CN104003944A

CN104003944A - 一种嘧菌胺的制备方法

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Publication number: CN104003944A
Application number: CN201410232950.7A
Authority: CN
Inventors: 权正军; 燕中飞; 王喜存
Original assignee: Northwest Normal University
Current assignee: Northwest Normal University
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2014-05-29
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2034-05-29
Also published as: CN104003944B

Abstract

本发明提供了一种嘧菌胺的制备方法，属于农药化学合成技术领域。本发明制备嘧菌胺的方法，是先使苯胍盐与乙酰乙酸乙酯反应制备苯胺基嘧啶酮，再使苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷反应制得2-氯嘧啶苯胺，然后使2-氯嘧啶苯胺与炔偶联交叉反应制得嘧菌胺，所需原料及各种试剂均价廉易得，反应工艺简单，反应条件温和，成本低，产率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

Description

一种嘧菌胺的制备方法

技术领域

本发明属于农药领域，涉及一种嘧菌胺类杀菌剂的制备方法。

背景技术

嘧菌胺是由日本组合化学公司的林茂等首次合成，1987年由日本植保协会开始实用性评价，并于1995年登记上市。嘧菌胺系对灰霉病，白粉病，苹果黑星病、斑点落叶病，桃灰星病、黑星病等病害具有卓著效果的苯胺嗜陡类杀菌剂。嘧菌胺的分子式为：C₁₄H₁₃N₃，分子量为：223.27，其化学结构式如下：

。

目前制备嘧菌胺的方法主要有以下两种：（1）以甲酰苯胺与甲磺酰基嘧啶为原料，在氰化钠或氢氧化钠的作用下可高收率制得嘧菌胺，然而该法中涉及的原料甲磺酰基嘧啶的制取工艺复杂，成本高，原料难得等问题。（2）以苯胺与氰胺为起始原料先制取苯胍，随后与醋酐反应合成基本骨架2-苯胺基4-甲基-6-丙酮基嘧啶，再用氯化剂氯化得氯丙烯基，然后经脱氯化氢后得到嘧菌胺。该方法中醋酐脱水制备脱氢乙酸需在催化剂存在高温（>200 ℃）条件下进行，最后消除反应需强碱高温催化，对设备的腐蚀严重，且每步产率都不高。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种工艺简单，成本低，收率高的嘧菌胺的制备方法。

本发明嘧菌胺类的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）苯胺基嘧啶酮的合成：在醇钠-醇体系中，在吡啶存在下（既是催化剂又是碱），苯胍盐与乙酰乙酸乙酯以1:1～1:5的摩尔比，在25～80℃下反应4～8h；反应结束后用盐酸酸化，过滤，洗涤，干燥，得苯胺基嘧啶酮。所述苯胍盐为苯胍的碳酸盐或硝酸盐；所述醇钠-醇体系为乙醇钠-乙醇、甲醇钠-甲醇、叔丁醇钠-叔丁醇或异丙醇钠-异丙醇；所述醇钠-醇体系中，醇钠与醇的摩尔比为1:1～1:2。

（2）2-氯嘧啶苯胺的合成：苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷以1:1～1:4的摩尔比，在25～130℃下反应3～5h；减压除去未反应的三氯氧磷，残余液中加氨水至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，得2-氯嘧啶苯胺。

（3）嘧菌胺的合成：在有机溶剂中，碱存在，Ar气氛中，2-氯嘧啶苯胺与炔以1:1～1:3的摩尔比，在一价铜盐和过渡金属盐的双催化作用下，于80℃～130℃下反应3～24 h；反应结束后，过滤回收催化剂，萃取，分离，得嘧菌胺。

所述有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、PEG-400、甲苯、二甲苯中的一种；碱为KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N、DBU或叔胺碱中的一种。一价铜盐为CuI、CuBr或CuOAc，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。过渡金属盐为Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(PPh₃)₃，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。所述原料炔为丙炔，辛炔及苯乙炔。

上述合成产物经红外、核磁、元素分析等手段检测，为嘧菌胺纯品，总收率在40%以上。

本发明相对现有技术具有以下优点：本发明先使苯胍盐与乙酰乙酸乙酯反应制备苯胺基嘧啶酮，再使苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷反应制得2-氯嘧啶苯胺，然后使2-氯嘧啶苯胺与炔偶联交叉反应制得嘧菌胺，所需原料及各种试剂均价廉易得，反应工艺简单，反应条件温和，成本低，产率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明嘧菌胺的制备方法作进一步说明。

实施例1：N-(4-甲基-6-丙炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备

（1）苯胍碳酸盐合成：胍的碳酸盐参考文献制备（专利号US5276186）。室温搅拌下，将88.5 g (0.78 mol)盐酸(32%)加入到93.1 g苯胺中 (1.0 mol)，到pH = 2左右，大量放热随后有大量沉淀生成，此过程需要在30 min内完成。而后，该混合物升温至85℃，再加入92.4 g单氰胺的水溶液(50%)，此过程约在1h内完成。随后继续加入22.1 g (0.19 mol) 盐酸(32%)，使pH在2.4～2.7范围。保持85℃继续搅拌2h，反应混合物降温至60℃后，在30min内加入63.6g (0.6 mol)碳酸钠的水溶液(170 mL水)，反应液冷却至5℃以下，用水洗涤，得到148g胍的碳酸盐，产率70%，mp 148-150 ℃（lit 150-152 ℃）。

