enfermedades de arbolitos, causadas, por ejemplo, por especies de Alternaría, como por ejemplo Alternaría brassicicola; especies de Aphanomyces, como por ejemplo Aphanomyces euteiches; especies de Aspergillus, como por ejemplo Aspergillus flavus; especies de Cladosporium, como por ejemplo Cladosporium herbarum; especies de Cochiiobolus, como por ejemplo Cochiiobolus sativus; (forma de conidios: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium); especies de Colletotrichum, como por ejemplo Colletotrichum coccodes; especies de Fusarium, como, por
ejemplo, Fusarium culmorum; especies de Gibberella, como por ejemplo Gibberella zeae; especies de Macrophomina, como por ejemplo Macrophomina phaseolina; especies de Microdochium, como por ejemplo Microdochium nivale; especies de Monographella, como por ejemplo Monographella nivalis; especies de Penicillium, como por ejemplo Penicillium expansum; especies de Phoma, como por ejemplo Phoma lingam; especies de Phomopsis, como por ejemplo Phomopsis sojae; especies de Phytophthora, como por ejemplo Phytophthora cactorum; especies de Pyrenophora, como por ejemplo Pyrenophora gramínea; especies de Pyricularia, como por ejemplo Pyricularia oryzae; especies de Pythium, como por ejemplo Pythium ultimum; especies de Rhizoctonia, como por ejemplo Rhizoctonia solani; especies de Rhizopus, como por ejemplo Rhizopus oryzae; especies de Sclerotium, como por ejemplo Sclerotium rolfsii; especies de Septoria, como por ejemplo Septoria nodorum; especies de Typhula, como por ejemplo Typhula incarnata; especies de Verticillium, como por ejemplo Verticillium dahliae;
enfermedades cancerígenas, agallas y excrecencias nudosas, causadas, por ejemplo, por especies de Nectria, como por ejemplo Nectria galligena;
enfermedades marchitantes causadas, por ejemplo, por especies de Monilinia, como por ejemplo Monilinia laxa;
deformaciones de hojas, flores y frutos causadas, por ejemplo, por especies de Exobasidium, como por ejemplo Exobasidium vexans; especies de Taphrina, como por ejemplo Taphrina deformans;
enfermedades degenerativas de plantas leñosas causadas, por ejemplo, por especies de Esca, como por ejemplo Phaemoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum y Fomitiporia mediterránea; especies de Ganoderma, como por ejemplo Ganoderma boninense;
enfermedades de flores y semillas causadas, por ejemplo, por especies de Botrytis, como por ejemplo Botrytis cinérea;
enfermedades de bulbos de plantas causadas, por ejemplo, por especies de Rhizoctonia, como por ejemplo Rhizoctonia solani; especies de Helminthosporium, como por ejemplo, Helminthosporium solani;
enfermedades causadas por agentes patógenos bacterianos, como por ejemplo especies de Xanthomonas, como por ejemplo Xanthomonas campestris pv. oryzae; especies de Pseudomonas, como por ejemplo Pseudomonas syringae pv. lachrymans; especies de Erwinia, como por ejemplo Erwinia amylovora;
Preferiblemente se pueden combatir las siguientes enfermedades de la soja:
enfermedades fúngicas en hojas, tallos, vainas y semillas causadas, por ejemplo, por mancha foliar por Alternaría (Alternaría spec. atrans tenuissima), antracnosis (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), mancha parda (Septoria glycines), mancha foliar y añublo de la hoja por Cercospora (Cercospora kikuchii), añublo de la hoja por Choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), mancha foliar por Dactuliophora (Dactuliophora glycines), mildiu de la remolacha (Peronospora manshuríca), añublo por Drechslera (Drechslera glycini), mancha foliar de ojo de rana (Cercospora sojina), mancha foliar por Leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), mancha foliar por Phyllostica (Phyllosticta sojaecola), añublo de la vaina y tronco (Phomopsis sojaé), oidio de los cereales (Microsphaera diffusa), mancha foliar por Pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines), rizoctonia aérea, de follaje, y añublo de telaraña (Rhizoctonia solani), roya (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), sarna (Sphaceloma glycines), añublo de la hoja por Stemphylium (Stemphylium botryosum), Target Spot (Corynespora cassiicola).
enfermedades fúngicas en raíces y de la base del tallo causadas, por ejemplo, por podredumbre de la raíz negra (Calonectria crotalariae), podredumbre de carbón vegetal (Macrophomina phaseolina), añublo o marchitamiento por Fusarium, podredumbre de la raíz, y podredumbre de vaina y collar (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseñ), podredumbre de la raíz por Mycoleptodiscus
(Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora {Neocosmopspora vasinfecta), añublo de vaina y tronco (Diaporthe phaseolorum), cáncer de tronco (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podredumbre por Phytophthora (Phytophthora megasperma), podredumbre parda del tronco (Phialophora gregata), podredumbre por Pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), podredumbre de la raíz por Rhizoctonia, putrefacción del tronco, y enfermedad de los plantones {Rhizoctonia solani), putrefacción del tronco por Sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), añublo por Sclerotinia Southern (Sclerotinia rolfsii), podredumbre de la raíz por Thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).
Los principios activos de acuerdo con la invención presentan también un efecto reforzante fuerte en plantas. Estas son adecuadas por tanto para la movilización de fuerzas de defensa propias de la planta frente a infestación por microorganismos no deseados.
Por sustancias de refuerzo de plantas (que inducen resistencia) se entiende a este respecto aquellas sustancias que pueden estimular el sistema defensivo de plantas de modo que las plantas tratadas en la inoculación subsiguiente con organismos no deseados desarrollan resistencia contra estos microorganismos.
Por microorganismos no deseados se entiende en el presente caso hongos fitopatógenos y bacterias. Las sustancias de acuerdo con la invención se pueden usar por tanto para proteger plantas en un periodo de tiempo deseado tras el tratamiento contra la infestación por los agentes patógenos dañinos citados. El periodo de tiempo dentro del cual se desarrolla esta protección se extiende en general de 1 a 10 días, preferiblemente de 1 a 7 días tras el tratamiento de las plantas con los principios activos.
La buena tolerancia por las plantas de los principios activos en las concentraciones necesarias para combatir enfermedades de plantas permite un tratamiento de partes de plantas aéreas, de plantas y semillas y del suelo.
A este respecto se pueden usar los principios activos de acuerdo con la invención con
éxito especialmente bueno para combatir enfermedades en cultivos de vino, frutales, patatas y verduras como, por ejemplo de forma particular contra hongos de Mildiu, oomicetos, como por ejemplo especies de Phytophthora, Plasmopara, Pseudoperonospora y Pythium.
Los principios activos de acuerdo con la invención son adecuados también para el aumento del rendimiento de la cosecha. Estos son además de baja toxicidad y presentan una buena tolerancia por las plantas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar dado el caso en concentraciones o cantidades de aplicación determinadas también como herbicidas, protectores, reguladores del crecimiento o agentes para mejorar las propiedades de las plantas, o como microbicidas, por ejemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluyendo agentes contra viroides) o como agentes contra MLO (organismo similar a micoplasma) y RLO (organismo similar a Rickettsia). Pueden utilizarse dado el caso también como insecticidas. Se pueden usar dado el caso también como productos intermedios o iniciales para la síntesis de otros principios activos.
Los principios activos de acuerdo con la invención son adecuados por su buena tolerancia por las plantas, toxicidad favorable en animales de sangre caliente y buena tolerancia ambiental para la protección de plantas y órganos de plantas, para aumentar los rendimientos de cosecha, mejorar la calidad de los productos de cosecha en agricultura, en horticultura, en cría de animales, en bosques, en jardines e instalaciones de tiempo libre, en la protección de existencias y materiales, así como en el sector de la higiene. Se pueden usar preferiblemente como agentes fitosanitarios. Son eficaces contra los tipos de sensibilidad normal y resistentes, así como contra todos o algunos de los estados de desarrollo.
El tratamiento de acuerdo con la invención de plantas y partes de planta con los principios activos o agentes se realiza directamente o mediante acción sobre su entorno, hábitat o espacio de almacenamiento según los procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersión, rociado, pulverización, regado, vaporización, espolvoreo,
nebulización, dispersión, espumación, pintado, untado, vertido (empapado), riego por goteo y en material reproductivo, especialmente en semillas, además de desinfección en seco, desinfección en húmedo, incrustaciones, envolturas de una o varias capas y similares. Además también es posible aplicar los principios activos según los procedimientos de ultra-bajo volumen o inyectar el preparado de principio activo o propiamente el principio activo en el suelo.
Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención se pueden usar además en la protección de materiales para la protección de materiales industriales contra la infestación y destrucción por microorganismos no deseados como, por ejemplo, hongos.
Con materiales industriales se entiende en el presente contexto materiales inertes, que han sido producidos para el uso en la industria. Por ejemplo, pueden ser materiales industriales que se deberían proteger contra cambio o destrucción microbiana con los principios activos de acuerdo con la invención, adhesivos, pegamentos, papel y cartón, materiales textiles, cuero, madera, pinturas y artículos de plástico, lubricantes refrigeradores y otros materiales que pueden ser infestados o destruidos por microorganismos. En el contexto de materiales que se deben proteger se encuentran también partes de instalaciones de producción, por ejemplo circuitos de refrigeración que se pueden ver perjudicados por la multiplicación de hongos y/o microorganismos. En el contexto de la presente invención son de mencionar como materiales industriales preferiblemente adhesivos, pegamentos, papel y cartón, cuero, madera, pinturas, lubricantes refrigeradores y líquidos de transmisión de calor, con particular preferencia madera. Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención pueden evitar efectos desventajosos como putrefacción, deterioro, dis- y descoloración o enmohecimiento.
El procedimiento de acuerdo con la invención para combatir hongos no deseados se puede usar también para la protección de los denominados artículos de almacén. A este respecto con "artículos de almacén" se entiende sustancias naturales de origen vegetal o
anima! y sus formas procesadas, que se han tomado del ciclo de vida nautral para los que se desea protección a largo plazo. Se pueden proteger artículos de almacén de origen vegetal, tales como plantas o partes de las mismas, por ejemplo, troncos, hojas, tubérculos, semillas, frutas, granos, en el estado recién cosechado o en forma procesada, tal como (pre)secados, humedecidos, triturados, molidos, prensados o tostados. Artículos de almacén también comprenden madera, bien no procesada, tal como madera de construcción, postes de tendido eléctrico y barreras, o en la forma de productos acabados, como muebles. Artículos de almacén de origen animal son, por ejemplo, pellejos, cuero, pieles y cabellos. Los principios activos de acuerdo con la presente invención pueden evitar efectos desventajosos tales como putrefacción, deterioro, dis- y descoloración o enmohecimiento.
Como microorganismos capaces de causar una degradación o un cambio de los materiales industriales, son de citar, por ejemplo, bacterias, hongos, levaduras, algas u organismos mucilaginosos. Los principios activos de acuerdo con la invención actúan preferiblemente contra hongos, particularmente mohos, hongos que decoloran la madera y hongos que destruyen la madera (basidiomicetos) así como contra organismos mucilaginosos y algas. Se pueden citar microorganismos de los siguientes géneros como ejemplos: Alternaría, como Alternaría tenuis, Aspergillus, como Aspergillus niger, Chaetomium, como Chaetomium globosum, Coniophora, como Coniophora puetana, Lentinus, como Lentinus tigrinus, Penicillium, como Penicillium glaucum, Polyporus, como Polyporus versicolor, Aureobasidium, como Aureobasidium pullulans, Sclerophoma, como Sclerophoma pityophila, Trichoderma, como Trichoderma viride, Escherichia, como Escherichia coli, Pseudomonas, como Pseudomonas aeruginosa, y Staphylococcus, como Staphylococcus aureus.
La presente invención se refiere además a un agente para combatir microorganismos no deseados, que comprende al menos un tiazol sustituido con heterociclilo de acuerdo con la invención. Preferiblemente los agentes se tratan de agentes fungicidas que contienen agentes coadyuvantes, disolventes, vehículos, tensioactivos o extensores de uso en
agricultura.
De acuerdo con la invención vehículo significa una sustancia natural o sintética, orgánica o inorgánica que se mezcla o combina con los principios activos para hacerlo más fácil de aplicar, especialmente para la aplicación a plantas o partes de plantas o semillas. El vehículo, que puede ser sólido o líquido, es en general inerte y debería ser adecuado para uso en agricultura.
Se tienen en cuenta como vehículos sólidos por ejemplo, sales de amonio y polvos minerales naturales como caolín, arcilla, talco, creta, cuarzo, atapulgita, montmorillonita o tierra de diatomeas y polvos minerales sintéticos como sílice de alta dispersión, óxido y silicatos de aluminio; como vehículos sólidos para gránulos se tienen en cuenta: por ejemplo, rocas naturales rotas y fraccionadas como calcita, mármol, piedra pómez, sepiolita, dolomita, así como gránulos sintéticos de polvos inorgánicos y orgánicos, así como gránulos de material orgánico como papel, serrín, cáscaras de coco, mazorcas de maíz y tallos de tabaco; como agentes emulsionantes y/o espumantes se tienen en cuenta: por ejemplo, agentes emulsionantes no ionogénicos y aniónicos como éster de ácido graso y polioxietileno, éteres de alcohol graso y polioxietileno, por ejemplo, alquilaril-poliglicoléteres, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos, así como hidrolizados de albúmina; como agentes de dispersión se tienen en cuenta sustancias no iónicas y/o iónicas, por ejemplo, de las clases de alcohol-POE- y/o POP-éteres, ésteres de ácido y/o de POP- POE, alquil-aril-y/o POP- POE-éteres, aductos grasos y/o de POP- POE, derivados de POE- y/o POP-poliol, aductos de POE- y/o POP-sorbitán o azúcar, sulfatos, sulfonatos y fosfatos de alquilo o arilo o los aductos de PO-éter correspondientes. Además de oligo- o polímeros adecuados, por ejemplo partiendo de monómeros vinílicos, de ácido acrílico, de EO y/o PO sólo o en combinación con, por ejemplo, (poli)-alcoholes o (poli)-aminas. Además pueden ser de uso lignina y sus derivados de ácido sulfónico, celulosas simples y modificadas, ácidos sulfónicos aromáticos y/o alifáticos así como sus aductos con formaldehído.
Los principios activos se pueden transformar en las formulaciones habituales como soluciones, emulsiones, polvos humectables para pulverización, suspensiones basadas en agua o en aceite, polvos, productos en polvo, pastas, polvos solubles, gránulos solubles, gránulos para dispersión, concentrados de suspensión-emulsión, sustancias naturales impregnadas con principio activo, sustancias sintéticas impregnadas con principio activo, fertilizantes así como microencapsulaciones en sustancias poliméricas.
Los principios activos se pueden aplicar como tales, en forma de sus formulaciones o las formas de aplicación preparadas a partir de estas, como soluciones, emulsiones, suspensiones basadas en agua o aceite, polvos, polvos para rociar, pastas, polvos solubles, agentes para espolvorear, gránulos solubles, gránulos para dispersión, concentrados de suspensión-emulsión, sustancias naturales impregnadas con principio activo, sustancias sintéticas impregnadas con principio activo, fertilizantes así como microencapsulaciones en sustancias poliméricas listos para uso. La aplicación se lleva a cabo de forma habitual, por ejemplo, mediante vertido, pulverización, atomización, dispersión, empolvado, espumación, pintado y similares. Es posible además aplicar los principios activos según el procedimiento de ultra-bajo volumen o inyectar el preparado de principio activo o el principio activo propiamente en el suelo. Se puede tratar también la semilla de las plantas.
