JP2016539945A - ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール類の調製のための方法 - Google Patents

Abstract

オレフィンをヒドラジンと反応させることを含む、本明細書に記載される一般式（Ｉ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類の調製のための新たな方法。

Description

５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類、特に５−フルオロ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールは、国際公開第２０１００５１９２６号に記載されるような作物保護用化学物質の調製に重要な構成要素である。

５−フルオロ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールは、−５０℃のジエチルエーテル中で、ヘキサフルオロプロペンの二量体を水非含有Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンで処理し、続いてこの中間体を１２０℃で加熱することによって調製され得ることが知られている（Ｉ．Ｌ．Ｋｎｕｎｙａｎｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，（１９９０）２５８３−２５８９）。

しかしながら、この２工程転換は、第１の工程に低温を必要とし、第２の工程における熱の排除中にＣＨ_３Ｆの形成をもたらすため、この方法は、高価であり、環境上好ましくなく、かつ工業化が特に困難である。

パーフルオロ−２−メチル−２−ペンテンおよびフェニルヒドラジンから出発し、−５０℃のトリエチルアミンの存在下で、１−フェニルピラゾールは、９０％の収率で得ることができると示されている（旧ソ連第１４５６４１９号）。Ｆｕｒｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．９８（１９９９）２９は、ＣＨ_３ＣＮ中のパーフルオロ−２−メチル−２−ペンテンとフェニルヒドラジンとの反応が、４：１の比における異性体ピラゾール３と４との混合物をもたらしたと報告した。

（特に水溶液の形態で）低コストで市販されているが、モノアルキルヒドラジン類を該ピラゾール類の位置選択的合成のために使用することは、先行技術からは知られていない。本発明が解決しようとする課題は、利用可能なフルオロアルケン類および一置換ヒドラジン類から５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類を調製するための平易かつ選択的な方法を特定することであり、これは工業規模の方法に特に適するであろう。追加の利点として、本方法は、安全性および不必要な廃棄物の生成に関する有利な特性を有するであろう。

驚くべきことに、一般式（Ｉ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類は、

高純度で、かつ短く平易な方法で調製され得、これは、一般式（ａ）のオレフィンを、求核試薬と反応させ、

続いて式（ｂ）のヒドラジン類と反応させることによるものであり、

式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、より好ましくはメチルから選択され、
Ｒ^２は、少なくとも１個のフッ素原子を有するトリハロメチル基であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌＣＦ_３から選択され、
該求核試薬は水ではない。

驚くべきことに、第１の工程において、式（ａ）のフルオロアルケン類を、水ではなく、好ましくはアルコール類、チオール類、アミン類からなる群から選択される求核試薬と相互作用させ、かつ、求核試薬の塩基性に応じて場合により塩基と相互作用させ、続いて形成された式（ｃ）または（ｄ）の中間体を式（ｂ）のヒドラジン類と反応させることが、高収率での唯一の式（Ｉ）の異性体ピラゾールの形成に対する高特異性を伴って位置選択的に進行することが見出された。

本発明による反応に用いられる好ましい求核試薬は、以下のように分類され得る。
工程１：アルコール類またはチオール類、および塩基との反応

式中、Ｙは、酸素または硫黄であり得、残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上に定義された意味を有する。

式（ｃ’）および（ｃ’’）の化合物のいくつかは、Ｖ．Ｓｎｅｇｉｒｅｖ ｅｔ ａｌ．Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，Ｎ．１，ｐｐ．１０６−１１９，１９８６に従って調製され得る。好ましい式（ｃ）の化合物は、以下から選択される。

Ｉ．第二級アミン類および場合により塩基との反応：

式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、またはＣ_６〜１２アリール−Ｃ_１〜４アルキル、好ましくはＣ_１〜４アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか、あるいは両方のＲ^４が、両方のＲ^４が結合しているＮに加えて、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される、好ましくはＣおよびＯから選択される環原子を含有する、５または６員環が結合しているＮと一緒に形成し、例えばピペリジン、ピロリジン、またはモルホリン部分、好ましくはモルホリン部分を形成する。残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上に定義された意味を有する。

式（ｄ’）および（ｄ’’）の化合物は、Ｖ．Ｓｎｅｇｉｒｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｉｚｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ ｎａｕｋ，ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，Ｎ １１，ｐｐ，２５６１−２５６８，１９８２に従って調製され得る。好ましい式Ｖの化合物は、以下から選択される。

好ましくは、求核試薬は、アルキル_４Ｎ ＯＨ、アルコール類（例えば、メタノールエタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール）、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンから選択される。異なる求核試薬の組み合わせも可能である。

本質的に十分に塩基性でないアルコール類またはチオール類のような求核試薬には、典型的には、工程１における反応に塩基が添加される。アミン類の場合、追加の塩基が添加されないことが好ましい。

この反応は、有機塩基類および無機塩基類の存在下で実行され得る。この反応を実施するのに好ましい有機塩基類は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、メチジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキルピリジン類、トリオメチベンジルアンモニウムヒドロキシド（ｔｒｉｏｍｅｔｈｙｂｅｎｚｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、テトラブチルアランモニムヒドロキシド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｌａｍｍｏｎｉｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ヒューニッヒ塩基である。好ましくは、塩基はトリエチルアミンである。

この反応を実施するのに好ましい無機塩基類は、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３である。

塩基の量は、式（ａ）の化合物の１当量当たり１〜７当量の範囲内、好ましくは１．５〜４当量、より好ましくは１．５〜３当量である。

概して、工程１の実行に関する反応時間は決定的に重要ではなく、とりわけ、反応体積、用いられる塩基の性質、および式（ａ）のアルケンの反応性に依存し得る。好ましくは、反応時間は、１〜５時間の範囲内、より好ましくは１〜３時間の範囲内である。

本発明のさらに好ましい一実施形態によると、この反応に使用される求核試薬の量は、式（ａ）の化合物の１当量当たり１〜５当量の範囲内、好ましくは１．２〜３当量の範囲内、より好ましくは１〜３当量である。
工程２：式（ｃ’）または（ｃ’’）の化合物と式（ｂ）のヒドラジン類との反応

環化（工程２）は、以下から選択される異なる溶剤中で実行され得る。
ａ）ヘキサン類、例えばシクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンのようなアルカン類、
ｂ）ハロアルカン類、好ましくはジクロロメタン、ジクロルエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｅ）、
ｃ）アルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、またはイソプロパノール、
ｄ）ニトリル類、好ましくはアセトニトリル、またはブチロニトリル、
ｅ）アミド類、好ましくはジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド、
ｆ）ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル類、
ｇ）ベンゼン、トルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン。

環化のための特に好ましい溶剤は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、およびブチロニトリルであり、この反応に最も好ましい溶剤は、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびブチロニトリルである。

本発明のさらなる一実施形態によると、環化は、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、より好ましくは０℃〜３０℃の範囲の温度で、最も好ましくは０℃〜室温で実行される。

概して、反応時間は決定的に重要ではなく、反応体積に依存し得、好ましくは３〜２０時間の範囲内、より好ましくは１〜５時間の範囲内である。

式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ｃ’、ｃ’’）または（ｄ’、ｄ’’）の化合物との比は、広範囲内で変動し得、好ましくは、式（ｃ’、ｃ’’）または（ｄ’、ｄ’’）の化合物の１当量当たり、（ｂ）が０．９〜５当量、より好ましくは１〜２．５当量、さらにより好ましくは１〜１．５、最も好ましくは１当量である。本発明の好ましい一実施形態は、式（Ｉａ）のピラゾール類を調製するための方法であって、

