TW201825485A - 製備鹵化雙環系統之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於自結構Q-H之化合物開始經由式(IIIa)或(IIIb)之中間物製備式(II)之鹵化雙環系統之方法 Q-Zn-Q (IIIb),其中Q為結構單元 其中符號#表示連至分子的其餘部分之鍵，且A、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6具有發明內容中所給出之定義，Hal 為鹵素，且R2 為鹵素或-O-三甲基乙醯基。

Description

製備鹵化雙環系統之方法
本發明關於自化合物Q-H開始經由式(IIIa)或(IIIb)之中間物製備式(II)之鹵化雙環系統(Q-Hal(II))之方法， Q-Zn-Q (IIIb)，其中在式Q-H、(II)、(IIIa)和(IIIb)中所示之結構單元具有下文給出之定義。本發明進一步關於鹵化雙環系統及此種類之中間物。
式(II)之鹵化雙環系統對醫藥及農化工業具有很大的工業重要性且尤其為製備有效作為例如殺蟲劑之化合物的重要中間物。
文獻揭示式(II)化合物可藉由在第一步驟中於高反應性鋰鹼(例如二異丙基醯胺鋰或正丁基鋰)的存在下金屬化，且接著與鹵化物來源(例如六氯乙烷或N-碘琥珀醯亞胺)反應而製得(如在Journal of Organic Chemistry 2014,79,2203-2212及Tetrahedron Letters 2012,53,1036-1041中所述)。同樣已知式(II)化合物可藉由雙環羥基化合物與三氯化磷反應而製得(如在WO 2013/180193中所述)。然而，迄今已於先前技術中所述用於此等鹵化雙環系統之化學合成方法很常利用從工業角度來看不合乎經濟實施之方法及/或具有其他的缺點。
缺點為低的化學產量(特別在高度取代之雙環系統的例子中)、在用於金屬化的非常低溫下(約-80℃)的性能及鹵化反應普遍困難的位置-和化學選擇性。此外，引入溴原子或更特別的碘原子至此等雙環羥基化合物中通常有問題或迄今甚至不可能做到。若可能的話，製備法因此非常昂貴且不適合於工業規模的商業製程。而且，相應的化合物機 乎不可於市場上取得。這尤其以7-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]嗒汫、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶及3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶確實如此。
關於上文概述之缺點，對用於製備鹵化雙環系統，尤其為式(II)之鹵化雙環系統的簡化、工業上及經濟上可執行的方法有迫切的需求。以此尋求之方法可獲得的鹵化雙環系統較佳地以高產量、高純度及合乎經濟的方式獲得。
已驚訝地發現式(II)之鹵化雙環系統可有利地在使用有機鋅鹼之方法中製備。
本發明因此提供製備式(II)化合物之方法Q-Hal (II)，其中(組態1)Q 為下列之結構單元
其中符號#表示連至分子的其餘部分之鍵，且Q1 為N或CR6，Q2 為N或CR6，Q3 為N或C，Q4 為O、S、N或NR7，Q5 為N或C，Q6 為N或CH，R6 為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，R7 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，且A 為氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二-(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二-(C1-C4)烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)烷基胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷基胺基磺醯基，或A為-O-CF2-O-，且與Q1及與其鍵結之碳原子一起形成五員環，其中Q1為碳，且Hal 為鹵素，該方法的特徵在於將化合物Q-H(其中Q係如上文所定義)在第一製程步驟a)中與結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn之有機鋅鹼反應，其中R2 為鹵素或-O-三甲基乙醯基，且R3 和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，其中每一該等基團可視需要經1、2、3或4個R5基取代，且R5係選自由甲基、 乙基、正丙基和異丙基所組成之群組，得到式(IIIa)或式(IIIb)化合物 Q-Zn-Q (IIIb)，其中Q和R2分別具有上文所給出之定義，且將此式(IIIa)或式(IIIb)化合物在第二製程步驟b)中與結構X-Hal之化合物(其中X為鹵素且Hal具有前述定義)反應，以得到式(II)化合物。
如自X及Hal之定義顯見的化合物X-Hal為鹵素間化合物，較佳為元素性鹵素。
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6較佳地代表總體上不超過5個氮原子，且另外較佳為總體上不超過4個氮原子。
包括在本發明之方法的前述式Q-H、(II)、(IIIa)和(IIIb)中的Q、X、Hal和R2基團之較佳且特別佳的定義於下文闡述，進一步於下文更詳細說明有機鋅鹼且因此於該點指定鹼的較佳組態。
(組態2)
Q 較佳為來自Q1至Q15之群組的結構單元
R7 較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，A 較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，Hal及X具有相同的定義且較佳為氟、氯、碘或溴，且R2 較佳為鹵素，尤其為氯、溴或碘，
(組態3)
Q 更佳為來自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14或Q15之群組的結構單元，R7 更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，Hal及X具有相同的定義且更佳為碘或溴，且R2 更佳為氯，