Las formulaciones citadas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante mezcla de los principios activos con al menos un extensor, disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglutinante o agente de fijación, humectante, repelente de agua, dado el caso agentes secantes y estabilizadores UV y dado el caso colorantes y pigmentos, antiespumantes, agentes conservantes, espesantes secundarios, adhesivos, giberelinas habituales así como otros coadyuvantes de procesamiento.
Los agentes de acuerdo con la invención no comprenden sólo formulaciones que ya están listas para uso y se pueden aplicar con un equipo adecuado sobre las plantas o la semilla, sino también concentrados comerciales que se deben diluir con agua antes del uso.
Los principios activos de acuerdo con la invención se pueden presentar como tales o en sus formulaciones (comerciales) así como en las formas de aplicación preparadas a partir de estas en mezcla con otros principios activos (conocidos) como insecticidas, atractores, esterilizantes, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores del crecimiento, herbicidas, fertilizantes, protectores o semioquímicos.
Como coadyuvantes pueden ser de uso aquellas sustancias que son adecuadas para conferir al propio agente y/o a preparaciones derivadas de este (por ejemplo, líquidos de pulverización, desinfectantes de semillas) propiedades especiales, como determinadas propiedades técnicas y/o también propiedades biológicas especiales. Como coadyuvantes típicos se tienen en cuenta: extensores, disolventes y vehículos.
Como extensores son adecuados, por ejemplo, agua, líquidos químicos orgánicos polares y no polares, por ejemplo, de la clase de los hidrocarburos aromáticos y no aromáticos (como parafinas, alquilbecenos, alquilnaftalenos, clorobencenos), los alcoholes y polioles (que eventualmente pueden estar sustituidos, eterificados y/o esterificados), las cetonas (como acetona, ciclohexanona), ésteres (también grasas y aceites) y (poli)éteres, las aminas simples y sustituidas, amidas, lactamas (como N-alquilpirrolidona) y lactonas, las sulfonas y sulfóxidos (como dimetilsulfóxido).
Por extensores o vehículos en forma de gas licuados se entiende aquellos líquidos que se encuentran en forma de gas a temperatura normal y a presión normal, por ejemplo, gases propelentes para aerosol, como hidrocarburos halogenados así como butano, propano, nitrógeno y dióxido de carbono.
Se pueden usar en las formulaciones adhesivos como carboximetilcelulosa, polímeros naturales y sintéticos en forma de polvo, grano o látex, como goma arábiga, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), así como fosfolípidos naturales como cefalina y lecitina y fosfolípidos sintéticos. Otros aditivos pueden ser aceites minerales y vegetales.
En el caso de uso de agua como extensor se pueden usar también, por ejemplo,
disolventes orgánicos como coadyuvantes. Como disolventes líquidos se tienen en cuenta esencialmente: compuestos aromáticos, como xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromáticos clorados e hidrocarburos alifáticos clorados, como clorobenceno, cloroetileno o cloruro de metileno, hidrocarburos alifáticos, como ciclohexano o parafinas, por ejemplo, fracciones de petróleo, alcoholes, como butanol o glicol así como sus éteres y ésteres, cetonas, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares, como dimetilformamida y dimetilsulfóxido, así como agua.
Los agentes de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente otros componentes, como por ejemplo sustancias tensioactivas. Como sustancias tensioactivas se tienen en cuenta agentes que generan emulsiones y/o espuma, agentes dispersantes o agentes humectantes con propiedades iónicas o no iónicas o mezclas de estas sustancias tensioactivas. Ejemplos de estos son sales de ácido poliacrílico, sales de ácido lignosulfónico, sales de ácido fenolsulfónico o ácido naftalilsulfónico, policondensados de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, con fenoles sustituidos (preferiblemente alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres de ácido sulfosuccínico, derivados de taurina (preferiblemente tauratos de alquilo), ésteres de ácido fosfórico de alcoholes polietoxilados o fenoles, ésteres de ácido graso de polioles, y derivados de compuestos que contienen sulfatos, sulfonatos y fosfatos, por ejemplo, alquilarilpoliglicoléter, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos, hidrolizados de albúmina, lejías de lignina-sulfito y metilcelulosa. La presencia de una sustancia tensioactiva es ventajosa si uno de los principios activos y/o uno de los vehículos inertes no es soluble en agua y si se realiza la aplicación en agua. La proporción de sustancias tensioactivas se encuentra entre 5 y 40 por ciento en peso del agente de acuerdo con la invención.
Se pueden usar colorantes como pigmentos inorgánicos, por ejemplo, óxido de hierro, óxido de titanio, azul de ferrocianuro y colorantes orgánicos como colorantes de alizarina, azoicos y de metalftalocianina y oligonutrientes como sales de hierro, manganeso, boro,
cobre, cobalto, molibdeno y cinc.
Otros aditivos pueden ser aromas, aceites minerales o vegetales dado el caso modificados, ceras y sustancias nutrientes (también sustancias oligonutrientes), como sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y cinc.
Además pueden estar contenidos estabilizadores como crioestabilizadores, conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores u otros agentes que mejoran la estabilidad química y/o física.
Dado el caso pueden estar contenidos también otros componentes adicionales, por ejemplo, coloides protectores, aglutinantes, adhesivos, espesantes, sustancias tixotrópicas, favorecedores de la penetración, estabilizadores, secuestrantes, formadores de complejos. En general se pueden combinar los principios activos con cualquier aditivo sólido o líquido, que se use habitualmente para los fines de formulación.
Las formulaciones contienen en general entre 0,05 y 99% en peso, 0,01 y 98% en peso, preferiblemente entre 0,1 y 95% en peso, con especial preferencia entre 0,5 y 90% de principio activo, con muy especial preferencia entre 10 y 70 por ciento en peso.
Las formulaciones descritas previamente se pueden usar en un procedimiento de acuerdo con la invención para combatir microorganismos no deseados, aplicando los tlazoles sustituidos con heterocidilo de acuerdo con la invención sobre los microorganismos y/o su hábitat.
Los principios activos de acuerdo con la invención se pueden usar como tales en sus formulaciones, también en mezcla con fungicidas, bactericidas, acaricidas, nematicidas o insecticidas conocidos, para ampliar de este modo, por ejemplo, el espectro de actividad o superar los desarrollos de resistencias.
Como asociados de mezcla se tienen en cuenta, por ejemplo, fungicidas, insecticidas, acaricidas, nematicidas o también bactericidas conocidos (véase también Pesticide Manual, 13a ed.).
También es posible una mezcla con otros principios activos conocidos como herbicidas o con fertilizantes y reguladores del crecimiento, protectores o semioquímicos.
La aplicación se lleva a cabo en una de las formas habituales ajustas a las formas de aplicación.
La invención comprende además un procedimiento para el tratamiento de semilla.
Un aspecto más de la presente invención se refiere de forma particular a una semilla que se trata con al menos uno de los tlazoles sustituitos con heterociclilo de acuerdo con la invención. El material de semilla de acuerdo con la invención es de uso en procedimientos para la protección de semilla frente a hongos dañinos fitopatógenos. De este modo se usa una semilla tratada con al menos un principio activo de acuerdo con la invención.
Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención son también adecuados para el tratamiento de semillas. Una gran parte del daño causado por los organismos dañinos en plantas de cultivo tiene lugar ya con la infestación de la semilla durante el almacenamiento o tras la siembra así como durante y tras la germinación de las plantas. Esta fase es especialmente crítica ya que las raíces y brotes de la planta en crecimiento son particularmente sensibles e incluso un pequeño daño ya puede conducir a la muerte de la planta. Por tanto existe un particular gran interés en proteger la semilla y la planta en germinación con el uso de agentes adecuados.
Se conoce desde hace tiempo combatir hongos dañinos fitopatógenos mediante el tratamiento de la semilla de plantas y es objeto de mejoras continuas. No obstante resultan una serie de problemas en el tratamiento de semillas que no se pueden resolver siempre de forma satisfactoria. De este modo es deseable desarrollar procedimientos para la protección de la semilla y de la planta en germinación que hagan innecesaria la aplicación adicional de agentes fitosanitarios tras la siembra o tras la emergencia de las plantas, o al menos la reduzcan claramente. Es además deseable optimizar la cantidad del principio activo usada de modo que se proteja lo mejor posible la semilla y la planta en germinación frente a
infestación con hongos fitopatógenos, pero sin dañar la planta propiamente con el principio activo usado. Especialmente los procedimientos para el tratamiento de semilla también deberían incluir las propiedades fungicidas intrínsecas de plantas transgénicas, para conseguir una protección óptima de la semilla y de las plantas en germinación con un consumo mínimo en agentes fitosanitarios.
La presente invención se refiere por tanto también a un procedimiento para la protección de semilla y plantas en germinación frente a la infestación con plagas animales y/o hongos dañinos fitopatógenos, tratándose la semilla con un agente de acuerdo con la invención. La invención se refiere igualmente al uso de agentes de acuerdo con la invención para el tratamiento de semillas para la protección de la semilla y de plantas en germinación frente a hongos fitopatógenos. Además la invención se refiere a semillas que se trataron para la protección frente a hongos fitopatógenos con un agente de acuerdo con la invención.
Combatir plagas animales y/o hongos dañinos fitopatógenos que dañan las plantas tras la emergencia, se realiza en primer lugar mediante el tratamiento del suelo y de partes aéreas de plantas con agentes fitosanitarios. Debido a la creencia relativa a un posible influjo de los agentes fitosanitarios en el entorno y en la salud de humanos y animales se realizan esfuerzos para reducir la cantidad de los principios activos aplicados.
Una de las ventajas de la presente invención es que debido a las propiedades sistémicas especiales de los agentes de acuerdo con la invención el tratamiento de la semilla con estos agentes no protege propiamente sólo la semilla frente a plagas animales y/o hongos dañinos fitopatógenos, sino también las plantas que resultan de esta tras la emergencia. De este modo el tratamiento inmediato del cultivo no puede realizarse hasta el momento de la siembra o hasta poco después.
Se considera igualmente como ventajoso que se puedan usar los principios activos o agentes de acuerdo con la invención especialmente también en semillas transgénicas, en donde la planta en crecimiento de esta semilla se encuentra en situación de expresar una
proteína que actúe contra plantas. Mediante el tratamiento de tal semilla con los principios activos o agentes de acuerdo con la invención se pueden combatir ya con la expresión de la proteína insecticida, por ejemplo, determinadas plagas. De forma sorprendente se puede observar a este respecto un efecto sinérgico adicional que amplía adicionalmente la efectividad de la protección contra la infestación con plagas.
Los agentes de acuerdo con la invención son adecuados para la protección de semillas de aquellas variedades de plantas que se usan en agricultura, en el invernadero, en bosques o en el jardín. Especialmente se trata a este respecto de semillas de cereales (como, por ejemplo, trigo, cebada, centeno, mijo y avena), maíz, algodón, soja, arroz, patatas, girasol, habas, café, remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera y remolacha forrajera), cacahuete, verduras (como, por ejemplo, tomate, pepino, cebolla y lechuga), césped y plantas ornamentales. Es de especial significancia el tratamiento de semillas de cereales (como trigo, cebada, centeno y avena), maíz y arroz.
Como ya se describió anteriormente, el tratamiento de semilla transgénica con los principios activos o agentes de acuerdo con la invención es de especial relevancia. Esto se refiere a la semilla de plantas que contienen al menos un gen heterólogo, que hace posible la expresión de un polipéptido o proteína coin propiedades insecticidas. El gen heterólogo en semilla transgénica puede derivarse, por ejemplo, de microorganismos de especies de Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Tríchoderma, Clavibacter, Glomus o Gliocladium. Preferiblemente este gen heterólogo se deriva de Bacillus sp., en donde el producto génico posee un efecto contra el barrenador del maíz (barrenador del maíz europeo) y/o el gusano de la raíz del maíz occidental. Con especial preferencia el gen heterólogo se deriva de Bacillus thuringiensis.
En el marco de la presente invención se aplica el agente de acuerdo con la invención sólo o en formulación adecuada sobre la semilla. Preferiblemente se trata la semilla en un estado en el que es tan estable que no tiene lugar daño alguno en el tratamiento. En general
se puede realizar el tratamiento de la semilla en cualquier momento entre la cosecha y la siembra. Normalmente se usa la semilla que se separó de la planta y se liberó de mazorcas, cáscaras, tallos, envolturas, lana o sarcocarplo. De este modo se puede usar por ejemplo semilla, que se sembró, se limpió y se secó hasta un contenido en humedad inferior al 15% en peso. De forma alternativa se puede usar también semilla que se trató tras el secado, por ejemplo, con agua y luego se secó de nuevo.
En general se debe prestar atención en el tratamiento de la semilla a que la cantidad del agente de acuerdo con la invención y/o de otros aditivos aplicados sobre la semilla se seleccione de modo que la germinación de la semilla no se vea perjudicada o no se dañe la planta resultante de esta. Esto se debe observar sobre todo en principios activos que pueden mostrar en determinadas cantidades de aplicación efectos fitotóxicos.
Los agentes de acuerdo con la invención se pueden aplicar directamente también sin contener otros componentes y sin tener que diluirse. En general se prefiere aplicar los agentes en forma de una formulación adecuada sobre la semilla. Son conocidos por el especialista en la técnica formulaciones y procedimientos adecuados para el tratamiento de semilla y se describen, por ejemplo, en los siguientes documentos: US 4.272.417 A, US 4.245.432 A, US 4.808.430 A, US 5.876.739 A, US 2003/0176428 A1 , WO 2002/080675 A1 , WO 2002/028186 A2.
Los principios activos que se pueden usar de acuerdo con la invención se pueden transformar en formulaciones de agente desinfectante habituales como soluciones, emulsiones, suspensiones, polvos, espumas, suspensiones u otras masas de envoltura para semillas, así como formulaciones en ULV.
Estas formulaciones se preparan de forma conocida mezclando los principios activos o combinaciones de principios activos con aditivos habituales como, por ejemplo, extensores habituales como disolventes o diluyentes, colorantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, conservantes, espesantes secundarios, adhesivos,
giberelinas y también agua.
Como colorantes que pueden estar contenidos en las formulaciones de agente desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta todos los colorantes habituales para tales fines. A este respecto son de utilidad tanto pigmentos poco solubles en agua como también colorantes solubles en agua. Como ejemplos son de citar los colorantes conocidos con las referencias Rhodamin B, C.l. Pigment Red 112 y C.l. Solvent Red i .
Como humectantes que pueden estar contenidos en las formulaciones de agente desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta todos las sustancias habituales requeridas para la formulación de principios activos agroquímicos. Preferiblemente son de utilidad sulfonatos de alquilnaftaleno como sulfonatos de diisopropilnaftaleno o düsobutilnaftaleno.
Como dispersantes y/o emulsionantes que pueden estar contenidos en las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta todos los dispersantes no iónicos, aniónicos y catiónicos habituales para la formulación de principios activos agroquímicos. Preferiblemente son de utilidad dispersantes no iónicos o aniónicos o mezclas de dispersantes no iónicos o aniónicos. Como dispersantes no iónicos adecuados son de citar especialmente copolímeros de bloques de óxido de etileno-óxido de propileno, alquilfenolpoliglicoléter así como tristririlfenolpoliglicoléter y sus derivados fosfatados o sulfatados. Son dispersantes aniónicos adecuados especialmente sulfonatos de lignina, sales de poli(ácido acrílico) y condensados de arilsulfonato-formaldehído.
Como antiespumantes pueden estar contenidos en las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención todas las sustancias antiespumantes habituales para la formulación de principios activos agroquímicos. Preferiblemente son de utilidad antiespumantes de silicona y estearato de magnesio.