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルから選択される。］
パーフルオロ−２−メチル−２−ペンテンと、

一般式（ｂ）のヒドラジンと、
Ｒ_１−ＮＨ−ＮＨ_２（ｂ）
の反応を含む、方法に関する。

本発明の特に好ましい一実施形態は、式（Ｉｂ）のピラゾール類を調製するための方法に関する。

パーフルオロ−２−メチル−２−ペンテンは市販されている（Ｆａ．Ｄａｉｋｉｎ）およびＰ＆Ｍ Ｉｎｖｅｓｔ（ロシア）か、またはヘキサフルオロプロペンの二量体化によって調製され得る（米国第５，２５４，７７４号、Ｒ．Ｈａｓｚｅｌｄｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ［Ｓｅｃｔｉｏｎ］Ｄ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９７０），（２１），１４４４−５参照）。

モノアルキルヒドラジン類およびモノアリールヒドラジン類は市販されている。

Ｒ^１は、アルキルから選択されるのが好ましく、特に好ましくはメチルである。

Ｒ^２は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌから選択されるのが好ましく、特に好ましくはＣＦ_３である。

Ｒ^３は、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌＣＦ_３から選択されるのが好ましく、特に好ましくはＣ_２Ｆ_５である。

Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がＣＦ_３であり、Ｒ^３がＣ_２Ｆ_５である組み合わせが最も好ましい。

工程３
工程３では、式（Ｉ）の化合物、好ましくは化合物（Ｉａ）は、それぞれ、式（６）または（６ａ）のＣＮ類似体に変換され得、

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。］
好ましくは、式（６）の化合物は、式（６ａ）の化合物であり、

この変換は、化合物（Ｉ）、好ましくは化合物（Ｉａ）を、アルカリ性シアン化物（例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＣｓＣＮ、またはＣｕＣＮ）などのＣＮ供与体と反応させることによる。

典型的な溶剤は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメトキシエタン、ジグリムである。好ましい溶剤は、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＤＭＡである。

典型的に、この反応のための温度は、３０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１１０℃、より好ましくは６０℃超、例えば６０℃〜１２０℃、または６０℃〜１００℃などである。

概して、反応時間は決定的に重要ではなく、反応体積に依存し得る。好ましくは、反応時間は、２時間〜８時間、より好ましくは４〜８時間である。
工程４

工程４では、式（６）、好ましくは（６ａ）の化合物は、当該技術分野で既知の加水分解工程に従って、それぞれ式（７）、好ましくは式（７ａ）のカルボン酸類似体に変換され得、

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。］
好ましくは、式（７）の化合物は、式（７ａ）の化合物である。

シアノ基（−ＣＮ）からカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）への変換は、概して、酸性または塩基性条件下で実行される。

酸性加水分解の場合、鉱酸類、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＳＯ_３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４、または有機酸類、例えばＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。この反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＳｂＣｌ_３、ＮａＨ_２ＰＯ_４の添加により加速され得る。この反応は、同様に、酸の添加を伴わず、水中のみで実行されてもよい。

塩基性加水分解は、アルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩類、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、およびアルカリ金属酢酸塩類、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどの無機塩基類、ならびにトリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基類のアルカリ金属アルコキシド類、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕの存在下で行われる。無機塩基類、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、またはＫ_２ＣＯ_３が好ましい。それぞれ式（７）または（７ａ）のプロトン化酸性形態を生成するには、以下の酸性化の工程が続く必要がある。

典型的に、塩基性加水分解の完了後に酸性化を実行するのに好適な無機酸類は、それぞれ式（７）または（７ａ）の化合物の脱プロトン化型よりも強力な任意の酸である。鉱酸類、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４、または有機酸類、例えばＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。この酸性化のための好ましい酸は、ＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４である。

この反応工程は、物質中または溶剤中で実行され得る。溶剤中で反応を実行するのが好ましい。好適な溶剤は、例えば、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノールなど）、フッ素原子および塩素原子により置換され得る脂肪族および芳香族炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、またはトルエン（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなど）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはＴＨＦ）、ニトリル類（例えばメチルニトリル、ブチルニトリル、またはフェニルニトリルなど）、アミド類我々ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン、あるいはかかる溶剤の混合物からなる群から選択され、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびアルコール類（エタノール）が特に好ましい。好ましくは、この反応は、水中で実施される。本発明の方法工程は、概して、標準圧力下で実行される。しかしながら、代替的に、真空下または昇圧下での作業（例えば、水性ＨＣｌを用いたオートクレーブ内での反応）も可能である。

反応時間は、バッチサイズおよび温度に従って、１時間〜数時間、例えば１時間〜３０時間、好ましくは３時間〜２０時間などの範囲内で選択され得る。

塩基性加水分解、続いて酸性化の手段による変換が好ましい。

本発明の方法工程は、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度範囲内で、より好ましくは３０℃〜１１０℃の温度で、最も好ましくは３０℃〜８０℃で実行される。

概して、反応時間は、バッチサイズおよび温度に従って、１時間〜数時間、例えば１時間〜３０時間、好ましくは３時間〜２０時間などの範囲内で選択され得る。
式（ＩＩ）の化合物

本発明はまた、式（Ｉ）、より好ましくは式（Ｉｂ）の化合物の調製に基づく、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ’）、より好ましくは式（ＩＩａ）の殺虫性化合物を製造する方法に言及する。式（ＩＩ）の化合物は、例えば、国際公開第２０１０／０５１９２６号から既知であり、

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルであり、
Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）である。］
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ’）の化合物であり、

［式中、Ａ^１およびＡ^２ならびにＱは、式（ＩＩ）の化合物について定義されたとおりである。］
本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。

好ましい一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の置換基によって定義される化合物（ＩＩａ）である。

式（ＩＩ）、好ましくは（ＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩａ）の化合物を調製するための新しく発明的な方法は、本方法が段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。好ましい一実施形態では、本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。別の好ましい実施形態では、本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２に加えて、場合により、段落［００３１］〜［００４４］に記載された工程３および工程４を含み、ならびに場合により、以下に記載される後続の工程６による。場合により、工程６における化合物（８）は、以下に記載される工程５に示される反応によって生成され得る。

［式中、Ｒ^１ならびにＡ_１およびＡ_２ならびにＱは、式（ＩＩ）の化合物について記載された意味を有し、ＬＧは、任意の所望の脱離基、例えばハロゲンまたは無水物である。］

典型的に、式（８）のアミン誘導体は、アミンだけでなくその塩形態（８）Ｈ^＋Ｗ⁻も指し、式中、Ｗ⁻は、⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｊ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、トルエンスルホン酸、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、またはＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻から選択される。

［式中、Ｗ⁻は、⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｊ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、トルエンスルホン酸、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、またはＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻から選択される。］

したがって、好ましい一実施形態は、工程６の反応に言及し、ここで式（８）の化合物は、その塩形態（８）Ｈ^＋Ｗ⁻で存在し、式中、Ｗ⁻は、⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｊ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、トルエンスルホン酸、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、またはＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻から選択される。