(組態4)
Q 最佳為結構單元Q2、Q3、Q12或Q14，R7 最佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其為甲基，A 最佳為三氟甲基，Hal及X具有相同的定義且最佳為碘或溴，且R2 最佳為氯。
上文所給出之基團定義及闡述同時適用於最終產物及中間物，且以相應方式適用於起始材料。在需要時，可將該等基團定義彼此組合，亦即包括在優先選擇的各個範圍之間的組合。
依照本發明優先選擇為其中有上文列示為較佳的定義之組合的該等化合物。
依照本發明特別優先選擇為其中有上文列示為更佳的定義之組合的該等化合物。
依照本發明最特別優先選擇為其中有上文列示為最佳的定義之組合的該等化合物。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q1，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態5)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q2，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態6)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q3，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態7)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q4，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態8)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q5，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態9)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q6，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態10)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q7，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態11)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q8，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態12)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q9，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態13)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q10，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態14)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q11，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態15)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q12，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態16)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q13，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態17)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q14，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態18)。
在本發明進一步較佳的實施態樣中，Q為Q15，且R7、A、Hal、X和R2具有以組態1所給出之定義或以組態2所給出之定義或以組態3所給出之定義或以組態4所給出之定義(組態19)。
式(II)之鹵化雙環系統可有利地根據本發明之方法以高產量及高純度製得。根據本發明之方法的很大優點為其位置選擇性及在可進行此方法之條件下比較溫和的反應條件，該優點本質上為其在相較於-80℃而明顯更高的溫度下之可執行性的結果。能夠在明顯較高的溫度下引入鹵素的可能性亦非常有吸引力，且根據本發明之方法耐受活化鄰位位置而不損及現有的位置選擇性之官能基(諸如三氟甲基)或其他的拉電子基團，甚至在此等較高的溫度下。而且，因為鋅試劑非常好的官能基耐受性，所以鋅鹼非常有吸引力。整體而言，因此有可能在短時間內及以非常好的產量製備式(II)化合物。
根據本發明之方法可由下列流程(I)闡述：
在此流程中，Q、X、Hal和R2及出現於各個定義內任何另外的結構單元分別具有上文所給出之定義。在括號內所示之化合物為中間物(式IIIa或式IIIb)，其與化合物X-Hal進一步反應以得到式(II)化合物。因此，根據本發明之方法可分成兩個製程步驟a)及b)，步驟a)為化合物Q-H轉化成個別的中間物，及步驟b)為中間物進一步轉化成式(II)化合物。
通用定義
在本發明的上下文中，除非另有其他定義，否則術語鹵素(Hal)包含那些選自由氟、氯、溴和碘所組成之群組的元素。
與本發明有關的術語〝鹵化物〞說明在鹵素與週期表的其他組元素之間的化合物，其可取決於化學鍵本性而產生鹵化物鹽(離子化合物(鹽)，其係由陰離子及陽離子所組成，因為在所涉及的元素之間很大的陰電性差別，且藉由靜電交互作用保持在一起)或共價鹵化物(共價化合物，其中陰電性差別不如前述離子化合物一樣大，但是鍵具有電荷極性)。依照本發明特別優先選擇為鹵化物鹽。
