CN112805286A - 制备取代的咪唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(II)的取代的咪唑衍生物的方法,从式(I)的化合物开始经由式(IVa)或(IVb)的中间体阶段,其中式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中所示的结构要素具有说明书中指出的含义。本发明还涉及式(IVa)和(IVb)的中间体阶段。
Description
本发明涉及一种制备式(II)的取代的咪唑衍生物的方法,
从式(I)的化合物
经由式(IVa)或(IVb)的中间体,
其中式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中所示结构要素具有下文所述的定义。
此外,本发明还涉及式(IVa)和(IVb)的中间体。
式(II)的取代的咪唑衍生物对于制药工业和农业化学工业具有重要的工业意义,并且例如是重要的中间体,尤其是在制备例如有效作为农药的化合物中。
用作农药的相应的咪唑及其制备方法记载于例如WO 2013/180193、WO 2016/039444、WO 2018/130437和WO 2018/130443中。
然而,现有技术中已经记载的制备方法包括从工业角度看不经济地实施和/或具有其他缺点的方法。
特别地,将取代基Y区域选择性地引入到式(I)的化合物中是主要挑战。这由于在式(I)的化合物中彼此共轭的两个化学上非常相似的环体系以及式(I)的化合物中存在其他酸性质子而变得特别困难。文献中迄今尚未记载咪唑环上的这种结构的金属化和随后的卤化。
特别是在通常使用的锂碱和镁碱的情况下,缺点是低化学产率、在非常低的温度下进行以及由于这些试剂的高反应性而导致去质子化的区域选择性和化学选择性困难。有时,有必要使用锌盐例如氯化锌进行金属交换,以便进一步进行选择性反应如Negishi交叉偶联,如Organic Letters 2008,10,2497-2500中所记载。因此,制备非常昂贵(形成了许多盐),并且不适于工业规模的商业方法。
关于上述缺点,迫切需要一种简化的、工业上和经济上可行的制备取代的咪唑衍生物、特别是式(II)的取代的咪唑衍生物的方法。可通过所寻求的该方法获得的取代的咪唑衍生物优选以良好的产率、高的纯度和以经济的方式获得。
使用有机锌碱制备取代的咪唑并吡啶及其前体的方法记载于WO 2018/007224、WO2018/033448、WO 2018/050515和WO 2018/141955中。
出人意料地,已经发现式(II)的取代的咪唑衍生物也可以在使用有机锌碱的方法中有利地制备,特别是甚至具有高的区域选择性和化学选择性以及良好的产率。
因此,本发明提供一种制备式(II)的化合物的方法,
其中(构型1)
Q表示结构要素
其中符号#表示与分子的其余部分键合的键,和
Q1表示N或CR6,
Q2表示N或CR6,
Q3表示N或C,
Q4表示O、S、N、CR6或NR7,
Q5表示N或C,
Q6表示N或CH,和
Q7表示N或CH,
其中变量Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多五个同时表示氮,并且Q3和Q5不同时表示N,和
R6表示氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
R7表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,
A表示氢、氰基、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基,或
A表示-O-CF2-O-,并且与Q1以及其连接的碳原子一起形成5元环,其中Q1表示碳,
W表示卤素或S(O)nR8,其中
R8表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
n表示0、1或2,
V表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-氰基烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔基、(C2-C6)-氰基炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、卤代-(C3-C8)-环烷基、氰基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基,和
Y表示卤素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、SCN、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基或(C2-C4)-卤代炔基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素或氰基,
或表示芳基或杂芳基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,其中(在杂芳基的情况下)任选地可存在至少一个羰基,并且其中在每种情况下可能的取代基如下:氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、SF5、三-(C1-C4)-烷基甲硅烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-卤代烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、氰基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、羟基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C2-C4)-烯基氨基羰基、二-(C2-C4)-烯基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚砜亚氨基((C1-C4)-alkylsulfoximino)、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、杂芳基、氧代杂芳基、卤代杂芳基、卤代氧代杂芳基、氰基杂芳基、氰基氧代杂芳基、(C1-C4)-卤代烷基杂芳基或(C1-C4)-卤代烷基氧代杂芳基,
其特征在于在第一个方法步骤a)中,使式(I)的化合物,
其中Q、V和W各自具有上文中给出的含义,
与结构(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn的有机锌碱反应,其中
Rc表示卤素或-O-新戊酰基,和
Ra和Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代,并且Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基,
以得到式(IVa)或式(IVb)的化合物,
其中Q、V、W和Rc各自具有上文中给出的含义,
