CN103402997A - 二氨基嘧啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。所述二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐功能如同5-HT4受体激动剂，从而可用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍，胃肠道疾病的一种，如胃食管反流病（GERD）、便秘、肠易激综合征（IBS）、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。

Description

二氨基嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的5-HT4受体激动剂，更具体地涉及一种具有如同5-HT4受体激动剂活性的新的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。
背景技术
血清素(5-羟基色胺,5-HT)是神经递质的一种，其广泛分布于整个人体，包括中枢神经系统和周围神经系统。据发现约95%的人体总血清素在胃肠道，而约5%在大脑。血清素受体位于肠神经、肠嗜铬细胞、肠平滑肌、免疫组织等中。血清素受体亚型包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。这些不同的受体和血清素之间的相互作用与各种生理功能相关。因此，已经进行了各种研究来开发能够以特定血清素亚型作为靶标而相互作用的治疗剂。这些研究包括确定5-HT4受体和与其相互作用的活性剂(Langlois andFischmeister,J.Med.Chem.2003,46,319-344)。
此前的文献已经发现，5-HT4受体激动剂可用于治疗胃肠蠕动异常，即胃肠蠕动功能障碍。胃肠蠕动异常可导致各种病症，例如肠易激综合征(IBS)、便秘、消化不良、胃排空延迟、胃食管反流病(GERD)、胃轻瘫、手术后的肠梗阻、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟等。
现有技术中公开的代表性5-HT4受体激动剂包括替加色罗(tegaserod)(一种氨基胍衍生物，US5,510,353)、普卡必利(prucalopride)(一种苯并呋喃甲酰胺衍生物，EP0445862)、西沙必利(cisapride)(一种苯甲酰胺衍生物,US4,962,115)、莫沙必利(mosapride)(EP0243959)等。这些化合物已知作为胃肠蠕动刺激剂。
发明内容
技术问题
本发明的发明人发现，一些二氨基嘧啶衍生物的功能如同5-HT4受体激动剂，因此可被用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍。
因此，本发明提供上述的二氨基嘧啶衍生物或该衍生物药学上可接受的盐、其制备方法含有其的药物组合物及其应用。
解决问题的方案
根据本发明一个方面，提供了二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用。
根据本发明另一个方面，提供了用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物组合物，其包括用作活性成分的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一个方面，提供了二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明再一个方面，提供了制备二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
有益效果
本发明化合物，即二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其功能如同5-HT4受体激动剂，因此其用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍，一种胃肠道疾病，如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。
具体实施方式
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链脂肪烃基团。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链脂肪烃，如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。
术语“烷氧基或烷氧基”是指用烷基取代羟基的氢原子而形成的基团。例如，C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和异戊氧基。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链脂肪烃基团。例如，C2-C6烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链脂肪烃基团。例如，C2-C6炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本发明提供式1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用：
<式1>
Figure BDA0000371473040000031
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基(chromenonyl)、二氢吲哚酮基(dihydroindolonyl)、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure BDA0000371473040000041
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基,
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
在本发明制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用中，所述胃肠蠕动功能障碍包括胃肠道疾病,如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。同样，所述消化不良包括功能性消化不良。
在本发明制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用中，所述化合物或其盐可为式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或甲酰基,
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基,
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
本发明还提供了一种用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物组合物，其包括治疗上有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体：
<式1>
Figure BDA0000371473040000071
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure BDA0000371473040000091
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基,
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
在本发明的药物组合物中，所述胃肠蠕动功能障碍包括胃肠道疾病,如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。同样，所述消化不良还包括功能性消化不良。
在本发明的药物组合物中，所述化合物或其盐可为式1化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或甲酰基,
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
本发明药物组合物可包括药学上可接受的载体，如稀释剂、崩解剂、增甜剂、润滑剂或增味剂。所述药物组合物可配制为口服剂型如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或糖浆剂；或肠胃外剂型如注射剂。所述剂型可为各种形式，例如用于单剂量给药或用于多剂量给药的剂型。
本发明药物组合物可包括,例如，稀释剂(例如乳糖、玉米淀粉等)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和/或等渗剂。如需要，所述组合物还包括增甜剂和/或增味剂。
本发明组合物可口服或肠胃外给药，包括经静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药。因此，本发明组合物可配制为各种形式如片剂、胶囊剂、水溶液或悬浮剂。作为口服的片剂时，通常可使用载体如乳糖、玉米淀粉和润滑剂如硬脂酸镁。作为口服的胶囊剂时，可使用乳糖和/或干玉米淀粉作为稀释剂。当需要口服的含水悬浮剂时，可将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂联用。如需要，可使用某些增甜剂和/或增味剂。对于经肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常要制备所述活性成分的无菌溶液，所述溶液的pH值应恰当地调整和缓冲。对于经静脉内给药，应控制溶液的总浓度以赋予该制剂等渗压。本发明组合物可为含有药学上可接受的载体的水溶液形式，例如pH值7.4的生理盐水。所述溶液可通过局部快速注射引入至患者肌肉内的血流中。
式1化合物或其药学上可接受的盐可以范围为每天约0.001mg/kg至约10mg/kg的治疗上有效量施用于患者。当然，该剂量可根据患者年龄、体重、敏感性、症状或化合物活性而变化。
本发明还提供治疗患者胃肠蠕动功能障碍的方法,例如，胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫,假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓，所述方法包括将治疗上有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐施用于对其有需要的患者。所述便秘包括慢性便秘、慢性先天便秘(CIC)、阿片类药物引起的便秘(OIC)等。所述消化不良还包括功能性消化不良。
本发明还提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
Figure BDA0000371473040000131
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure BDA0000371473040000141
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基,
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
优选地，所述化合物或其盐可为式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基和C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或甲酰基,
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基,
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
式1化合物或其药学上可接受的盐可具有含不对称碳的取代基，因而为外消旋混合物(RS)形式或旋光异构体形式如(R)或(S)异构体。式1化合物或其药学上可接受的盐既包括外消旋混合物(RS)又包括旋光异构体形式如(R)或(S)异构体。同样，根据其中含有例如双键的取代基，式1化合物或其药学上可接受的盐可为顺式-或反式-几何异构体的形式。式1的化合物或其药学上可接受的盐包括顺式-和反式-几何异构体。同样，式1的化合物或其药学上可接受的盐可为一种或多种非对映异构体或其混合物的形式。式1的化合物或其药学上可接受的盐包括非对映异构体和其混合物。
本发明式1化合物可为其药学上可接受的盐形式。所述盐可为：酸加成盐形式，其包括例如，源自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；以及源自有机酸的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸或三氟乙酸。所述盐可通过将式1化合物以游离碱基的形式与盐形式的无机酸或有机酸，按化学计量或过量在合适的溶剂或两种或多种溶剂的混合物中进行反应来制备。
根据本发明，在所述应用、药物组合物、治疗方法和化合物中,更优选的化合物包括选自下组的化合物(或其药学上可接受的盐)：
N-(4-氟苯基)-4-丙基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(S)-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇;;
(R)-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-(4-氟苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(R)-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-丙基-6-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-{2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇;;
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-5-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-3-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-7-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮；
(S)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
(S)-2-氟-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-氨基-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
3-{4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
(S)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-3-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(R)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯；
(R)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
3-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}环戊烷甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氟苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-苯氧基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-异丁氧基丙酰胺；
(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
(S)-2-(4-氨基苯基)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-环戊基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(S,E)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-苯基丁-3-烯酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(苯硫-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}异丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3,3,3-三氟丙酰胺；
3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-{4-[3-(己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环己基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(苯乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-苯基丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-乙基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
3-{4-[(3S)-3-(2-甲基丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-甲氧基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-[双(环丙基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-3-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-4-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2-乙基丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(新戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{3-[3-(三氟甲基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{3-[4-(三氟甲基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-4-({1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}甲基)苯基乙酸酯；
(S)-3-(4-{3-[4-(二甲基氨基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(苯硫-2-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(苯硫-3-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(二丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-双[3-(甲硫基)丙基]氨基吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-[3-(丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-[3-(甲硫基)丙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;;
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}异丙烷-2-磺酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氟苯磺酰胺；
3-{4-[(3S)-3-(仲丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(戊-3-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2,6-二甲基庚-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4,4-二甲基戊-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(庚-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(正己-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(5-甲基己-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-3-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环辛基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-3-(4-{3-[2-(苄氧基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}棕榈酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2,2-二甲基丁酰胺；