在本發明的上下文中，術語〝三甲基乙醯基〞說明具有實驗式(CH3)3CCO2H之三甲基乙酸(X)的去質子化基團。
〝O-三甲基乙醯基〞相應地意指三甲基乙醯基之鍵係經由酸基團之去質子化氧原子。
在本發明的上下文中，除非別處有不同的定義，否則應瞭解以其本身或另外與更多術語組合(例如鹵烷基)之術語〝烷基〞意指具有1至12個碳原子且可為支鏈或非支鏈的飽和脂族烴基團之基團。C1-C12-烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、二級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在該等烷基之中，特別優先選擇為C1-C6-烷基。尤其優先選擇為C1-C4-烷基。
根據本發明，除非別處有不同的定義，否則應瞭解以其本身或另外與更多術語組合之術語〝烯基〞意指具有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈C2-C12-烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。在該等之中，優先選擇為C2-C6-烯基， 且特別優先選擇為C2-C4-烯基。
根據本發明，除非別處有不同的定義，否則應瞭解以其本身或另外與更多術語組合之術語〝炔基〞意指具有至少一個參鍵之直鏈或支鏈C2-C12-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。在該等之中，優先選擇為C3-C6-炔基，且特別優先選擇為C3-C4-炔基。炔基亦可含有至少一個雙鍵。
根據本發明，除非別處有不同的定義，否則應瞭解以其本身或另外與更多術語組合之術語〝環烷基〞意指C3-C8-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。在該等之中，優先選擇為C3-C6-環烷基。
應瞭解在本發明之例子中以其本身或另外與更多術語組合(例如鹵烷氧基)之術語〝烷氧基〞意指O-烷基，其中術語〝烷基〞係如上文所定義。
經鹵素取代之基團(例如鹵烷基)為單-或多鹵化，至多最大可能的取代基數目。在多鹵化的例子中，鹵素原子可相同或不同。除非有其他的定義，否則鹵素在此為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。經一或多個鹵素原子(-Hal)取代之烷基係例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有其他的陳述，否則視需要經取代之基團可為單-或多取代，其中在多取代之例子中的取代基可相同或不同。
作為根據本發明之方法的反應物之化合物Q-H的合成基本上為那些熟習此項技術者已知。例如，具有Q=Q1、Q2、Q3、Q14或Q15之化合物Q-H可藉由環閉合而自相應的吡啶二胺衍生物獲得，以得到個別的唑化合物，如例如在WO2014/100065或WO2015/017610中所述，較佳地在酸性條件下。同樣有可能以替代的合成法，但是更複雜且結果通常較沒有經濟優勢。
在第一製程步驟(步驟a))中，化合物Q-H轉化成式(IIIa)或式(IIIb)化合物係在結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn之有機鋅鹼的存在下完成，其中(組態B-1)R2係如上文所定義(組態1)(且因此為鹵素或-O-三甲基乙醯基)， R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，其中每一該等基團可視需要經1、2、3或4個R5基取代，且R5係選自由甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成之群組。
較佳的是(組態B-2)R2係如上文較佳的(組態2)所定義(且因此為鹵素，尤其為氯、溴或碘)，R3和R4一起形成-(CH2)5-基團，其中每一該等基團可視需要經1、2、3或4個R5基取代，且R5係選自由甲基和乙基所組成之群組。
特別佳的是(組態B-3)R2係如上文更佳的(組態3)或最佳的(組態4)所定義(且因此為氯)，且R3和R4一起形成經4個甲基取代之-(CH2)5-基團。
在需要時，可將上文所給出之基團定義彼此組合，亦即包括在優先選擇的各個範圍之間的組合。
在根據本發明之鹼的最特別佳的組態中，結構單元(NR3R4)為式(IV)之四甲基哌啶(TMP)。
因此，依照本發明最佳的有機鋅鹼之特徵在於鋅與TMP結合，尤其呈鹵化鋅形式，且最佳地呈氯化鋅形式。此種類的鹼具有下列的式(V)之結構(組態B-4)(V) (TMP)x ZnCl2-x，其中x為數字1或2。在該等之中，依次優先選擇為具有x=1(組態B-5)的式(VI)之鹼：
在根據本發明之方法進一步較佳的實施態樣中，有機鋅鹼係連同鹼金屬或鹼土金屬鹵化物一起存在。這尤其以式(V)及(VI)之鹼確實如此。特別佳的此種類之鹼金屬或鹼土金屬鹵化物為氯化鋰及氯化鎂， 最特別優先選擇為氯化鋰。依照本發明最特別佳的有機鋅鹼因此為TMP ZnCl．LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl(組態B-6)。最佳為TMP ZnCl．LiCl(VII；組態B-7)。
式Q-H(II)及(IIIa)或(IIIb)化合物與根據本發明之鹼的特定組合列舉於以下表1中，該等可用於根據本發明之方法中。在一些組態中，因為結構單元R2同時存在於根據本發明之鹼及式(IIIa)化合物中，所以最狹小的定義應用於各例子中的R2。
有機鋅鹼較佳地以化合物Q-H為基準計0.5至5當量，較佳為0.8至2當量，另外較佳為1至1.5當量，且更佳為1.0至1.2當量之總量使用於根據本發明之方法中。根據本發明之方法在此方面的一個優點為有機金屬鹼可以實際上化學劑量使用。
在製程步驟a)中形成式(IIIa)或式(IIIb)之中間化合物，其係取決於結構單元(NR3R4)是否於所使用之有機鋅鹼中出現一次或兩次而定。