和在第二个方法步骤b)中,使该式(IVa)或(IVb)的化合物与结构Y-X的化合物——其中X表示卤素并且Y具有上述含义——反应以得到式(II)的化合物。
本文中,X优选表示氯、溴、碘或氟,特别优选溴或碘,并且非常特别优选碘。
式(IVa)和(IVb)的化合物还可以与盐络合存在,其中所述盐优选为碱金属卤化物或碱土金属卤化物,优选氯化锂和/或氯化镁,并且特别优选氯化锂。
优选地,变量Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多四个同时表示氮。在本文中,氮应理解为意指N和/或NR7。
在下文中阐明包括在本发明方法的前述式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中的Q、V、W和Rc基团的优选的含义,其中进一步对有机锌碱进行更具体的说明,并且在该处指定所述碱的优选构型。
(构型2)
Q优选表示选自Q1至Q14的结构要素,
其中
R7优选表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
A优选表示氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W优选表示卤素或S(O)nR8,其中
R8优选表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
n优选表示0、1或2,
Rc优选表示卤素,特别是氯、溴或碘,
V优选表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
Y优选表示卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基或(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、卤素或氰基,
或表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SF5-、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C2)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基或(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基。
(构型3)
Q特别优选表示选自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13和Q14的结构要素,其中
R7特别优选表示(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基,和
A特别优选表示三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W特别优选表示卤素或S(O)nR8,其中
R8特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
n特别优选表示0、1或2,
Rc特别优选表示氯,
V特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
Y特别优选表示溴、碘、氰基、乙烯基、环丙基乙烯基、异丙烯基、环丙基乙炔基、甲基、乙基、异丙基、环丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基氨基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、氨基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、二甲基氨基硫代羰基,
或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或二取代,在每种情况下可能的取代基为:甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯,
或表示苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代、二取代或三取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、氟、氯、甲基、环丙基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基环丙基、三氟甲基、三氟乙基或氨基羰基。
(构型4)
Q非常特别优选表示结构要素Q3或Q13,其中
R7非常特别优选表示甲基或乙基,特别是甲基,和
A非常特别优选表示三氟甲基或五氟乙基,
W非常特别优选表示S(O)nR8,其中
R8非常特别优选表示乙基,和
n非常特别优选表示0或2,
Rc非常特别优选表示氯,
V非常特别优选表示甲基或乙基,特别是甲基,和
Y非常特别优选表示溴、5-氰基吡啶-2-基或6-氯哒嗪-3-基。
上文给出的基团定义和说明适用于终产物和中间体,并且以相应的方式适用于原料。这些基团定义可根据需要彼此组合,即包括在各优选范围之间的组合。
根据本发明,优选其中存在上文列为优选的定义的组合的那些化合物。
根据本发明,特别优选其中存在上文列为更优选的定义的组合的那些化合物。
根据本发明,非常特别优选其中存在上文列为最优选的定义的组合的那些化合物。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q1,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型5)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q2,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型6)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q3,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型7)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q4,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型8)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q5,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型9)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q6,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型10)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q7,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