JP6215937B2 - ペルフルオロアルキル含有ピラゾールカルボキシレート類を調製する方法 - Google Patents

Description

本発明は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類を調製するための新規調製方法に関し、ここで、該調製方法は、ヒドラジン類を用いてペルフルオロアルキルケトエステル類を環化することを含む。

Ｎ−アルキル−３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、農薬活性成分（特に、殺菌剤）を調製するための重要な中間体である。対応して、Ｎ−アルキル−３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、例えば、殺菌剤として有効なピラゾールカルボキサミド誘導体の合成において（ｃｆ．例えば、ＷＯ ２０１０／１３０７６７）、又は、殺菌剤として有効なアリールアルキルピラゾールカルボキサミド誘導体及び類似体の合成において（ｃｆ．例えば、ＷＯ ２０１１／１５１３７０）、記載されている。

通常、３−ペルフルオロアルキル−５−フルオロピラゾールカルボキシレート類は、アセトアセテート類から出発して、多段階の変換を介して調製される。５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド類を５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから調製する方法は、ＷＯ ２０１１／０６１２０５に記載されている。

国際特許出願公開第２０１０／１３０７６７号 国際特許出願公開第２０１１／１５１３７０号 国際特許出願公開第２０１１／０６１２０５号

従来技術から前進して、本発明の目的は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート誘導体又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート誘導体を調製するための、容易に且つ高い費用効果で実施することが可能な改善された１段階調製方法を提供することである。この望ましい調製方法を用いて得ることができるフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類は、好ましくは、高い収率及び高い純度で得られる。特に、当該望ましい調製方法は、複雑な精製方法を必要とせずに所望の目標化合物を得ることを可能とする。

上記目的は、フルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類又はビスペルフルオロアルキルピラゾールカルボキシレート類を調製するための新規調製方法によって達成される。

かくして、本発明は、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アラルキル又はベンジルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ_１−Ｃ_５−ハロアルキルである〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための新規調製方法（Ａ）に関し、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）

〔式中、
Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする。

本発明による調製方法（Ａ）は、下記式スキーム１によって例証することができる：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである。

上記式（ＩＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ^１は、好ましくは、水素原子又はＣ_１−Ｃ_５−アルキルを表す。

上記式（ＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ^２は、好ましくは、ＨＣＦ_２、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５を表し、さらに好ましくは、ＨＣＦ_２を表す。

上記式（ＩＩ）及び式（Ｉ）におけるラジカルＲ^３は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルを表す。

上記式（Ｉ）におけるラジカルＲ^４は、好ましくは、Ｆ又はＣ_１−Ｃ_５−ハロアルキルを表し、さらに好ましくは、Ｆ又はＨＣＦ_２を表す。

上記式（ＩＩ）におけるラジカルＲ^５は、好ましくは、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈを表し、さらに好ましくは、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈを表し、一層さらに好ましくは、ＣＦ_３を表す。

極めて特に好ましいのは、以下の化合物を調製するために、本発明による調製方法を使用することである：

ここで、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルであり、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルである。

式（ＩＩ）（Ｒ^２＝ＣＦ_２Ｈ、Ｒ^５＝ＣＦ_３）で表される一部のケトエステルは、知られている（ｃｆ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２ ４３（４３）， ７７３１−７７３４）。

ジメチルスルホキシドの中で、フェントン試薬（ＦｅＳＯ_４／Ｈ_２Ｏ_２）の存在下、ＣＦ_３Ｉによる１，３−ジカルボニル化合物（Ｒ^２は、アルキルである）の直接的なトリフルオロメチル化は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ６８（１２）， ２６３６−２６４９」に記載されている。１，３−ジケトン類、３−オキソカルボキシレート類及び３−オキソカルボキサミドが、２つのオキソ基の間のメチレン炭素においてトリフルオロメチル化された。ヒドラジン誘導体と２−（トリフルオロメチル）−１，３−ジカルボニル化合物を付加環化させることによって、フッ素化ピラゾール類が生成された。

Ｒ^２がハロアルキルである化合物の調製は、従来技術においては記載されておらず、及び、式（Ｉ）で表されるピラゾールを調製するためにそれらを利用することは、知られていない。

ヒドラジン類との反応を介して式（Ｉ）で表されるピラゾールを調製するために、式（ＩＩ）で表されるケトエステルを使用することができるということが分かった。

ペルフルオロアルキル含有ピラゾールカルボキシレートの２種類の異性体〔（１ａ）及び（１ｂ）〕は、一般に、スキーム１ａｂに従って、式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンを用いて式（ＩＩ）で表されるケトエステルを環化させれば、形成させることができる。