もう１つの好ましい実施形態では、式（８）の化合物は、化合物（８ａ）および／またはその塩（８ａ’）である。

［式中、
Ｗ⁻（化合物（８ａ’）の場合）は、Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｊ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻、トルエンスルホン酸⁻、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、またはＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻からなる群から選択される。］

工程６
工程６では、本発明によるタイプ（ＩＩ）、好ましくは（ＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩａ）の化合物は、一般構造（８）のアミン類（またはそれらの塩）を、式（７）、好ましくは式（７ａ）のカルボン酸誘導体の活性型である中間体（７’）と反応させることによって合成され得る。この反応は、溶剤の有無を問わず実施され得る。この工程では、好適な塩基が同様に使用され得る。

［式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、またはハロゲン化されていてもよいシクロプロピル、好ましくはメチルである。］

−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ基内に任意の脱離基ＬＧを有することにより、上記の工程６の反応スキームに示される、式７、好ましくは式（７ａ）のカルボン酸誘導体の活性型は、ａ）それぞれ式（７）または（７ａ）の類似体（式中、ＣＯＯＨ基内のＯＨは、ハロゲンなどの好適な脱離基で置換される）、ｂ）それぞれ式（７）または（７ａ）の化合物の無水物、あるいは、ｃ）本発明の意味では、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング試薬（その存在はそれぞれ式（７）または（７ａ）の化合物を活性化させる）の存在下の、それぞれ式（７）または（７ａ）の化合物を包含する。カルボン酸の無水物の好適な脱離基調製、または酸／アミン反応およびかかる化合物の調製のための好適なカップリング試薬は、当業者に認識されている。好ましい脱離基は、カルボン酸塩化物またはフッ化物などのカルボン酸ハロゲン化物である。

とりわけ一般構造（７’）によって表される環状カルボン酸ハロゲン化物は、化合物（７）の複素環式カルボン酸を、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、三塩化リンなどのハロゲン化試薬と反応させることにより、平易に調製され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ（１９５２）ｖｏｌ．ＶＩＩＩ，ｐ．４６３ ｆｆ．）。

式（７）のアミン誘導体およびそれらの塩は、当該技術分野で既知であるか、市販されているか、または既知の様式で調製され得る（例えば、国際公開第２０１０／０５１９２６号参照）。

しかしながら、式（ＩＩ）、好ましくは（ＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩａ）によって表されるカルボキサミド類の合成は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して実施されてもよい（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７０），７８８−７９８）。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニル−１Ｈ−イミダゾール、および同様の化合物などのカップリング試薬を使用することも可能である。

この合成方法の実施に使用されるカップリング試薬は、エステルまたはアミド結合の調製に好適であるもの全てである（例えば、Ｂｏｄａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６、Ｇｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９参照）。

さらに、混合無水物も、（ＩＩ）、好ましくは（ＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩａ）の合成に使用され得る（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９６７），５０１２−５０１７参照）。この方法では、例えば、イソブチルクロロ炭酸塩、イソプロピルクロロ炭酸塩などの様々なクロロ炭酸塩類を使用することが可能である。同様に、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどがこれに使用され得る。

概して、工程６は、場合により／適切な場合、好適な希釈剤／溶剤の存在下で、かつ、場合により／適切な場合、好適な塩基性反応補助剤の存在下で実施され得る。

本発明による方法は、希釈剤／溶剤の存在下で実行されてもよい。この目的のために有用な希釈剤としては、全ての不活性有機溶剤、好ましくは脂肪族、脂環式、もしくは芳香族炭化水素類、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはデカリン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、またはトリクロロエタン；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、またはアニソールなどのエーテル類；アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、またはシクロヘキサノンなどのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル、またはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、またはヘキサメチルホスホラミドなどのアミド類が挙げられ、より好ましくは、クロロベンゼンおよびトルエンが使用される。

好ましい希釈剤は、脂肪族、脂環式、または芳香族炭化水素類、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはデカリン、およびハロゲン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、またはトリクロロエタン、例えばトルエンまたはクロルベンゼン（ｃｈｌｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）である。

使用され得る溶剤は、反応に有害に影響しない任意の溶剤、例えば水などである。ベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、またはテトラクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または１，２−ジメトキシエタンなどの開環または環状エーテル類、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、およびシクロヘキサノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ならびに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの他の不活性溶剤が好適であり、溶剤は、単独で、または２つ以上の組み合わせで使用され得る。

使用される塩基（塩基性反応補助剤）は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、および４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などの酸受容体であり得、さらに、例えば以下の塩基：例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸塩類、リン酸水素二カリウムおよびリン酸二ナトリウムなどのリン酸塩類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムメタノレートおよびナトリウムエタノレートなどのアルカリ金属アルコラート類が使用され得る。これらの塩基は、（８）および（７’）に基づいて、０．０１〜５．０モル当量の比で使用され得る。さらに、シアン化銀（Ｉ）も塩基および活性化剤として使用され得る（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９２，５７，４３９４−４４００、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３５，３９０５−３９１８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，６８，１８４３−１８５１参照）。

しかしながら、本発明の好ましい一実施形態では、工程６は、酸受容体の非存在下で実施され、脱離基は、ＣｌまたはＦ、より好ましくはＣｌである。

本発明の文脈において、「酸受容体の非存在下」とは、アミン反応体（８）以外の酸受容体の非存在下、すなわち、換言すれば、「追加の酸受容体の非存在下を意味し、ここで「追加の」とは、反応の一部である式（８）のアミン誘導体（またはその塩（８’）に加えてを意味する。本発明の意味での「追加の酸受容体」は、本発明によるアミン化合物、または、反応（脱離基アニオンに水素カチオンを加える）の間に形成される強酸を不溶性塩および弱酸に変換することができる、塩などの形成された酸の強度を低減させる化合物、例えばシアン化銀（ＡｇＣＮ）に加えての塩基であり得る（例えば、形成されるＨＣｌ（脱離基が塩素の場合）は、ＡｇＣＮと反応して不溶性ＡｇＣｌおよび弱塩基ＨＣＮとなる）。

驚くべきことに、式（ＩＩ）のカルボキサミド類は、高い純度および選択性で良好な収率を有しながら酸受容体の非存在下で調製され得る。本発明による方法のさらなる利点は、酸受容体が必要とされないため後処理がより平易であることである。これは廃水をほとんどまたは全く生じさせず、同じ反応槽内に脂肪族アルコールを添加することによる事前単離を伴わないより容易な精製方法であり、本方法は、より高い濃度で行われることができる。酸受容体の存在下の前提条件が概して９０％未満に近い純度をもたらすのに対し、このように得られる生成物は、９０％に勝る、またはさらには１００％に近い驚くべき純度で、かつより少ない試薬および労力を要して得られている。本発明による方法は、より経済的に実行可能となる。

したがって、好ましい一実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物を生成するための反応に言及し、

［式中、脱離基ＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを指す。］
この反応は、化合物（８ａ）に加えて、酸受容体の非存在下におけるものである。

好適な反応温度は、−２０℃から最大で特定の溶剤の沸点までの範囲内である。概して、反応温度は、７０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１４０℃、例えば１００℃または約１００℃、例えば８０℃〜１３０℃または８０℃〜１２０℃などである。

反応時間は、体積、反応体、溶剤、および反応温度の選択に依存して、１分〜９６時間である。

工程６の目的のために、ピラゾール−カルボキサミド誘導体（７’）１モル当たり、概して、０．８〜１．５ｍｏｌ、好ましくは０．８〜１．４ｍｏｌ、０．９〜１．４ｍｏｌ、等モル量、または１〜１．２ｍｏｌの式（８）のアミン誘導体もしくはその塩、好ましくは（８ａ）または（８ａ’）が使用される。