型11)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q8,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型12)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q9,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型13)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q10,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型14)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q11,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型15)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q12,并且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型16)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q13,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型17)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q14,并且R7、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型18)。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,Q表示Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型19)。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,Q表示Q3或Q13,并且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义(构型20)。
有利地,式(II)的取代的咪唑衍生物可以通过本发明的方法以良好的产率和高的纯度制备。由于锌试剂具有非常好的官能团耐受性,锌碱非常有吸引力。即使在高温下,咪唑衍生物也可在化学计量量的选择性碱的存在下进行区域选择性和化学选择性金属化,而不发生芳炔消除或攻击敏感官能团。随后可以使用各种亲电试剂清除作为中间体形成的锌化合物,例如Organic Letters 2009,11,1837-1840中所记载。然后,这些具有新的取代基的咪唑衍生物可以作为有价值的合成子进一步反应。此外,本发明的方法能够使原料和产物进行进一步的和/或更灵活的衍生化,而不必不断地改变或调节合成路线。
本发明的方法可通过以下方案(I)说明:
方案(I)
在此,Q、V、W、Rc、X和Y具有上文中给出的含义。括号中所示化合物为中间体(式(IVa)或式(IVb)),其进一步反应以得到式(II)的化合物。因此,本发明的方法可以分成两个方法步骤a)和b),步骤a)为将式(I)的化合物转化成相应的中间体,步骤b)为将中间体进一步转化成式(II)的化合物。
一般定义
根据定义,除非另有说明,卤素选自氟、氯、溴和碘。
与本发明有关的术语“卤化物”是指卤素与周期表的其他族元素的化合物,其中可存在卤化物盐(离子化合物(盐),其由于所涉及元素之间电负性的巨大差异而由阴离子和阳离子组成,并且通过静电相互作用结合在一起)或共价卤化物(共价化合物,其中电负性差异不如前述离子化合物大,但键具有电荷极性),这取决于化学键的性质。根据本发明,特别优选卤化物盐。
在本发明上下文中,除非另有不同定义,术语“烷基”——其本身或与其他术语结合,例如卤代烷基——应理解为意指饱和脂族烃基基团,其具有1至12个碳原子并且可以是支链或直链。C1-C12-烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“烯基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指具有至少一个双键的直链或支链的C2-C12-烯基基团,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“炔基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指具有至少一个三键的直链或支链的C2-C12-炔基基团,例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。炔基基团还可含有至少一个双键。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“环烷基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指C3-C8-环烷基基团,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“烷氧基”——其本身或与其他术语结合,例如卤代烷氧基——在本文中理解为意指O-烷基基团,其中术语“烷基”如上文所定义。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“芳基”应理解为意指具有6至14个碳原子的芳族基团,优选为苯基、萘基、蒽基或菲基,特别优选苯基。
除非另有不同定义,术语“芳基烷基”应理解为意指根据本发明定义的“芳基”和“烷基”基团的组合,其中所述基团通常通过烷基基团连接。这些基团的实例是苄基、苯乙基或α-甲基苄基,特别优选苄基。
除非另有不同定义,“杂芳基”或“杂芳族环”表示由碳原子和至少一个杂原子组成的单环、双环或三环杂环基团,其中至少一个环是芳族的。优选地,杂芳基含有3、4、5、6、7或8个碳原子。本文中特别优选3、4、5、6、7或8个碳原子和至少一个杂原子的单环基团。杂芳基特别优选选自以下系列:呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、咪唑并吡啶基和吲嗪基。
卤素取代的基团例如卤代烷基为单卤代的或多卤代的,最高达可能的取代基的最大数量。在多卤代的情况下,卤素原子可以是相同的或不同的。除非另有说明,任选地取代的基团可以是单取代的或多取代的,其中在多取代的情况下,取代基可以相同或不同。
在本发明的上下文中,术语“新戊酰基”描述了具有经验式(CH3)3CCO2H的新戊酸(IX)的去质子化基团。
相应地,“O-新戊酰基”是指新戊酰基基团通过酸基团的去质子化的氧原子连接。
式(I)的化合物的合成原则上是本领域技术人员已知的,并且记载于例如WO2013/180193、WO 2016/039444、WO 2018/130437和WO 2018/130443中。