Como conservantes pueden estar presentes en las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención todas las sustancias que se puedan usar para tales fines en agentes agroquímicos. A modo de ejemplo son de citar diclorofeno y bencilalcoholhemiformal.
Como espesantes secundarios que pueden estar presentes en las formulaciones de agente desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta todas las sustancias que se puedan usar para tales fines en agentes agroquímicos. Preferiblemente se tienen en cuenta derivados de celulosa, derivados de ácido acrílico, xantano, arcillas modificadas y ácido silícico altamente disperso.
Como adhesivos que pueden estar contenidos en las formulaciones de agente desinfectante de utilidad de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta todos los aglutinantes habituales que se puedan usar en agentes desinfectantes. Preferiblemente son de citar polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) y tilosa.
Como giberelinas que pueden estar contenidas en las formulaciones de agente desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención, se tienen en cuenta preferiblemente las giberelinas A1 , A3 (= ácido giberelínico), A4 y A7; se usa con especial preferencia el ácido giberenílico. Las giberenilas son conocidas (véase R. Wegler„Chem¡e der Pflanzenschutz- und Schádlingsbekámpfungsmittel", tomo 2, editorial Springer, 1970, páginas 401-412).
Las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención se pueden usar bien directamente o bien tras dilución previa con agua para el tratamiento de semilla de distintos tipos. De este modo se pueden usar los concentrados o los preparados obtenidos a partir de estos por dilución con agua para la desinfección de la semilla de cereales, como trigo, cebada, centeno, avena y tritical, así como de la semilla de maíz, arroz, colza, guisantes, judias, algodón, girasol y nabos o también de semillas de verduras de distinta naturaleza. Las formulaciones de agente desinfectante que se pueden usar de
acuerdo con la invención o sus preparados diluidos se pueden usar también para la desinfección de semilla de plantas transgénicas. A este respecto se pueden producir también efectos sinérgicos adicionales en combinación con las sustancias formadas mediante expresión.
Para el tratamiento de semillas con las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención o los preparados producidos a partir de estas por adición de agua, se tienen en cuenta todos los equipos de mezcla que se pueden usar normalmente para la desinfección. De forma particular se procede en la desinfección de modo que la semilla se añade a un mezclador que incorpora respectivamente la cantidad deseada de formulación de agente desinfectante bien como tal o tras dilución previa con agua y lo mezcla sobre la semilla hasta la distribución uniforme de la formulación. Dado el caso se concluye con un proceso de secado.
La cantidad de aplicación en las formulaciones de desinfectante que se pueden usar de acuerdo con la invención se puede variar dentro de un amplio intervalo. Esta se rige por el contenido respectivo de principios activos en las formulaciones y por la semilla. Las cantidades de aplicación en combinación de principios activos se encuentran por lo general entre 0,001 y 50 g por kilogramo de semilla, preferiblemente entre 0,01 y 15 g por kilogramo de semilla.
Además los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención también presentan muy buenos efectos antimicóticos. Poseen un amplio espectro de actividad antimicótico, especialmente contra dermatofitos y blastomicetos, mohos y hongos difásicos (por ejemplo, contra especies de Candida como Candida albicans, Candida glabrata) así como Epidemophyton floccosum, especies de Aspergillus como Aspergillus niger y Aspergillus fumigatus, especies de Trichophyton como Trichophyton mentagrophytes, especies de microsporonas como Microsporon canis y audouinii. La enumeración de estos hongos no representa en modo alguno una limitación del espectro micótico abarcáble, sino que sólo
tiene carácter aclaratorio.
Por tanto, los principios activos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden usar tanto en aplicaciones medicinales como también aplicaciones no medicinales.
Los principios activos se pueden aplicar como tales, en forma de sus formulaciones o las formas de aplicación preparadas a partir de estas, como soluciones, suspensiones, polvos para rociar, pastas, polvos solubles, agentes para espolvorear y gránulos listos para uso. La aplicación se lleva a cabo de forma habitual, por ejemplo, mediante vertido, pulverización, atomización, dispersión, empolvado, espumación, pintado y similares. Es posible además esparcir los principios activos según el procedimiento de ultra-bajo volumen o inyectar la preparación de principio activo o el principio activo propiamente en el suelo. Se pueden tratar también las semillas de las plantas.
Con uso de las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención como insecticidas y acaricidas se pueden variar las cantidades de aplicación según cada tipo de aplicación en un amplio intervalo. La cantidad de aplicación de los principios activos de acuerdo con la invención es
• en el tratamiento de partes de plantas es, por ejemplo, en hojas de 0,1 a 10.000 g/ha, preferiblemente de 10 a 1.000 g/ha, con especial preferencia de 50 a 300 g/ha (con aplicación mediante vertido o goteo se puede reducir incluso la cantidad de aplicación, sobre todo si se usan sustratos inertes como lana de roca o perlita);
· en el tratamiento de semilla de 2 a 200 g por 100 kg de semilla, preferiblemente de 3 a 150 g por 100 kg de semilla, con especial preferencia de 2,5 a 25 g por 100 kg de semilla, con muy especial preferencia de 2,5 a 12,5 g por 100 kg de semilla,
• en el tratamiento de suelo de 0,1 a 10.000 g/ha, preferiblemente de 1 a 5.000 g/ha.
Estas cantidades de aplicación se citan sólo a título de ejemplo y no son limitantes en el sentido de la invención.
La aplicación de los principios activos de acuerdo con la invención se realiza de modo
conocido en el sector veterinario y en la cría de animales mediante administración por vía entérica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pociones, brebajes, gránulos, pastas, bolos, procedimiento en comedero, supositorios, mediante administración por vía parenteral como, por ejemplo, mediante inyecciones (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitonal, entre otras), implantes, mediante administración por vía nasal, mediante aplicación dérmica en forma, por ejemplo, de inmersión o baño (remojo), pulverización (pulverizador), vertido (vertido dorsal y en cruz), lavado, empolvado, así como con ayuda de cuerpos de moldeo que contienen principios activos como collares, marcas en la oreja, marcas en el rabo, brazaletes, ronzales, dispositivos de mareaje, etc.
En la aplicación para ganado, aves de corral, mascotas, etc., se pueden usar los principios activos de fórmula (I) como formulaciones (por ejemplo, polvos, emulsiones, agentes fluidos) que contienen los principios activos en una cantidad del 1 al 80% en peso, directamente o después de dilución a 100 a 10.000 veces, o se usan como baño químico.
Los agentes listos para uso pueden contener dado el caso también otros insecticidas y dado el caso también uno o más fungicidas.
En lo que respecta a posibles asociados de mezcla adicionales se hace referencia a los insecticidas y fungicidas citados anteriormente.
Al mismo tiempo se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención para la protección de objetos contra la incrustación, especialmente cascos de embarcaciones, tamices, redes, edificios, atracaderos y balizas que se encuentren en contacto con agua de mar o salobre.
Además se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención solos o en combinaciones con otros principios activos como agentes anti-incrustación.
El procedimiento de tratamiento de acuerdo con la invención se puede usar para el tratamiento de organismos modificados genéticamente (GMO), por ejemplo, plantas o semillas. Plantas modificadas genéticamente (o plantas transgénicas) son plantas en las que
se ha integrado un gen heterologo de forma estable en el genoma. El término "gen heterologo" significa esencialmente un gen que se prepara o ensambla fuera de la planta y que con la introducción en el genoma del núcleo celular, el genoma del cloroplasto o el genoma de las hipocondrías de la planta transformada, facilita nuevas o mejores propiedades agronómicas o del estilo, de modo que se expresa una proteína o polipéptido de interés o de modo que presenta, regula o inactiva otro gen presente en la planta o bien otros genes presentes en la planta (por ejemplo, mediante tecnología antisentido, tecnología de cosupresión o tecnología de ARNi [interferencia de ARN]). Un gen heterologo que esté presente en el genoma se designa igualmente como gen transgénico. Un gen transgénico que se defina por su presencia específica en el genoma de la planta se designa como evento de transformación o transgénico.
En función de las especies de plantas o variedades de plantas, sus hábitats y sus condiciones de crecimiento (suelo, clima, periodos vegetativos, alimentación), el tratamiento de acuerdo con la invención puede conducir también a efectos superaditivos ("sinérgicos"). Así, son posibles, por ejemplo, los siguientes efectos que superan los efectos que realmente se esperan: cantidades de aplicación reducidas y/o espectro de acción ampliado y/o mayor actividad de los principios activos y composiciones que se pueden usar de acuerdo con la invención, mejor crecimiento de plantas, mayor tolerancia frente a altas o bajas temperaturas, mayor tolerancia a sequía o frente al contenido de agua o sales del suelo, mayor rendimiento de floración, recolección facilitada, aceleramiento de la maduración, mayores rendimientos de cosecha, más frutos, mayor altura de la planta, cloro verde intenso de la hoja, floración más temprana, mayor calidad y/o mayor valor nutritivo de los productos de cosecha, mayor concentración de azúcar en los frutos, mejor capacidad de almacenamiento y/o procesabilidad de los productos de cosecha.
En cantidades de aplicación determinadas las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden ejercer también una actividad de refuerzo sobre plantas.
Estas son adecuadas por tanto para la movilización del sistema de defensa de plantas contra el ataque por hongos fitopatogenos y/o microorganismos y/o virus no deseados. Este puede ser dado el caso uno de los motivos de la mayor actividad de las combinaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo, contra hongos. Por sustancias que refuerzan las plantas (que inducen resistencia) debe entenderse también a este respecto aquellas sustancias o combinaciones de sustancias que son capaces de estimular el sistema defensivo de la planta, de modo que las plantas tratadas cuando son inoculadas subsiguientemente con hongos fitopatogenos y/o microorganismos y/o virus no deseados, presentan un grado de resistencia considerable contra estos hongos fitopatogenos y/o microorganismos y/o virus no deseados. En el presente caso se entiende por hongos fitopatogenos y/o microorganismos y/o virus no deseados, hongos fitopatogenos, bacterias y virus. Las sustancias de acuerdo con la invención se pueden usar por tanto para la protección de plantas contra el ataque por los agentes patógenos citados dentro de un periodo de tiempo determinado tras el tratamiento. El periodo de tiempo durante el que se consigue la acción protectora se extiende por lo general de 1 a 10 días, preferiblemente de 1 a 7 días, tras el tratamiento de las plantas con los principios activos.
A plantas y variedades de plantas, que se tratan preferiblemente de acuerdo con la invención, pertenecen todas las plantas que disponen de descendencia, que proporciona a estas plantas características útiles especialmente ventajosas (da igual, si esto se consiguió mediante cría y/o biotecnología).
Plantas y variedades de plantas que se tratan igualmente preferiblemente de acuerdo con la invención son resistentes contra uno o varios factores de estrés bióticos, es decir, estas plantas presentan una mejor defensa contra parásitos animales y microbianos como nematodos, insectos, ácaros, hongos fitopatogenos, bacterias, virus y/o viroides.
Son plantas y variedades de plantas, que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención aquellas plantas que son resistentes contra uno o varios factores de estrés
abióticos. A las condiciones de estrés abióticas pueden pertenecer, por ejemplo, sequía, condiciones de frío y calor, estrés osmótico, humedad retenida, contenido elevado en sales del suelo, alta exposición a minerales, condiciones de ozono, condiciones de luz intensa, disponibilidad limitada de nutrientes de nitrógeno, disponibilidad limitada de nutrientes de fósforo o ausencia de sombras.
Son plantas y variedades de plantas que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención aquellas plantas que se caracterizan por mayores propiedades de cosecha. En estas plantas una mayor cosecha puede fundamentarse, por ejemplo, en la mejor psicología de la planta, mejor crecimiento de la planta y mejor desarrollo de la planta, como eficiencia de aprovechamiento de agua, eficiencia de retención de agua, mejor aprovechamiento de nitrógeno, mayor asimilación de carbono, mejor fotosíntesis, fuerza de germinación reforzada
o
y maduración acelerada. La cosecha se puede ver influenciada además por una mejor arquitectura de la planta (en condiciones de estrés y sin estrés), y de ahí floración temprana, control de flores para la producción de semillas híbridas, crecimiento de la planta en germinación, tamaño de la planta, número y distancia entre nudos, crecimiento de la raíz, tamaño de semillas, tamaño de frutos, tamaño de vainas, número de vainas y espigas, número de semillas por vaina o espiga, pesó de semillas, relleno de semillas reforzado, pérdida de semillas reducida, espacios de vainas reducidos así como estabilidad. Características de la cosecha que se consideran adicionalmente son composición de semillas como contenido en hidratos de carbono, contenidos en proteínas, contenido en aceite y composición del aceite, valor nutritivo, reducción de compuestos poco nutritivos, mejor procesabilidad y mejor capacidad de almacenamiento.
Son plantas que se pueden tratar de acuerdo con la invención plantas híbridas que ya expresan las propiedades de heterosis o del efecto híbrido, lo que en general conduce a mayor cosecha, mayor crecimiento, mejor salud y mejor resistencia contra factores de estrés bióticos y abióticos. Tales plantas se producen de forma típica de modo que se cruza una
línea padre de polen estéril cultivada en consanguinidad (la pareja de cruce hembra) con otra línea padre de polen fértil cultiva en consanguinidad (la pareja de cruce macho). La semilla híbrida se cosecha de forma típica a partir de la planta de polen estéril y se comercializa la descendencia. A veces se pueden producir plantas de polen estéril (por ejemplo, en el maíz) mediante mutilación (es decir, separación mecánica de los órganos sexuales masculinos o de las flores masculinas); sin embargo, es habitual que la esterilidad del polen se base en determinantes genéticos en el genoma de la planta. En este caso, especialmente si se trata de las semillas con el producto deseado, debido a que se cosechará a partir de las plantas híbridas, normalmente es válido asegurar que se restaura completamente la fertilidad del polen en las plantas híbridas que contienen los determinantes genéticos responsables de la esterilidad del polen. Esto se puede conseguir si se asegura que las parejas de cruce masculinas poseen genes de restauración de la fertilidad correspondientes que sean capaces de restaurar la fertilidad del polen en plantas híbridas que contienen los determinantes genéticos que son responsables de la esterilidad del polen. Los determinantes genéticos de la esterilidad del polen pueden estar localizados en el citoplasma. Se describieron ejemplos de esterilidad del polen citoplasmática (CMS), por ejemplo, para especies de Brassica. No obstante los determinantes genéticos de esterilidad del polen pueden estar localizados también en el genoma del núcleo celular. Se pueden obtener plantas de polen estéril también con procedimientos de biotecnología vegetal como ingeniería genética. Un agente especialmente válido para la producción de plantas de polen estéril se describe en el documento WO 89/10396, en el que por ejemplo se expresa una ribonucleasa como una barnasa selectivamente en las células del tapiz en las hojas cargadas de polvo. La fertilidad se puede restaurar luego mediante expresión de un inhibidor de ribonucleasa como barstar en las células del tapiz.
Son plantas o variedades de plantas (que se obtienen con procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética) que se pueden tratar de acuerdo con la
invención plantas tolerantes a herbicidas, es decir, plantas que se han hecho tolerantes a uno o varios herbicidas dados. Se pueden obtener plantas de este tipo, que contienen una mutación que aporta tal tolerancia a herbicidas, bien por transformación genética o bien por selección de plantas.