在第二製程步驟(步驟b))中，式(IIIa)或式(IIIb)化合物轉化成式(II)化合物係在化合物X-Hal(其中X及Hal分別具有上文所給出之定義) 的存在下完成。
因為X及Hal二者為鹵素，所以化合物鹵素間化合物。X及Hal沒必要一定為相同的鹵素。例如，X可為碘或溴，而Hal可為氯、溴或碘。然而，化合物X-Hal較佳為元素性鹵素，尤其為F2、Cl2、Br2或I2。特別優先選擇為I2或Br2，最特別優先選擇為I2。
化合物X-Hal較佳地以0.5至10.0當量，較佳為0.8至5當量，另外較佳為1至2.5當量，且更佳為1.0至2.0當量之總量用於根據本發明之方法中。
本發明以化合物Q-H轉化成式(IIIa)或式(IIIb)化合物且進一步轉化成式(II)化合物較佳地在各例子中於有機溶劑的存在下完成。有用的溶劑原則上包括在所使用的反應條件下為惰性且欲轉化之化合物於其中具有適當溶解度的所有有機溶劑。適合的溶劑尤其包括：四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁醚(MTBE)、三級戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、正丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、鹵烴和芳族烴，尤其為氯烴，諸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其為1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧苯、氟化脂族和芳族，諸如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。亦有可能使用溶劑混合物，較佳為前述溶劑之混合物、諸如四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁醚(MTBE)、三級戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
較佳的溶劑為THF、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二噁烷、二甘二甲醚、甲基三級丁醚(MTBE)、三級戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特別佳的溶劑為THF和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，最特別優先選擇為THF。
溶劑亦可經脫氣(不含氧)。
優先選擇以相同的溶劑用於製程步驟a)及b)二者。其中以不同的溶劑用於製程步驟a)及b)的本發明之替代組態同樣是可能的，然而，在該例子中，溶劑同樣較佳地選自前述溶劑，經指定為較佳、更佳且最佳的個別溶劑可應用於個別的製程步驟a)或b)。
在製程步驟a)中的轉化通常係在介於0℃與80℃之間的溫度進行，且遞增的優先選擇為介於10℃與70℃之間、介於15℃與60℃之間、介於20℃與50℃之間、介於20℃與40℃之間，且最佳為介於20℃與35℃之間，例如在室溫或25℃下。
在製程步驟b)中的轉化通常係在介於0℃與40℃之間的溫度進行，且遞增的優先選擇為介於0℃與35℃之間、介於0℃與30℃之間，且最佳為介於0℃與25℃之間，例如在室溫或25℃下。當與元素溴(X及Hal分別為溴)的反應係在0℃下完成及與元素碘(X及Hal分別為碘)的反應係在室溫或25℃下完成時，則特別有利。
反應通常係在標準壓力下進行，但是亦可在升壓或減壓下進行。
所欲式(II)化合物可例如藉由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下的水性整理及/或後續的層析術而分離。此等方法為那些熟習此項技術者已知，且亦包括自有機溶劑或溶劑混合物結晶。
根據本發明之方法特別佳的實施態樣的兩個實例可參考下列流程(IIa)及(IIb)闡述：
流程IIa及流程IIb的差別僅在於製程步驟b)中的反應係以元素碘(IIa)或元素溴(IIb)完成。在兩個流程中，在各例子中的A具有上文所給出之定義。在括號內所示之化合物代表相應的式IIIa之中間物，將其進一步轉化成產物，式(II)化合物。兩個反應係發生在作為溶劑的THF中。〝當量(equiv)〞表示所使用之TMPZnCl．LiCl或化合物X-Hal(亦即在此為元素碘或元素溴)之當量。
本發明進一步提供選自下列化合物的結構Q-H之化合物：
本發明進一步提供選自下列化合物的式(IIIa)化合物：
本發明進一步提供式(II)化合物Q-Hal (II)其中(組態Q-Hal-1-1)Q 為結構單元
其中符號#表示連至分子的其餘部分之鍵，且Q1 為N或CR6，Q2 為N或CR6，Q3 為N或C，Q4 為O、S、N或NR7，Q5 為N或C，Q6 為N或CH，R6 為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，R7 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基 -(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，A 為氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二-(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二-(C1-C4)烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)烷基胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷基胺基磺醯基，或A 為-O-CF2-O-，且與Q1及與其鍵結之碳原子一起形成五員環，其中Q1為碳，且Hal 為鹵素。
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6 較佳地代表總體上不超過5個氮原子，且另外較佳地代表總體上不超過4個氮原子。