在第一个方法步骤(步骤a))中,式(I)的化合物转化为式(IVa)或式(IVb)的化合物在结构(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn的有机锌碱的存在下进行,其中(构型B-1)
Rc如上文所定义(构型1)(并且因此表示卤素或–O-新戊酰基),
Ra和Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代,和
Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选(构型B-2)
Rc如上文所定义的优选的(构型2)(并且因此为-O-新戊酰基、氯、溴或碘),
Ra和Rb一起形成-(CH2)5-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代,和
Rd选自甲基和乙基。
特别优选(构型B-3)
Rc如上文所定义的特别优选的(构型6)(并且因此为氯),和
Ra和Rb一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
上文中给出的基团定义可根据需要彼此组合,即包括在各优选范围之间的组合。
在本发明的碱的一个非常特别优选的构型中,结构要素(NRaRb)为式(V)的四甲基哌啶(TMP)。
因此,根据本发明的非常特别优选的有机锌碱的特征在于锌与TMP结合,尤其是以卤化锌的形式,并且最优选以氯化锌的形式。这种类型的碱具有以下式(VI)的结构(构型B-4)
(VI)(TMP)x ZnCl2-x,
其中x为数值1或2。其中,进一步优选式(VII)的x=1的碱(构型B-5):
在本发明方法的另一个优选的实施方案中,有机金属碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物结合存在。式(VI)和(VII)的碱尤其如此。这种类型的特别优选的碱金属卤化物或碱土金属卤化物为氯化锂和氯化镁,非常特别优选氯化锂。因此,根据本发明的非常特别优选的有机金属碱为TMP ZnCl·LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl 2MgCl2(构型B-6)。最优选TMP ZnCl·LiCl(VIII;构型B-7)。
下文中以示例的方式在表1中列出了式(I)、(II)和(IVa)或(IVb)的化合物与本发明的碱的具体组合,这些组合可用于本发明的方法中。由于在一些构型中,结构要素Rc同时存在于本发明的碱和式(IVa)的化合物中,因此在每种情况下最窄定义适用于Rc。
表1:
优选地,有机金属碱以0.5至5.0当量、优选0.8至2.0当量、进一步优选1.0至1.5当量且更优选1.0至1.2当量的总量用于本发明的方法中,基于式(I)的化合物物质的量计。在这方面,本发明方法的一个优点是有机金属碱可基本上以化学计量的量使用。
取决于结构要素(NRaRb)在使用的有机锌碱中存在一次还是两次,在方法步骤a)中形成式(IVa)或式(IVb)的中间体化合物。
方法步骤a)中的反应在升高的温度下特别好。因此,方法步骤a)中的反应通常在以下温度下进行:0℃至110℃并且更优选20℃至100℃、30℃至95℃、40℃至90℃、60℃至85℃并且最优选70℃至85℃,例如80℃。
反应通常在标准压力下进行,但还可在升高的压力或降低的压力下进行。
步骤a)通常进行5分钟至12小时、优选15分钟至10小时并且特别优选30分钟至2小时。
在第二个方法步骤(步骤b))中,式(IVa)或(IVb)的化合物转化为式(II)的化合物在化合物X-Y(其中X和Y各自具有上文中给出的定义)的存在下进行。
基团Y的引入(对于Y=卤素的步骤b)):
在本发明的一个变型中,X和Y均表示卤素。在这种情况下,X-Y为卤间化合物。这里,X和Y不必是相同的卤素。例如,X可以是碘或溴,Y可以是氯、溴或碘。然而,优选化合物X-Y为元素卤素,特别是F2、Cl2、Br2或I2。特别优选I2或Br2,非常特别优选Br2。
优选选择X-Y,使得基团W和Y为不同的卤素,特别优选这样的情况:
W表示氟,Y表示碘、溴或氯,或
W表示氯,Y表示碘或溴,或
W表示溴,Y表示碘。
优选地,化合物X-Y以0.5至10当量、优选0.8至5.0当量、进一步优选1.0至2.5当量且更优选1.0至1.5当量的总量用于本发明的方法中,基于式(I)的化合物物质的量计。
方法步骤b)中的反应通常在以下温度下进行:0℃至80℃并且更优选10℃至70℃、15℃至60℃、20℃至50℃、20℃至40℃并且最优选20℃至35℃,例如室温或25℃。
反应通常在标准压力下进行,但还可在升高的压力或降低的压力下进行。
在本发明的该变型中,步骤b)通常进行5分钟至12小时、优选15分钟至10小时并且特别优选30分钟至2小时。
基团Y的引入(对于Y≠卤素的步骤b)):在本发明的另一个变型中,在第二个方法步骤(步骤b))中,式(IVa)或(IVb)的化合物转化为式(II)的化合物在化合物X-Y的存在下进行,其中Y具有根据构型1至4中任一项所述的含义,但不表示卤素,并且X优选表示氯、溴、碘或氟(构型(C-1)),特别优选溴或碘(C-2),并且非常特别优选碘(C-3)。
下表2举例列出了可用于本发明方法中的化合物X-Y。
表2:
编号 | Y | X |
1 | 构型1,没有卤素 | 构型C-1 |
2 | 构型1,没有卤素 | 构型C-2 |
3 | 构型1,没有卤素 | 构型C-3 |
4 | 构型2,没有卤素 | 构型C-1 |
5 | 构型2,没有卤素 | 构型C-2 |
6 | 构型2,没有卤素 | 构型C-3 |
7 | 构型3,没有卤素 | 构型C-1 |
8 | 构型3,没有卤素 | 构型C-2 |
9 | 构型3,没有卤素 | 构型C-3 |
10 | 构型4,没有卤素 | 构型C-1 |
11 | 构型4,没有卤素 | 构型C-2 |
12 | 构型4,没有卤素 | 构型C-3 |
式(II)的化合物可优选通过式(IVa)或(IVb)的化合物与化合物X-Y在催化剂的存在下的交叉偶联、特别是Negishi交叉偶联进行制备,例如Angewandte ChemieInternational Edition 2014,53,1430-1434中所记载。
在这种情况下,化合物X-Y优选以0.5至10当量、优选0.8至5.0当量、进一步优选1.0至2.5当量且更优选1.0至2.0当量的总量使用,基于式(I)的化合物物质的量计。
在交叉偶联的情况下,步骤b)优选在催化剂的存在下进行。优选地,催化剂为钯化合物或镍化合物。更优选地,催化剂为钯化合物。非常特别优选地,催化剂为式(III)的四(三苯基膦)钯(0),缩写为Pd(PPh3)4。
通常,使用2.5至25mol%且优选5至20mol%的催化剂、特别是四(三苯基膦)钯(0)。
在本发明的该变型中,步骤b)通常在0℃至120℃、更优选10℃至100℃且尤其优选25℃至90℃的温度下进行。
在本发明的该变型中,步骤b)通常进行5分钟至12小时、优选15分钟至10小时且特别优选30分钟至4小时。
反应通常在标准压力下进行,但还可在升高的压力或降低的压力下进行。