(S,E)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-甲基丁-2-烯酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}己酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-苯基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氧代戊酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-苄氧基-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯氧基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(二甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-二甲基氨基丁酰胺；
N-(S)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-乙氧基乙酰胺；
N-(S)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯；
(S)-3-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}-3-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-4-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-2-甲基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-2-氨基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;;
(S)-N1-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;;
(R)-3-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(3R,5S)-1-[2-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-4-基]-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇;
(S)-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(R)-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(R)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
N-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(S)-1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；
N-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{6-丙基-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[6-丙基-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氨基-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-{1-[6-丙基-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-3-{4-[3-(氨基乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-丁基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-丁基-6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(R)-3-[4-丁基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(R)-5-[4-丁基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-5-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯甲酰胺；
(S)-3-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(S)-3-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-4-氯苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-氯-3-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-4-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
(S)-5-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
(S)-N-(1-{2-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-羟基-3-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氟-4-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3,4-二甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[2-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{6-丙基-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[6-丙基-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[6-丙基-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(R)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-基胺;
(R)-N-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(R)-4-甲基-7-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮；
(R)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-基胺;
(R)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基胺;
(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(R)-2-甲氧基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯基氨基甲酸苄酯；
(R)-2-氟-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
(R)-1-{6-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]二氢吲哚-1-基}乙酮；
(R)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-甲氧基-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺;
(R)-4-氯-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(R)-4-氟-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(R)-4-甲基-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(S)-3-{4-[3-(2-羟基乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-甲基苯-1,4-二胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-2-氨基-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯磺酰胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-4-氟-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-4-甲基苯-1,3-二胺；
(S)-4-甲氧基-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}二氢吲哚-6-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-甲基苯-1,3-二胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺；
(S)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-4-甲基苯-1,3-二胺;
(S)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-{1-[6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-N-{1-[6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-乙基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-3-[4-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-2-氨基-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-3-[4-(2-甲酰基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(环丁基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(4-氟苄基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{2-[(丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(2-羟基乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-丙基-6-[3-(丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-甲基-5-(4-{3-[3-(甲硫基)丙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-5-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(新戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-(4-{3-[(4,5-二甲基呋喃-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(苯硫-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺；
(S)-1-(1-{2-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-3-乙基脲;;
(R)-3-(4-{3-[(二乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丁基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丁基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{6-丁基-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-2-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-4-丁基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氯苯-1,3-二胺；
(S)-2-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氯苯-1,3-二胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-羟基-N-(1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-4-氟-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-3-氨基-5-({4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-2-氨基-5-({4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-2-氨基-5-({4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；以及
(S)-N-(1-{2-[(3,4-二氨基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺。
在根据本发明的应用、药物组合物、治疗方法和化合物中,更优选的化合物按药理学活性包括描述于表2-1至表2-3的化合物(或其药学上可接受的盐)。
本发明在其范围内包括制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式2化合物与式3化合物反应以获得式4化合物；将式4化合物进行甲基化以获得式5化合物；将式5化合物与R1-NH2反应以获得式6化合物;将式6化合物进行卤化以获得式7化合物;以及将式7化合物与式8化合物反应以获得式1化合物：
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上述所定义；且X为卤素。
式2和3的化合物为市购获得。式2化合物和式3化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为碳酸钾、碳酸钠等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在加热下进行。
式4化合物的甲基化可使用甲基化试剂如碘甲烷来进行。所述甲基化可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在室温或加热下进行。
式5化合物和R1-NH2之间的反应可无溶剂或在有溶剂如二甘醇二甲醚存在下进行。所述反应可在140℃至180℃的温度下进行。
式6化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
式7化合物和式8化合物之间的反应可在有机溶剂如无水四氢呋喃、醇和1,4-二噁烷存在下进行。通常所述反应可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱如碳酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺存在下进行；或在300W至600W的微波下进行。
式5化合物也可通过将式2化合物与式9化合物反应来制备：
Figure BDA0000371473040000501
其中，R5如上述所定义。
式9化合物由市购获得。式2化合物和式9化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为碳酸钾、碳酸钠等，所述溶剂可为含水溶剂如水。通常所述反应可在室温或加热下进行。
式6化合物也可通过将式2化合物与式10化合物反应来制备：
Figure BDA0000371473040000502
其中，R1和R5如上述所定义。
式10化合物可通过已知方法例如EP0560726来容易地制备。式2化合物和式10化合物之间的反应可在碱和溶剂存在下进行。所述碱可为甲醇钠、乙醇钠等，所述溶剂可为醇。通常所述反应可在加热下进行。
本发明还提供一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法,其包括对式4化合物进行卤化以获得式11化合物；将式11化合物与式8化合物反应以获得式12化合物；并使式12化合物与R1-NH2反应以获得式1化合物：
Figure BDA0000371473040000511
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上述所定义；且X为卤素。
式4化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
式11化合物和式8化合物之间的反应可在有机溶剂如无水四氢呋喃、醇、氯仿和N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。通常所述反应可在室温或加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可碱如三乙胺和二异丙基乙胺存在下进行。
式12化合物和R1-NH2之间的反应可在溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。通常所述反应可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱如碳酸铯存在下进行；或在300W至600W的微波下进行。
式11化合物也可通过将式5化合物与酸反应以获得式13化合物；然后对式13化合物进行卤化来制备：
Figure BDA0000371473040000521
其中，R5和X如上述所定义。
式5化合物和所述酸之间的反应可使用有机酸(例如乙酸等)和无机酸(例如盐酸等)来进行。所述反应可在含水溶剂如水中进行。通常所述反应可在加热下进行。
式13化合物的卤化可使用卤化剂如磷酰氯来进行。所述卤化可优选在约100℃或更高的温度下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述卤化可在催化量的N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
根据本发明一个实施方案,提供了一种制备式1b化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式1化合物与有机酸或酰基卤反应：
Figure BDA0000371473040000531
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7如上述所定义。
式1a化合物和所述有机酸之间的反应可使用偶联剂如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物；以及碱如二异丙基乙胺和三乙胺，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
而且，式1a化合物和所述酰基卤之间的反应可使用有机碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺等)或无机碱(例如氢氧化钠等)通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或有机溶剂和水的混合溶剂中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
式1b化合物或其药学上可接受的盐也可通过将式12a化合物与有机酸或酰基卤反应以获得式12b化合物；然后使式12b化合物与R1-NH2反应来获得式1b化合物来制备：
Figure BDA0000371473040000541
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7如上述所定义；且X为卤素。
式12a化合物和所述有机酸之间的反应可使用偶联剂如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物；以及碱如二异丙基乙胺或三乙胺，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
而且，式12a化合物和所述酰基卤之间的反应可使用有机碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺等)或无机碱(例如氢氧化钠等)，通过酰基偶联反应来进行。所述偶联反应可在有机溶剂如二氯甲烷或有机溶剂和水的混合溶剂中进行。通常所述偶联反应在室温下进行。
式12b化合物和R1-NH2之间的反应可在有机溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺等中进行。所述反应通常可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可金属催化剂(例如钯)、配体和碱(例如碳酸铯)存在下；或在300W至600W的微波下进行。
根据本发明另一个实施方案,提供了一种制备式1c化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使用醛或酮针对式1a化合物进行还原胺化：
Figure BDA0000371473040000551
其中，R1、R2、R4、R5、R8和R9如上述所定义。
还原胺化可使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠来进行。所述还原胺化可在有机溶剂(例如醇)中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应在乙酸等存在下进行。