好ましい一実施形態は、それぞれ化合物（８ａ）またはその塩（８ａ’）と、化合物（７’）との反応に言及し、式中、ＸはＣｌであり、化合物（８ａ）（またはその塩（８ａ’））と（７’）（式中、ＸはＣｌである）との比は、１：１〜１：１．３、好ましくは１：１〜１：２、例えば１：１〜１：１など、またはさらには１：１である。

体積、反応体、溶剤、および反応温度の選択に依存して、反応時間は、１分〜９６時間で変動し得る。典型的に、反応時間は最大１５時間であるが、この反応は、完全変換の場合、さらに早く終了してもよい。５〜１０時間の反応時間が好ましい。

工程６の反応は、概して、標準圧力下で実行される。しかしながら、昇圧または減圧下（一般的に０．１バール〜１０バール）で作業することが可能である。反応体積からＨＣｌを除去するために、減圧下で作業することが好ましい。

工程６の反応は、概して、大気下で実行されてもよい。しかしながら、アルゴン。または窒素などの保護ガス下で本方法を実施するのが好ましい。

さらに、当業者であれば、式（７’）の化合物を式（８＊）の化合物と反応させることも可能であることを理解するであろう（式（８）の化合物の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｑ部分は、式（８＊）の化合物中のＣ（＝Ｏ）−ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）−ＰＧ部分で置換され、ＰＧは、カルボキシル基の任意の保護基を表す（例えばメチルエステル、すなわち、ＰＧは−Ｏ−メチルを表す））。式（ＩＩ）の化合物に至るための、化合物（８＊）との反応から得られる化合物（ＩＩ＊）のカルボキシル部分の脱保護、および／またはカルボキシル部分の活性化、および／アミンとのカップリングは、当業者に周知である。一般構造（ＩＩ＊）の化合物は、一般構造（７）のアミンを、一般構造（８＊）の活性化カルボン酸誘導体と反応させることによって合成され得る。これに関して、上に記載された（ＩＩ）の合成と同じ条件が、溶剤、反応条件、反応時間、および試薬の選択に当てはまる。

工程５
一般構造（８）の化合物は、一般構造（１０）のアミンを、一般構造（９）の活性化カルボン酸誘導体と反応させることによって合成され得る。これに関して、上の工程６に記載された（ＩＩ）、好ましくは（ＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩａ）の合成と同じ条件が、溶剤、反応条件、反応時間、および試薬の選択に当てはまる。

式（ＩＩＩ）の化合物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製に基づく、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の殺虫性化合物を製造する方法に言及する。

［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、好ましくはメチルであり、
Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）であり、
Ｔは、以下に列挙される５員複素芳香族Ｔ１〜Ｔ８のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合はアスタリスク＊で記され、

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とする。］
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）の化合物であり、

［式中、Ａ_１およびＡ_２ならびにＴおよびＱは、式（ＩＩＩ）の化合物について上に記載された意味を有する。］
本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。

明確にするために、本明細書に記載されるいずれかの式のｎが０（ゼロ）である場合、自由原子価を有する炭素環原子は、水素で置換される。

好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の置換基によって定義される化合物（ＩＩＩａ）である。

式（ＩＩＩ）、好ましくは（ＩＩＩ’）、より好ましくは（ＩＩＩａ）の化合物を調製するための新しく発明的な方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された方法工程１および２という点を特徴とする。さらに好ましい一実施形態では、本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２に加えて、後続の工程７および工程８を含む。

ラジカルＡ_１、Ａ_２、Ｒ^１、およびＱは、化合物（ＩＩＩ）について記載された意味を有する。好ましくは、Ｒ^１はメチルである。Ｅ_１〜Ｅ_３、炭素、および窒素の５員環は、Ｔで定義された５員複素環を表す。Ｍがボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表す場合、Ｕは、臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表す。Ｍが臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表す場合、Ｕは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表す。

工程７
一般構造（１２）の化合物は、式（Ｉ）、好ましくは（Ｉａ）、より好ましくは（Ｉｂ）、および（１１）の適切な出発材料から、例えば、芳香族環におけるＦの求核置換（国際公開第２００７−１０７４７０号、Ｓａｋｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，４４，７６２９−７６３２）により、文献から既知である方法によって調製され得る。

工程８
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の化合物、好ましくは化合物（ＩＩＩａ）は、反応相手（１２）および（１３）を用いるパラジウム触媒反応を使用することによって調製され得る（例えば、国際公開第２００５／０４０１１０号または国際公開第２００９／０８９５０８号参照）。一般構造（１３）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製され得るかのいずれかである。

さらに、式（１２）の化合物を式（１３＊）の化合物と反応させることが代替的に可能であることは当業者に認識されている（式（１３）の化合物の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｑ部分は、式（１３＊）の化合物中のＣ（＝Ｏ）−ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）−ＰＧ部分で置換され、ＰＧは、カルボキシル基の任意の保護基を表す（例えばメチルエステルなどのアルキルエステル、すなわち、ＰＧは−Ｏ−メチルを表す））。式（ＩＩＩ）の化合物に至るための、化合物（１３＊）との反応から得られる化合物（ＩＩＩ＊）のカルボキシル部分の脱保護、および／またはカルボキシル部分の活性化、および／アミンとのカップリングは、当業者に周知である。

要約すると、一般構造（ＩＩＩ）の化合物は、一般構造（１０）のアミンを、一般構造（ＩＩＩ＊）の活性化カルボン酸誘導体と反応させることによって合成され得る。これに関して、上の工程６に記載された（ＩＩ）の合成と同じ条件が、溶剤、反応条件、反応時間、および試薬の選択に当てはまる。

式（ＩＩＩ’’）の化合物
別の好ましい実施形態では、本発明は、例えば、国際公開第２０１２／１０７４３４号から既知の、式（ＩＩＩ’’）、好ましくは式（ＩＩＩ’’’）の化合物を調製する方法に言及し、

［式中、Ｒ^１、Ｒ^６、ｎ、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、好ましくは化合物（ＩＩＩ）について定義されたとおりである。］
好ましくは、式（ＩＩＩ’’）の化合物は、式（ＩＩＩ’’’）の化合物であり、

［式中、Ｒ^６、ｎ、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、好ましくは式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりであり、ｎは０である。］
本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。

好ましい一実施形態では、式（ＩＩＩ’’’）の化合物は、以下の置換基によって定義される化合物（ＩＩＩｂ）である。

式（ＩＩＩ’’）、好ましくは（ＩＩＩ’’’）、より好ましくは（ＩＩＩｂ）の化合物を調製するための方法は、本方法が段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。さらに好ましい一実施形態では、本方法は、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２に加えて、場合により、段落［００３１］〜［００４４］に記載された工程３および工程４、場合により、段落［００８１］〜［００８４］に記載された後続の工程７および工程８、または場合により、後続の工程９および工程１０を含む。工程１１および１２は、当該技術分野で既知である（例えば、国際公開第２０１２／１０７４３４号参照）。

工程９
工程９では、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉａ）の化合物は、それぞれ、式（１４）または（１４ａ）のアジド類似体に変換され得、