本发明的式(I)的化合物转化为式(IVa)或(IVb)的化合物以及进一步转化为式(II)的化合物在每种情况下优选在有机溶剂的存在下进行。有用的溶剂原则上包括在使用的反应条件下为惰性并且待转化的化合物在其中具有足够溶解度的所有有机溶剂。合适的溶剂尤其包括:四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP);N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、卤代烃和芳族烃,特别是氯代烃如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯,特别是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯;4-甲氧基苯、氟代脂族和芳族化合物,如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。还可使用溶剂混合物,优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N,N-二甲基甲酰胺(DMF),非常特别优选THF。
还可将溶剂脱气(无氧)。
对于方法步骤a)和b),优选使用相同的溶剂。然而,其中方法步骤a)和b)使用不同的溶剂的本发明的替代方案同样是可行的,在这种情况下,溶剂则同样优选选自前述溶剂,并且指定为优选的、特别优选的和尤其优选的的各溶剂可适用于各方法步骤a)或b)。
所需的式(II)的化合物可例如通过在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法进行分离。这样的方法是本领域技术人员已知的,并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
本发明方法的特别优选的实施方案可参考以下方案(II)来阐述:
方案II:
此处,Q2、Q4、R8、n、A、X和Y具有上文中给出的含义。括号中所示化合物表示相应的式(IVa)的中间体,将其进一步反应以得到产物——式(II)的化合物。两个反应均在作为溶剂的THF中进行。“当量”是指所使用的TMPZnCl·LiCl或X-Y的当量的量。
此外,其中Y=卤素的式(II)的化合物可以在进一步的方法步骤中转化成式(II′)的化合物
其中Q、V、W和Y具有上述含义以及根据构型1至20中任一项所述的优选范围,其中Y不表示卤素。
其中Y=卤素的式(II)的化合物转化为式(II′)的化合物(步骤c)优选通过过渡金属介导的交叉偶联进行[参见Chem.Rev.1995,95,2457-2483;Tetrahedron 2002,58,9633-9695;Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(编辑:A.de Meijere,F.Diederich),第2版,Wiley-VCH,Weinheim,2004],或通过芳香亲核取代进行(参见记载于Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 2007,17,5825-5830或US 4125726中的方法)。
例如,根据已知方法(参见WO 2012/143599、US 2014/094474、US 2014/243316、US2015/284358或Journal of Organic Chemistry 2004,69,8829-8835),其中Y优选表示溴或碘的式(II)的化合物可与合适的硼酸[Y-B(OH)2]或硼酸酯在选自过渡金属盐系列的合适的催化剂的存在下反应,以获得式(II′)的化合物。这里,优选的偶联催化剂的实例包括钯催化剂,如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯。用于进行所述方法的合适的碱性反应助剂优选为钠、钾或铯的碳酸盐。所需的硼酸衍生物[Y-B(OH)2]或硼酸酯衍生物中的一些是已知的和/或市售可得的,或其可通过通常已知的方法制备(参见Boronic Acids(编辑:D.G.Hall),第2版,Wiley-VCH,Weinheim,2011)。在这种情况下,反应优选在水和有机溶剂的混合物中进行,所述有机溶剂选自在反应条件下为惰性的常规溶剂。通常使用醚如四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷。
或者,还可使用锡烷衍生物[Y-Sn(n-Bu)4]作为偶联配体(参见US 2013/281433、WO 2004/099177或WO 2016/071214)。所需的锡烷衍生物[Y-Sn(n-Bu)4]中的一些是已知的和/或市售可得的,或其可通过通常已知的方法制备(参见WO 2016/071214或WO 2007/148093)。
式(II)的卤代咪唑衍生物与如上所述任选地取代的含NH杂芳族化合物如咪唑或吡唑进行偶联以得到式(II′)的化合物可以通过在碱性条件下的反应进行(例如,使用氢化钠的二甲基甲酰胺溶液,参见例如WO 2005/058898)。或者,所述反应可以在惰性气体气氛下进行,通过用铜(I)盐例如碘化亚铜(I)催化,在合适的配体例如(反式)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或R-(+)-脯氨酸和合适的碱例如碳酸钾或磷酸钾的存在下,在合适的溶剂如1,4-二噁烷或甲苯中(参见例如WO 2016/109559)。
本发明还提供式(IVa)的化合物
其中Q、V、Rc和W具有上述定义和根据构型1至20中任一项所述的优选构型。
式(IVa)的化合物还可与盐络合存在,其中所述盐优选为碱金属卤化物或碱土金属卤化物,优选氯化锂和/或氯化镁,并且特别优选氯化锂。
在式(IVa)的化合物中,尤其优选以下化合物,其中各化合物可单独存在或作为氯化锂络合物存在:
本发明还提供式(IVb)的化合物
其中Q、V和W具有上文给出的含义和根据构型1至20中任一项所述的优选构型。
式(IVb)的化合物还可与盐络合存在,其中所述盐优选为碱金属卤化物或碱土金属卤化物,优选如结构(IVb-1)或(IVb-2)中的氯化锂和/或氯化镁,并且特别优选氯化锂(结构(IVb-1))。
式(IVb-1)和(IVb-2)中的Q、V和W具有上文根据构型1至20中任一项给出的含义和优选含义。
通过随后的实施例更详细地阐述本发明,尽管所述实施例不应以限制本发明的方式进行解释。
分析测定
下文中描述的分析测定方法适用于整篇文档中的所有说明,除非在相关的文本段落中特别描述了相应的分析测定方法。
质谱
通过LC-MS在酸性色谱条件下,使用每升乙腈1ml甲酸和每升Millipore水0.9ml甲酸作为流动相测定[M+H]+或M-。使用Zorbax Eclipse Plus C18 50mm*2.1mm,1.8μm柱,柱箱温度55℃。
仪器:
LC-MS3:Waters UPLC,具有SQD2质谱仪和SampleManager样品转换器。线性梯度:0.0至1.70分钟,从10%乙腈至95%乙腈;1.70至2.40分钟,恒定为95%乙腈,流速0.85ml/分钟。
LC-MS6和LC-MS7:Agilent 1290LC,Agilent MSD质谱仪,HTS PAL样品转换器。线性梯度:0.0至1.80分钟,从10%乙腈至95%乙腈;1.80至2.50分钟,恒定为95%乙腈,流速1.0ml/分钟。