在替代的組態(組態Q-Hal-1-2)中，包括在前述式(II)中的基團之定義係如下：Q 為結構單元 其中符號#表示連至分子的其餘部分之鍵，且Q1 為N或CR6，Q2 為N或CR6，Q3 為N或C，Q4 為O、S、N或NR7，Q5 為N或C， Q6 為N或CH，R6 為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，R7 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，A 為氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二-(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二-(C1-C4)烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)烷基胺基磺醯基或二-(C1-C4)烷基胺基磺醯基，或A 為-O-CF2-O-，且與Q1及與其鍵結之碳原子一起形成五員環，其中Q1為碳，且 Hal 為氟、碘或溴，尤其為碘或溴。
包括在上述組態Q-Hal-1-1及Q-Hal-1-2中的式(II)化合物之基團的較佳(組態Q-Hal-2-1及Q-Hal-2-2)、特別佳(組態Q-Hal-3-1)及最特別佳(組態Q-Hal-4-1)的定義於下文闡述。
(組態Q-Hal-2-1)
Q 較佳為來自Q1至Q15之群組的結構單元，R7 較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，A 較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且Hal較佳為氟、氯、碘或溴。
(組態Q-Hal-2-2)
Q 較佳為來自Q1至Q15之群組的結構單元，R7 較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，A 較佳為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且Hal較佳為氟、碘或溴，尤其為碘或溴。
(組態Q-Hal-3-1)
Q 更佳為來自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14或Q15之群組的結構單元， R7 更佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，A 更佳為三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，且Hal更佳為碘或溴。
(組態Q-Hal-4-1)
Q 最佳為結構單元Q2、Q3、Q12或Q14，R7 最佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其為甲基，A 最佳為三氟甲基，且Hal最佳為碘或溴。
在需要時，可將上文所給出之基團定義彼此組合，亦即包括在優先選擇的各個範圍之間的組合。
依照本發明優先選擇為其中有上文列示為較佳的定義之組合的該等化合物。
依照本發明特別優先選擇為其中有上文列示為更佳的定義之組合的該等化合物。
依照本發明最特別優先選擇為其中有上文列示為最佳的定義之組合的該等化合物。
此等特別佳的化合物之實例為：以Y=I或Br
以Y=I或Br
II-3： 以Y=I或Br
以Y=I或Br。
本發明係由隨後的實施例詳細闡述，雖然實施例不應以彼等限制本發明的此等方式解釋。
實施例1 3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(反應物)之合成
將溶解在甲酸(4毫升，106毫莫耳)中的N3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(500毫克，2.6毫莫耳)以150℃微波加熱1小時。在以添加飽和水性氯化銨溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為白色固體的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(480毫克，91%)。HPLC-MS：logP=1.09；質量(m/z+1)：202.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),4.02(s,3H)。
實施例2 2-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶之合成：
將TMPZnCl．LiCl(1.31M於THF中，0.82毫升，1.1毫莫耳)在25℃及氬氣下添加至溶解在THF(1毫升)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201毫克，1.0毫莫耳)中；將此反應溶液攪拌10分鐘。接著在25℃下添加碘(508毫克，2.0毫莫耳於2毫升THF中)且將溶液再攪拌20分鐘。在以添加飽和氯化銨及硫代硫酸鈉溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾 燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為黃色固體的2-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(301毫克，93%)。HPLC-MS：logP=1.77；質量(m/z+1)：327.9；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.13(s,1H),8.12(s,1H),3.94(s,3H)。
實施例3 2-溴-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶之合成：