［式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、またはハロゲン化されていてもよいシクロプロピル、好ましくはメチルである。］
好ましくは、式（１４）の化合物は、化合物（１４ａ）であり、

この変換は、化合物（Ｉ）、好ましくは化合物（Ｉａ）、より好ましくは化合物（Ｉｂ）を、アルカリ金属アジド（例えば、ＮａＮ_３）のようなアジド供与体と反応させることによる。

好ましくは、この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトビトリル（ａｃｅｔｏｂｉｔｒｉｌｅ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性非プロトン性溶剤中で実施される。好ましい溶剤の１つは、ＤＭＳＯである。

典型的に、反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃、より好ましくは２０℃〜３０℃である。

反応時間は、とりわけ反応体積に依存し得、通常０．５時間〜３０時間である。

工程１０
工程１０では、式（１４）、好ましくは式（１４ａ）の中間体は、式（１５）の中間体と反応して、式（ＩＩＩ’’＊）の中間体、または好ましくは式（ＩＩＩ’’’＊）の化合物をもたらし、Ｒ^１は、それぞれメチルであり、

式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ａ_１、およびＡ_２は、化合物（ＩＩＩ）について定義されたとおりであり、ｎは、０または１であり、ＰＧは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）などのカルボキシル基の任意の保護基である。好ましくは、式（ＩＩＩ’’＊）の化合物中のＲ^１は、メチル（式（ＩＩＩ’’’＊）の化合物）である。より好ましくは、式（ＩＩＩ’’＊）中のＲ^１はメチルであり、式（ＩＩＩ’’＊）中のｎは０である。

式（１５）の化合物は、市販されているか、または当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。

典型的に、工程１０の反応のための溶剤は、水、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ニトロメタン、エタノール、メタノール、酢酸、またはこれらの組み合わせなどの極性プロトン性溶剤である。好ましくは、溶剤は、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、水、またはこれらの組み合わせである。

この反応は、硫酸銅またはヨウ化銅（Ｉ）などの銅または銅触媒の存在下で、場合によりＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で実施される。しかしながら、他の有機塩基類も好適である。Ｃｕ（ＩＩ）触媒の場合、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤が使用され得る。アミン塩などのＣｕ（０）触媒の場合、酸化剤が使用され得る（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００９），４８（２７），４９００−４９０８および引用文献、Ｌｕｔｚ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，２１８２−２１８４および引用文献、ならびにＢｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００６），５１−６８および引用文献を参照されたい）。

式（ＩＩＩ’’＊）の化合物から出発して、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’’）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ’’’’）、（ＩＶ）、または（ＩＶ’）の化合物が、当該技術分野で既知の方法に従って容易に調製され得る（例えば、国際公開第２０１２／１０７４３４号参照）。
工程１１

式（ＩＩＩ’’’’）の化合物は、加水分解を介して、式（ＩＩＩ’’＊）の化合物の反応によって調製され得、Ｏ−ＰＧは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである。例えば、−Ｏ−ＰＧがメトキシまたはエトキシである場合、加水分解は、水および塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどを用いて、例えばテトラヒドロフランまたはメタノールなどの溶剤の非存在下または存在下で行われ得る。Ｒが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシである場合、加水分解は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸の存在下で行われる。この反応は、−１２０℃〜１３０℃、好ましくは−１００℃〜１００℃の温度で実施される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^６、ｎ、Ａ_１、およびＡ_２は、化合物（ＩＩＩ）について定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ^１はメチルであり、ｎは０である。］

一般構造（ＩＩＩ）の化合物は、一般構造（１０）のアミンと、一般構造（ＩＩＩ’’’’）の活性化カルボン酸誘導体と反応させることによって合成され得る。これに関して、上の工程６に記載された（ＩＩ）の合成と同じ条件が、溶剤、反応条件、反応時間、および試薬の選択に当てはまる。

式（ＩＶ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＶ）、好ましくは式（ＩＶ’）の化合物の調製のための方法に言及し、

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルであり、
Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
Ｔは、以下に列挙される５員複素芳香族Ｔ１〜Ｔ９のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合はアスタリスク＊で記され、

または

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とし、
Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）である。］
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ’）の化合物であり、

［式中、Ｔ、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、式（ＩＶ）の化合物について定義されたとおりであり、好ましくは、ＴはＴ３、Ｔ８、またはＴ９から選択される。］
本方法は、本方法が段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含むことを特徴とする。

好ましい一実施形態は、本明細書に開示されるＲ^１が存在する全ての式中のＲ^１がメチルを表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるｎが存在する全ての式中のｎが０を表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるＡ_１が存在する全ての式中のＡ_１がＣ−Ｒ^２を表し、Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、または臭素を表し、最も好ましくはＲ^２が塩素を表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるＡ_２が存在する全ての式中のＡ_２がＣ−Ｒ^３を表し、Ｒ^３が水素を表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、式（ＩＶ）、および本明細書に開示されるＴが存在する全てのさらなる式中のＴがＴ３、Ｔ８、またはＴ９を表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるＱが存在する全ての式中のＱが、シアノで置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ３アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｑが、シアノで置換されていてもよいＣ_３シクロアルキルまたはベンジルを表し、さらにより好ましくは、Ｑが、シアノで置換されたシクロプロピル（例えば、１−シアノ−シクロプロピル）またはベンジルを表す、化合物ＩＶの調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるＲ^１が存在する全ての式中のＲ^１がメチルを表し、本明細書に開示されるｎが存在する全ての式中のｎが０を表し、本明細書に開示されるＡ_１が存在する全ての式中のＡ_１がＣ−Ｃｌを表し、本明細書に開示されるＡ_２が存在する全ての式中のＡ_２がＣ−Ｈを表し、式（ＩＶ）、および本明細書に開示されるＴが存在する全てのさらなる式中のＴが、Ｔ３、Ｔ８、またはＴ９を表し、本明細書に開示されるＱが存在する全ての式中のＱが、シアノで置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルを表す、化合物（ＩＶ）の調製のための方法に言及する。

別の好ましい実施形態は、本明細書に開示されるＲ^１が存在する全ての式中のＲ^１がメチルを表し、本明細書に開示されるＴが存在する全ての式中のＴが、Ｔ３、Ｔ８、またはＴ９を表し、本明細書に開示されるｎが存在する全ての式中のｎが０を表し、本明細書に開示されるＡ_１が存在する全ての式中のＡ_１がＣ−Ｃｌを表し、本明細書に開示されるＡ_２が存在する全ての式中のＡ_２がＣ−Ｈを表し、本明細書に開示されるＱが存在する全ての式中のＱが、シアノで置換されたシクロプロピル（例えば、１−シアノ−シクロプロピル）またはベンジルを表す、化合物ＩＶの調製のための方法に言及する。

本発明はまた、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２、場合により段落［００３１］〜［００４４］に記載された工程３および工程４を含む、式（６）、好ましくは式（６ａ）の化合物の調製のための方法に言及する。

本発明はまた、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２、場合により段落［００３１］〜［００４４］に記載された工程３および工程４を含む、式（６）、好ましくは式（６ａ）の化合物の調製のための方法に言及する。または、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２、ならびに段落［００３１］〜［００３４］に記載された工程３を含む。

本発明はまた、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む、式（７）、好ましくは式（７ａ）の化合物の調製のための方法に言及する。