通过LC-MS在中性色谱条件下,使用乙腈和具有79mg/l碳酸铵的Millipore水作为流动相测定[M+H]+。
仪器:
LC-MS4:Waters IClass Acquity,具有QDA质谱仪和FTN样品转换器(WatersAcquity 1.7μm 50mm*2.1mm柱,柱箱温度45℃)。线性梯度:0.0至2.10分钟,从10%乙腈至95%乙腈;2.10至3.00分钟,恒定为95%乙腈,流速0.7ml/分钟。
LC-MS5:Agilent 1100LC系统,具有MSD质谱仪和HTS PAL样品转换器(柱:ZorbaxXDB C18 1.8μm 50mm*4.6mm,柱箱温度55℃)。线性梯度:0.0至4.25分钟,从10%乙腈至95%乙腈;4.25至5.80分钟,恒定为95%乙腈,流速2.0ml/分钟。
在所有情况下,对同源系列的具有3至16个碳的直链烷-2-酮进行校准测量以确定保留时间指数,其中将第一种烷酮的指数设为300,将最后一种烷酮的指数设为1600,并且在连续烷酮的值之间进行线性内插。
logP值
logP值根据EEC Directive 79/831Annex V.A8通过HPLC(高效液相色谱法)在反向柱(C 18)上使用以下方法进行测定:
logP[a]值通过LC-UV测量法在酸性范围内使用0.9ml/l甲酸水溶液和1.0ml/l甲酸的乙腈溶液作为流动相(线性梯度:从10%乙腈至95%乙腈)进行测定。
logP[n]值通过LC-UV测量法在中性范围内使用79mg/l碳酸铵水溶液和乙腈作为流动相(线性梯度:从10%乙腈至95%乙腈)进行测定。
使用具有已知logP值的同源系列的直链烷-2-酮(具有3至16个碳原子)进行校准。通过线性回归法测定连续烷酮之间的值。
使用配备有1.7mm TCI样品头的Bruker Avance III 400MHz光谱仪,在溶剂CD3CN、CDCl3或d6-DMSO中的溶液中,使用四甲基硅烷作为标准物(0.00ppm),测量1H NMR光谱。或者,使用配备有5mm CPNMP样品头的Bruker Avance III 600MHz光谱仪或配备有5mmTCI样品头的Bruker Avance NEO 600MHz光谱仪进行测量。通常,在298K的样品头温度下进行测量。如果使用了其他测量温度,则对此明确提及。
NMR数据以经典形式(δ值,多峰分裂,氢原子数)表示。
在每种情况下,说明所记录的NMR光谱的溶剂。
实施例1
6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(1.60g,4.67mmol)的无水THF(10ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,3.92ml,5.14mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃,然后加入溴(0.337ml,6.54mmol),随后将混合物在25℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将其用乙酸乙酯萃取三次,并用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(1.26g,62%)。
HPLC-MS:logP[a]=3.14;logP[n]=3.01;MH+:421;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.565(s,1H),4.275(s,3H),3.78(s,3H),3.05(q,2H),1.13(t,3H)。
实施例2
6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(4.00g,10.2mmol)的无水THF(20ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,8.56ml,11.2mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃,然后加入溴(0.435ml,14.3mmol),随后将混合物在25℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将其用乙酸乙酯萃取三次,并用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(4.36g,84%)。
HPLC-MS:logP[a]=3.80;logP[n]=3.66;MH+:471;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.59(s,1H),4.28(s,3H),3.79(s,3H),3.06(q,2H),1.12(t,3H)。
实施例3
6-[2-溴-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将6-[5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68.0g,0.160mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.30M的THF溶液,0.136ml,0.176mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃,然后加入溴(11μl,0.224mmol),随后将混合物在25℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将其用乙酸乙酯萃取三次,并用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-溴-5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(40.0mg,50%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.80;logP[n]=2.76;MH+:503;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.74(s,1H),4.06(s,3H),3.94(s,3H),3.78(q,2H),1.29(t,3H)。
实施例4
2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成:
首先将2-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(86.5mg,0.221mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.30M的THF溶液,0.187ml,0.243mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃,然后加入溴(16μl,0.309mmol),随后将混合物在25℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将其用乙酸乙酯萃取三次,并用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(128mg,定量)。