式1c化合物或其药学上可接受的盐可通过将胺保护基引入至式12a化合物以获得式12c化合物；对式12c化合物进行烷基化以获得式12d化合物；使式12d化合物与R1-NH2反应，然后脱除所述胺保护基来制备：
Figure BDA0000371473040000561
其中，R1、R2、R4、R5和R8如上述所定义；X为卤素；且R9为氢。P为胺保护基如叔丁氧羰基。
将胺保护基引入至式12a化合物的反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和1,4-二噁烷中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。同样，所述反应可在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。
式12c化合物的烷基化可使用卤代烷来进行。所述烷基化可在碱(例如氢化钠)存在下在有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中进行。所述烷基化可在室温或加热下进行。
式12d化合物和R1-NH2之间的反应可在有机溶剂如醇、甲苯、1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺中进行。通常所述烷基化可在加热下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应可在金属催化剂(例如钯)、配体和碱(例如碳酸铯)存在下；或在300W至600W的微波下进行。用于脱除所述胺保护基的反应可使用酸(例如盐酸、三氟乙酸等)在有机溶剂如乙酸乙酯和甲醇中进行。通常所述反应可在室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。
式12d化合物还可以通过针对式12a化合物进行还原胺化以获得式12e化合物；然后将胺保护基引入至式12e化合物来制备：
Figure BDA0000371473040000571
其中，R2、R4、R5和R8如上述所定义；X为卤素；且R9为氢。P为胺保护基如叔丁氧羰基。
式12a化合物的还原胺化可使用还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠来进行。所述还原胺化可在有机溶剂(例如醇)中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。而且，为提高反应速度和/或产率，所述反应在乙酸等存在下进行。
将胺保护基引入至式12e化合物的反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和1,4-二噁烷中于室温或低温(例如于0℃或更低温度)下进行。同样，所述反应可在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。
下面所提供的实施例和实验实施例仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。
制备例1.4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺
<步骤1>2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将6-正丙基-2-硫脲嘧啶(25.0g,0.15mol)、氢氧化钠(5.9g,0.15mol)、碘甲烷(10.2ml,0.17mol)和水(300ml)的混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤。将所得固体真空干燥产生白色固体的标题化合物(25.0g)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(3.7g,0.02mol)和4-氟苯胺(6.7g,0.06mol)于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(50ml)和炭(1g)。将所述反应混合物搅拌1h，然后过滤。将滤液于减压下浓缩。将乙醇(20ml)加入至所得残留物中，再搅拌1h。将所述反应混合物过滤产生灰色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.70-7.50(m,2H),7.07(t,2H),5.75(s,1H),2.43(t,2H),1.70(q,2H),0.98(t,3H)。
<步骤3>4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺
将步骤2制备的2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.2g,8.9mmol)加入至磷酰氯(1.5ml,16.2mmol)中，然后于110℃将其搅拌5h。冷却至室温后，将冰水加入至所述反应混合物，然后用氢氧化钠将其碱化至pH9。用乙酸乙酯提取水层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩将所得残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，从而得到2.2g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.50(m,2H),7.03(t,2H),6.63(s,1H),2.60(t,2H),1.75(q,2H),0.99(t,3H)。
制备例2.(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶
<步骤1>2,4-二氯-6-丙基嘧啶
将磷酰氯(100ml)于室温下缓慢加入至6-丙基-2-硫脲嘧啶(17.7g,0.1mol)，然后将其于110℃搅拌过夜。将所述反应混合物加入至冰水，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷提取所述反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=50/1)纯化，从而产生10.3g淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(s,1H),2.73(t,2H),1.78(m,2H),0.99(t,3H)。
<步骤2>(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶
将步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1.4g,7.3mmol)溶解于四氢呋喃(15ml)中，然后于室温向其中加入(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(1.2g,10.4mmol)。将所述反应混合物于60℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将所述反应混合物于减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，从而产生1.5g淡黄色油状标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
制备例3.3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈
<步骤1>3-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(6.4g,34.7mmol)和3-氨基苄腈(12.3g,104.1mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(50ml)。将所述反应混合物搅拌1h然后过滤，从而产生3.5g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),7.90-7.80(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.35(m,1H),5.84(s,1H),2.49(t,2H),1.80-1.65(m,2H),1.00(t,3H)。
<步骤2>3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈
将步骤1制备的3-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(3.3g,13.0mmol)加入至磷酰氯(10ml)。将所述反应混合物于110℃搅拌2h，然后冷却至室温。将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钠碱化至pH9。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化，从而产生3.2g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.50-7.20(m,3H),6.72(s,1H),2.65(t,2H),1.78(q,2H),1.01(t,3H)。
制备例4.N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺
<步骤1>2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1g,5.43mmol)和6-氨基吲哚(789mg,5.97mmol)的混合物于150℃搅拌过夜，然后冷却至室温。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)纯化，从而产生1.4g浅棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.51(d,1H),7.21(d,1H),6.95(dd,1H),6.42(d,1H),5.70(s,1H),2.44(dd,1H),1.75-1.70(m,2H),0.99(t,3H)。
<步骤2>N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺
将步骤1制备的2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.2g,4.47mmol)、磷酰氯(822mg,5.37mmol)和二异丙基乙胺(1.9ml,10.7mmol)于1,4-二噁烷(45ml)中的溶液，于搅拌下回流30min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生1.1g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(brs,1H),8.05(s,1H),7.53(d,1H),7.25(d,1H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.58(s,1H),6.48(s,1H),2.59(dd,2H),1.81-1.71(m,2H),0.99(t,3H)。
制备例5.(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.2mmol)溶解于乙醇(10ml)，然后于0℃向其中缓慢加入(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷(1g,10mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)纯化，从而产生1g淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03(s,1H),3.90-3.30(m,5H),2.52(t,2H),2.49(s,3H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.90(m,1H),1.70(q,2H),0.95(t,3H)。
制备例6.5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
<步骤1>2-甲基-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(5g,27.1mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(7g,53mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后向其中加入乙醇(30ml)。将所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，产生6.3g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,1H),7.70-7.60(m,1H),7.35(d,1H),5.80(s,1H),2.50-2.40(m,5H),1.73(q,2H),0.99(t,3H)。
<步骤2>5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
将步骤1制备的2-甲基-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(6.3g,23.5mmol)加入至磷酰氯(10ml)。所述反应混合物于110℃搅拌2h，然后冷却至室温。将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钠碱化至pH9。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，产生6g黄色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
制备例7.N1-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺
<步骤1>2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(3g,16.3mmol)和2-硝基苯-1,4-二胺(5g,32.6mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至70℃，然后向其中加入乙醇(30ml)。将所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，从而产生4.5g红色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),7.55-7.45(m,1H),6.96(d,1H),5.73(s,1H),2.43(t,2H),1.73(q,2H),0.98(t,3H)
<步骤2>N1-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺
浅黄色固体形式的标题化合物(0.4g)，使用步骤1制备的2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(4.5g,15.5mmol)，按照与制备例1的步骤3相同的程序制备。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.78(d,1H),7.40(brs,1H),7.19(d,1H),6.81(s,1H),2.70(t,2H),1.81(q,2H),1.03(t,3H)。
制备例8.5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈
<步骤1>2-氟-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(8.8g,47.8mmol)和5-氨基-2-氟苄腈(7.9g,57.2mmol)的混合物于160℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至70℃，然后向其中加入乙醇(50ml)。所述反应混合物搅拌1h，然后过滤，从而产生10g浅棕色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈
浅棕色固体形式的标题化合物(10.8g)按照与制备例1的步骤3相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-氟-5-(6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈(10g,36.7mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.10(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.30-7.10(m,2H),6.72(s,1H),2.64(t,2H),1.77(q,2H),1.00(t,3H)。
制备例9.4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
<步骤1>6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-醇
将乙基丙酰基乙酸酯(1.03ml,7.18mmol)、N-(4-氟苯基)胍(1g,6.53mmol)、甲醇钠(0.39g,7.18mmol)和乙醇(30ml)的混合物，在搅拌下回流过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将所得残留物溶解于水中，用1N盐酸溶液酸化至pH4，然后过滤。所得白色固体(0.82g)于真空下干燥，然后不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
将步骤1制备的6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-醇(0.82g,3.52mmol)加入至磷酰氯(1.5ml,16.2mmol)，然后于110℃将其搅拌1h。冷却至室温后，将所述反应混合物加入至冰水，然后用氢氧化钾碱化至pH9。将水层用二氯甲烷提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=2/1)纯化，从而产生432.2mg白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(m,2H),7.08(m,2H),6.63(s,1H),2.61(m,2H),1.23(t,3H)。
制备例10.4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺
<步骤1>2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇
标题化合物(8.2g)按照与制备例9的步骤1相同的程序制备，其使用乙酰乙酸乙酯(10g,76.8mmol)、N-(4-氟苯基)胍(10.7g,69.8mmol)和甲醇钠(4.2g,71.8mmol)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺
白色固体形式的标题化合物(4.5g)按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇(8.2g,37.4mmol)和磷酰氯(15.9ml,172.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.54(m,2H),7.21(brs,1H),7.05-7.01(m,2H),6.64(s,1H),2.39(s,3H)。
制备例11.3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈
<步骤1>6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮
将3-氧代庚酸乙酯(10g,58.1mmol)、2-甲基-2-异硫脲硫酸盐（thiopseudourea sulfate）(11.7g,63.9mmol)和碳酸钠(9.8g,92.9mmol)于水(116ml)中的溶液，于室温下搅拌2d(天)，然后过滤。所得白色固体在真空下干燥，从而产生标题化合物(11g)。所述产物不经进一步纯化而用于随后的步骤。
<步骤2>3-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈
将步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(500mg,2.52mmol)和3-氨基苄腈(298mg,2.52mmol)于正丁醇(3ml)中的溶液，于170℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生310mg棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(brs1H),8.27(s,1H),7.80(d,1H),7.37(d,1H),5.88(s,1H),2.58(dd,2H),1.74-1.70(m,2H),1.46-1.40(m,2H),0.98(t,3H)。
<步骤3>3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈
浅黄色固体形式的标题化合物按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤2制备的3-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)苄腈和磷酰氯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.69(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,1H),7.26(brs,1H),6.72(s,1H),2.67(t,2H),1.80-1.65(m,2H),1.50-1.30(m,2H),0.97(t,3H);(收率：80%)。