本発明はまた、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む、式（７）、好ましくは式（７ａ）の化合物の調製のための方法に言及するか、または、段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２、ならびに段落［００３１］〜［００４４］に記載された工程３および工程４を含む、式（Ｉ）、好ましくは式（７ａ）の化合物の調製のための方法に言及する。

一態様では、本発明はまた、少なくとも段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む方法によって調製された式（Ｉ）の化合物を使用して、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩａ）の化合物を調製することに言及する。

さらに、本発明はまた、少なくとも段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む方法によって調製された式（１）の化合物を使用して、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ’）、より好ましくは式（ＩＩＩａ）の化合物を調製することに言及する。

さらに、本発明はまた、少なくとも段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む方法によって調製された式（１）の化合物を使用して、式（ＩＩＩ’’）、好ましくは式（ＩＩＩ’’’）、より好ましくは式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製することに言及する。

さらに、本発明はまた、少なくとも段落［０００６］〜［００３０］に記載された工程１および２を含む方法によって調製された式（１）の化合物を使用して、式（ＩＶ）、好ましくは式（ＩＶ’）の化合物を調製することに言及する。
概要

本発明の一態様は、一般式（Ｉ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類の合成のための方法であって、

一般式（ａ）のオレフィンを、

求核試薬、および場合により塩基と反応させ、
続いて式（ｂ）のヒドラジン類と反応させ、

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールから選択され、
Ｒ^２は、少なくとも１個のフッ素原子を有するトリハロメチル基であり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌＣＦ_３などのＣ_１〜Ｃ_５ハロアルキルから選択される。］
求核試薬が水ではない、方法に言及する。

好ましい一実施形態は、求核試薬が、アルコール類、チオール類、または第二級アミン類から選択され、求核試薬がアルコールまたはチオールである場合、塩基の存在下でもある、段落［０１１６］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、
Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、ＣＦ_３であり、
Ｒ^３が、Ｃ_２Ｆ_５である、段落［０１１６］または［０１１７］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、求核試薬がメタノールであり、塩基がトリエチルアミンである、段落［００１６］〜［００１８］のいずれか１つに記載の方法に言及する。

別の態様は、式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法であって、

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
Ｔは、以下に列挙される基Ｔ１〜Ｔ９のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合がアスタリスク＊で記され、

または

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とし、
Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）である。］
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の工程を含む、方法に言及する。

好ましい一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ’）の化合物である、段落［０１２０］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物が、化合物（ＩＩａ）である、段落［０１２０］または段落［０１２１］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、
− 化合物（Ｉ）をシアノ供与体と反応させて、式（６）の中間体を調製する工程と、

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。］
− 第１の加水分解工程において化合物（６）を無機強塩基と反応させ、続いて第２の加水分解工程において無機酸を添加して、式（７）の中間体を調製する工程と、

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。］
− 式（８）の化合物またはその塩（８’）を化合物（７）の活性型（７’）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程と、

［式中、Ｒ^１、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、請求項５に定義されたとおりであり、ＬＧが、任意の脱離基である。］
をさらに含む、段落［０１２０］〜［０１２２］のいずれか１つに記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、

［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）であり、
Ｔは、以下に列挙される５員複素芳香族Ｔ１〜Ｔ８のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合がアスタリスク＊で記され、

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とする。］
段落［０１２０］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ’）の化合物、より好ましくは化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）である、段落［０１２４］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、
− 式（Ｉ）の化合物の環位におけるフッ化物の求核置換によって、式（Ｉ）の化合物を式（１１）の中間体と反応させて（本明細書において工程９と称される）、式（１２）の中間体を調製する工程と、

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン化されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはハロゲン化されていてもよいシクロプロピルであり、
Ｕは、臭素、ヨウ素、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表し、
Ｅ_１〜Ｅ_３、炭素、および窒素の５員環は、以下からなる群から選択される５員複素環を表し、

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とする。］
− 式（１２）の化合物と式（１３）の化合物とを反応させて（本明細書において工程１０と称される）、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程と、

［式中、
Ｒ^１、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりであり、
Ｕは、臭素、ヨウ素、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表し、
Ｅ_１〜Ｅ_３、炭素、および窒素の５員環は、以下からなる群から選択される５員複素環を表し、

Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とし、
Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表すとき、Ｍは、臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表すか、あるいは
Ｍは、臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表すとき、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表す。］
をさらに含む、段落［０１２４］または［０１２５］のいずれか１つに記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ’’）、好ましくは式（ＩＩＩ’’’）の化合物である、段落［０１２０］に記載の方法に言及する。

好ましい一実施形態は、
ａ）請求項１１に記載の工程をさらに含むか、あるいは
ｂ）以下の工程、
− 式（Ｉ）の化合物とアジド供与体とを反応させて、中間体（１４）を調製する工程と、

［式中、Ｒ^１は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりである。］
− 中間体（１４）を式（１５）の中間体と反応させて、中間体（ＩＩＩ’’＊）をもたらす工程（本明細書において工程１２と称される）と、

［式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ａ_１、およびＡ_２は、化合物（ＩＩＩ）について定義されたとおりであり、ｎは、０または１であり、ＰＧは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）などのカルボキシル基の任意の保護基である。］
をさらに含む、段落［０１２７］に記載の方法に言及する。

Ｒ^１がメチルである、段落［０１１６］〜［０１２８］のいずれか１つに記載の方法。

実施例１
Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
凝縮器、温度計、および滴下漏斗を備えた２ｌの３口フラスコ内に、１３００ｍｌの塩化メチレンおよびパーフルオロ−２−メチル−２−ペンテン（１９７ｇ、０，６５ｍｏｌ）を入れ、次いで２５ｇのメタノールを添加した。この混合物を−０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１６４ｇ、１，６２ｍｏｌ）を−５°〜５℃の範囲の温度で添加した。この混合物を１５分間この温度で撹拌し、１００ｍｌのＮ−メチルヒドラジンの水溶液（４０％ｗ．ｗ．）を、この混合物に５℃で２時間以内に緩徐に添加した。この反応混合物を２０℃で１５〜２０時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶剤を大気圧下で留去した。この粗生成物を真空蒸留によって精製した。Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールの収量は１４０ｇ（収率８０％）であった。沸点は１５〜２０ミリバールにおいて６２〜６７℃であった。
^１９Ｆ ＮＭＲ δ：５３，７（３Ｆ）、８３，９（３Ｆ）、１１２，１（２Ｆ）、１２５，１（１Ｆ）ｐｐｍ。

実施例２
Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
凝縮器、温度計、および滴下漏斗を備えた２ｌの３口フラスコ内に、１３００ｍｌの塩化メチレンおよびパーフルオロ−２−メチル−２−ペンテン（１９７ｇ、０，６５ｍｏｌ）を入れ、次いで４６ｇのエタノールを添加した。この混合物を−０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１６４ｇ、１，６２ｍｏｌ）を−５°〜５℃の範囲の温度で添加した。この混合物を１５分間この温度で撹拌し、１００ｍｌのＮ−メチルヒドラジンの水溶液（４０％ｗ．ｗ．）を、この混合物に５℃で２時間以内に緩徐に添加した。この反応混合物を２０℃で１５〜２０時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶剤を大気圧下で留去した。この粗生成物を真空蒸留によって精製した。Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールの収量は１３９ｇ（収率７５％）であった。沸点は１５〜２０ミリバールにおいて６２〜６７℃であった。