スキーム１ａｂ

驚くべきことに、本発明者らは、環化を置換ヒドラジンを用いて実施した場合、１種類のみの異性体ピラゾール（１ａ）が形成されるということを見いだした。その反応は、２位にカルボニル官能基及び３位にポリフルオロアルキル基Ｒ^５を加えながら進行する。該フルオロアルキル基Ｒ^２は、変化しないままで残る。

本発明のさらなる実施形態によれば、ヒドラジンを用いた環化段階は、アルコール類（好ましくは、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）、ニトリル類（好ましくは、アセトニトリル又はブチロニトリル）、アミド類（好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド）及び有機酸（好ましくは、ギ酸又は酢酸）から選択される種々の溶媒の中で実施される。該環化のための最も好まし溶媒は、メタノール及びエタノール、酢酸である。

本発明のさらなる実施形態によれば、該環化は、２０〜１００℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０℃〜６０℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、２０℃〜５０℃の範囲内の温度で、実施する。

その反応時間は、一般に、重要ではなく、反応体積に左右され得る。好ましくは、反応時間は、１〜５時間の範囲内である。

式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物の比は、広い範囲内でさまざまであり得る。好ましくは、該比は、式（ＩＩ）で表される化合物の１当量当たり、０．９〜１．５当量の範囲内であり、さらに好ましくは、１〜１．２当量のヒドラジンである。

該反応は、有機塩基及び無機塩基の存在下で実施することができる。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、メチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキルピリジンである。

該反応を実施するのに好ましい無機塩基は、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ_３である。

塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物の１当量に対して、１当量と３当量の間で選択され、好ましくは、１当量と２当量の間で選択され、さらに好ましくは、１当量の塩基である。

本発明は、さらにまた、式（ＩＩ）

〔式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ_２、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５、及び、最も好ましくは、ＨＣＦ_２）であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル）であり；及び、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ）であり、さらに好ましくは、Ｒ^５は、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈを表し、及び、一層さらに好ましくは、Ｒ^５は、ＣＦ_３を表す〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートの、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アラルキル又はベンジル（好ましくは、水素又はＣ_１−Ｃ_５−アルキル）であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ^４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ_１−Ｃ_５−ハロアルキル（好ましくは、Ｆ又はＣ_１−Ｃ_５−ハロアルキル、及び、さらに好ましくは、Ｆ又はＨＣＦ_２）である〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための使用にも関する。

本発明は、さらにまた、式（ＩＩ）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を調製するための新規調製方法（Ｂ）も提供し、ここで、該調製方法は、式（ＩＶ）

〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で記載されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ^５（ここで、Ｒ^５は、上記で定義されているとおりである）と反応させることを特徴とする。

本発明による調製方法（Ｂ）は、下記式スキーム２によって例証することができる：

ここで、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、本明細書中で定義されているとおりである。

式（ＩＶ）で表されるハロ誘導体は、既知であるか、又は、既知方法で得ることができる（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００９， ６５（３６）， ７５３８−７５５２」、「Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ， １９８４， （５）， １１０６−１４」）。２−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブチルカルボン酸エチルの調製については、ＷＯ ２００４／０１４８４７に記載されている。

ＣｕＲ^５は、ヨウ化ペルフルオロアルキルＲ^５−Ｉ及びＣｕから、「その場で」調製することが可能である（米国特許第３４０８４１１号、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６９， ２５， ５９２１」）。

ＣＦ_３Ｃｕは、ＣＦ_３Ｈ及びＣｕＣｌから調製することが可能であり（「Ｇｒｕｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ， ＪＡＣＳ ２０１１， １３３， ２０９０１」を参照されたい）、Ｃ_２Ｆ_５Ｃｕは、Ｃ_２Ｆ_５Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＣｕＣｌ及びＫＦから調製することが可能である（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒ １９６９， ４０９５）。

Ｈａｌ／Ｒ^５交換は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ジメトキシエタン又はジグリムから選択される種々の溶媒の中で進行する。

該環化に関して最も好ましい溶媒は、アセトニトリル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰである。

本発明のさらなる実施形態によれば、該環化は、２０〜１３０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、２０℃〜８０℃の範囲内の温度で、実施する。