Plantas tolerantes a herbicidas son, por ejemplo, plantas tolerantes a glifosato, es decir, plantas que se han hecho tolerantes frente al herbicida glifosato o sus sales. De este modo se pueden obtener, por ejemplo, plantas tolerantes a glifosato mediante transformación de la planta con un gen que codifica el enzima 5-enolpiruvilshiquimat-3-fosfatsintasa (EPSPS). Ejemplos de tales genes de EPSPS son el gen AroA (mutante CT7) de la bacteria Salmonella typhimurium, el gen CP4 de la bacteria Agrobacterium sp., los genes que codifican un EPSPS de la petunia, un EPSPS del tomate o un EPSPS de la eleusina. Se puede tratar también de un EPSPS mutado. Se puede obtener plantas tolerantes a glifosato también de modo que se expresa un gen que codifica un enzima glifosato-oxidorreductasa. Se pueden obtener también plantas tolerantes a glifosato expresando un gen que codifica un enzima glifosato-acetiltransferasa. También se pueden obtener plantas tolerantes a glifosato seleccionando plantas que contienen mutaciones de origen natural de los genes citados anteriormente.
Otras plantas resistentes a herbicidas son, por ejemplo, plantas que se han hecho tolerantes frente los herbicidas que inhiben el enzima glutaminsintasa como bialafós, fosfinotricina o glufosinato. Tales plantas se pueden obtener expresando un enzima que envenena el herbicida o un mutante del enzima glutaminsintasa que es resistente a la inhibición. Un enzima envenenado de forma efectiva de este tipo es, por ejemplo, un enzima que codifica una fosfinotricin-acetiltransferasa (como, por ejemplo, la proteína bar o pat de especies de Streptomyces). Se describen plantas que expresan una fosfinotricin-acetiltransferasa exógena.
Otras plantas tolerantes a herbicidas son también plantas que se han hecho tolerantes
a los herbicidas que inhiben el enzima hidroxifenilpiruvatodioxigenasa (HPPD). Las hidroxifenilpiruvatodioxigenasas son enzimas que catalizan la reacción en la que se transforma para-hidroxifenilpiruvato (HPP) en homogentisato. Se pueden transformar plantas que son tolerantes a inhibidores de HPPD con un gen que codifica un enzima HPPD resistente de origen natural, o un gen que codifica un enzima HPPD mutado. Se puede conseguir también una tolerancia frente a inhibidores de HPPD transformando plantas con genes que codifican enzimas determinados que hacen posible la formación de homogenizado a pesar de la inhibición del enzima HPPD nativo con los inhibidores de HPPD. La tolerancia de plantas frente a inhibidores de HPPD se puede mejorar transformando plantas con un gen que codifica un enzima de prefenatodeshidrogenasa además de con un gen que codifica un enzima tolerante a HPPD.
Otras plantas resistentes a herbicidas son plantas que se han hecho tolerantes a inhibidores de acetolactatosintasa (ALS). A inhibidores de ALS conocidos pertenecen, por ejemplo, sulfonilurea, imidazolinona, triazolopirimidina, pirimidiniloxi(tio)benzoatos y/o herbicidas de sulfonilaminocarboniltriazolinona. Se sabe que las distintas mutaciones en el enzima ALS (también conocido como acetohidroxiácido sintasa, AHAS) aporta una tolerancia frente a distintos herbicidas y grupos de herbicidas. Se describe la producción de plantas tolerantes a sulfonilurea y plantas tolerantes a imidazolinona. Otras plantas tolerantes a imidazolinona se describen también. Otras plantas tolerantes a sulfonilurea e imidazolinona se describen también, por ejemplo, en el documento WO 2007/024782.
Otras plantas tolerantes frente a imidazolinona y/o sulfonilurea se pueden obtener mediante mutagénesis inducida, selección en cultivos celulares en presencia del herbicida o mediante generación de mutación.
Plantas o variedades de plantas (que se obtuvieron según procedimientos de biotecnología vegetal, tal como ingeniería genética), que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención, son plantas transgénicas resistentes a insectos, es decir, plantas
que se han hecho resistentes contra el ataque de determinados insectos diana. Tales plantas se pueden obtener mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que aporta tal resistencia a insectos.
El término "planta transgénica resistente a insectos" comprende en este contexto aquellas plantas que contienen al menos un gen transgénico que comprende una secuencia de codificación que codifica lo siguiente:
1 ) una proteína cristalina insecticida de Bacillus thuringiensis o una porción
insecticida de la misma, tal como las proteínas cristalinas insecticidas que se describen en línea en: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/), o porciones insecticidas de las mismas, por ejemplo, proteínas de las clases de proteínas Cry; CryIAb, CryIAc, CryI F, Cry2Ab, Cry3Ae o Cry3Bb o porciones insecticidas de las mismas; o
2) una proteína cristalina de Bacillus thuringiensis o una porción de la misma que es insecticida en presencia de una segunda proteína cristalina de Bacillus thuringiensis o una porción de la misma, tal como la toxina binaria que se compone de las proteínas cristalinas Cy34 y Cy35; o
3) una proteína híbrida insecticida que comprende partes de proteínas cristalinas insecticidas distintas de Bacillus thuringiensis tal como un híbrido de las proteínas de 1) anterior o un híbrido de las proteínas de 2) anterior, por ejemplo, la proteína Cry1A.105, que se produce en el evento del maíz MON98034; (documento WO
2007/027777); o
4) una proteína según uno de los puntos 1 ) a 3) anteriores, en la que particularmente 1 a 10 aminoácidos fuesen reemplazados por otro aminoácido para conseguir una mayor actividad insecticida frente a una especie de insecto diana, y/o para ampliar el espectro de especies de insecto diana afectadas, y/o con motivo de modificaciones que fueron inducidas en el ADN de codificación
durante la clonación o transformación, tal como la proteína Cry3Bb1 en eventos de maíz MON863 o MON88017, o la proteína Cry3A en el evento del maíz MIR 604;
5) una proteína secretada insecticida de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus o una porción insecticida de la misma, tal como las proteínas insecticidas vegetativas (vegetative insekticidal proteins, VIP), que se citan en http://vvww.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por ejemplo, proteínas de la clase de proteínas VIP3Aa; o
6) una proteína secretada de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus, que es insecticida en presencia de una segunda proteína secretada de Bacillus thuringiensis o B. cereus, tal como la toxina binaria que se compone de las proteínas VIP1A y VIP2A; o
7) una proteína híbrida insecticida que comprende partes de distintas proteínas secretadas de Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus, tal como un híbrido de las proteínas de 1) o un híbrido de las proteínas de 2) anterior; o
8) una proteína según uno de los puntos 1) a 3) anteriores en la que algunos, particularmente 1 a 10, aminoácidos han sido reemplazados por otro aminoácido para conseguir una actividad insecticida mayor frente a una especie de insecto diana, y/o para ampliar el espectro de especies de insecto diana afectado, y/o con motivo de modificaciones que fueron inducidas en el ADN de codificación durante la clonación o transformación (mientras se codifica una proteína insecticida), tal como la proteína VIP3Aa en el evento del algodón COT 102.
Evidentemente a las plantas transgénicas resistentes a insectos pertenecen a este respecto también aquellas plantas que comprenden una combinación de genes que codifican las proteínas de una de las clases 1 a 8 anteriormente citadas. En una forma de realización una planta resistente a insecticidas contiene más de un gen transgénico, que codifica una
proteína según uno de los puntos 1 a 8 anteriormente citados, para ampliar el espectro de especies de insectos diana correspondiente o para demorar el desarrollo de una resistencia de los insectos contra las plantas usándose distintas proteínas que sean insecticidas para la misma especie de insecto diana, pero que presenten una forma de actuación distinta como unión a distintos puntos de unión al receptor en el insecto.
Plantas o variedades de plantas (que se obtuvieron según procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética) que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención son tolerantes a factores de estrés abióticos. Se pueden obtener estas plantas mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que aporta una resistencia al estrés de este tipo. A plantas especialmente útiles con tolerancia al estrés pertenecen las siguientes:
a. Plantas que contienen un gen transgénico que puede reducir la expresión y/o actividad del gen de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en las células de la planta o plantas.
b. Plantas que contienen un gen transgénico que refuerza la tolerancia al estrés, que puede reducir la expresión y/o actividad de los genes que codifican PARG de las plantas o células de plantas;
c. Plantas que contienen un gen transgénico que refuerza la tolerancia al estrés que codifica un enzima funcional en plantas de la ruta de biosíntesis alterna de nicotinamidadenindinucleótido, entre ellos nicotinamidasa, nicotinatfosforibosiltransferasa, ácido nicotínico mononucleotidadeniltransferasa, nicotinamidadenindinucleotidsintetasa o nicotinamidafosforibosiltransferasa. Plantas o variedades de plantas (que se obtuvieron según procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética), que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención presentan una cantidad, calidad y/o capacidad de almacenamiento del producto de cosecha distintas y/o propiedades modificadas de determinados
constituyentes del producto de cosecha como, por ejemplo:
1) Plantas transgénicas que sintetizan un almidón modificado que está modificado en lo relativo a sus propiedades físico-químicas, especialmente del contenido de amilosa o de la relaciones amilasa/amilopectina, del grado de ramificación, de la longitud de cadena media, de la distribución de cadenas laterales, del comportamiento de viscosidad, de la resistencia a geles, del tamaño de partícula de almidón y/o morfología de partícula de almidón en comparación con el almidón sintetizado en células de plantas o plantas de tipo salvaje, de modo que este almidón modificado es más adecuado para determinadas aplicaciones. 2) Plantas transgénicas que sintetizan polímeros de hidratos de carbono distintos del almidón, o polímeros de hidratos de carbono distintos del almidón cuyas propiedades se ven modificadas en comparación con plantas de tipo salvaje sin modificación genética. Son ejemplos plantas que producen polifructosa, particularmente del tipo de inulina y levano, plantas que producen alfa-1 ,4- glucano, plantas que producen el alfa-1 ,4-glucano ramificado con alfa-1,6, y plantas, que producen alternano
3) Plantas transgénicas que producen hialuronano
Plantas o variedades de plantas (que se obtuvieron según procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética) que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención son plantas como plantas de algodón con propiedades de fibra modificadas. Tales plantas se pueden obtener mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que aporta tales propiedades de fibra modificadas; a estas pertenecen:
a) Plantas como plantas de algodón que contienen una forma modificada de genes de celulosasintasa,
b) Plantas como plantas de algodón que contienen una forma modificada de ácidos
nucleicos homólogos rsw2 o rsw3¡
c) Plantas como plantas de algodón con una mayor expresión de sacarosafosfatosintasa; d) Plantas como plantas de algodón con una mayor expresión de sacarosasintasa;
e) Plantas como plantas de algodón en las que el momento de control del flujo de plasmodesmos se modifica en base a las células de fibras, por ejemplo, mediante regulación de la p-1 ,3-glucanasa selectiva de fibras;
f) Plantas como plantas de algodón con fibras con reactividad modificada, por ejemplo mediante expresión del gen de N-acetilglucosamintransferasa, entre ellos también nodC, y de genes de quitinsina.
Plantas o variedades de plantas (que se obtuvieron según procedimientos de biotecnología vegetal, como la ingeniería genética) que se pueden tratar igualmente de acuerdo con la invención son plantas como colza o plantas de Brassica usadas con propiedades modificadas de composición de aceite. Tales plantas se pueden obtener mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que aporta a estas propiedades de aceite modificadas; a estas pertenecen:
a) Plantas como plantas de colza, que producen aceite con un elevado contenido en ácido oleico;
b) Plantas como plantas de colza que producen aceite con un contenido en ácido linoleico bajo.
c) Plantas como plantas de colza que producen aceite con un contenido en ácidos grasos saturados bajo.
Plantas transgénicas especialmente útiles que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas con uno o varios genes que codifican una o varias toxinas, son las plantas transgénicas que se comercializan con las referencias comerciales siguientes: YIELD GARD® (por ejemplo, maíz, algodón, soja), KnockOut® (por ejemplo maíz), BiteGard(R) (por ejemplo, maíz), BT-Xtra(R) (por ejemplo, maíz), StarLink® (por ejemplo maíz), Bollgard®
(algodón), Nucotn® (algodón), Nucotn 33B(R) (algodón), NatureGard(R) (por ejemplo, maíz), Protecta® y NewLeaf® (patata). Plantas tolerantes a herbicidas que son de citar son, por ejemplo, variedades de maíz, variedades de algodón y variedades de soja que se comercializan con las referencias comerciales siguientes: Roundup Ready® (tolerancia frente a glifosato, por ejemplo, maíz, algodón, soja), Liberty Link® (tolerancia frente a fosfinotricina, por ejemplo, colza), IMI® (tolerancia frente a imidazolinonas) y SCS® (tolerancia frente a sulfonilureas), por ejemplo, maíz. A plantas resistentes a herbicida (plantas criadas convencionalmente con tolerancia a herbicida), pertenecen también las variedades comercializadas con la referencia Clearfield® (por ejemplo, maíz).
Plantas transgénicas especialmente habituales que se pueden tratar de acuerdo con la invención son plantas que contienen eventos de transformaciones, o una combinación de eventos de transformaciones y que se indican, por ejemplo, en los archivos de distintas autoridades nacionales o regionales (véase, por ejemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx y http://www.agbios.com/dbase.php).
Las plantas citadas se pueden tratar de forma especialmente ventajosa de acuerdo con la invención con los compuestos de fórmula (I) general o bien las mezclas de principios activos de acuerdo con la invención. Los intervalos preferidos dados anteriormente en los principios activos o mezclas son también válidos para el tratamiento de estas plantas. Se destaca especialmente el tratamiento de plantas con los compuestos o mezclas citadas especialmente en el presente texto.
Los principios activos o agentes de acuerdo con la invención se pueden usar, por ejemplo, para proteger plantas dentro de un periodo de tiempo determinado después del tratamiento contra la infestación por los agentes patógenos dañinos citados. El periodo de tiempo dentro de cual se provoca la protección se extiende por lo general de 1 a 28 días, preferiblemente de 1 a 14 días, con especial preferencia de 1 a 10 días, con muy especial preferencia de 1 a 7 días tras el tratamiento de las plantas con los principios activos o bien
hasta 200 días tras un tratamiento de la semilla.
La preparación y el uso de los principios activos de acuerdo con la invención de fórmula (I) se desprendé de los siguientes ejemplos. Sin embargo la invención no se limita a estos ejemplos.
Generalidades: en tanto no se indique otra cosa las etapas de purificación o separación cromatográficas se llevaron a cabo en gel de sílice y con un gradiente de disolventes de acetato de etilo / ciclohexano 0:100 hasta acetato de etilo/ciclohexano 100:0. Preparación de sustancias de partida de fórmula (IX):
4-(4-Acetil-1,3-tiazol-2-il)piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (IX-I)
Se añade por goteo a una solución de 4-[4-(1-hidroxietil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (Vlll-1 , 2,06 g) en diclorometano (40 mi) a temperatura ambiente 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (solución al 15% en diclorometano, 28 g). Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente luego se añaden 5 g de gel de sílice y se separa el disolvente a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 4-(4-acetil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,65 g).
RMN 1H (DMSO-d6): d 8,34 (s, 1 H), 4,00 (d, 2H), 3,26 (m, 1 H), 2,93 (td, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1 ,60 (cd, 2H), 1 ,41 (s, 9H)
EM (ESI): 255 (M-C(CH3)3+H)
Preparación de sustancias de partida de fórmula (IVa), (IVb) y (IVc):
4-[4-(2-Feniletil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-I)
Se añade por goteo a una solución de 1-bromo-4-fenilbutan-2-ona (2,00 g) en etanol (20 mi) a 0o C una solución de 4-carbamotioilpiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,95 g). Se agita la mezcla de reacción en argón durante la noche a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (1 ,7 mi), se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con solución de ácido clorhídrico concentrado. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida,
obteniéndose una mezcla de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo y 4-[4-hidroxi-4-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo. Ambos compuestos se separan por cromatografía. Se obtiene 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (800 mg) y 4-[4-hidroxi-4-(2-feniletil)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin- -carboxilato de tere-butilo (640 mg). Ambos compuestos se pueden usar en el procedimiento 1.2, ya que este último en las condiciones de reacción se transforma en el primero.