実施例３
Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
凝縮器、温度計、および滴下漏斗を備えた２ｌの３口フラスコ内に、１３００ｍｌの塩化メチレンおよびパーフルオロ−２−メチル−２−ペンテン（１９７ｇ、０，６５ｍｏｌ）を入れ、次いで４８ｇのジエチルアミンを添加した。この混合物を−０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１６４ｇ、１，６２ｍｏｌ）を−５°〜５℃の範囲の温度で添加した。この混合物を１５分間この温度で撹拌し、１００ｍｌのＮ−メチルヒドラジンの水溶液（４０％ｗ．ｗ．）を、この混合物に５℃で２時間以内に緩徐に添加した。この反応混合物を２０℃で１５〜２０時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶剤を大気圧下で留去した。この粗生成物を真空蒸留によって精製した。Ｎ−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールの収量は１４５ｇ（収率７８％）であった。沸点は１５〜２０ミリバールにおいて６２〜６７℃であった。

実施例４
Ｎ−エチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール
実施例２に従ってパーフルオロ−２−メチル−２−ペンテンおよびＮ−エチルヒドラジネン（Ｎ−Ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅｎ）から得た。
収率８３％、沸点は１８〜２０ミリバールにおいて７０℃。

実施例５（工程３）
５−シアノ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体（６ａ））の調製

２８，６ｇ（０．１ｍｏｌ）の５−フルオロ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチルピラゾール（化合物（Ｉａ））、および９．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）のシアン化カリウムを、１５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ、次いで保護ガス雰囲気下で５時間還流させながら加熱する。冷却した後、沈降物（ＫＣＮ、ＫＦ）を濾去し、３００ミリバールの真空中で溶剤を除去して、ブローン油（２７．８ｇ、９５％）をもたらし、これを一切精製せずにさらなる工程のために使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−アセトニトリル）：δ＝４．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）ｐｐｍ

^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝−５６．７（３Ｆ）、−１１１．４（３Ｆ）、−１１１．６（２Ｆ）ｐｐｍ。

ＧＣ−ＭＳ：保持時間２．６７分、質量（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ）^＋。

実施例６（工程４）
１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体（７ａ））の調製

２９．３ｇ（０．１Ｍ）の５−シアノ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチルピラゾール（化合物（６ａ））、および１１０ｇの１０％ ＮａＯＨを、透明な溶液が形成するまで１００℃の油浴内で６時間加熱した。５℃に冷却した後、この反応混合物を、３７％ ＨＣｌの添加によってｐＨ１に緩徐に酸性化させて、白色の結晶をもたらし、これを濾去し、４０ｍｌの冷水で洗浄し、乾燥させ、２８ｇ（７ａ）の１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチルピラゾール−５−カルボン酸）を、１２０〜１２２℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−アセトニトリル）δ＝４．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）ｐｐｍ、

ＨＰＬＣ−ＭＳ^ａ）：ｌｏｇＰ＝１．８６、質量（ｍ／ｚ）：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７（工程７）
４−ブロモ−２’−メチル−５’−（ペンタフルオロエチル）−４’−（トリフルオロメチル）−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール（中間体（１２））の調製
２．００ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物（Ｉａ））、１．０３ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（式（１１）の化合物）、および１．９３ｇの炭酸カリウムを、５０ｍｌのテトラヒドロフランｐ．ａ中に懸濁させる。この反応混合物を、１６時間還流させながら加熱する。冷却された反応混合物を濾過し、溶剤を減圧下で除去する。この残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。

これは、０．６９ｇの４−ブロモ−２’−メチル−５’−（ペンタフルオロエチル）−４’−（トリフルオロメチル）−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾールを、無色の固体としてもたらす。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−アセトニトリル）：δ＝８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。

ＨＰＬＣ−ＭＳ^ａ）：ｌｏｇＰ＝４．１４、質量（ｍ／ｚ）＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８（工程８）
２−クロロ−Ｎ−１−シアノ−シクロプロピル−５−［２’−メチル−５’−（ペンタフルオロエチル）−４’−（トリフルオロメチル）−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール−４−イル］ベンズアミド（化合物（ＩＩＩａ））の調製

１５０ｍｇ（０，３６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２’−メチル−５’−（ペンタフルオロエチル）−４’−（トリフルオロメチル）−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール、１２６ｍｇ（０，３６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、２１ｍｇ（０，０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および１，１ｍｌの１Ｍ水性重炭酸ナトリウムを、１０，５ｍｌのイソプロパノールと混合し、３時間還流させながら加熱する。溶剤を減圧下で除去し、この残渣をエチルアセタト（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔ）中に溶解させる。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶剤を減圧下で除去する。この残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、９８ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−［２’−メチル−５’−（ペンタフルオロエチル）−４’−（トリフルオロメチル）−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール−４−イル］ベンズアミドを、無色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−アセトニトリル）：δ＝^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ３−アセトニトリル）：δ＝８，２７（ｓ、１Ｈ）、８，２５（ｓ、１Ｈ）、７，７５（ｄ、１Ｈ）、７，７０（ｄｄ、１Ｈ）、７，６２（ｓ、１Ｈ）、７，５１（ｄ、１Ｈ）、３，７５（ｓ、３Ｈ）、１，５６〜１，６０（ｍ、２Ｈ）、１，３３〜１，３６（ｍ、２Ｈ）。

ＨＰＬＣ−ＭＳ^ａ）：ｌｏｇＰ＝３．７２、マッセ（ｍ／ｚ）＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９（工程９）
５−アジド−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体（１４）、Ｒ^１＝メチル）の調製
５−フルオロ−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（工程１〜４に従って調製、７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合物（１０ｍｌ）に添加する。次いで、アジ化ナトリウム（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をこの混合物中に添加し、これを室温で保持する。この混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌する。この反応が完了した後、水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との混合物を添加する。相を分離させ、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。この化合物を、追加の精製なしで使用する。

実施例１０（工程１０）
２−クロロ−５−［１−（２−メチル−５−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステルの調製（中間体（ＩＩＩ’’＊）参照）
２−クロロ−５−エチニル−安息香酸メチルエステル（１．１３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、および５−アジド−１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、水とｔ−ＢｕＯＨとの混合物（３０ｍｌ）中に懸濁させる。アスコルビン酸ナトリウム（０．６００ｍｌの１Ｍ水溶液、新しく調製）、続いて硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１５ｇ）を、この混合物に添加する。得られる不均質混合物を、９６時間勢いよく撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、この生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃ−ＨＥＸ／ＥｔＯＡｃ＝３：ｌ）にかけ、所望の生成物である２−クロロ−５−［１−（２−メチル−５−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステルを得る（収率５３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（Ｉｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．１２、５０４（Ｍ＋Ｈ^＋）、５４５（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ^＋）

実施例１１（工程１１）
２−クロロ−５−［１−（２−メチル−５−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−［Ｌ２，３］トリアゾール−４−イル］−安息香酸の調製（式（ＩＩＩ’’’’）の化合物参照）

２−クロロ−５−［１−（２−メチル−５−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル（１．５３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、水とテトラヒドロフランとの混合物（１：３、５０ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化リチウム（０．２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を、６０℃で５時間勢いよく撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、塩化水素（２Ｎ）で酸性化する。水相をＡｃＯＥｔで２回抽出し、ＭｇＳ０_４で乾燥させ、真空下で凝縮して、所望の生成物である２−クロロ−５−［１−（２−メチル−５−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−安息香酸を得る。この化合物を、追加の精製なしで使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（Ｉｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ２．０８、４８８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２（工程６）
Ｎ−［４−クロロ−３−（ベンジルカルバモイル）フェニル］−１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物（ＩＩａ））の調製