將TMPZnCl．LiCl(1.35M於THF中，0.82毫升，1.1毫莫耳)在25℃及氬氣下添加至溶解在THF(0.8毫升)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(201毫克，1.0毫莫耳)中；將此反應溶液攪拌10分鐘。接著在0℃下添加溴(224毫克，1.4毫莫耳)且將溶液再攪拌20分鐘。在以添加飽和氯化銨及硫代硫酸鈉溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為黃色固體的2-溴-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(269毫克，96%)。HPLC-MS：logP=1.71；質量(m/z+1)：281.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 9.15(s,1H),8.17(s,1H),3.96(s,3H)。
實施例4 7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒汫(反應物)之合成
將溶解在甲酸(5毫升，132毫莫耳)中的N3-甲基-6-(三氟甲基)嗒汫-3,4-二胺(1.0克，5.2毫莫耳)以150℃微波加熱1小時。在以添加飽和水性氯化銨溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為白色固體的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒汫(758毫克，73%)。HPLC-MS：logP=0.91；質量(m/z+1)：203.1；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.92(s,1H),8.62(s,1H),4.08(s,3H)。
實施例5 6-碘-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒汫之合成：
將TMPZnCl．LiCl(1.35M於THF中，0.82毫升，1.1毫莫耳)在25℃及氬氣下添加至溶解在THF(0.8毫升)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H- 咪唑并[4,5-c]嗒汫(203毫克，1.0毫莫耳)中；將此反應溶液攪拌10分鐘。接著在25℃下添加碘(508毫克於4毫升THF中)且將溶液再攪拌20分鐘。在以添加飽和氯化銨及硫代硫酸鈉溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為黃色固體的6-碘-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒汫(230毫克，70%)。HPLC-MS：logP=1.66；質量(m/z+1)：329.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.53(s,1H),3.99(s,3H)。
實施例6 3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(反應物)之合成：
將溶解在甲酸(4毫升，106毫莫耳)中的N2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(500毫克，2.61毫莫耳)以150℃微波加熱1小時。在以添加飽和水性氯化銨溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為白色固體的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(385毫克，74%)。HPLC-MS：logP=1.44；質量(m/z+1)：202.1；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),3.90(s,3H)。
實施例7 2-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成：
將TMPZnCl．LiCl(1.35M於THF中，0.41毫升，0.54毫莫耳)在25℃及氬氣下添加至溶解在THF(0.4毫升)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100毫克，0.49毫莫耳)中；將此反應溶液攪拌10分鐘。接著在25℃下添加碘(252毫克於1毫升THF中)且將溶液再攪拌20分鐘。在以添加飽和氯化銨及硫代硫酸鈉溶液的慣例整理之後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相經Na2SO4乾燥且在薄膜幫浦真空中濃縮。在以管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷)之後，獲得成為黃色固體的2-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(111毫克，69%)。HPLC-MS：logP=2.29；質量(m/z+1)：328.0；1HNMR(D6-DMSO)：δ 8.71(s,1H),8.47(s,1H),3.82(s,3H)。

Claims (17)

  1. 一種製備式(II)化合物之方法Q-Hal (II)，其中Q 為結構單元 其中該符號#表示連至該分子的其餘部分之鍵，且Q 1 為N或CR 6，Q 2 為N或CR 6，Q 3 為N或C，Q 4 為O、S、N或NR 7，Q 5 為N或C，Q 6 為N或CH，R 6 為氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)氰烷基、(C 1-C 4)羥烷基、(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)氰烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)炔氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、鹵(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷硫基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基磺醯基-(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷基羰基-(C 