RMN ? (DMSOd6): d 7,28-7,25 (m, 2H), 7,22-7,22 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,00 (sa, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,16 (m, 1 H), 2,95 (s, 4H), 2,00 (d, 2H), 1 ,52 (cd, 2H), 1 ,41 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 373 ([M+H]+)
4-{4-[(E)-2-(Naftalen-1-il)etenil-13,-tiazol-2-il}piperid¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-2)
Se disuelve en argón 1-naftalilmetilfosfonato de dietilo (1 ,88 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfría a 0o C. Se añade 757 mg de terc-butanolato de potasio, volviéndose la solución roja oscura. Tras 10 minutos adicionales de agitación se añade 4-(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,00 g). Se agita la mezcla durante 30 minutos a 0o C y luego se calienta a temperatura ambiente. Después de otros 20 minutos se adiciona solución de cloruro de amonio concentrado. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 4-{4-[(E)-2-(naftalen-1-il)etenil]-1 ,3-t¡azol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,16 g) como isómero E.
RMN 1H (DMSO-d6): d 8,23 (d, 1H), 8,14 (d, 1 H), 7,94 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,27 (m, 1 H), 2,94 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,66 (cd, 2H), 1 ,42 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 421 ([M+H]+)
4-{4-[(Z)-2-(Naftalen-1 -il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-3)
Se disuelve cloruro de (l-naftilmetil)trifenilfosfonio chloride (2,96 g) en 20 mi de tetrahidrofurano, se enfría en argón a 0o C y se adiciona terc-butanolato de potasio (757 mg), volviéndose la solución roja oscura. Después de 10 minutos de agitación se añade 4-(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1,00 g). Se agita la mezcla durante 30 min a 0o C y luego se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 20 minutos más se adiciona solución de cloruro de amonio saturada y se separa la fase acuosa. Tras extracción de la fase acuosa con acetato de etilo se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 4-{4-[(Z)-2-(naftalen-1-li)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,2 g, isómero Z).
RMN 1H (DMSO-de): d 7,92 (t, 2H), 7,87-7,80 (m, 1 H), 7,50-7,48 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,91 (d, 1 H), 6,86 (s, 1H), 3,75 (d, 2H), 2,98 (m, 1 H), 2,80 (t, 2H), 1 ,80-1 ,70 (m, 2H), 1 ,40 (s, 9H), 1 ,30 (cd, 2H) ppm
EM (ESI): 421 ([M+H]*)
4-{4-[(1Z)-4-Fenilpent-1-en-1-il]-1,3-tiazol-2-il}piper¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-4)
Se hace reaccionar 4-(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,00 g) con yoduro de trifenil(3-fenilbutil)fosfoniuo (3,53 g) y se purifica como se describe en IV-3. Se obtiene 4-{4-[(1Z)-4-fenilpent-1-en-1-il]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo ( ,23 g) en forma del isómero Z.
RMN 1H (DMSO-Ci6): d 7,30 (s, 1 H), 7,26-7,22 (m, 4H), 7,15 (m, 1 H), 6,33 (s, 1H), 5,59 (m, 1 H), 3,98 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,06-1 ,97 (m, 2H), 1 ,60 (cd, 2H), 1 ,41 (s, 9H), 1,24 (d, 3H) ppm
EM (ESI): 413 ([M+H]+)
4-[4-(3-Fenilprop-1-in-1-il)-1,3-tiazol-2-M]piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-5) Se añaden a una solución desgasificada de 4-(4-etinil-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (X-1 , 310 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) en argón cloruro de bencilo
(134 mg), bis(acetonitril)d¡cloropaladio (II) (5,5 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trüsopropilbifenilo (30 mg) y carbonato de cesio (363 mg). Se calienta luego la mezcla a 65° C. Tras el subsiguiente enfriamiento se separa el catalizador mediante filtración en Celite y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 4-[4-(3-fenilprop-1-in-1-il)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (329 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 7,40-7,20 (m, 6H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,15 (m, 1 H), 2,94-2,35 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1 ,63 (cd, 2H), 1 ,43 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 383 ([M+H]+)
4-[4-(Naftalen-1-iletinil)-1,3-t¡azol-2-il]piperidin-1-carbox¡lato de tere-butilo (IV-6)
Se añaden a una solución de 4-{4-[(trimetilsil¡l)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-car-boxilato de tere-butilo (XI-1 , 600 mg) y 1-bromonaftaleno (375 mg) en N,N-dimetilformam¡da desgasificada, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (95 mg), yoduro de cobre (I) (31 mg) y trietilamina (200 mg). Tras calentar a 85° C se añade gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF, 1 ,81 mi). Se diluye la mezcla de reacción a continuación con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 4-[4-(naftalen-1-iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (576 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 8,38 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,67-7,50 (m, 3H), 4,12 (d, 2H), 3,24 (m, 1 H), 2,94 (t, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1 ,72 (cd, 2H)5 1 ,45 (s, 9H) ppm EM (ESI): 419 ([M+H]+)
4-[4-(Piridin-3-iletinil)-1,3-tiazol-2-il]piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (IV-7)
Se hace reaccionar 4-{4-[(trimetilsilil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (XI-1 , 610 mg) de forma análoga ai ejemplo IV-6 con 3-bromopiridina (291 mg). Se obtiene 4-[4-(piridin-3-iletinil)-1 ,3-t¡azol-2-il]piperidin-1-carbox¡lato de tere-butilo (469 mg). RMN 1H (CD3CN): d 8,74 (d, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 4,10 (d, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1 ,69 (cd, 2H), 1 ,44 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 270 ([M+2H-C=OOC(CH3)3]+)
4-{4-[2-(Naftalen-1-il)etil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-8)
Se disuelve 4-{4-[(Z)-2-(naftalen-1-il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-3, 1,5 g) en 90 mi de metanol y se hidrogena a 30° C con Pd/C al 10% como catalizador a 1000 kPa (10 bar) de hidrógeno. Tras filtración del catalizador y separación del disolvente a presión reducida se obtiene 4-{4-[2-(naftalen-1-il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (1 ,48 g) como aceite incoloro.
RMN 1H (DMSOd6): d 8,08 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,10 (s, 1 H), 4,00 (d, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,32-3,06 (m, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,04-1 ,98 (m, 2H), 1 ,58 (cd, 2H), 1 ,42 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 423 ([M+H]+)
Preparación de sustancias de partida de fórmula (X):
4-(4-Etinil-1,3-tiazol-2-il)piper¡din-1-carboxilato de tere-butilo (X-1)
Se disuelve 4-(4-formil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (600 mg) en argón en metanol y se adiciona carbonato de potasio (839 mg) y fosfonato de dimetil-1-diazo-2-oxopropilo (786 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas.
Tras procesamiento acuoso se extrae con acetato de etilo, se secan los extractos con sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 4-(4-etinil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (493 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 7,51 (s, 1 H), 4,07 (d, 2H), 3,36 (s, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,90 (t, 2H), 2,10- 2,00 (m, 2H), 1 ,65 (cd, 2H), 1 ,43 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 237 ([M+2H-C(CH3)3]+)
Preparación de sustancias de partida de fórmula (XI):
4-{4-[(Trimet¡Isilil)etinil]-1,3-tiazol-2-il}-piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (XI -1)
Se disuelve en argón 4-(4-etinil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (X-1 ,
940 mg) a -78° C en tetrahidrofurano y se añade gota a gota hexametildisilazano de litio (1 M
en hexano, 4,82 mi). Después 30 min se añade por goteo cloruro de trimetilsililo (699 mg) y se retira el enfriamiento. Tras agitar durante la noche se adiciona solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 4-{4-[(trimetilsilil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,28 g). RMN 1H (CD3CN): d 7,42 (s, 1 H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,09 (m, 1 H), 2,83 (t, 2H), 2,05-1 ,90 (m, 2H), 1 ,59 (cd, 2H), 1 ,37 (s, 9H), 0,17 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 309 ([M+2H-C(CH3)3]+)
Preparación de sustancias de partida de fórmulas (Ha), (llb) y (lie):
Clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1)
Se añade por goteo a una solución de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-1 , 640 mg) a 0o C una solución 2 molar de ácido clorhídrico en díetiléter. Se agita la mezcla de reacción a 0o C y luego se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche se separa el disolvente y el ácido clorhídrico en exceso. Se obtiene clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (590 mg).
RMN 1H (DMSO-dP): d 7,25-7,23 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,1 1 (s, 1 H), 3,40-3,30 (m, 5H),
2,98 (s, 4H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1 ,95-1 ,87 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 273 ([M-CI]+)
Clorhidrato de 4-{4-[2-(naftalen-1 -il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidina (II-2)
Se añade en argón a 4-{4-[2-(naftalen-1-il)etil]-1 ,3-t'iazol-2-il}piper¡din-1 -carboxilato de tere-butilo (IV-2, 1 ,40 g) y a 0°C una solución de ácido clorhídrico en díetiléter (2 M, 25 mi).
Se agita la mezcla a 0o C y luego se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche se separan el ácido y el disolvente en exceso a presión reducida. Se obtiene clorhidrato de 4-{4-[2-(naftalen-1-il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}p¡peridina (1 ,28 g).
RMN 1H (DMSO-d6): d 9,18 (sa, 1 H), 8,93 (sa, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H),
7,56- 7,45 (m, 2H), 7,73-7,32 (m, 2H), 7,16 (s, 1 H), 3,45 (d, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,15- 2,95 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,00 (cd, 2H) ppm
EM (ESI): 323 ([M-CI]+)
4-[5-Bromo-4-(2-feniletil)-1,3-t¡azol-2-il]p¡per¡dina (II-3)
Se añade por goteo a una solución de clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 200 mg) en ácido acético (2 mi) a 0o C bromo (123 mg). Se agita la mezcla durante 30 minutos y luego se adiciona solución de bicarbonato de sodio saturada. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas en carbonato de sodio anhidro, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía. Se obtiene 4-[5-bromo-4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (127 mg).
logP (pH2,3): 1.72
EM (ESI): 351, 353 ([M+l]+)
Preparación de compuestos de fórmula (la)
Procedimiento A:
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-{4-[4-(2-feniletil)-1,3-tiazo
il}etanona (I-53)
Se añaden a una solución de ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acético (185 mg) en diclorometano a 0o C cloruro de oxalilo (134 mg) y una gota de ?,?-dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se separan el disolvente y el reactivo en exceso a presión reducida. Se disuelve de nuevo el residuo sólido en diclorometano y se añade por goteo a 0o C a una solución de clorhidrato de 4-[4-(2-fenlietil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 250 mg) y trietilamina (410 mg) en diclorometano. Posteriormente se adiciona a la solución de reacción solución de cloruro de amonio concentrada, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -iljetanona (122
mg).
RMN H (DMSO-de): d 7,28-7,26 (m, 2H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,51 (s, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,25 (d, 1 H), 4,36 (d, 1H), 3,95 (d, 1 H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,82 (t, 1 H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (d, 1 H), 2,07 (d, 1 H), 1 ,78 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H) ppm
EM (ESI): 463 ([M+H]+)
1- {4-[4-(2-Feniletil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}pentan-1-ona (I-58)
Se añade a una solución de clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg) y trietilamina (0,7 mi) en diclorometano (3 mi) cloruro de pentanoilo (133 mg). Se agita la mezcla durante la noche y luego se adiciona agua. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo y luego se secan las fases orgánicas reunidas con sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo. Se obtiene 1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}pentan-1-ona (179 mg).
RMN 1H (DMSO-de): d 7,27-7,21 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 4,37 (sa, 1 H), 3,95 (sa, 1 H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,80 (sa, 1 H), 2,33 (t, 2H), 2,04 (d, 2H), 1 ,55 (sa, 2H), 1,50 (tt, 2H), 1 ,33 (te, 2H), 0,90 (t, 3H) ppm
EM (ESI): 357 ([M+H]+)
2- [5- etil-3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[2-(naftalen-1 -il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (1-81)
Se añaden a una solución de ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acético (100 mg) en diclorometano (5 mi) cloruro de oxalilo (183 mg) y una gota de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Tras separar el disolvente a presión reducida se disuelve el residuo en diclorometano (5 mi) y se adiciona a 0o C por goteo una solución de clorhidrato de 4-{4-[2-(naftalen-1-il)etil]-1,3-tiazol-2-iljpiperidina (II-2, 172 mg) y de base de Hünig (186 mg) en diclorometano (5 mi). Tras adición de solución de cloruro de amonio concentrado se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio y se concentra a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il]-1-(4-{4-[2-(naftalen-1-il)ettl]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -il)etanona (150 mg).
RMN 1H (DMSO-de): d 8,09 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,12 (s, 1 H), 6,45 (s, 1H), 5,22 (sa, 2H), 4,31 (sa, 1H), 3,98 (sa, 1 H), 3,44 (t, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90 (sa, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1 ,75 (sa, 1 H), 1 ,62 (sa, 1 H) ppm
EM (ESI): 513 ([M+H]+)
2-[5-Metil-3-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-{4-[4-(4-fenilpentil)-1^
1-il}etanona (I-80)
Se disuelve 4-{4-[(1Z)-4-fenilpent-1-en-1-il]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-4, 1 ,00 g) en metanol y se hidrogena a 40° C en H2 a 1000 kPa (10 bar) durante 5 horas en presencia de Pd/C (al 10%). Tras filtración y separación del disolvente a presión reducida se obtiene 4-[4-(4-fenilpentil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1 ,00 g) como aceite incoloro. Este se desprotege luego de forma análoga al ejemplo II-2. Se obtiene 850 mg de clorhidrato de 4-[4-(4-fenilpentil)-1,3-tiazol-2-il]piperidina. Se hacen reaccionar luego 169 mg de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acético (100 mg). Tras purificación cromatográfica se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(4-fenilpentil)- ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -iljetanona (180 mg) como aceite incoloro.
RMN 1H (DMSOd6): d 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,02 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,20 (sa, 2H), 4,30 (sa, 1 H), 3,95 (sa, 1 H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,87 (sa, 1H), 2,72 (m, 1 H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1 ,72 (sa, 1 H), 1 ,63-1 ,47 (m, 5H), 1 ,19 (d, 3H) ppm
EM (ESI): 505 ([M+H]+)
1 -{4-[5-Bromo-4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-
pirazol-1-il]etanona (I-78)
Se hace reaccionar 4-[5-bromo-4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (II-3, 127 mg) de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acético (118 mg). Tras purificación cromatográfica se obtiene 1-{4-[5-bromo-4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljetanona (52 mg).
RMN H (DMSO-de): d 7,27-7,22 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,45 (s, 1 H), 5,22 (sa, 2H), 4,38 (sa, 1 H), 3,95 (sa, 1 H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,94 (s, 4H), 2,93 (sa, 1 H), 2,22 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1 ,80-1 ,50 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 541 ([M+H]*)
Procedimiento B:
1 -{4-[4-(2-Feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}-2-(tiofen-3-il)etanona (I-63)
Se disuelven ácido tiofen-3-ilacético (156 mg) y base de Hünig (323 mg) en diclorometano (10 mi) y se agita durante 30 min. Se añade clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg), preparado según el procedimiento 1.2, y se agita la mezcla otros 5 minutos, antes de añadirse hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (599 mg). Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Tras separación del disolvente a presión reducida se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}-2-(tiofen -3-il)etanona (99 mg).