５６０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ペンタフルオロエチル−４−トリフルオロメチルピラゾール−５−カルボン酸を、１０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、その後次いで０．０２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１８８μｌ（２．１５ｍｍｏｌ、１，２当量）の塩化オキサリルと混加した。この反応混合物を、まず０℃で０．５時間、次いで室温で３時間撹拌した。溶剤を回転蒸発機上で減圧下で除去した。得られた１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリドを、さらなる後処理なしで後続の合成工程のために使用した。

８８．７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の５−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−クロロベンズアミド、２．７７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＰＡ）を、２．５ｍｌの酢酸エチル中に溶解させる。この溶液を、氷浴を使用して０℃に冷却し、１１９μｌ（０．６８ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと混和する。７５．０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリドを、２．５ｍｌの酢酸エチル中に懸濁させ、次いで冷却された反応溶液に添加する。この反応混合物を、５０℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌する。この反応溶液を１０．０ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｍ塩酸で３回、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を回転蒸発機上で減圧下で除去する。これは、１４０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［４−クロロ−３−（ベンジルカルバモイル）フェニル］−１−メチル−３−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７％）を、白色の固体としてもたらす。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−アセトニトリル）：δ＝９．２９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．５２（ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。

ＨＰＬＣ−ＭＳ^ａ）：ｌｏｇＰ＝３．９０ 質量（ｍ／ｚ）＝５５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ 記載された質量は、最高の強度を有する［Ｍ＋Ｈ］^＋イオンの同位体パターンのピークである。
^ａ）ｌｏｇＰ値の決定および質量検出に関する注記：与えられるｌｏｇＰ値は、位相反転カラム（Ｃ１８）上のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、ＥＥＣ指令７９／８３１付属書Ｖ．Ａ８に従って判定した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＬＣシステム、５０＊４．６ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（１．８ミクロン）、溶離剤Ａ：アセトニトリル（０．１％のギ酸）、溶離剤Ｂ：水（０．０９％のギ酸）、４．２５分でアセトニトリル１０％からアセトニトリル９５％への直線勾配、次いでさらに１．２５分にわたりアセトニトリル９５％、炉温度５５℃、流量：２．０ｍｌ／分。質量検出は、Ａｇｉｌｅｎｄ ＭＳＤシステムによって実施する。

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール類の合成のための方法であって、
   

   

   一般式（ａ）のオレフィンを、
   

   

   求核試薬、および場合により塩基と反応させ、
   続いて式（ｂ）のヒドラジン類と反応させ、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールから選択され、
   Ｒ^２は、少なくとも１個のフッ素原子を有するトリハロメチル基であり、
   Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＦＣｌＣＦ_３などのＣ_１〜Ｃ_５ハロアルキルから選択される。］
   前記求核試薬が水ではない、方法。
2. 前記求核試薬が、アルコール類、チオール類、または第二級アミン類から選択され、前記求核試薬がアルコールまたはチオールである場合、塩基の存在下でもある、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１が、メチルであり、
   Ｒ^２が、ＣＦ_３であり、
   Ｒ^３が、Ｃ_２Ｆ_５である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記求核試薬がメタノールであり、前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法であって、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
   Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
   Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
   Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
   Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
   Ｔは、以下に列挙される基Ｔ１〜Ｔ９のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合がアスタリスク＊で記され、
   

   

   または
   

   

   Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
   ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とし、
   Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）である。］
   請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の工程を含む、方法。
6. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ’）の化合物である、請求項５に記載の方法。
7. 式（ＩＶ）の化合物が、化合物（ＩＩａ）である、請求項５または６に記載の方法。
8. − 化合物（Ｉ）をシアノ供与体と反応させて、式（６）の中間体を調製する工程と、
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。］
   − 第１の加水分解工程において化合物（６）を無機強塩基と反応させ、続いて第２の加水分解工程において無機酸を添加して、式（７）の中間体を調製する工程と、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。］
   − 式（８）の化合物またはその塩（８’）を化合物（７）の活性型（７’）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を調製する工程と、
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、請求項５に定義されたとおりであり、ＬＧが、任意の脱離基である。］
   をさらに含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
   Ａ_１は、Ｃ−Ｒ^２であり、
   Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−シクロプロピル）、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、またはＮ−シクロプロピルアミノカルボニル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＮＯ_２、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、またはペンタフルオロエトキシ、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、最も好ましくは塩素であり、
   Ａ_２は、Ｃ−Ｒ^３または窒素であり、
   Ｒ^３は、水素、メチル、フッ素、または塩素、好ましくは水素であり、
   Ｑは、水素、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルであるか、あるいは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルカルバモイルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で置換されていてもよく、かつ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ置換フェニルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で独立して置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルキルシクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アミノアルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル−アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルの群分けのうちの１つであり、好ましくは、Ｑは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、または塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはＣ_６アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）であり、
   Ｔは、以下に列挙される５員複素芳香族Ｔ１〜Ｔ８のうちの１つを表し、式中、ピラゾールヘッド基との結合がアスタリスク＊で記され、
   

   

   Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
   ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とする。］
   請求項５に記載の方法。
10. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ’）の化合物、より好ましくは化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）である、請求項９に記載の方法。
11. − 式（Ｉ）の化合物の環位におけるフッ化物の求核置換によって、式（Ｉ）の化合物を式（１１）の中間体と反応させて（工程９と称される）、式（１２）の中間体を調製する工程と、
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、ハロゲン化されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはハロゲン化されていてもよいシクロプロピルであり、
    Ｕは、臭素、ヨウ素、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表し、
    Ｅ_１〜Ｅ_３、炭素、および窒素の５員環は、以下からなる群から選択される５員複素環を表し、
    

    

    Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
    ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表すが、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とする。］
    − 式（１２）の化合物と式（１３）の化合物とを反応させて（工程１０と称される）、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程と、
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１、Ａ_１、Ａ_２、およびＱは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりであり、
    Ｕは、臭素、ヨウ素、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表し、
    Ｅ_１〜Ｅ_３、炭素、および窒素の５員環は、以下からなる群から選択される５員複素環を表し、
    

    

    Ｒ^６は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、または置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルを表し、
    ｎは、０〜２、好ましくは０の値を表し、ただし、Ｔ５、Ｔ６、およびＴ８においてｎが０または１であることを条件とし、かつ、Ｔ７においてｎが０であることを条件とし、
    Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表すとき、Ｍは、臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表すか、あるいは
    Ｍは、臭素、ヨウ素、またはトリフレートを表すとき、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボロネートを表す。］
    をさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
12. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ’’）、好ましくは式（ＩＩＩ’’’）の化合物である、請求項５に記載の方法。
13. ｃ）請求項１１に記載の工程をさらに含むか、あるいは
    ｄ）以下の工程、
    − 式（Ｉ）の化合物とアジド供与体とを反応させて、中間体（１４）を調製する工程と、
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたとおりである。］
    − 中間体（１４）を式（１５）の中間体と反応させて、中間体（ＩＩＩ’’＊）をもたらす工程（工程１２と称される）と、
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ａ_１、およびＡ_２は、化合物（ＩＩＩ）について定義されたとおりであり、ｎは、０または１であり、ＰＧは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）などのカルボキシル基の任意の保護基である。］
    をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. Ｒ^１がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。