1-C 4)烷基，R 7 為(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)氰烷基、(C 1-C 4)羥烷基、(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)氰烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)炔氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、鹵(C 3-C 6) 環烷基、(C 1-C 4)烷硫基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基磺醯基-(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷基羰基-(C 1-C 4)烷基，且A 為氫、氰基、鹵素、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 1-C 4)鹵烷氧基、(C 1-C 4)烷氧基亞胺基、(C 1-C 4)烷硫基、(C 1-C 4)鹵烷硫基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基、(C 1-C 4)鹵烷基亞磺醯基、(C 1-C 4)烷基磺醯基、(C 1-C 4)鹵烷基磺醯基、(C 1-C 4)烷基磺醯氧基、(C 1-C 4)烷基羰基、(C 1-C 4)鹵烷基羰基、胺基羰基、(C 1-C 4)烷基胺基羰基、二-(C 1-C 4)烷基胺基羰基、(C 1-C 4)烷基磺醯基胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二-(C 1-C 4)烷基胺基、胺基磺醯基、(C 1-C 4)烷基胺基磺醯基或二-(C 1-C 4)烷基胺基磺醯基，或A 為-O-CF 2-O-，且與Q 1及與其鍵結之碳原子一起形成五員環，其中Q 1為碳，且Hal為鹵素，其特徵在於在第一製程步驟a)中，將化合物Q-H(其中Q係如上文所定義)與結構(NR 3R 4)-Zn-R 2或(NR 3R 4) 2-Zn之有機鋅鹼反應，其中R 2為鹵素或-O-三甲基乙醯基，且R 3和R 4一起形成-(CH 2) 4-、-(CH 2) 5-或-(CH 2) 2O(CH 2) 2-基團，其中每一該等基團可視需要經1、2、3或4個R 5基取代，且R 5係選自由甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成之群組，以得到式(IIIa)或式(IIIb)化合物 Q-Zn-Q (IIIb)，其中Q和R 2分別具有上文所給出之定義，且將該式(IIIa)或式(IIIb)化合物在第二製程步驟b)中與結構X-Hal之化合物(其中X為鹵素及Hal具有上述定義)反應，以得到式(II)化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於Q 為來自Q1至Q15之群組的結構單元 R 7 為(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷硫基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基磺醯基-(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷基羰基-(C 1-C 4)烷基，A 為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH 2CFH 2、CHFCH 3)、二氟乙基(CF 2CH 3、CH 2CHF 2、CHFCFH 2)、三氟乙基(CH 2CF 3、CHFCHF 2、CF 2CFH 2)、四氟乙基(CHFCF 3、CF 2CHF 2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，Hal及X具有相同的定義，且為氟、氯、碘或溴，且R 2 為鹵素，尤其為氯、溴或碘。
  3. 根據申請專利範圍第1及2項中任一項之方法，其特徵在於Q 為來自Q2、Q3、Q10、Q12、Q14或Q15之群組的結構單元，R 7 為(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基，A 為三氟甲基、氟乙基(CH 2CFH 2、CHFCH 3)、二氟乙基(CF 2CH 3、CH 2CHF 2、CHFCFH 2)、三氟乙基(CH 2CF 3、CHFCHF 2、CF 2CFH 2)、四氟乙基(CHFCF 3、CF 2CHF 2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，Hal及X具有相同的定義，且為碘或溴，且R 2 為氯。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在於Q 為結構單元Q2、Q3、Q12或Q14，R 7 為甲基、乙基、正丙基或異丙基，尤其為甲基，A 為三氟甲基，Hal及X具有相同的定義，且為碘或溴，且R 2 為氯。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於R 3和R 4一起形成經4個甲基取代之-(CH 2) 5-基團。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼為式(V)化合物(V) (TMP) x ZnCl 2-x，其中x為數字1或2。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼係連同鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物(較佳為氯化鋰或氯化鎂)一起存在。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼係以該化合物Q-H為基準計0.5至5當量之總量使用。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其特徵在於該化合物X-Hal為元素性鹵素，尤其為F 2、Cl 2、Br 2或I 2。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其特徵在於該化 合物X-Hal係以該化合物Q-H為基準計0.5至10.0當量之總量使用。