その反応時間は、一般に、重要ではなく、反応体積に左右され得る。好ましくは、反応時間は、３〜１５時間の範囲内である。

式（ＩＶ）で表される化合物とＣｕＲ^５の比は、広い範囲内でさまざまであり得る。好ましくは、該比は、式（ＩＶ）で表される化合物の１当量当たり、０．９〜２．５当量の範囲内、さらに好ましくは、１〜２当量の範囲内であり、及び、最も好ましくは、１〜１．５当量のＣｕＲ^５である。

本発明は、さらにまた、式（ＩＶ）

〔式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキル（好ましくは、ＨＣＦ_２、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５、さらに好ましくは、ＨＣＦ_２）であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル）であり；
Ｈａｌは、ハロゲンである〕
で表されるハロ誘導体の、式（ＩＩ）

〔式中、
Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル（好ましくは、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、さらに好ましくは、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ）であり、及び、一層さらに好ましくは、Ｒ^５は、ＣＦ_３を表す〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテートを調製するための使用にも関する。

本発明、さらにまた、式（Ｉ）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表されるピラゾールカルボキシレートを調製するための新規調製方法（Ｃ）も提供し、ここで、該調製方法は、第１段階において、式（ＩＶ）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＨａｌは、上記で定義されているとおりである〕
で表されるハロ誘導体をペルフルオロアルキル銅ＣｕＲ^５（ここで、Ｒ^５は、上記で記載されているとおりである）と反応させて、式（ＩＩ）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を生成させ、及び、
得られた式（ＩＩ）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする。

本発明による調製方法（Ｃ）は、下記式スキーム３によって例証することができる：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＨａｌは、本明細書中で定義されているとおりである。

本発明は、さらに、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル）である〕
で表される化合物の中で選択される式（Ｉ）で表されるピラゾールカルボキシレートの調製に関して本明細書中で記載されている調製方法にも関する。

本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ、又は、Ｈａｌ）は、別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、ここで、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素を使用し、特に好ましくは、フッ素及び塩素を使用する。

適切に置換されている基は、１置換又は多置換されることができ、ここで、多置換の場合における置換基は、同一であることも又は異なっていることも可能である。

１個以上のハロゲン原子（−Ｘ、又は、−Ｈａｌ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＦ_３ＣＨ_２、Ｃ_２Ｆ_５、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３ＣＣｌ_２及びＣＨＦ_２ＣＣｌ_２から選択される。

本発明に関連して、アルキル基は、別途定義されていない限り、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル基）である。

Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルの定義には、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及び、ｎ−ドデシル。

環状Ｃ_３−Ｃ_１２−アルキル基の定義には、環状アルキル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び、シクロオクチル。

本発明に関連して、アルケニル基は、別途定義されていない限り、少なくとも１の一重不飽和（二重結合）を含み、且つ、１若しくは２以上の一重若しくは二重の不飽和、又は、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルケニル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル基）である。

Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニルの定義には、アルケニル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エニル（クロチル）、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル；ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル；ヘプタ−１−エニル、ヘプタ−２−エニル、ヘプタ−３−エニル、ヘプタ−４−エニル、ヘプタ−５−エニル、ヘプタ−６−エニル；オクタ−１−エニル、オクタ−２−エニル、オクタ−３−エニル、オクタ−４−エニル、オクタ−５−エニル、オクタ−６−エニル、オクタ−７−エニル；ノナ−１−エニル、ノナ−２−エニル、ノナ−３−エニル、ノナ−４−エニル、ノナ−５−エニル、ノナ−６−エニル、ノナ−７−エニル、ノナ−８−エニル；デカ−１−エニル、デカ−２−エニル、デカ−３−エニル、デカ−４−エニル、デカ−５−エニル、デカ−６−エニル、デカ−７−エニル、デカ−８−エニル、デカ−９−エニル；ウンデカ−１−エニル、ウンデカ−２−エニル、ウンデカ−３−エニル、ウンデカ−４−エニル、ウンデカ−５−エニル、ウンデカ−６−エニル、ウンデカ−７−エニル、ウンデカ−８−エニル、ウンデカ−９−エニル、ウンデカ−１０−エニル；ドデカ−１−エニル、ドデカ−２−エニル、ドデカ−３−エニル、ドデカ−４−エニル、ドデカ−５−エニル、ドデカ−６−エニル、ドデカ−７−エニル、ドデカ−８−エニル、ドデカ−９−エニル、ドデカ−１０−エニル、ドデカ−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。