制备例12.5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
<步骤1>5-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
将制备例11的步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(800mg,4.03mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(586mg,4.44mmol)的混合物，于170℃搅拌6h。将所述反应混合物冷却至室温，然后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100/1)纯化，从而产生650mg棕色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.45(brs1H),8.10(s,1H),7.63(d,1H),7.25(d,1H),5.78(s,1H),2.55-2.48(m,5H),1.70-1.65(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.98(t,3H)。
<步骤2>5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈
白色固体形式的标题化合物按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的5-(4-丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和磷酰氯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,1H),7.57(dd,1H),7.25(m,2H),6.69(s,1H),2.65(dd,2H),2.51(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.96(t,3H);(收率：85%)。
制备例13.(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.23mmol)、(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷(1g,7.85mmol)和二异丙基乙胺(1.8ml,10.46mmol)于氯仿(52ml)中的溶液，于60℃搅拌1h。将所述反应混合物冷却至室温，用水洗涤，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生1.2g白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(brs,1H),6.02(s,1H),4.59(brs,1H),3.65-3.25(m,4H),2.53(dd,2H),2.28-2.24(m,1H),2.02(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.74-1.65(m,2H),0.96(t,3H)。
制备例14.N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(200mg,1.05mmol)、3-乙酰胺基吡咯烷(201mg,1.57mmol)、二异丙基乙胺(0.36ml,2.09mmol)于氯仿(10.5ml)中的溶液，于40℃搅拌1h。将所述反应混合物冷却至室温，用水洗涤，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生205mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(brs,1H),6.02(s,1H),4.59(brs,1H),3.65-3.25(m,4H),2.53(dd,2H),2.28-2.24(m,1H),2.02(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.74-1.65(m,2H),0.96(t,3H)。
制备例15.(R)-2-氯-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.23mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(668mg,7.85mmol)、二异丙基乙胺(1.8ml,10.46mmol)于氯仿(52ml)中的溶液，于60℃搅拌1h。将所述反应混合物冷却至室温，用水洗涤，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=20/1)纯化，从而产生910mg无色液体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.00(brs,1H),4.44-3.25(m,3H),2.52(dd,2H),2.12-1.95(m,3H),1.75-1.66(m,3H),1.22(d,3H),0.96(t,3H)。
制备例16.N1-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺
<步骤1>2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4(3H)-酮
黄色固体形式的标题化合物按照与制备例11的步骤2相同的程序制备，其使用制备例11的步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮和2-硝基苯-1,4-二胺。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s1H),7.47(d,1H),6.96(d,1H),5.73(s,1H),4.61(brs,2H),2.45(d,2H),1.71-1.67(m,2H),1.42-1.37(m,2H),0.96(t,3H);(收率：85%)。
<步骤2>N1-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺
浅黄色固体形式的标题化合物按照与制备例9的步骤2相同的程序制备，其使用步骤1制备的2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4(3H)-酮和磷酰氯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.77(d,1H),7.48(brs,1H),7.20(d,1H),6.80(s,1H),2.72(dd,2H),1.77-1.71(m,2H),1.46-1.40(m,2H),0.98(t,3H);(收率：37%)。
制备例17.(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐
于0℃将氯化氢气体加入至(R)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷醇(3g,16.0mmol)于乙酸乙酯(100ml)中的溶液，所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤。所得白色固体在真空下干燥，从而产生1.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.55(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.22(m,2H),2.06-2.04(m,2H)。
制备例18.(S)-3-甲氧基吡咯烷
<步骤1>(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于0℃将氢化钠(32mg,0.81mmol,60wt%)加入至(S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷醇(100mg,0.53mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌30min，向其中加入碘甲烷(99.7μl,1.60mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入水。所述反应混合物于减压下浓缩。将所得残留物溶解于二氯甲烷。所得溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=5/2)纯化，从而产生50mg无色油状的产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.55(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.22(m,2H),2.06-2.04(m,2H)。
<步骤2>(S)-3-甲氧基吡咯烷
将三氟乙酸(0.5ml)加入至步骤1制备的(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.25mmol)于二氯甲烷(5ml)的溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将所得残留物溶解于二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，从而产生7.5mg淡黄色油状标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的步骤。
制备例19.2,5-二氨基苄腈
将5-硝基邻氨基苯甲腈(200mg,1.23mmol)和钯/炭(10mg,10wt%)于甲醇(3ml)中的混合物，在氢气氛下于室温搅拌过夜，然后通过硅藻土垫(celite pad)过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化，从而产生160.3mg浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.79(d,1H),6.72(s,1H),6.61(d,1H),4.01(brs,NH),3.45(brs,NH)
制备例20.(S)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇
无色油状形式的标题化合物按照与制备例2的步骤2相同的程序制备，其使用制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08(s,1H),4.79(br,1H),4.34(br,1H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),3.47-3.39(m,2H),2.54(t,2H),2.11-2.01(m,3H),1.99(br,1H),1.76(m,2H),1.62(s,1H),0.92(t,3H);(收率：47%)。
制备例21.(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1.5g,7.85mmol)溶解于乙醇(10ml)，然后于0℃向其中加入(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(2.9g,15.7mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生1.2g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.02(s,1H),4.67(br,1H),4.33(br,1H),3.84(br,2H),3.24(br,2H),2.54(t,2H),2.26(m,1H),1.93(br,1H),1.71(m,2H),1.45(s,9H),0.95(t,3H)。
制备例22.1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将5-硝基苯并咪唑(200mg,1.2mmol)溶解于甲醇和四氢呋喃(1：1,10ml)的混合溶剂中，然后向其中加入钯/炭(200mg,10wt%)。所述反应混合物在氢气氛(30巴)下于室温搅拌3h，然后通过硅藻土垫过滤。所得滤液于减压下浓缩，从而产生150mg浅黄色固体的标题化合物。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
制备例23.2-甲基苯-1,4-二胺
浅黄色固体形式的标题化合物(54mg)按照与制备例22相同的程序制备，其使用2-甲基-4-硝基苯胺。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
制备例24.(S)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
<步骤1>6-丁基嘧啶-2,4-二醇
将制备例11的步骤1制备的6-丁基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(2.1g,10.6mmol)、乙酸(15ml)和水(7ml)的混合物，在搅拌下回流2天。将所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物在真空下干燥，从而产生1.7g浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.87(brs,OH),10.78(brs,OH),5.31(s,1H),2.27(m,2H),1.50(m,2H),1.27(m,2H),0.88(t,3H)。
<步骤2>4-丁基-2,6-二氯嘧啶
将步骤1制备的6-丁基嘧啶-2,4-二醇(1.7g,10.2mmol)和磷酰氯(5ml)的混合物，在搅拌下回流1h。所述反应混合物冷却至室温，加入至冰水中，然后用碳酸氢钠碱化至pH8。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1/50)纯化，从而产生1.435g棕色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(s,1H),2.75(t,2H),1.71(m,2H),1.40(m,2H),0.95(t,3H)。
<步骤3>(S)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
无色油状形式的标题化合物按照与制备例13相同的程序制备，其使用步骤2制备的4-丁基-2,6-二氯嘧啶和(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(brs,NH),6.02(s,1H),4.54(m,1H),3.64-3.41(m,4H),2.54(t,2H),2.24(m,1H),2.04-2.01(m,1H+3H),1.63(m,2H),1.36(m,2H),0.93(t,3H);(收率：56%)。
制备例25.(S)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将二异丙基乙胺(4.46ml,25.6mmol)加入至制备例24的步骤2制备的4-丁基-2,6-二氯嘧啶(2.5g,12.1mmol)和(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷(1.43ml,13.4mmol)于氯仿(50ml)的溶液中。将所述反应混合物于50℃搅拌3h，然后向其中加入二碳酸二叔丁酯(2.66g,12.2mmol)。将所述反应混合物于室温下搅拌过夜，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1/5)纯化，从而产生3.29g无色油状的所述产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.02(s,1H),4.81(m,1H),3.50(m,4H),2.80(s,3H),2.56(t,2H),2.17(m,1H),1.67(m,2H),1.48(s,9H+1H),1.36(m,2H),0.93(t,3H)。
制备例26.(S)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
浅黄色油状形式的标题化合物按照与制备例25相同的程序制备，其使用制备例24的步骤2制备的4-丁基-2,6-二氯嘧啶和(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.00(s,1H),4.64(m,1H),3.91-3.14(m,6H),2.55(t,2H),2.18(m,1H),1.65(m,2H),1.47(s,9H+1H),1.37(m,2H),1.15(t,3H),0.92(t,3H);(收率：74%)。
制备例27.(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺
<步骤1>(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
将二异丙基乙胺(1.09ml,6.28mmol)加入至制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(1g,5.23mmol)和(S)-(-)-3-氨基吡咯烷(0.55ml,6.28mmol)于乙醇(30ml)的溶液中，然后将其于室温下搅拌过夜。将二氯甲烷加入至所述反应混合物，然后将其用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺
将步骤1制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺(1.25g,5.23mmol)、乙醇酸(0.44g,5.79mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g,5.79mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.78g,5.79mmol)、二异丙基乙胺(1.8ml,10.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合物，于室温下搅拌3天。将所述反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生680mg白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.65(s,NH),6.03(s,1H),4.65(m,1H),4.14(s,2H),3.80-3.41(m,4H),2.54(t,2H),2.39(m,1H),2.10(m,1H),1.72(m,2H),0.96(t,3H)。
制备例28.(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶(2g,10.5mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml,26.3mmol)溶解于氯仿(100ml)，于室温向其中加入(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷(1.1g,10.5mmol)。于50℃将所述反应混合物搅拌1h，然后冷却至室温。将二碳酸二叔丁酯(2.5g,11.6mmol)加入至所述反应混合物，于50℃将其搅拌1h。将水加入至所述反应混合物，将其用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化，从而产生2.1g淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.02(s,1H),4.85(brs,1H),4.00-3.10(m,4H),2.80(s,3H),2.54(t,2H),2.30-2.00(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.48(s,9H),0.96(t,3H)。
制备例29.(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
白色固体形式的标题化合物按照与制备例28相同的程序制备，其使用制备例2的步骤1制备的2,4-二氯-6-丙基嘧啶和(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01(s,1H),4.63(brs,1H),3.91(brs,1H),3.70-3.10(m,5H),2.53(t,2H),2.30-2.05(m,2H),1.72(q,2H),1.48(s,9H),1.15(t,3H),0.95(t,3H);(收率：65%)。
制备例30.4-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺
<步骤1>2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮
将制备例1的步骤1制备的2-(甲硫基)-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(1.8g,9.8mmol)和5-氨基-2-氟三氟甲苯(2g,11.2mmol)的混合物，于160℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至80℃，然后向其中加入乙酸乙酯(20ml)。将所述反应混合物在搅拌下回流1h，然后过滤，从而产生2.2g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.29(t,1H),5.81(s,1H),2.46(t,2H),1.73(q,2H),0.98(t,3H)。
<步骤2>4-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺
将步骤1制备的2-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.2g,7.0mmol)和磷酰氯(10ml)的混合物，于110℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，加入至冰水中，然后用氢氧化钠碱化至pH9。将水层用乙酸乙酯提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生2g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(brs,1H),8.09(s,1H),7.71(d,1H),7.16(t,1H),6.69(s,1H),2.64(t,2H),1.76(q,2H),0.98(t,3H)。
本发明所述化合物(包括其盐)的合成方法描述于以下操作实施例中。同样，以下操作实施例的化合物及NMR谱数据显示于随后的表1-1至1-51中。
实施例1
将制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.08mmol)和吡咯烷(25mg,0.35mmol)于异丙醇(1ml)中的溶液，于100℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生20mg浅黄色固体的所述产物。
实施例2-24
实施例2-24的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例1中制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；以及S)-2-吡咯烷甲醇、3-吡咯烷醇、D-脯氨醇、DL-脯氨醇、2-甲基吡咯烷、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺、3-乙酰胺基吡咯烷、(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷、2,2,2-三氟-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺、3-(乙基氨基)吡咯烷、3-(二甲基氨基)吡咯烷、(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷、(S)-(+)-2-(苯胺甲基)吡咯烷、(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷、(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷、(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、3-氨基吡咯烷、3-(二乙基氨基)吡咯烷、(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷、3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷或(S)-3-吡咯烷醇。
实施例25
将制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.08mmol)和3-(乙基氨基)吡咯烷(0.25g,2.25mmol)于异丙醇(3ml)中的溶液，于100℃搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml)。将氯化氢气体加入至所得溶液，然后过滤，从而产生0.33g白色固体的所述产物。
实施例26
将制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶(0.4g,1.4mmol)和6-氨基吲哚(0.28g,2.1mmol)于正丁醇(1ml)的溶液中，在搅拌下回流过夜。将所述反应混合物冷却至室温，然后过滤，从而产生0.25g浅黄色固体的所述产物。
实施例27
将制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶(20mg,0.07mmol)和5-氨基吲哚(30mg,0.23mmol)于正丁醇(1ml)的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生5.2mg浅黄色固体的所述产物。
实施例28-46
实施例28-46的产物按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶；以及4-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、3-氯苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-氨基苄腈、3-(甲硫基)苯胺、3-(三氟甲基)苯胺、7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、5-氯-2-甲基苯胺、4-氨基-2-氯甲苯、4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、5-氨基-2-氟苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、制备例19制备的2,5-二氨基苄腈、或2-硝基-1,4-苯二胺。
实施例47
将实施例19制备的(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)溶解于乙酸乙酯(1ml)，然后向其中加入氯化氢气体。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生7mg白色固体的所述产物。
实施例48-58
实施例48-58的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例3制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；以及(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、3-(二乙基氨基)吡咯烷、(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷、3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷、(S)-3-吡咯烷醇、(R)-(-)-2-甲基吡咯烷、(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷、(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷、(3S)-(-)-3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)吡咯烷、制备例17制备的(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐，或制备例18制备的(S)-3-甲氧基吡咯烷。
实施例59
白色固体形式的产物按照与实施例25相同的程序制备，其使用制备例3制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈和3-(甲基氨基)吡咯烷。
实施例60
白色固体形式的产物按照与实施例47相同的程序制备，其使用实施例48制备的(S)-1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例61
将实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐(20mg,0.05mmol)、丁酸(7mg,0.08mol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(31.8mg,0.06mmol)、二异丙基乙胺(25.9mg,0.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物，于室温下搅拌过夜。将水加入至所述反应混合物，然后将其用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生10.5mg浅黄色固体的产物。
实施例62-82
实施例62-82的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐；以及环戊烷甲酸、1-哌啶丙酸、苯甲酸、4-氟苯甲酸、苯基乙酸、4-氟苯基乙酸、3-苯氧基丙酸、3-异丁氧基丙酸、2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酸、2-(哌啶-1-基)乙酸、3-苯甲酰基丙酸、4-氨基苯基乙酸、环戊基乙酸、甲氧基乙酸、2-吡啶基乙酸、3-吡啶基乙酸、4-吡啶基乙酸、反式-苯乙烯基乙酸、2-噻吩乙酸、异丁酸或3,3,3-三氟丙酸。
实施例83
将制备例3制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈(20mg,0.07mmol)、2-吡咯烷酮(9.4mg,0.11mmol)、乙酸钯(0.16mg,0.7μmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.3mg,2.1μmol)、碳酸铯(71.4mg,0.22mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物，于110℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化，从而产生5mg浅黄色固体的产物。
实施例84
将实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐(20mg,0.05mmol)和己醛(5mg,0.05mmol)于甲醇(1ml)中的混合物，于室温下搅拌30min，向其中加入氰基硼氢化钠(9.4mg,0.15mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌3h，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液以终止反应。所述反应混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生10mg浅黄色固体的产物。
实施例85-117
实施例85-117的产物按照与实施例84相同的程序制备,其使用实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐；以及丙醛、环己烷甲醛、苯甲醛、苯乙醛、3-苯基丙醛、3-氟苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-乙基苯甲醛、3-甲基丁醛、戊醛、2-甲基丁醛、2-甲基丙醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氟苯甲醛、环丙烷甲醛、环丙烷甲醛(2eq.)、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-乙基丁醛、特戊醛、2-氟苯甲醛、3-(三氟甲基)苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、4-乙酰氧基苯甲醛、4-(二甲基氨基)苯甲醛、吡咯-2-甲醛、噻吩-2-甲醛、噻吩-3-甲醛、丁醛(2eq.)、3-(甲硫基)丙醛(2eq.)、丁醛或3-(甲硫基)丙醛。
实施例118
将实施例85制备的(S)-3-{4-丙基-6-[3-(丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈(20mg,0.05mmol)溶解于乙酸乙酯(1ml)，并向其中加入盐酸。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生15.5mg白色固体的产物。
实施例119
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例99制备的(S)-3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例120
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备,其使用实施例50制备的(S)-3-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例121
浅黄色固体形式的产物按照与实施例1相同的程序制备,其使用制备例4制备的N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺，和(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
实施例122
将制备例5制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(0.4g,1.57mmol)和6-氨基吲哚(0.21g,1.57mmol)于正丁醇(2ml)中的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后过滤。将所得固体干燥，从而产生0.2g浅黄色固体的产物。
实施例123
将制备例5制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(1g,3.93mmol)和2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺(0.7g,3.93mmol)于正丁醇(10ml)中的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(10ml)。将氯化氢气体加入至所述溶液，然后过滤，从而产生0.4g白色固体的产物。
实施例124
将实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐(20mg,0.05mmol)、三乙胺(20mg,0.2mmol)、异丙基磺酰氯(8mg,0.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物，于室温下搅拌4h。将水加入至所述反应混合物，然后将其用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生9.5mg浅黄色固体的产物。
实施例125和126
实施例125和126的产物按照与实施例124相同的程序制备，其使用实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐，以及甲烷磺酰氯或4-氟苯磺酰氯。
实施例127
将实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐(30mg,0.08mmol)和甲基乙基酮(18mg,0.25mmol)于甲醇(0.8ml)中的溶液，于室温下搅拌30min。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(71.2mg,0.34mmol)和催化剂量的乙酸。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以终止反应。用二氯甲烷提取所述反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生32mg白色固体的产物。
实施例128-145
实施例128-145的产物按照与实施例127相同的程序制备，其使用实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐，以及3-戊酮、2,6-二甲基-4-庚酮、4,4-二甲基-2-戊酮、3-羟基-3-甲基-2-丁酮、4-庚酮、2-己酮、5-甲基-2-己酮、环己酮、2-氧代乙基氨甲酸叔丁酯、1-苄基-4-哌啶酮、丙酮、1-苯甲酰基-4-哌啶酮、1-乙酰基-4-哌啶酮、环辛酮、环丁酮、环戊酮、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或2-苄氧基乙醛。
实施例146
将实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐(18mg,0.05mmol)、丙酸(4.6μl,0.06mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.8mg,0.06mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(8.3mg,0.06mmol)、二异丙基乙胺(19.4μl,0.11mmol)和二氯甲烷(1ml)的混合物，于室温下搅拌过夜。所述反应混合物用二氯甲烷稀释,用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=70/1)纯化，从而产生13.4mg白色固体的产物。
实施例147-167
实施例147-167的产物按照与实施例146相同的程序制备，其使用实施例60制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐，以及特戊酸、2,2-二甲基丁酸、惕各酸、己酸、3-苯基丙酸、吲哚-3-乙酸、2-羟基异丁酸、3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-羟基苯基)丙酸、乙酰丙酸、乙醇酸、苄氧基乙酸、苯氧基乙酸、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐、3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐、乙氧基乙酸、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸、苄氧基羰基氨基乙酸、N-(叔)-丁氧基羰基-L-γ-氨基丁酸或哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯。
实施例168
将制备例15制备的(R)-2-氯-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶(20mg,0.083mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(12.6mg,0.091mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于微波反应器(450W)中反应40min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(1ml)。将氯化氢气体加入至所述溶液，然后将其于室温下搅拌1h。将所述反应混合物过滤，从而产生9mg白色固体的产物。
实施例169
白色固体形式的产物按照与实施例168相同的程序制备，其使用制备例15制备的(R)-2-氯-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶和制备例19制备的2,5-二氨基苄腈。
实施例170和171
实施例170和171的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例6制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；以及(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例172
将制备例6制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈(20mg,0.07mmol)和(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷(8mg,0.07mmol)于异丙醇(1ml)中的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后过滤。将所得浅黄色固体干燥，从而产生12mg产物。
实施例173
浅黄色固体形式的产物按照与实施例172相同的程序制备，其使用制备例6制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈和3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例174
将制备例6制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈(200mg,0.7mmol)和(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷(69.9mg,0.7mmol)于异丙醇(1.4ml)中的溶液，于微波反应器(450W)中反应30min。所述反应混合物冷却至室温，然后过滤，从而产生209mg浅灰色固体产物。
实施例175和176
实施例175和176的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例7制备的N1-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺；以及(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例177
浅黄色固体形式的产物，按照与实施例172相同的程序制备，其使用制备例7制备的N1-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺，和(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例178
白色固体形式的产物按照与实施例172相同的程序制备，其使用制备例3制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)苄腈，和(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
实施例179
白色固体形式的产物按照与实施例47相同的程序制备，其使用实施例56制备的(S)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
实施例180和181
实施例180和181的产物按照与实施例172相同的程序制备，其使用制备例8制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈；以及(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例182