RMN H (DMSO-d6): d 7,44-7,43 (m, 1 H), 7,28-7,12 (m, 6H), 7,05 (s, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,38 (sa, 1 H), 3,99 (sa, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,81 (sa, 1 H), 2,00 (d, 2H), 1,52 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 397 ([M+H]+)
2-[2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1-{4 4-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]pipe
(I-67)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg) de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido [2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]acético (262 mg). Se
obtiene tras purificación cromatográfica 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-l-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (210 mg).
RMN 1H (DMSO-de): d 7,71-7,58 (m, 3H), 7,27-7,12 (m, 5H), 7,07 (s, 1 H), 4,37 (sa, 1 H), 4,05 (sa, 1 H), 3,97 (s, 2H), 3,35-3,23 (m, 2H), 2,97 (s, 4H), 2,88 (sa, 1 H), 2,07 (d, 2H), 1 ,65 (sa, 2H) ppm. EM (ESI): 439 (PvM-H]+)
2-(5-Cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-li}etanona (I-65)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piper¡dina (11-1 , 280 mg) de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido (5-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)acético (174 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-(5-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (89 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): d 7,40 (s, 1 H), 7,26-7,15 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 4,35 (sa, 1 H), 4,05 (sa,
1 H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,82 (sa, 1 H), 2,08-2,00 (m,
2H), 1,58 (sa, 2H) ppm
EM (ESI): 429 ([M+H]+)
2-[4-Cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-{4-[4-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}propan-1 -ona (I-64)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1, 309 mg) wird de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido 2-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]propanoico (282 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorornetil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il} propan- -ona (165 mg).
RMN 1H (DMSOd6): d 7,26-7,21 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,06 (s, 1 H), 5,70 (m, 1 H), 4,30 (sa, 1 H), 4,00 (sa, 1 H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,96 (s, 5H), 2,26 (d, 3H), 2,08-1 ,96 (m, 2H), 1 ,64-1 ,54 (m, 5H) ppm
EM (ESI): 511 ([M+H]+)
[2,5-Bis(trifluorometil)fenil]{4-[4-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}metanona (1-61)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg) de forma análoga al ejemplo I-63 con cloruro de 2,5-bis(trifluorometil)benzolcarbonilo (304 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica [2,5-bis(trifluorometil)fenil]{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}metanona (282 mg).
RMN 1H (DMSO-de): d 8,07-7,90 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,08 (s, 1 H), 4,50 (d, 1H), 3,35-3,23 (m, 4H), 2,97 (s, 4H), 2,22-2,10 (m, 1 H), 2,00-1 ,87 (m, 2H), 1 ,87-1 ,45 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 513 ([M+H]+)
3-(3,4-Dimetoxifenil)-1-{4-[4-(2-fen¡letil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (I-66)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg) de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propanoico (231 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 3-(3,4-d¡metoxifenil)-1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (139 mg).
RMN H (DMSO-de): d 7,26-7,21 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 6,85-6,80 (m, 3H), 6,75-6,71 (dd, 1 H), 3,93 (sa, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 2,96 (s, 4H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,65-2,55 (sa, 2H), 2,04-1 ,97 (m, 2H), 1 ,58-1 ,42 (m, 2H), 1 ,28 (t, 2H) ppm. EM (ESI): 465 ([M+H]+)
2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)-1 -{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}etanona (1-71 ) Se hace reaccionar clorhidato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 308 mg) de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido 1 ,3-benzotiazol-2-ilacético (252 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (109 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): d 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,25-7,16 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (sa, 1 H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (sa, 1 H), 3,40-3,15 (m, 3H), 2,96 (s, 4H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1 ,65 (sa, 2H) ppm
EM (ESI): 448 ([ +H]+)
2-(2H-lndazol-2-il)-1-{4-[4-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (I-70)
Se hace reaccionar clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina (11-1 , 309 mg), preparado según el procedimiento 1.2, de forma análoga al ejemplo I-63 con ácido 2H-indazol-2-ilacético (194 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-(2H-indazol-2-il)-1-{4-[4-(2-feniletil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -iljetanona (67 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 8,10 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,29-7,15 (m, 6H), 7,07 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 4,00 (d, 1H), 3,35-3,23 (m, 2H), 3,00 (s, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1 ,80 (cd, 1 H), 1 ,66 (cd, 1 H) ppm
EM (ESI): 431 ([M+H]+)
Procedimiento C:
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[2-(naftalen-1 -il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (1-81)
Se disuelve 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(naftalen-1 -iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (I-50, 157 mg) en metanol (1,5 mi) y se adiciona a 60° C formiato de amonio (195 mg) y Pd(OH)2/C al 20% (4 mg) como catalizador. Tras filtración del catalizador y separación del disolvente a presión reducida se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[2-(naftalen-1 -il)etil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -il)etanona (86 mg) como aceite incoloro.
El producto se caracterizó como el compuesto descrito previamente.
Preparación de compuestos de fórmula (Ib)
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(E)-2-(naftalen-1 -il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-27)
Se desprotege 4-{4-[(E)-2-(naftalen-1-il)etenil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (IV-2, 171 mg) de forma análoga al ejemplo II-2 y luego se hace reaccionar de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (100
mg). Tras purificación cromatográfica se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-l-(4-{4-[(E)-2-(naftalen-1 -il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -il)etanona (180 mg).
RMN 1H (DMSO:d6): d 8,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1 H), 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1 H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,27 (d, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,24 (sa, 2H), 4,38 (sa, 1 H), 4,03 (sa, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,32 (sa, 1 H), 2,94 (sa, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1 ,85 (sa, 1 H), 1 ,70 (sa, 1 H) ppm
EM (ESI): 511 ([M+H]+)
2-[5- etil-3-(tr¡flluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(Z)-2-(naftalen-1 -il)etenil]-1 ,3- tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-2)
Se desprbtege 4-{4-[(Z)-2-(naftalen-1-il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-3, 171 mg) de forma análoga al ejemplo II-2 y luego se hace reaccionar de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (100 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1-(4-{4-[(E)-2-(naftalen-1 -il)etenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -il)etanona (200 mg).
RMN 1H (DMSO-de): d 7,95-7,92 (m, 2H), 7,87-7,84 (m, 1 H), 7,52-7,43 (m, 4H), 7,11 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,05 (sa, 1 H), 3,74 (sa, 1 H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,88 (sa, 1 H), 2,24 (s, 3H), 1 ,90-1 ,78 (sa, 2H), 1 ,50 (sa, 1H), 1 ,35 (sa, 1 H) ppm EM (ESI): 511 ([M+H]+)
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(1Z)-4-fenilpent-1 -en-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-3)
Se desprotege 4-{4-[(1Z)-4-fenilpent-1-en-1-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-4, 168 mg), de forma análoga al ejemplo II-2 y luego se hace reaccionar de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (100 mg). Se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]- 1-(4-{4-[(1Z)-4-fenilpent-1-en-1-il]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (200 mg).
RMN 1H (DMSOd6): d 7,32 (s, 1 H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,15 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,35 (d,
1 H), 5,60 (m, 1 H), 5,20 (sa, 2H), 4,30 (sa, 1 H), 3,98 (sa, 1H), 3,38-3,25 (m, 2H), 3,05-2,84 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1 ,85-1 ,56 (m, 2H), 1,26 (d, 3H) ppm
EM (ESI): 503 ([M+H]+)
2- [5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(Z)-2-(2-na til)vinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-20)
Se disuelve cloruro de (2-naftilmetil)(trifenil)fosfonio (454 mg) en 5 mi de tetrahidrofurano, se enfría en argón a 0o C y se adiciona terc-butilato de potasio (125 mg), volviéndose la solución roja oscura. Después de 10 min de agitación se añade 2-(1-{[5-metil- 3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil}piperidin-4-¡l)-1 ,3-tiazol-4-carbaldehído (200 mg). Se agita de nuevo la mezcla durante 30 minutos a 0o C y luego se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después de 10 minutos más se adiciona solución de cloruro de amonio saturada y se separa la fase acuosa. Tras extracción de la fase acuosa con acetato de etilo se secan las fases orgánicas reunidas en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 2-[5-rnetil-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il]-1-(4-{4-[(Z)-2-(2-naftil)vinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (260 mg).
EM (ESI): 511 ([?+??
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(E)-2-feniletenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanotiona (I-93)
Se añade a una solución de 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1-(4-{4- [(E)-2-feniletenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-l-il)etanona (141 mg) en cloroformo (1 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (2 mi) anhídrido de ácido metoxifenilditiofosfónico (62 mg). Se agita la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas a 40° C. Tras separación del disolvente a presión reducida se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 2-[5-metil-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(E)-2-feniletenil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanotiona (45 mg) como aceite incoloro.
RMN H (CD3CÑ): d 7,55 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H),
6,39 (s, 1 H), 5,41 (d, 1 H), 5,26 (s, 2H), 4,42 (d, 1 H), 3,54 (t, 1 H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (t, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1 ,95-1 ,80 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 477 ([M+H]+)
Preparación de compuestos de fórmula (le)
2-[5-Metil-3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(naftalen-1 -ilet¡nil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (I-50)
Se desprotege 4-[4-(naftalen-1-iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-6, 200 mg) de forma análoga al ejemplo II-2 y luego se hace reaccionar de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (117 mg). Se obtiene tras purificación cromatográfica 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-l-{4-[4-(naftalen-1 -iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1 -il}etanona (112 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 8,39 (d, 1 H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (d, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,67-7,50 (m, 3H), 6,37 (s, 1 H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (sa, 1 H), 3,98 (sa, 1 H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,93 (sa, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1 ,90-1 ,75 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 509 ([M+H]+)
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(piridin-3-iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (1-51)
Se desprotege 4-[4-(piridin-3-iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-7, 469 mg) de forma análoga al ejemplo II-2, de modo que se obtenga clorhidrato de 3-{[2-(piper¡din-4-il)-1 ,3-tiazol-4-il]etinil}piridina (407 mg). Este se hace reaccionar en torno a temperatura ambiente con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (277 mg) en presencia de 4-dimetilaminopiridina (16 mg) y 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodümida (268 mg) en diclorometano (5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, concentrar y purificación cromatográfica se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1-{4-[4-(piridin-3-iletinil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (65 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 8,74 (dd, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H),
6,45 (s, 1H), 5,22 (sa, 2H), 4,35 (sa, 1H), 4,00 (sa, 1 H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1 ,90-1 ,55 (m, 2H) ppm
EM (ESI): 460 ([M+H]+)
2-[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -{4-[4-(3-fenilprop-1 -in-1 -il)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (I-52)
Se desprotege luego 4-[4-(3-fenilprop-1-in-1-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (IV-5, 320 mg) de forma análoga al ejemplo II-2 y luego se hace reaccionar de forma análoga al ejemplo 1-81 con ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacético (174 mg). Tras purificación cromatográfica se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol- -il]-1-{4-[4-(3-fenilprop-1-in-1-il)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il}etanona (33 mg).
RMN 1H (CD3CN): d 7,46 (s, 1 H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,84 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,82 (t, 1 H), 2,23 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 2H), 1,82 (cd, 1 H), 1 ,66 (cd, 1 H) ppm
EM (ESI): 473 ([M+H]+)
1-[4-(4-Et¡nil-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona (I-86)
Se disuelve en argón 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacetil} piperidin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-carbaldehído (200 mg) en metanol 5 mi) y se adiciona carbonato de potasio (215 mg) y fosfonato de dimetil-1-d¡azo-2-oxopropilo (199 mg). Se agita la mezcla a 40° C. Tras procesar en medio acuoso se extrae con acetato de etilo, se secan los extractos con sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 1-[4-(4-etinil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-2-[5- metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljetanona (67 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): d 7,86 (s, 1 H), 6,44 (s, 1H), 5,20 (sa, 2H), 4,31 (sa, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,98 (sa, 1 H), 3,31 (m, 1H), 3,28 (sa, 1 H), 2,88 (sa, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1 ,78 (sa, 1 H), 1 ,61 (sa, 1 H) ppm
EM (ESI): 383 ([M+H]+)
2-[5-Metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(trimetilsilil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-98)
Se disuelve 1-[4-(4-etinil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorom H-pirazol-1-il]etanona (I-86, 525 mg) en argón a -78° C en tetrahidrofurano (10 mi) y se añade por goteo hexametildisilazano de litio (1M en hexano, 1 ,40 mi). Después de 10 minutos se añade por goteo durante 10 minutos cloruro de trimetilsililo (179 mg). Después de agitar durante 30 minutos se adiciona solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía. Se obtiene 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-1 -(4-{4-[(trimetilsilil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il} piperidin-1 -il)etanona (540 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): d 7,70 (s, 1 H), 6,27 (s, 1H), 5,08 (d, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,12 (da, 1 H), 3,76 (da, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 2,59 (t, 1 H), 1 ,97 (s, 3H), 1 ,88-1 ,77 (m, 2H), 1 ,56 (tdd, 1 H), 1 ,30 (tdd, 1H), 0,00 (s, 9H) ppm
EM (ESI): 455 ([M+l]+)
1 -(4- 4-[(4-Metoxifenil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1 -il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]etanpna (1-100)
Se añaden a una solución de 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-1-(4-{4-[(trimetilsilil)etinil]-1 ,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)etanona (I-98, 200 mg) y 1-bromo-4-metoxibenceno (91 mg) en ?,?-dimetilformamida desgasificada (2 mi) tetraquis(trifenilfospfn)paladio (0) (25 mg), yoduro de cobre (I) (8 mg) y trietilamina (53 mg). Tras calentar a 85° C se añade por goteo fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF, 0,48 mi). A continuación se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 1-(4-{4-[(4-metoxifenil)etinil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-
il)-2-[5-metil-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -iljetanona (84 mg).
RMN 1H (DMSO-d6): d 7,84 (s, 1 H), 7,49 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,45 (s, 1 H), 5,22 (sa, 2H), 4,33 (sa, 1 H), 3,98 (sa, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (m, 1 H), 3,28 (sa, 1H), 2,89 (sa, 1 H), 2,22 (s, 3H), 2, 15- 2,09 (m, 2H), 1 ,80 (sa, 1 H), 1 ,63 (sa, 1 H) ppm
EM (ESI): 489 ([M+H]+)
1 -(4-{4-[(2-Metoxifenil)et¡n¡l]-1 ,3-tiazol-2-il}p¡peridin-1 -il)-2-[5-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -iljetanona (1-103)
Se añaden a una solución de 1-[4-(4-etinil-1,3-t¡azol-2-il)piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -iljetanona (I-86, 150 mg) y 1-yodo-2-metoxibenceno (101 mg) en ?,?-dimetilformamida desgasificada (1 ,5 mi) tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (25 mg), yoduro de cobre (I) (7 mg) y trietilamina (48 mg). Tras agitar a 85° C durante 2 horas se diluye a continuación la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos en sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Tras purificación cromatográfica se obtiene 1-(4-{4-[(2-metoxifenil)etinil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]etanona (100 mg).