本発明に関連して、アルキニル基は、別途定義されていない限り、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含み、且つ、１若しくは２以上の一重若しくは二重の不飽和、又は、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキニル基は、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基から選択されるさらなる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよい直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基である。

Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニルの定義には、アルキニル基に関して本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：エチニル（アセチレニル）；プロパ−１−イニル、及び、プロパ−２−イニル。

本発明に関連して、アリール基は、別途定義されていない限り、酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基である。

Ｃ_５−Ｃ_１８−アリールの定義には、５〜１８個の原子を有するアリール基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル。

酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していてるＣ_５−Ｃ_１８−アリールの定義は、例えば、以下のものからなる群から選択される：２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。

本発明に関連して、アリールアルキル基（アラルキル基）は、別途定義されていない限り、アリール基で置換されていて、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキレン鎖を有することができ、そして、該アリール骨格内又は該アルキレン鎖内において酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、アルキル基である。

Ｃ_７−Ｃ_１９−アラルキル基の定義には、該骨格及びアルキレン鎖の中に合計で７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。好ましいのは、該アリール骨格内に５個又は６個の炭素原子又はヘテロ原子を含み且つ該アルキレン鎖内に１〜８個の炭素原子を含んでいるＣ_７−Ｃ_１９−アラルキル基である。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：ベンジル、及び、フェニルエチル。

本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）は、別途定義されていない限り、アルキル基で置換されていて、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキレン鎖を有することができ、そして、該アリール骨格内又は該アルキレン鎖内において酸素、窒素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、そして、−Ｒ’、ハロゲン（Ｘ）、アルコキシ（ＯＲ’）、チオエーテル又はメルカプト（ＳＲ’）、アミノ（ＮＲ’_２）、シリル（ＳｉＲ’_３）、カルボキシル（ＣＯＯＲ’）、シアノ（ＣＮ）、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド（−ＣＯＮＲ’_２）基［ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ_１−Ｃ_１２−アルキル基（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル基）である］から選択されるさらなる基で置換されていてもよい、アリール基である。

Ｃ_７−Ｃ_１９−アルキルアリール基の定義には、該骨格及びアルキレン鎖の中に合計で７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基に関してに本明細書中で定義されている最も大きな範囲が包含される。好ましいのは、該アリール骨格内に５個又は６個の炭素原子又はヘテロ原子を含み且つ該アルキレン鎖内に１〜８個の炭素原子を含んでいるＣ_７−Ｃ_１９−アラルキル基である。特に、この定義には、例えば、以下の意味が包含される：トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、又は、３，５−ジメチルフェニル。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基及びアラルキル基は、付加的に、１個以上のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、別途定義されていない限り、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される）を有することができる。本発明に関連して、該ヘテロ原子は、示されている炭素原子と置き換わる。

本発明による化合物は、適切な場合には、可能な種々の異性体形態の混合物として存在することができ、特に、立体異性体（例えば、Ｅ異性体とＺ異性体、トレオ異性体とエリトロ異性体、及び、光学異性体）の混合物として存在することができ、さらに、適切な場合には、互変異性体形態の混合物としても存在することができる。Ｅ異性体とＺ異性体の両方が開示及び請求されており、トレオ異性体とエリトロ異性体、及び、さらに、光学異性体、それら異性体の混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態も、同様に開示及び請求されている。

実施例：
実施例１
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエート
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−ブタン酸エチル（４０ｇ；２４１ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、温度を４０℃未満に維持しながら、ＦｅＳＯ_４（７２．３ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。Ｈ_２Ｏ_２（３５％水溶液、４８２ｍｍｏｌ）を１５分間以内でゆっくりと添加しながら、同時に、９８ｇのＣＦ_３Ｉをゆっくりとしたガス流で添加した。添加している間に、その混合物を冷却した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−ブタン酸エチルの変換が８６％であることが分かった。１．５Ｌの水を冷却しながら、それに、該混合物を注意深く注いだ。その生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。

溶媒を除去することにより、４８ｇの生成物（水和物との混合物として）が２種類の化合物の混合物として９０％の純度で得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．４（ｔ，３Ｈ）；４．４（ｑ，ＣＨ_２）；４．７（ｑ，１Ｈ，９Ｈｚ），５．９（ｔ，１Ｈ，４８Ｈｚ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６３．５（ｄ，３Ｆ），１２６．９（３’ｔ，３Ｆ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：