将制备例8制备的5-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-氟苄腈(0.2g,0.67mmol)和3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(0.2g,1.0mmol)于异丙醇(3ml)中的溶液，于100℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(1ml)。将氯化氢气体加入至所述溶液，然后将其于室温下搅拌1h。将所述反应混合物过滤，从而产生0.1g白色固体的产物。
实施例183
白色固体形式的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例10制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-2-胺，和吡咯烷。
实施例184
<步骤1>(2S,4R)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
将制备例1制备的4-氯-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(50mg,0.19mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(27.3mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(49μl,0.38mmol)在异丙醇(1.0ml)中的溶液，于微波反应器(500W)中反应30min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化，从而产生30mg标题化合物。
<步骤2>(2S,4R)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
将步骤1制备的(2S,4R)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(30mg,0.08mmol)和催化剂量的硫酸于甲醇(3ml)中的溶液，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，从而产生30mg标题化合物。所得产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤3>(3R,5S)-1-[2-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-4-基]-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇
将步骤2制备的(2S,4R)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(20mg,0.05mmol)和硼氢化钠(12.1mg,0.32mmol)于乙醇(1ml)中的溶液，搅拌3h，然后向其中加入饱和氯化铵水溶液，以终止反应。用二氯甲烷提取所述反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1)纯化，从而产生14mg白色固体的标题化合物。
实施例185
将制备例4制备的N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺(13mg,0.05mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(9.1mg,0.09mmol)、二异丙基乙胺(17.6mg,14mol)于异丙醇(0.5ml)中的混合物，于微波反应器(300W)中反应2h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，从而产生17.1mg黄色液体产物。
实施例186-192
实施例186-192的产物按照与实施例185相同的程序制备，其使用制备例4制备的N-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-胺；以及(R)-吡咯烷-2-基甲醇、吡咯烷-2-基甲醇、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2-甲基吡咯烷、(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯或N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。
实施例193
白色固体形式的产物按照与实施例26相同的程序制备，其使用制备例20制备的(S)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇，和6-氨基吲哚。
实施例194-215
实施例194-215的产物按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例20制备的(S)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇；以及3-氨基苄腈、3-(甲硫基)苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、5-氨基吲哚、制备例22制备的1H-苯并[d]咪唑-5-胺、5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑、4-甲氧基苯胺、3-氯苯胺、3-甲氧基苯胺、3-(三氟甲基)苯胺、5-氯-2-甲基苯胺、5-甲氧基-2-甲基苯胺、4-氨基-2-氯甲苯、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、6-氨基喹啉、4-甲基-3-硝基苯胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、3-硝基-1,4-苯二胺、5-氨基-2-甲基苄腈、5-氨基-2-氟苄腈或制备例19制备的2,5-二氨基苄腈。
实施例216
将3-氨基喹啉(22mg,0.15mmol)加入至制备例20制备的(S)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇(30mg,0.12mmol)、乙酸钯(0.5mg,2mol%)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.1mg,3mol%)、碳酸铯(78mg,0.24mmol)和无水1,4-二噁烷(1ml)的混合物中。将所述反应混合物于微波反应器(600W)中搅拌1h。所述反应混合物冷却至室温，悬浮于二氯甲烷中，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生29.8mg浅黄色固体的产物。
实施例217
<步骤1>(S)-1-(6-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}二氢吲哚-1-基)乙酮
浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例20制备的(S)-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲醇，和1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚。所述产物不经进一步纯化而用于随后的反应中。
<步骤2>(S)-2-{1-[2-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇
将步骤1制备的(S)-1-(6-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}二氢吲哚-1-基)乙酮(45.7mg,0.12mmol)和3N盐酸溶液(1.5ml)的混合物，在搅拌下回流2h。所述反应混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液碱化至pH8-9，然后用二氯甲烷提取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=40/1)纯化，从而产生19.2mg无色油状的产物。
实施例218
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例135制备的(S)-3-{4-[3-(环己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例219
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例138制备的(S)-3-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例220
白色固体形式的产物按照与实施例47相同的程序制备，其使用实施例136制备的(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
实施例221
将实施例137制备的(S)-3-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈(110mg,0.22mmol)和钯/炭(11mg,10wt%)于甲醇(2.2ml)中的溶液，于室温在氢气氛下搅拌5h，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化，从而产生28mg白色固体的产物。
实施例222
将实施例221制备的(S)-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈(15mg,0.04mmol)和丁醛(2.7mg,0.04mmol)于甲醇(0.4ml)中的溶液，于室温下搅拌30min，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.7mg,0.08mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以终止反应。用二氯甲烷提取所述反应混合物。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生4.0mg白色固体的产物。
实施例223
将制备例11制备的3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈(20mg,0.07mmol)和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(9.8mg,0.08mmol)于异丙醇(0.3ml)中的溶液，于微波反应器(450W)中反应30min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生26.7mg白色固体的产物。
实施例224-227
实施例224-227的产物按照与实施例223相同的程序制备，其使用制备例11制备的3-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)苄腈；以及(S)-吡咯烷-2-基甲醇、(R)-2-甲基吡咯烷,(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例228-232
实施例228-232的产物按照与实施例223相同的程序制备，其使用制备例12制备的5-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈，以及(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺、(S)-吡咯烷-2-基甲醇、(R)-2-甲基吡咯烷、(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例233
白色固体形式的产物按照与实施例47相同的程序制备，其使用实施例227制备的(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例234
白色固体形式的产物按照与实施例47相同的程序制备，其使用实施例232制备的(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例235-237
实施例235-237的产物按照与实施例127相同的程序制备，其使用实施例233制备的(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐，以及丙酮、乙醛(2eq.)或环丙烷甲醛。
实施例238-240
实施例238-240的产物按照与实施例127相同的程序制备，其使用实施例234制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐，以及酮、乙醛(2eq.)或环丙烷甲醛。
实施例241
将制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(20mg,0.07mmol)和4-氯-3-硝基苯胺(13.5mg,0.08mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于微波反应器(450W)反应50min。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化，从而产生26.1mg浅黄色固体的产物。
实施例242-259
实施例242-259的产物按照与实施例241相同的程序制备，其使用制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及3-(甲硫基)苯胺、6-氨基吲哚、3-(三氟甲基)苯胺、7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、2-氯-4-氨基甲苯、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺、5-氨基-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯、5-氨基-2-氟苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺、2-硝基苯-1,4-二胺、5-氯-2-甲基苯胺、3-氨基苯甲酰胺、3-氨基-N-甲基苯甲酰胺、3-氨基苄基胺或3-氨基-4-氯苯甲酰胺。
实施例260
将制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(20mg,0.08mmol)和制备例19制备的2,5-二氨基苄腈(9.5mg,0.07mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于微波反应器(450W)中反应40min。所述反应混合物冷却至室温然后过滤，从而产生17.1mg黄色固体的产物。
实施例261和262
实施例261和262的产物按照与实施例260相同的程序制备，其使用制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺或3,5-二氨基苄腈。
实施例263-273
实施例263-273的产物按照与实施例26相同的程序制备，其使用制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及6-氨基吲哚,5-氯-2-甲基苯胺,4-氟-3-(三氟甲基)苯胺,4-氟-1,3-二氨基苯,3-(三氟甲基)苯胺,5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺,3-硝基苯胺,1,4-苯二胺,5-氨基-2-氯苯酚,4-氨基水杨酸或5-氨基水杨酸。
实施例274-282
将实施例274-282的产物按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例13制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及5-氨基-邻甲苯酚、4-氨基-2-氯苯酚、4-氨基-邻甲苯酚、4-氨基-2-氟苯酚、3-羟基-4-甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-甲基苯胺、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、3,4-二甲基苯胺或3-氟-4-甲基苯胺。
实施例283
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例248制备的(S)-N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例284
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例249制备的(S)-N-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例285
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例252制备的(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例286
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例254制备的(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例287
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例54制备的(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例288
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例241制备的(S)-N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例289
白色固体形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例250制备的(S)-5-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯。
实施例290
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例241制备的(S)-N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例291
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例248制备的(S)-N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例292
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例249制备的(S)-N-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例293
浅黄色固体形式的产物按照与实施例260相同的程序制备，其使用制备例14制备的N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，和2-硝基苯-1,4-二胺。
实施例294-309
实施例294-309的产物按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例14制备的N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及3-氨基苄腈、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3-甲氧基苯胺、5-甲氧基-2-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3-(三氟甲基)苯胺、3-氯苯胺、5-氯-2-甲基苯胺、2-氯-4-氨基甲苯、3-(甲硫基)苯胺、5-氨基吲哚、5-氨基-2-(三氟甲基)苯并咪唑、6-氨基喹啉或7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮。
实施例310
浅黄色固体形式的产物按照与实施例216相同的程序制备，其使用制备例14制备的N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，和3-氨基喹啉。
实施例311和312
实施例311和312的产物按照与实施例26相同的程序制备，其使用制备例14制备的N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及制备例19制备的2,5-二氨基苄腈，或4-氟-1,3-苯二胺。
实施例313-329
实施例313-329的产物按照与实施例241相同的程序制备，其使用制备例15制备的(R)-2-氯-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶，以及4-氯-3-硝基苯胺、3-(甲硫基)苯胺、6-氨基吲哚、3-(三氟甲基)苯胺、7-氨基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、2-氯-4-氨基甲苯、3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺、2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺、5-氨基-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯、5-氨基-2-氟苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、制备例19制备的2,5-二氨基苄腈、2-硝基苯-1,4-二胺或1-(6-氨基二氢吲哚-1-基)乙酮.