RMN H (DMSO-d6): d 7,86 (s, 1 H), 7,47 (dd, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,09 (d, 1 H), 6,98 (td, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,23 (sa, 2H), 4,33 (sa, 1 H), 3,98 (sa, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (m, 1 H), 3,29 (sa, 1 H), 2,89 (sa, 1 H), 2,23 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1 ,80 (sa, 1 H), 1 ,63 (sa, 1 H) ppm
EM (ESI): 489 ([M+Hf)
Ejemplos
De forma análoga a los procedimientos previamente indicados se pueden obtener los compuestos de fórmula I indicados en tabla 1 siguiente.
con
Tabla I
La determinación de los valores de log P se realizó según el Anexo V.A 8 de la Directiva CEE 79/831 mediante HP (cromatografía líquida de alta resolución) en columnas de fase inversa (C18), con los siguientes procedimientos:
(a> La determinación se realizó en medio ácido a pH 2,3 con ácidos fosfórico acuoso al 0,1% y acetonitrilo como eluyene gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%.
(b) La determinación con la CL-EM en medio ácido se realizó a pH 2,7 con ácido fórmico acuoso al 0,1% y acetonitr (contiene ácido fórmico al 0,1%) como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%.
(c) La determinación con la CL-EM en medio neutro se realizó a pH 7,8 con 0,001 molar de solución de hidrogenocarbona de amonio acuoso y acetonitrilo (contiene ácido fórmico al 0,1%) como eluyentes; gradiente lineal de acetonitrilo al 10% acetonitrilo al 95%.
La calibración se realizó con alcan-2-onas no ramificadas (con 3 a 16 átomos de carbono), cuyos valores de log P s conocidos (determinación de los valores de log P mediante los tiempos de retención mediante interpolación lineal entre d alcanonas sucesivas).
Los valores de lambda máxima se determinaron en función de los espectros UV de 200 nm a 400 nm en los máximos de l señales cromatográficas.
atos de RMN de ejemplos seleccionados
Los desplazamientos de RMN químicos se midieron en ppm a 400 MHz en tanto indique otra cosa en el disolvente DMSO-d6 con tetrametilsilano como patrón interno.
Las siguientes abreviaturas describen la conformación de señales:
b = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete
Ejemplos de aplicación
Ejemplo A
Ensayo de Phytophthora (tomate) / protector
Disolvente: 49 partes en peso de ?,?-dimetilformamida
Emulsionante: 1 parte en peso de alquilarilpoliglicoléter
Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente se mezcla 1 parte en peso de principio activo con la cantidad indicada de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Para el ensayo de la actividad protectora se pulverizan plantas jóvenes de tomate con el preparado de principio activo en la cantidad de aplicación indicada. 1 día después del tratamiento se inoculan las plantas con una suspensión de esporas de Phytophthora
Ínfestans y se mantienen luego durante 24 h a 100% de humedad relativa y a 22° C. A continuación se disponen las plantas en una celda climatizada a aproximadamente 96% de humedad relativa y a una temperatura de aproximadamente 20° C.
7 días después de la inoculación se realiza la valoración. A este respecto 0% significa un grado de efecto que corresponde al del control, mientras que un grado de efecto de 100% significa que no se observa infestación alguna.
En este ensayo los compuestos de acuerdo con la invención 1-1 , 1-2, 1-3, 1-9, 1-15, 1- 26, 1-27, 1-35, 1-43, 1-50, 1-51 , 1-52, 1-53, 1-59, 1-74, 1-77, 1-79, 1-80, 1-81 , 1-83, 1-93, 1-96, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101 , 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1 -107, 1-108, 1-109, 1-1 14, 1-115,
1-1 16, 1-117, 1-121 , 1-122 y 1-123 muestran con una concentración de principio activo de
500 ppm un grado de efecto de 70% o más.
Ejemplo B
Ensayo de Plasmopara (vid) / protector
Disolvente: 24,5 partes en peso de acetona
24,5 partes en peso de dimetilacetamida
Emulsionante: 1 parte en peso de alquil-aril-poliglicoléter
Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente se mezcla 1 parte en peso de principio activo con la cantidad indicada de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Para el ensayo de la actividad protectora se pulverizan plantas jóvenes con el preparado de principio activo a la cantidad de aplicación indicada. Tras secado de la capa de pulverización se inoculan plantas con una suspensión de esporas acuosa de Plasmopara vitícola y se mantienen 1 día en una cabina de incubación a aproximadamente 20° C y
100% de humedad relativa. A continuación se disponen las plantas durante 4 días en el invernadero a aproximadamente 21° C y aproximadamente 90% de humedad. Las plantas se humeden luego y se disponen 1 día en una cabina de incubación.
6 días después de la inoculación se realiza la valoración. A este respecto 0% significa un grado de efecto que correspondía al del control, mientras que un grado de efecto de
100% significa que no se observa infestación alguna.
En este ensayo los compuestos de acuerdo con la invención 1-1 , 1-9, 1-35, 1-43, 1- 50, 1-51 , 1-53, 1-59, 1-74, 1-80, 1-81 , 1-93, 1-96, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101 , 1-102, 1-103, 1- 104, 1-105, 1-108, 1-109, 1-114, 1-115, 1-1 16 y 1-1 17 muestran con una concentración de principio activo de 100 ppm un grado de efecto de 70% o más.
Claims (10)
1. Un compuestos de fórmula (I), caracterizado porque: A representa metilo o A representa fenilo no sustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista ciano, nitro, halógeno, alquilo C C&, halogenoalquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C4-C10-cicloalquilo, alquil C5- Gio-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil CrC2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4l halogenoalcoxi C C4, OCH2OCH3, SH, alquil Ci-C4-tio, halogenoalquil C^Ce-tio, CHO, COOH, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil Ci-C4)carbonilo, (halogenoalquil C C4)carbonilo, (alquil Ci-C )carboniloxi, (alquil d-C4)-carboniltio, alquil CrC -sulf¡nilo, halogenoalquil CrC^sulfinilo, alquil CrC4-sulfonilo, halogenoalquil C C4-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi C2-C4-alquilo o 1- metoxiciclopropilo o A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido, dado el caso benzocondensado, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista sustituyentes en carbono: ciano, nitro, halógeno, alquilo C C6, halogenoalquilo d-d, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C 0, alquil d-do-cicloalquilo, alquil d-do-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil d-d)sil¡lo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4, halogenoalcoxi C1-C4, OCH2OCH3, SH, alquil d-d-tio, halogenoalquil Ci-C6-tio, CHO, COOH, (alcoxi d-C4)carbonilo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil CrC^carbonilo, (halogenoalquil d-d)carbonilo, (alquil Ci-C4)carboniloxi, (alquil d-d)-carboniltio, alquil d-d-sulfinilo, halogenoalquil d-d-sulfinilo, alquil d-C4-sulfonilo, halogenoalquil d-d-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi d-d-alquilo o 1-metoxiciclopropilo sustituventes en nitrógeno: hidroxi, NR6R7, alquilo d-d. halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquil C4-d0-c¡cloalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o halogenoalquinilo C2-C6 L1 es (C(R1)2)n, con n = 0 a 3 1 R es igual o distinto independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo d-C2, halogenoalquilo d-C2 o ciano, con la condición de que L1 puede contener como máximo dos R que sean distintos de hidrógeno Y representa azufre u oxígeno, W es una cadena de carbono d a C3 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de oxo, hidroxi, ciano o alquilo d-d X es una cadena de carbono d a d no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de oxo, hidroxi, ciano o alquilo -d R2 representa hidrógeno, alquilo d-C2, halogenoalquilo d-C2 o halógeno L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C- L3 representa un enlace directo o L3 representa una cadena de carbono Ci a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi CrC2, halogenoalquilo Ci-C2 o cicloalquilo C3-C6 R3 representa metilo, halogenoalquilo Ci-C2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-Ci0 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista: ciano, halógeno, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C C2)sililo, fenilo, hidroxi, oxo, alcoxi C C6, halogenoalcoxi C C6, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil CrC6-tio, o halogenoalquil CrCe-tio, o R3 representa fenilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo d-C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-Ci0-alquilo, halogenocicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C4-Ci0-cicloalquilo, alquil C5-C10-cicloalquilalquilo, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, halocicloalquenilo C3- C8, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, alcoxi C2-C6-alquilo, halogenoalcoxi C2-C6- alquilo, alcoxi C3-C8-alcoxialquilo, tri(alquil C-i-C2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, alcoxi C2-C6-alcoxi, halogenoalcoxi C C6, alquenil C2-C6-oxi, halogenoalquenil C2- C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, halogenoalquinil C2-C6-oxi, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6- oxi, halocicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C -C10-alquiloxi, NR6R7, SH, SF5, alquil C Ce-tio, halogenoalquil CrCe-tio, alquil C2-C6-alquiltio, cicloalquil C3-C6-tio, CHO, COOH, (alcoxi Ci-C6)carbon¡lo, CONR6R7, CR6=NOR7, (alquil d-d)carbonilo, (halogenoalquil C C6)carbonilo, (alquil Ci-C6)carboniloxi, (halogenoalquil d-d)carboniloxi, (alquil d- C6)carboniltio, alquil d-d-sulfinilo, halogenoalquil d-d-sulfinilo, alquil d-d-sulfonilo, halogenoalquil Ci-C6-sulfonilo, NR6COR7 o S02NR6R7 o R3 representa naftilo o indenilo saturado o parcial o completamente insaturado, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, halógeno, alquilo d-d, halogenoalquilo d-d, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo d-d, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil d-C2)sililo, fenilo, hidroxi, alcoxi C C6, halogenoalcoxi d-d, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil Ci-C3-tio o halogenoalquil d-C6-tio, o R3 representa un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, nitro, halógeno, alquilo d-C6, halogenoalquilo d-d, cicloalquilo C3-C6> halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil d-do-alquilo, alquil d-do-cicloalquilo, alquil C5-C10-cicloalquilalquilo, alquenilo d-d, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo d-d, tri(alquil CrC2)sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi d-d, halogenoalcoxi d-d, OCH2OCH3, SH, alquil d-C4-tio, halogenoalquil d-Ce-tio, COOH, (alcoxi d-C4)carbonilo, CONR6R7, (alquil d-d)carbonilo, (halogenoalquil d-C4)carbonilo, (alquil C d)carboniloxi, (alquil C d)-carboniltio, alquil d-d-sülfinilo, halogenoalquil d-d-sulfinilo, alquil C d-sulfonilo, halogenoalquil d-C4-sulfon¡lo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi d-d-alquilo o 1-metoxiciclopropilo sustituyentes en nitrógeno: hidroxi, alquilo d-C6, halogenoalquilo d-C3, cicloalquilo d-d, halogenocicloalquilo d-d, alquil C -d0-cicloalquilo, alquenilo d-d, halogenoalquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6 o fenilo o R3 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido benzocondensado, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, nitro, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenoalquilo C^-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10-alquilo, alquil C -Ci0-cicloalquilo, alquil C5-Ci0-cicloalquilalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil CrC^sililo, bencilo, fenilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4, halogenoalcoxi Ci-C4, OCH2OCH3, SH, alquil C C4-tio, halogenoalquil CrCe-tio, COOH, (alcoxi C C4)carbonilo, CONR6R7, (alquil Ci-G carbonilo, (halogenoalquil CrC^carbonilo, (alquil Ci-C4)carboniloxi, (alquil C C^-carboniltio, alquil C C4-sulfinilo, halogenoalquil C C4-sulfinilo, alquil Ci-C4-sulfonilo, halogenoalquil Ci-C4-sulfonilo, NR6R7, NR6COR7, SF5, S02NR6R7, alcoxi C2-C -alquilo o 1-metoxiciclopropilo sustituyentes en nitrógeno: alquilo C^Ce, halogenoalquilo C^-C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquil C4-Ci0-cicloalquilo, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6 o fenilo o R3 es un resto heterociclilo de 5 a 15 miembros no sustituido o sustituido una vez, unido por un átomo de carbono, que puede contener hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenoalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil C C^sililo, fenilo, hidroxi, alcoxi C^Ce, halogenoalcoxi CrC6, alquenil C2-C6-oxi, alquinil C2-C6-oxi, alquil CrCe-tio, o halogenoalquil CrC6-tio sustituyentes en nitrógeno: alquilo C Ce, halogenoalquilo C C3l cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6l halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6> halogenoalquinilo C2-C3, tri(alquil C C2)sililo o fenilo R6, R7 representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C C4, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6 R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, alquilo C^C^, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o halogenoalquilo C1-C3, R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo Ci-C4, o cicloalquilo C3-C6, así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
2. El compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: A representa metilo o A representa fenilo que puede contener hasta dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo C1.C4, halogenoalquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, hidroxi, alcoxi C C4, halogenoalcoxi C C4, alquil C^-tio, halogenoalquil CrC4-tio, (alcoxi (halogenoalquil Ci-C4)carbonilo, alquil Ci-C4-sulfinilo, halogenoalquil CrC4-sulfinilo, alquil C C4- sulfonilo o halogenoalquil Ci-C4-sulfonilo, o A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: un furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4- ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H- pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2- ¡lo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, ¡sotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, p¡razol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡lo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-¡lo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-¡lo, 1 ,3,4- tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-tr¡azol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol- 1 -¡lo, 1 ,2,4-tr¡azol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-??, piridazin-3-ilo, piridazin-4- ¡lo, p¡r¡midin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo, 1 ,2,4- triazin-3-ilo, 1 H-indol-1-ilo, 1 H-¡ndol-2-ilo, 1 H-indol-3- ¡lo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencim¡dazol- 1 -ilo, 1 H-benc¡midazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, H-indazol-1-ilo, H-indazol-3-ilo, H-indazol-4- ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-¡lo, 1-benzofuran-2- ¡lo, 1-benzofuran-3-¡lo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-¡lo, 1-benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1-benzot¡ofen-2-ilo, 1-benzot¡ofen-3-ilo, 1-benzot¡ofen-4-ilo, 1- benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzot¡ofen-7-ilo, 1 ,3-benzot¡azol-2-ilo, 1 ,3- benzoxazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, ¡soqu¡nol¡n-1-¡lo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, ¡soquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o isoqu¡nol¡n-8-ilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, alquil CrC4-tio o halogenoalquil Ci-C4-tio, sustituyentes en nitrógeno: alquilo C1-C4, halogenoalquilo C C3, ciclopropilo, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, L1 es (C(R1)2)n con n = 0 a 3 R1 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, cloro, flúor, metilo, CF3 o ciano, con la condición de que L1 puede contener como máximo dos R1, que sean distintos de hidrógeno, Y representa azufre u oxígeno, W es una cadena de carbono Ci a C2 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de ciano o alquilo C -C2I X es una cadena de carbono Ci a C2 no sustituida o sustituida una vez, seleccionándose el sustituyente de ciano o alquilo Ci-C2, R2 representa hidrógeno, alquilo C^C2 o halógeno, L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-, L3 representa un enlace directo, o L3 representa una cadena de carbono Ci a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: alquilo Ci-C2, alcoxi C -C2, halogenoalquilo C C2 o ciclopropilo, R3 representa metilo, halogenoalquilo CrC2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-C10 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista: halógeno, alquilo C^Ce, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil C C2)sililo, fenilo u oxo, o R3 representa fenilo, que puede contener hasta tres sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo C C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, halogenoalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halogenoalquinilo C2-C6, tri(alquil CrC2)sililo, fenilo, hidroxi, alcoxi CrC6, halogenoalcoxi C C6, alquil C C6-tio o halogenoalquil d-Ce-tio, o R3 representa naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaflalen-l-ilo, 1 ,2,3,4- tetrah¡dronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1 -ilo, 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1-ilo, 1 H-¡nden-2-¡lo, 1 H-¡nden-3-ilo, 1 H-¡nden-4-ilo, 1 H-¡nden-5-¡lo, 1 H-inden-6-ilo, 1 H-¡nden-7-ilo, 2,3-d¡hidro-1H-¡nden-1-ilo, 2,3 -dihidro- 1 H-inden-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o 2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-5-ilo, que puede contener hasta dos sustituyenes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, halógeno, alquilo CrC6, halogenoalquilo C^C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi CrC6, halogenoalcoxi C C3, alquil ( Ce-tio o halogenoalquil d-Cs-tio, o R3 representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, IH-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadia-zol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3- triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-l-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo CrC6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C^-C^, alquil CrC4-tio o halogenoalquil C1.-C4-tio, sustituyentes en nitrógeno: alquilo C^Ce, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o fenilo, o R3 representa H-indol-1-ilo, I H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, I H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-¡lo, 1 H-benc¡m¡dazol-1-ilo, 1 H-benc¡m¡dazol-2-¡lo, 1 H-bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, I H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1 H- indazol-4-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1-benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-¡lo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-¡lo, 1-benzot¡ofen-5-¡lo, 1-benzot¡ofen-6-¡lo, 1-benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinol¡n-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, qu¡nol¡n-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, ¡soqu¡nolin-3-¡lo, ¡soquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o ¡soquinolin-8-ilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo Ci-C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi Ci-C4, alquil Ci-C4-tio o halogenoalquil d-C4-tio, sustituyentes en nitrógeno: alquilo C C6, halogenoalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o fenilo, o R3 representa un resto heterociclilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido una vez, unido por un átomo de carbono, que puede contener hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, seleccionándose los sustituyentes de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: alquilo Ci-C6, halogenoalquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil C1-C2)sililo o fenilo, sustituyentes en nitrógeno: alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, tri(alquil C C2)sililo o fenilo, R8 es igual o distinto independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, ciclopropilo o halogenoalquilo C1-C2, R9 es igual o distinto independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, alquilo C^-C2, o ciclopropilo así como sales agroquímicamente efectivas de los mismos.