  11. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其特徵在於該方法係在選自由下列所組成之群組的溶劑中進行：四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁醚(MTBE)、三級戊基甲醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、正丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)、鹵烴、芳族烴、氯烴、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧苯、氟化脂族、氟化芳族、三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯，或該等溶劑中之至少二者彼此的混合物。
  12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於該溶劑為THF或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其特徵在於該製程步驟a)係在介於0℃與80℃之間的溫度下進行。
  14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之方法，其特徵在於該製程步驟b)係在介於0℃與40℃之間的溫度下進行。
  15. 一種結構Q-H之化合物，其係選自下列化合物：
  16. 一種式(IIIa)化合物，其係選自下列化合物：
  17. 一種式(II)化合物Q-Hal (II)，其中Q 為結構單元 其中該符號#表示連至該分子的其餘部分之鍵，且Q 1 為N或CR 6，Q 2 為N或CR 6，Q 3 為N或C，Q 4 為O、S、N或NR 7，Q 5 為N或C，Q 6 為N或CH， R 6 為氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)氰烷基、(C 1-C 4)羥烷基、(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)氰烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)炔氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、鹵(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷硫基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基磺醯基-(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷基羰基-(C 1-C 4)烷基，R 7 為(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 1-C 4)氰烷基、(C 1-C 4)羥烷基、(C 1-C 4)烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)氰烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)炔氧基-(C 1-C 4)烷基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、鹵(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷硫基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基-(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷基磺醯基-(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)烷基羰基-(C 1-C 4)烷基，A 為氫、氰基、鹵素、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)鹵烷基、(C 2-C 4)烯基、(C 2-C 4)鹵烯基、(C 2-C 4)炔基、(C 2-C 4)鹵炔基、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷基-(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 1-C 4)鹵烷氧基、(C 1-C 4)烷氧基亞胺基、(C 1-C 4)烷硫基、(C 1-C 4)鹵烷硫基、(C 1-C 4)烷基亞磺醯基、(C 1-C 4)鹵烷基亞磺醯基、(C 1-C 4)烷基磺醯基、(C 1-C 4)鹵烷基磺醯基、(C 1-C 4)烷基磺醯氧基、(C 1-C 4)烷基羰基、(C 1-C 4)鹵烷基羰基、胺基羰基、(C 1-C 4)烷基胺基羰基、二-(C 1-C 4)烷基胺基羰基、(C 1-C 4)烷基磺醯基胺基、(C 1-C 4)烷基胺基、二-(C 1-C 4)烷基胺基、胺基磺醯基、(C 1-C 4)烷基胺基磺醯基或二-(C 1-C 4)烷基胺基磺醯基，或A 為-O-CF 2-O-，且與Q 1及與其鍵結之碳原子一起形成五員環，其中Q 1為碳，且Hal 為氟、碘或溴，尤其為碘或溴。
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