实施例330
浅黄色油状形式的产物按照与实施例216相同的程序制备，其使用制备例15制备的(R)-2-氯-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶，和5-氯-2-甲基苯胺。
实施例331
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例324制备的(R)-2-甲氧基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯基氨基甲酸苄酯。
实施例332
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例313制备的(R)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例333
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例320制备的(R)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例334
浅黄色油状形式的产物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例321制备的(R)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例335
将实施例145制备的(S)-3-(4-{3-[2-(苄氧基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈(60mg,0.13mmol)、钯/炭(12mg,10wt%)和催化剂量的浓HCl于甲醇(6.0ml)中的溶液，于室温在氢气氛下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物溶解于乙酸乙酯(1ml)，然后向其中加入氯化氢气体。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生39.0mg白色固体的产物。
实施例336
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例229制备的(S)-5-{4-丁基-6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈。
实施例337和338
实施例337和338的产物按照与实施例223相同的程序制备，其使用制备例16制备的N1-(4-丁基-6-氯嘧啶-2-基)-3-硝基苯-1,4-二胺，以及(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺或(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷。
实施例339
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例111制备的(S)-3-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈。
实施例340
白色固体形式的产物按照与实施例168相同的程序制备，其使用制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶，和2-硝基-1,4-苯二胺。
实施例341
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例208制备的(S)-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇。
实施例342
将制备例21制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺(19.4mg,0.11mmol)和正丁醇(1ml)的混合物，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml).将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生11.1mg白色固体的产物。
实施例343-361
实施例343-361的产物按照与实施例342相同的程序制备，其使用制备例21制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以及制备例23制备的2-甲基苯-1,4-二胺、4-氯-3-硝基苯胺,3-(甲硫基)苯胺、6-氨基吲哚,3-(三氟甲基)苯胺、5-氯-2-甲基苯胺、4-氨基-2-氯甲苯、3-硝基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、5-氨基-2-氟苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、制备例19制备的2,5-二氨基苄腈、(5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、2-硝基-1,4-苯二胺、3,5-双(三氟甲基)苯胺或3,5-二甲氧基苯胺。
实施例362
将制备例21制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)、3,5-二氨基苄腈(14.6mg,0.11mmol)于丁醇(1ml)中的溶液，在搅拌下回流过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。于0℃将盐酸加入至所得残留物。将所得悬浮液于室温下搅拌2h，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤。将所述固体溶解于二氯甲烷(10ml)，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将所述溶液搅拌30min，然后用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生11.7mg白色固体的标题化合物。
实施例363
白色固体形式的产物按照与实施例362相同的程序制备，其使用制备例21制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和3-氨基苯磺酰胺。
实施例364
将钯/炭(25mg,10wt%)加入至实施例32制备的(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺(20mg,0.06mmol)于甲醇(2ml)的溶液中。所述反应混合物于室温在氢气氛(30巴)下搅拌3h，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生4.4mg浅黄色固体的产物。
实施例365
浅黄色固体形式的产物(4.4mg)按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例31制备的(S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例366
浅黄色固体形式的产物(7.2mg)按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例40制备的(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例367
<步骤1>(S)-2-甲氧基-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苯基氨基甲酸苄酯
浅黄色油状形式的标题化合物(15mg)按照与实施例27相同的程序制备，其使用制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶和(5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄酯。
<步骤2>(S)-4-甲氧基-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺
浅黄色固体形式的标题化合物(7.8mg)按照与实施例364相同的程序制备，其使用步骤1制备的(S)-2-甲氧基-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苯基氨基甲酸苄酯。
实施例368
浅黄色油状形式的标题化合物按照与实施例217相同的程序制备，其使用制备例2制备的(S)-2-氯-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶，和1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚。
实施例369
浅黄色固体形式的产物按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例351制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例370
<步骤1>(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺
浅黄色固体形式的标题化合物按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例358制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
<步骤2>(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺二盐酸盐
浅黄色固体形式的标题化合物按照与实施例118中相同的程序制备，其使用步骤1制备的N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺。
实施例371
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例362制备的(S)-3-氨基-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-氨基]苄腈。
实施例372
将环丙烷甲醛(6.51ml,0.09mmol)加入至实施例344制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐(30mg,0.07mmol)于甲醇(1ml)的溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌30min，然后向其中加入氰基硼氢化钠(6.84mg,0.11mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌过夜，然后向其中加1N盐酸溶液。将所述反应混合物搅拌30min，用1N氢氧化钠溶液中和，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇=20/1)纯化，从而产生5.9mg浅黄色固体的产物。
实施例373
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例358制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例374
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例351制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例375
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例350制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例376
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例353制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈二盐酸盐。
实施例377
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐。
实施例378
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例345制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例379
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例347制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例380
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例348制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例381
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例349制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例382
浅黄色固体形式的产物按照与实施例372相同的程序制备，其使用实施例357制备的(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺二盐酸盐。
实施例383
白色固体形式的产物按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例374制备的(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例384
白色固体形式的产物按照与实施例364相同的程序制备，其使用实施例375制备的(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例385
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例376制备的(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈。
实施例386
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例374制备的(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺。
实施例387
<步骤1>1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
白色固体形式的标题化合物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例3制备的3-(4-氯-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈，和3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷。
<步骤2>3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐
白色固体形式的标题化合物按照与实施例47相同的程序制备，其使用步骤1制备的1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨甲酸叔丁酯。
<步骤3>3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈
白色固体形式的标题化合物按照与实施例372相同的程序制备，其使用步骤2制备的3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈二盐酸盐。
<步骤4>3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈二盐酸盐
白色固体形式的标题化合物按照与实施例118相同的程序制备，其使用步骤3制备的3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例388-392
实施例388-392的产物按照与实施例1相同的程序制备，其使用制备例9制备的4-氯-6-乙基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺，以及L-脯氨醇,(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷、(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2-甲基吡咯烷或(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例393
将实施例57制备的(R)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈(30mg,0.09mmol)、苯酚(13.1mg,0.14mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(37μl,0.14mmol)于甲苯(0.5mol)中的溶液，于微波反应器(400W)中搅拌1h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=100/1)纯化，从而产生4.0mg浅黄色油状产物。
实施例394
产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例77制备的(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。
实施例395
将催化剂量的钯/炭加入至实施例165制备的(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(120mg,0.2mmol)于甲醇(3ml)的溶液中。所述反应混合物于室温在氢气氛下搅拌过夜。所述反应混合物通过硅藻土垫过滤。所得滤液于减压下浓缩，从而产生21.2mg无色油状的产物。
实施例396
产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例110制备的(S)-3-(4-{3-[4-(二甲基氨基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈。
实施例397
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例214制备的(S)-2-氟-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈。
实施例398
浅红色固体形式的所述化合物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例212制备的(S)-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇。
实施例399
浅红色固体形式的所述化合物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例210制备的(S)-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]甲醇。
实施例400
浅红色固体形式的所述化合物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例208制备的(S)-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇。
实施例401
浅红色固体形式的所述化合物按照与实施例221相同的程序制备，其使用实施例196制备的(S)-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇。
实施例402
于室温将戴斯-马丁氧化剂(449mg,1.06mmol)加入至实施例194制备的(S)-3-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈(238mg,0.71mmol)于二氯甲烷(3.5ml)的溶液中,然后搅拌4h。于室温继续将戴斯-马丁氧化剂(449mg,1.06mmol)加入至所述反应混合物，然后将其搅拌过夜。将所述反应混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，从而产生154mg浅黄色油状产物。
实施例403
实施例402制备的(S)-3-[4-(2-甲酰基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈(20mg,0.06mmol)和甲胺盐酸盐(4.8mg,0.07mmol)于甲醇(0.5ml)中的溶液，于室温下搅拌30min。将三乙酰氧基硼氢化钠(25.3mg,0.12mmol)和乙酸(5.1μl,0.09mmol)加入至所述反应混合物,然后将其于室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入至所述反应混合物，然后将其用二氯甲烷提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇=1/1)纯化，从而产生7mg无色油状的产物。
实施例404-407
实施例404-407的产物按照与实施例403相同的程序制备，其使用实施例402制备的(S)-3-[4-(2-甲酰基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈，以及环丁基胺盐酸盐、4-氟苄基胺、正丙基胺或乙醇胺。
实施例408