（2）苯胺基嘧啶酮的合成:室温条件下，三颈瓶中加入苯胍碳酸盐(50 mmol，9.5 g)和50 mL甲醇，开启搅拌搅拌均匀，滴加甲醇钠溶液(150 mmol，3.5 g Na，50 mL甲醇)，滴加时间1 h，加毕，升温至40℃搅拌2 h。在1 h内缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(125 mmol，16 g)，加毕，加入50 mL吡啶，升温至回流，搅拌2h，保持温度不变浓缩反应液，冷至室温，残留物则先加100 mL水，再滴加盐酸(32%)中和至pH=7，搅拌2h，直至沉淀不再析出，抽滤，先后用水和乙醚漂洗滤饼，干燥，得白色粉末状固体即为苯胺基嘧啶酮 (8.08 g，产率80%)。mp 252-254℃. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 8.05 (br, 1H),7.66 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (br, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。

（3）2-氯嘧啶胺的合成：室温条件下，向接有尾气吸收装置和回流冷凝管的三颈瓶中加入苯胺基嘧啶酮 (30 mmol，6.06 g)和20 mL POCl₃，110℃反应混合物回流搅拌1.5 h。减压除去大量的POCl₃，冷至室温，搅拌下残余液倒入氨水的冰水混合物至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用NaCO₃溶液(20%)、水洗涤滤饼，得到产物2-氯嘧啶胺(6.0g，产率91%)，mp 86～88℃。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (br, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)。

（4）嘧菌胺的合成：Ar气氛，室温下向PdCl₂(PPh₃)₂ (0.01 mmol，10 mg，0.1 mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中加入10 mL Et₃N，通入丙炔气体，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH₄Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO₄干燥，减压蒸出溶剂，粗品用正己烷/异丙基醚（V/V=1/1）重结晶，得到产物(2.0 g，产率90%)。嘧菌胺总产率为45%。mp 122～124 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ7.60 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。

实施例二、N-(4-甲基-6-辛-1-炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备

（1）苯胍的碳酸盐的合成：同实施例1；

（2）苯胺基嘧啶酮的合成: 同实施例1；

（3）2-氯嘧啶胺的合成：同实施例1；

（4）目标产物嘧菌胺的合成：Ar气氛，PdCl₂(PPh₃)₂ (0.01 mmol，10 mg， 0.1 mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中滴加辛炔 (15 mmol)，加毕，加入10 mL Et₃N，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH₄Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO₄干燥，减压蒸出溶剂，粗品用石油醚:乙酸乙酯= 1:20(V/V)的洗脱剂柱层析，得到产物嘧菌胺 (2.3g，80%)，无色油状物。总产率42%。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ8.05 (br, 1H), 7.66 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.32-1.25 (m, 5H), 0.92-0.83 (m, 3H). MS (M + 1) m/z: 294。

实施例三、N-(4-甲基-6-苯乙炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备

（1）苯胍的碳酸盐的合成：同实施例1；

（2）苯胺基嘧啶酮的合成: 同实施例1；

（3）2-氯嘧啶胺的合成：同实施例1；

（4）目标产物嘧菌胺的合成：Ar气氛，PdCl₂(PPh₃)₂ (0.01 mmol，10 mg， 0.1 mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中滴加苯乙炔 (15 mmol)，加毕，加入10 mL Et₃N，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH₄Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO₄干燥，减压蒸出溶剂，粗品用石油醚:乙酸乙酯= 1:20(V/V)的洗脱剂柱层析，得到产物嘧菌胺 (2.6g，90%)，无色油状物。总产率45%。mp 122～124 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ7.60 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.48–7.27 (m, 5H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。MS (M + 1) m/z: 286。

Claims

1.一种嘧菌胺的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）苯胺基嘧啶酮的合成：在醇钠-醇体系中，在吡啶存在下，苯胍盐与乙酰乙酸乙酯以1:1～1:5的摩尔比，在25～80℃下反应4～8h；反应结束后用盐酸酸化，过滤，洗涤，干燥，得苯胺基嘧啶酮；

（2）2-氯嘧啶苯胺的合成：苯胺基嘧啶酮与过量三氯氧磷在25～130℃下反应3～5h；减压除去未反应的三氯氧磷，残余液中加氨水至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，得2-氯嘧啶苯胺；

2.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的苯胍盐为苯胍的碳酸盐或硝酸盐。

3.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的醇钠-醇体系为乙醇钠-乙醇、甲醇钠-甲醇、叔丁醇钠-叔丁醇或异丙醇钠-异丙醇。

4.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的醇钠-醇体系中，醇钠与醇的摩尔比为1:1～1:2。

5.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:4。

6.如权利要求1所述嘧菌胺类杀菌剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、PEG-400、甲苯、二甲苯中的一种。

7.如权利要求1所述嘧菌胺类杀菌剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，碱为KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N、DBU或叔胺碱中的一种。

8.如权利要求1所述嘧菌胺类杀菌剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的一价铜盐为CuI、CuBr或CuOAc，一价铜盐的用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。

9.如权利要求1所述嘧菌胺类杀菌剂的制备方法，其特征在于：过渡金属盐为Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(PPh₃)₃，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。

10.如权利要求1所述嘧菌胺类杀菌剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的炔为丙炔，辛炔，苯乙炔。