HPLC-MS:logP[a]=3.63;logP[n]=3.51;MH+:470;
1H-NMR(d6-DMSO):δ9.17(s,1H),8.21(s,1H),4.15(s,3H),3.76(s,3H),3.01(q,2H),1.11(t,3H)。
实施例5
6-[2-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将6-[5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.255mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.214ml,0.280mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入3-氯-6-碘哒嗪(61.3mg,0.255mmol)的无水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(29.5mg,0.025mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(83.3mg,65%)。
HPLC-MS:logP[a]=4.13;logP[n]=4.01;MH+:505;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.63(s,1H),8.54(d,1H),8.14(d,1H),4.41(s,3H),4.26(s,3H),3.14(q,2H),1.18(t,3H)。
实施例6
6-{5-(乙基硫基)-1-甲基-4-[7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]-1H-咪唑-2-基}烟腈的合成:
首先将6-[5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.255mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.214ml,0.280mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入6-碘烟腈(58.6mg,0.255mmol)的无水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(29.5mg,0.025mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-{5-(乙基硫基)-1-甲基-4-[7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-6-基]-1H-咪唑-2-基}烟腈(109mg,86%)。
HPLC-MS:logP[a]=4.32;logP[n]=4.20;MH+:495;
1H-NMR(d6-DMSO):δ9.19(m,1H),8.62(s,1H),8.51(m,1H),8.46(m,1H),4.42(s,3H),4.265(s,3H),3.13(q,2H),1.16(t,3H)。
Claims (17)
1.制备式(II)的化合物的方法
其中
Q表示结构要素
其中符号#表示与分子的其余部分键合的键,和
Q1表示N或CR6,
Q2表示N或CR6,
Q3表示N或C,
Q4表示O、S、N、CR6或NR7,
Q5表示N或C,
Q6表示N或CH,和
Q7表示N或CH,
其中变量Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多五个同时表示氮,并且Q3和Q5不同时表示N,和
R6表示氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
R7表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,
A表示氢、氰基、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基,或
A表示-O-CF2-O-,并且与Q1以及其连接的碳原子一起形成5元环,其中Q1表示碳,
W表示卤素或S(O)nR8,其中
R8表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
n表示0、1或2,
V表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-氰基烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔基、(C2-C6)-氰基炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、卤代-(C3-C8)-环烷基、氰基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基,和
Y表示卤素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、SCN、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基或(C2-C4)-卤代炔基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素或氰基,
或表示芳基或杂芳基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,其中(在杂芳基的情况下)任选地可存在至少一个羰基,并且其中在每种情况下可能的取代基如下:氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、SF5、三-(C1-C4)-烷基甲硅烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-卤代烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、氰基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、羟基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C2-C4)-烯基氨基羰基、二-(C2-C4)-烯基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚砜亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、杂芳基、氧代杂芳基、卤代杂芳基、卤代氧代杂芳基、氰基杂芳基、氰基氧代杂芳基、(C1-C4)-卤代烷基杂芳基或(C1-C4)-卤代烷基氧代杂芳基,