実施例２
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエート
２４．５ｇの２−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（に従って調製したもの）及びＣｕＣＦ_３（「ＪＡＣＳ， ２０１１， １３３， ２０９０１−２０９１３」の中に記載されている手順に従ってＣＦ_３Ｈから調製したもの）を４０ｍＬのＣＨ_３ＣＮの中で一緒に混合させ、その混合物を４０℃で１０時間撹拌した。ＧＣによって、完全な変換と所望の生成物の形成が示された。その混合物を冷却し、５００ｍＬの氷水に注いだ。その生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。

溶媒を除去することにより、２０ｇの生成物が９０％の純度で得られた。その生成物は、精製することなく、次の段階に使用した。

実施例３
１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸エチル
２．３４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル及び０．４６ｇのメチルヒドラジンを１０ｍＬのアセトニトリルの中で一緒に混合させた。反応混合物を３０℃に５時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＳｉＯ_２上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって単離した。収率５８％。

質量スペクトル（ＥＳＰＩ） ポジティブ ｍ／ｚ ２２３；
^１Ｈ ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；６．９２（ｔ，１Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ^３ＣＮ）：

実施例４
１−フェニル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸エチル
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタノエートとフェニルヒドラジンから、同様にして調製した。

収率６３％；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；

Claims (10)

1. 式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキルで
   あり；
   Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルであり；
   Ｒ^５ は、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２Ｈである〕
   で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を調製する方法であって、
   式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で記載されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロ
   ゲンである〕
   で表されるハロ誘導体をポリハロアルキル銅ＣｕＲ^５（ここで、Ｒ^５は、上記で記載
   されているとおりである）と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
2. Ｒ ^２ は、ＨＣＦ _２ 、ＣＦ _３ 又はＣ _２ Ｆ _５ であり、Ｒ ^３ は、Ｃ _１ −Ｃ _５ −アルキルである、請求項１に記載の調製方法。
3. Ｒ^２がＨＣＦ_２であり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_５−アルキルであり、及び、Ｒ^５がＣＦ_３であ
   る、請求項１に記載の調製方法。
4. 式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキルで
   あり；
   Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルであり；
   Ｈａｌは、ハロゲンである〕
   で表されるハロ誘導体の、式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されているとおりであり；及び、
   Ｒ^５ は、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２Ｈである〕
   で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を調製するための使用。
5. Ｒ ^２ が、ＨＣＦ _２ 、ＣＦ _３ 又はＣ _２ Ｆ _５ であり、Ｒ ^３ がＣ _１ −Ｃ _５ −アルキルである、請求項４に記載の使用。
6. Ｒ^２がＨＣＦ_２であり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_５−アルキルであり、及び、Ｒ^５がＣＦ_３であ
   る、請求項４に記載の使用。
7. 式（Ｉ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アラルキル又はベンジルであり；
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキルであり；
   Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルであり；
   Ｒ^４は、Ｃｌ、Ｆ又はＣ_１−Ｃ_５−ハロアルキルである〕
   で表されるピラゾールカルボキシレートを調製する方法であって、
   第１段階において、式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義されているとおりであり、並びに、Ｈａｌは、ハロ
   ゲンである〕
   で表されるハロ誘導体をポリハロアルキル銅ＣｕＲ^５〔ここで、Ｒ^５ は、ＣＣｌ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ）である〕と反応させて、式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである〕
   で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を生成させ、及び、
   得られた式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上記で定義されているとおりである〕
   で表されるフルオロアルキルアセトアセテート誘導体を式（ＩＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
   で表されるヒドラジンと反応させることを特徴とする、前記調製方法。
8. Ｒ ^１ は、水素又はＣ _１ −Ｃ _５ −アルキルであり、Ｒ ^２ は、ＨＣＦ _２ 、ＣＦ _３ 又はＣ _２ Ｆ _５ であり、Ｒ ^３ は、Ｃ _１ −Ｃ _５ −アルキルであり、Ｒ ^４ は、Ｆ又はＣ _１ −Ｃ _５ −ハロアルキルである、請求項７に記載の調製方法。
9. 式（Ｉ）で表される前記ピラゾールカルボキシレートが、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）
   

   

   〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル又はＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルである〕
   で表される化合物の中で選択される、請求項７に記載の調製方法。
10. Ｒ ^３ が、Ｃ _１ −Ｃ _５ −アルキルである、請求項９に記載の調製方法。