3. El compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque: A representa metilo, o A representa fenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientes unos de otros de la siguiente lista: ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C2, halogenoalquilo C C2, hidroxi, alcoxi ( C2 o halogenoalcoxi C1-C2, o A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: furan-2-ilo, furan-3-???, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo; pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2- ilo, ¡midazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-l-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1 ,2,4-triazin-3- ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo o 1 ,3-benzotiazol-2-ilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, halógeno, alquilo C C2, halogenoalquilo Ci-C2, hidroxi, alcoxi d-C2 o halogenoalcoxi C C2, sustituyentes en nitrógeno: alquilo C C2 o halogenoalquilo Ci-C2, L1 es (C(R1)2)n con n = 0 a 3, R es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo, con la condición de que L1 puede contener como máximo dos sustituyentes metilo, Y representa azufre u oxigeno, W representa -CH2CH2-, X representa -CH2CH2-, R2 representa hidrógeno, metilo o halógeno, L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-, L3 representa un enlace directo, o L3 representa una cadena de carbonos a C4, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: metilo, metoxi o CF3, R3 representa metilo, halogenoalquilo C C2, -CH=CH2, -C=CH, o cicloalquilo C3-C10 no sustituido o sustituido una vez, seleccionándose el sustituyentes de la siguiente lista: flúor, cloro, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o R3 representa fenilo que puede contener hasta tres sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, halógeno, alquilo C^-C6, halogenoalquilo Ci-C3, fenilo, hidroxi, alcoxi CVC6, halogenoalcoxi Ci-C6, alquil (VCe-tio o halogenoalquil C Ce-tio, o R3 representa naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1-ilo, 1 H-inden-2-ilo, 1 H-inden-3-ilo, 1 H-inden-4- ¡lo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-¡lo, 1 H-¡nden-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo, 2,3- dihidro-1 H-¡nden-2-¡lo, 2,3 -dihidro-1 H-inden-4-¡lo o 2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-¡lo, que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: flúor, cloro, bromo, yodo metilo, etilo, CF3, CHF2, ciclopropilo, fenil.o hidroxi, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3, o R3 representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5- ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, l,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3- triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1.3.5- triazin-2-ilo o 1 ,2,4-triazin-3-ilo, que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituventes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, ciclopropilo, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3 sustituventes en nitrógeno: metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 , -dimetiletilo, ciclopropilo o fenilo, o R3 representa 1 H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5- ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencimidazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, 1H-indazol-4- ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2- ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-benzotiofen-4-ilo, 1- benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1 -benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, ¡soquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo, que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1- dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, ciclopropilo, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3, sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, ciclopropilo o fenilo, o R3 representa pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperazin-2-ilo no sustituidos o sustituidos una vez, seleccionándose el sustituyente de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: metilo, etilo, CF3, ciclopropilo o fenilo, sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo, ciclopropilo o fenilo, R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo o CF3, R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, así como sales agroquímicamente eficaces de los mismos.
4. El compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: A representa metilo, o A representa fenilo, que puede contener hasta dos sutituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3 , hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3 o OC2F5, o A representa un resto heteroaromático seleccionado del siguiente grupo: tiofen-3-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, piridin-4-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo o 1 ,3-benzotiazol-2-ilo, que pueden contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: sustituyentes en carbono: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, hidroxi, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, o OC2F5, sustituyentes en nitrógeno: metilo, etilo o CF3 L1 es (C(R1)2)n con n = 0 a 3, R1 es igual o distinto independientemente uno de otro hidrógeno o metilo, con la condición de que L1 puede contener como máximo un sustituyente metilo, Y representa azufre u oxígeno, W representa -CH2CH2-, X representa -CH2CH2-, R2 representa hidrógeno, metilo, cloro o bromo, L2 representa -C(R8)2-C(R8)2- o -CR9=CR9- o -C=C-, L3 representa un enlace directo o L3 representa una cadena de carbono d a C4l R3 representa metilo, CF3, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, o R3 representa fenilo, que puede contener hasta dos sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de la siguiente lista: ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, CF3, CHF2, C2F5, CCI3, fenilo, hidroxi, OMe, OEt, O/'soPr, OCF3, OCHF2, OC2F5, SMe o SCF3, o R3 representa naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 1 H-inden-1-ilo, H-inden-2-ilo, 1 H-inden-3-ilo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-ilo, 1 H-inden-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo, 2,3-dihidro- 1 H-inden-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, o R3 representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5- ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3- triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, piridtn-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1.3.5- triazin-2-ilo o 1 ,2,4-triazin-3-ilo, R3 representa I H-indol-1-ilo, 1 H-indol-2-ilo, IH-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 1 H-indol-5- ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1 H-indol-7-ilo, 1 H-bencimidazol-1-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H- bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1 H-indazol-1 -ilo, I H-indazol-3-ilo, 1 H-indazol-4- ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-7-ilo, 2H-indazol-2-ilo, 1-benzofuran-2- ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzofuran-4-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-6-ilo, 1- benzofuran-7-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, l-benzotiofen-4-ilo, 1- benzotiofen-5-ilo, 1-benzotiofen-6-ilo, 1-benzotiofen-7-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, ¡soquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo, o R3 representa pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, o piperazin-2-ilo, R8 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, R9 es igual o distinto, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, así como sales agroquímicamente eficaces de los mismos.
5. Un procedimiento para combatir hongos dañinos fitopatógenos, caracterizado porque comprende: aplicar el compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, sobre los hongos dañinos fitopatógenos y/o su hábitat.
6. Un agente para combatir hongos dañinos fitopatógenos, caracterizado porque comprende por lo menos el compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, además de sustancias extensoras y/o tensioactivas.
7. El uso del compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, para combatir hongos dañinos fitopatogenos.
8. Un procedimiento para la preparación de agentes para combatir hongos dañinos fitopatogenos, caracterizado porque comprende: mezclar el compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4 con extensores y/o sustancias tensioactivas.
9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque comprende, por lo menos una de las siguientes etapas (a) a (n): (a) hacer reaccionar compuestos de fórmula (VII) para dar compuestos de fórmula (VIII) en presencia de un compuesto organometálico R9-M y dado el caso en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 1): (VII) (VIII) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, o benciloxicarbonilo, M = por ejemplo, MgCI, MgBr, Mgl, Li, R9 = alquilo C1-C o cicloalquilo C3-C6, W, X, y R2 son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (b) hacer reaccionar alcoholes de fórmula (VIII) con un oxidante en presencia de un disolvente para dar cetonas de fórmula (IX) según el esquema de reacción siguiente (esquema 2): (VIII) (IX) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo, o alcoxi C1-C4-carbonilo, R9 = alquilo C -C4 o cicloalquilo C3-C6, W, X, y R2 son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (c) hacer reaccionar cetonas de fórmula (IX) para dar compuestos de fórmula (IVb) en presencia de una base o de un ácido y dado el caso de un disolvente según el e siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo, L2 = _CR9=CR9-, W, X, L3, R2, R3 y R9 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (d) hacer reaccionar aldehidos de fórmula (VII) para dar compuestos de fórmula (IVb) en presencia de una base o de un ácido y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 4): (VID (IVb) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo, L2 = -CR9=CR9-, W, X, L3, R2, R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (e) hacer reaccionar aldehidos de fórmula (VII) para dar alquinos de fórmula (X) en presencia de una base y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 5): siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo, W, X y R2 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (f) hacer reaccionar alquinos de fórmula (X) con un halogenuro de R3-L3 en una reacción de acoplamiento C-C, dado el caso, catalizada en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (IVc) según el esquema de reacción siguiente (esquema 6): (X) (IVc) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo, Hal = CI, Br o l, L2= -C=C-, W, X, L3, R2 y R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (g) hacer reaccionar alquinos de fórmula (X) con un cloruro de trialquilsililo (R 0R1 R 2)SiCI o triflato de trialquilsililo (R10R11R12)SiOSO2CF3, u otros reactivos de sililación conocidos en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (XI) según el siguient (X) 1 siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi d-C4-carbonilo, R10, R1 y R12 = alquilo C1-C4 o fenilo, W, X y R2 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (h) hacer raccionar alquinos de fórmula (XI) con un compuesto R3-L3-Hal, dado el caso, en presencia de un catalizador en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (IVc) según el esquema de reacción siguiente (esquema 8): (XI) (IVc) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4-carbonilo, Hal = CI, Br o l, R2 = hidrógeno, alquilo C^-C2 o halogenoalquilo C C2, L2 = -C=C-, R10, R11 y R12 = alquilo C C4 o fenilo, W, X, L3 y R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (i) hacer reaccionar tioamidas de fórmula (V) con compuestos de fórmula (Vía) o (Vlb) para dar compuestos de fórmulas (IVa) o (IVb), en presencia de una base y, dado el caso, en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 9): (V) (Vía). (Vlb) (IVa), (IVb) siendo PG = fenilmetilo no sustituido o sustituido (seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros de metilo, metoxi, nitro, dioxolano), acetilo o alcoxi C1-C4- carbonilo o benciloxicarbonilo, Hal = CI, Br o l, L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (IVa) y (Vía), L2= -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (IVb) y (Vlb), W, X, L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1; (j) hacer reaccionar compuestos de fórmulas (IVb) o (IVc) para dar compuestos de fórmula (IVa) en presencia de hidrógeno, de un catalizador y, dado el caso, de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 10): (IVb) , (IVc) (IVa) siendo PG = acetilo o alcoxi Ci-C4-carbonilo, L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (IVa), L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (IVb), L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (IVc), W, X, L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (k) hacer reaccionar compuestos de fórmula (IV) para dar compuestos de fórmula (II), dado el caso, en presencia de un disolvente así como, dado el caso, en presencia de un ácido o, dado el caso, en presencia de una base o, dado el caso, en presencia de una fue (IV) siendo PG = acetilo, alcoxi C C4-carbonilo o benciloxicarbonilo, W, X, L2, L3, R2, y R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (I) hacer reaccionar compuestos de fórmula (lia') para dar compuestos de fórmula (Na) en presencia de un agente halogenante, dado el caso, en presencia de un ácido y de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 12): (Ha") (Ha) siendo V = -C(R8)2-C(R8)2-, R2 = I, Br o Cl para compuestos con la fórmula (lia), R2 = hidrógeno para compuestos con la fórmula (lia'), W, X, L3, R3 y R8 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (m) hacer reaccionar compuestos de fórmula (lili) con compuestos de fórmula (II) para dar compuestos de fórmula (I), dado el caso, en presencia de un reactivo de acoplamiento, de una base y de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 13): Disolvente, dado el caso (ii) (ni) (i) siendo B = OH, cloro, bromo o yodo, Y = oxígeno, A, W, X, L , L2, L3, R2, y R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ; (n) hacer reaccionar compuestos de fórmula (I) para dar compuestos de fórmula (I) en presencia de un reactivo de sulfuración y, dado el caso, en presencia de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 14): « (i) ? = ? v =s L3, R2 y R3 como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1
10. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque comprende por lo menos una de las siguientes etapas (o) a (u): (o) hacer reaccionar aldehidos de fórmula (XII) para dar alquinos de fórmula (XIII) en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 17): siendo A, W, X, Y, L1 y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I); (p) hacer reaccionar alquinos de fórmula (XIII) con un cloruro de trialquilsililo (R10R11R12)SiCI o triflato de trialquilsililo (R10R11R12)S¡OSO2CF3, u otros reactivos de sililación conocidos en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (XIV) según el esquema de reacción siguiente (esquema 18): (Xllli Disolvente ,???? siendo R1U, R11 y R12 = alquilo C C4 o fenilo, A, W, X, Y, L1 y R2 como se definen anteriormente para la fórmula (I); (q) hacer reaccionar alquinos de fórmula (XIII) con un halogenuro de R3-L3, en una reacción de acoplamiento C-C, dado el caso, catalizada en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (le) según el esquema de reacción siguiente (esquema 19): (XIII) (ic) siendo Hal = Cl. Br o l, L2= -C=C-, A, W, X, Y, L1, L3, R2 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I); (r) hacer reaccionar alquinos de fórmula (XIV) con un compuesto R3-L3-Hal, dado el caso, en presencia de un catalizador, en presencia de una base y, dado el caso, de un disolvente para dar compuestos de fórmula (le) según el esquema de reacción siguiente (esquema 20): (XIV) (ic) siendo Hal = Cl, Br o l, L2 = -C=C-, R10, R11 y R12 = alquilo d-C4 o fenilo, A, W, X, Y, L1, L3, R2 y R3 como se definen anteriormente para la fórmula (I); hacer reaccionar aldehidos de fórmula (XII) para dar compuestos de fórmula (Ib) en presencia de una base o de un ácido y, dado el caso, de un disolvente según el esquema (XII) (Ib) siendo L2 = -CR9=CR9-, A, W, X, Y, L1, L3, R2, R3 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I); (t) reacción de compuestos de fórmulas (le) dando compuestos de fórmula (Ib) en presencia de hidrógeno, de un catalizador y dado el caso de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 22): de) W siendo L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (Ib), L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (le), A, W, X, Y, L1, L3, R2, R3 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I); (u) hacer reaccionar compuestos de fórmulas (Ib) o (le) para dar compuestos de fórmula (la) en presencia de hidrógeno, de un catalizador de hidrógeno y, dado el caso, de un disolvente según el esquema de reacción siguiente (esquema 23): (le) ^ (|a) (Ib) (la) siendo L2 = -C(R8)2-C(R8)2- para compuestos con la fórmula (la), L2 = -CR9=CR9- para compuestos con la fórmula (Ib), L2 = -C=C- para compuestos con la fórmula (le), A, W, X, Y, L1, L3, R2, R3, R8 y R9 como se definen anteriormente para la fórmula (I).
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