其特征在于在第一个方法步骤a)中,使式(I)的化合物,
其中Q、V和W各自具有上文中给出的含义,
与结构(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn的有机锌碱反应,其中
Rc表示卤素或-O-新戊酰基,和
Ra和Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代,并且Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基,
以得到式(IVa)或式(IVb)的化合物,
其中Q、V、W和Rc各自具有上文中给出的含义,
和在第二个方法步骤b)中,使该式(IVa)或(IVb)的化合物与结构Y-X的化合物——其中X表示卤素并且Y具有上述含义——反应以得到式(II)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于
Q表示选自Q1至Q14的结构要素,
其中
R7表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
A表示氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W表示卤素或S(O)nR8,其中
R8表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
n表示0、1或2,
Rc表示卤素,特别是氯、溴或碘,
V表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
Y表示卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基或(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、卤素或氰基,
或表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SF5-、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C2)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基或(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于
Q表示选自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13和Q14的结构要素,其中
R7表示(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基,和
A表示三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W表示卤素或S(O)nR8,其中
R8表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
n表示0、1或2,
Rc表示氯,
V表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
Y表示溴、碘、氰基、乙烯基、环丙基乙烯基、异丙烯基、环丙基乙炔基、甲基、乙基、异丙基、环丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基氨基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、氨基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、二甲基氨基硫代羰基,
或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或二取代,在每种情况下可能的取代基为:甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯,
或表示苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代、二取代或三取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、氟、氯、甲基、环丙基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基环丙基、三氟甲基、三氟乙基或氨基羰基。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于
Q表示结构要素Q3或Q13,其中
R7表示甲基或乙基,特别是甲基,和
A表示三氟甲基或五氟乙基,
W表示S(O)nR8,其中
R8表示乙基,和
n表示0或2,
Rc表示氯,
V表示甲基或乙基,特别是甲基,和
Y表示溴、5-氰基吡啶-2-基或6-氯哒嗪-3-基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于有机锌碱为式(VI)的化合物
(VI)(TMP)xZnCl2-x,
其中x表示数值1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其特征在于有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物、优选氯化锂和/或氯化镁结合存在。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其特征在于方法步骤a)在0℃至110℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其特征在于X表示溴或碘。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其特征在于Y表示卤素。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于化合物X-Y为元素卤素,尤其是F2、Cl2、Br2或I2。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其特征在于Y如权利要求1至4中任一项所定义,但不表示卤素。
12.根据权利要求9或10所述的方法,其特征在于方法步骤b)在0℃至80℃的温度下进行。
13.根据权利要求11所述的方法,其特征在于方法步骤b)在0℃至120℃的温度下进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其特征在于方法步骤a)和方法步骤b)在有机溶剂的存在下进行,其中所述溶剂选自THF和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
17.根据权利要求15所述的式(IVa)的化合物或根据权利要求16所述的式(IVb)的化合物,其特征在于所述化合物与盐络合存在,其中所述盐为碱金属卤化物或碱土金属卤化物,优选氯化锂和/或氯化镁。
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