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例294制备的N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例409
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例295制备的N-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例410
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例297制备的N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例411
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例328制备的(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺。
实施例412
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例323制备的(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺。
实施例413
浅黄色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例377制备的(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈。
实施例414-421
实施例414-421的产物按照与实施例84相同的程序制备，其使用实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐，以及丙醛、3-(甲硫基)丙醛、吡咯-2-甲醛、4-羟基苯甲醛、丙酮、环丁酮、环戊酮或环己酮。
实施例422
实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐(20mg,0.05mmol)和戊醛(4.3mg,0.05mmol)于甲醇(1ml)中的溶液，于室温下搅拌30min，然后向其中加入氰基硼氢化钠(9.4mg,0.15mmol)。所述反应混合物于室温下搅拌3h，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以终止反应。所述反应混合物用乙酸乙酯提取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(1ml).将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生8mg白色固体的产物。
实施例423和424
实施例423和424的产物按照与实施例422相同的程序制备，其使用实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐，以及特戊醛或4,5-二甲基呋喃-2-甲醛。
实施例425-430
实施例425-430的产物按照与实施例61相同的程序制备，其使用实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐，以及丙酸、2-苯基乙酸、2-(哌啶-1-基)乙酸、2-(吡啶-3-基)乙酸、2-(吡啶-4-基)乙酸或2-(噻吩-2-基)乙酸。
实施例431
浅黄色固体形式的产物按照与实施例124相同的程序制备，其使用实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐和甲磺酰氯。
实施例432
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例431制备的(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺。
实施例433
于室温下将异氰酸乙酯(7.1mg,0.1mmol)缓慢加入至实施例354制备的(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈二盐酸盐(20mg,0.05mmol)和二异丙基乙胺(0.03ml,0.14mmol)于二氯甲烷(1ml)的溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌30min。将水加入至所述反应混合物，然后将其用二氯甲烷提取。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml)。将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌2h，然后过滤，从而产生6mg白色固体的产物。
实施例434
浅黄色固体形式的产物按照与实施例84相同的程序制备，其使用实施例179制备的(R)-3-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈二盐酸盐和乙醛。
实施例435
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例418制备的(S)-5-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈。
实施例436-446
实施例436-446的产物按照与实施例26相同的程序制备，其使用制备例24制备的(S)-N-[1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺，以及4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3,5-二氨基苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、5-氨基-2-氟苄腈、4-氟-1,3-苯二胺、4-氯-1,3-苯二胺或制备例19制备的2,5-二氨基苄腈。
实施例447
将制备例25制备的(S)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.23mmol)和制备例19制备的2,5-二氨基苄腈(34mg,0.25mmol)于正丁醇(0.5ml)中的溶液，于130℃搅拌3h。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯/甲醇(1ml/1ml)。所得溶液用氯化氢气体饱和，然后过滤，从而产生46.7mg白色固体产物。
实施例448-457
实施例448-457的产物按照与实施例447相同的程序制备，其使用制备例25制备的(S)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，以及4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3,5-二氨基苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、5-氨基-2-氟苄腈、4-氟-1,3-苯二胺或4-氯-1,3-苯二胺。
实施例458-471
实施例458-471的产物按照与实施例447相同的程序制备，其使用制备例26制备的(S)-1-(6-丁基-2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯，以及制备例19制备的2,5-二氨基苄腈、3-氨基苄腈、5-氨基-2-甲基苄腈、2-硝基-1,4-苯二胺、4-甲基-3-硝基苯胺、4-氟-3-硝基苯胺、4-氯-3-硝基苯胺、3,5-二氨基苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、5-氨基-2-氟苄腈、4-氟-1,3-苯二胺或4-氯-1,3-苯二胺。
实施例472
制备例27制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺(20mg,0.07mmol)和5-氨基-2-甲基苄腈(10.6mg,0.08mmol)于正丁醇(0.5ml)的混合物，于微波反应器(600W)中搅拌1h。所述反应混合物于减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化，从而产生5.9mg黄色油状的产物。
实施例473-481
实施例473-481的产物按照与实施例472相同的程序制备，其使用制备例27制备的(S)-N-[1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-2-羟基乙酰胺，以及5-氨基-2-氟苄腈、3,5-二氨基苄腈、5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺、2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺、4-氟-3-三氟甲基苯胺、4-氟-1,3-苯二胺、4-氯-1,3-苯二胺、2-氯-4-氨基甲苯或4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺。
实施例482
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例474制备的(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺。
实施例483
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例472制备的(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺。
实施例484
将制备例28制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.56mmol)、4-氟苯-1,3-二胺(0.1g,0.61mmol)和二异丙基乙胺(0.2ml,1.12mmol)于正丁醇(2ml)中的溶液，于130℃搅拌过夜。所述反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=20/1)纯化，然后溶解于乙酸乙酯(2ml)。将氯化氢气体加入至所述溶液中。所述反应混合物于室温下搅拌1h，然后过滤，从而产生0.1g白色固体的产物。
实施例485-487
实施例485-487的产物按照与实施例484相同的程序制备，其使用制备例28制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；以及3,5-二氨基苄腈、制备例19制备的2,5-二氨基苄腈，或5-(三氟甲基)-1,3-苯二胺。
实施例488-489
实施例488-489的产物按照与实施例484相同的程序制备，其使用制备例29制备的(S)-1-(2-氯-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯；以及2-(三氟甲基)-1,4-苯二胺或制备例19制备的2,5-二氨基苄腈。
实施例490和491
实施例490和491的产物按照与实施例172相同的程序制备，其使用制备例30制备的4-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺，以及(3S)-(-)-3-(甲基氨基)吡咯烷或(3S)-(-)-3-(乙基氨基)吡咯烷。
实施例492
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例228制备的(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例493
白色固体形式的产物按照与实施例118相同的程序制备，其使用实施例292制备的(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
实施例494
浅黄色固体形式的产物按照与实施例395相同的程序制备，其使用实施例286制备的(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺盐酸盐。
实施例1-494的化合物及其NMR谱数据显示于下述表1-1至1-51中。
表1-1
Figure BDA0000371473040001081
Figure BDA0000371473040001091
Figure BDA0000371473040001101
表1-2
Figure BDA0000371473040001102
Figure BDA0000371473040001111
Figure BDA0000371473040001121
表1-3
Figure BDA0000371473040001122
Figure BDA0000371473040001131
Figure BDA0000371473040001141
表1-4
Figure BDA0000371473040001142
Figure BDA0000371473040001151
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表1-5
Figure BDA0000371473040001162
Figure BDA0000371473040001171
表1-6
Figure BDA0000371473040001182
Figure BDA0000371473040001191
Figure BDA0000371473040001201
表1-7
Figure BDA0000371473040001211
Figure BDA0000371473040001221
表1-8
Figure BDA0000371473040001241
Figure BDA0000371473040001251
表1-9
Figure BDA0000371473040001261
Figure BDA0000371473040001271
Figure BDA0000371473040001281
表1-10
Figure BDA0000371473040001282
Figure BDA0000371473040001291
表1-11
Figure BDA0000371473040001302
Figure BDA0000371473040001311
Figure BDA0000371473040001321
表1-12
Figure BDA0000371473040001331
Figure BDA0000371473040001341
表1-13
Figure BDA0000371473040001351
Figure BDA0000371473040001361
Figure BDA0000371473040001371
表1-14
Figure BDA0000371473040001391
表1-15
Figure BDA0000371473040001392
Figure BDA0000371473040001401
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表1-16
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Figure BDA0000371473040001421
Figure BDA0000371473040001431
表1-17
Figure BDA0000371473040001432
表1-18
表1-19
Figure BDA0000371473040001481
Figure BDA0000371473040001501
表1-20
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Figure BDA0000371473040001521
表1-21
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表1-22
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表1-23
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表1-24
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表1-25
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表1-26
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表1-27
Figure BDA0000371473040001662
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表1-28
Figure BDA0000371473040001692
Figure BDA0000371473040001701
Figure BDA0000371473040001711
表1-29
Figure BDA0000371473040001721
Figure BDA0000371473040001731
表1-30
Figure BDA0000371473040001732
Figure BDA0000371473040001741
表1-31
Figure BDA0000371473040001761
Figure BDA0000371473040001771
Figure BDA0000371473040001781
表1-32
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Figure BDA0000371473040001791
Figure BDA0000371473040001801
表1-33
Figure BDA0000371473040001802
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表1-34
Figure BDA0000371473040001822
Figure BDA0000371473040001831
Figure BDA0000371473040001841
表1-35
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Figure BDA0000371473040001851
Figure BDA0000371473040001861
表1-36
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Figure BDA0000371473040001881
表1-37
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Figure BDA0000371473040001901
表1-38
Figure BDA0000371473040001911
Figure BDA0000371473040001921
表1-39
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Figure BDA0000371473040001941
表1-40
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表1-41
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Figure BDA0000371473040001981
表1-42
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Figure BDA0000371473040001991
Figure BDA0000371473040002001
表1-43
Figure BDA0000371473040002002
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表1-44
Figure BDA0000371473040002041
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表1-45
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表1-46
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Figure BDA0000371473040002081
表1-47
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Figure BDA0000371473040002101
Figure BDA0000371473040002111
表1-48
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Figure BDA0000371473040002121
Figure BDA0000371473040002131
表1-49
Figure BDA0000371473040002132
Figure BDA0000371473040002141
Figure BDA0000371473040002151
表1-50
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Figure BDA0000371473040002161
Figure BDA0000371473040002171
表1-51
Figure BDA0000371473040002172
Figure BDA0000371473040002181
实验例1：评估表达人5-HT4(a)的CHO-K1细胞中的激动活性
作为稳定表达人5-HT4(a)的CHO-K1细胞，我们使用GeneBlAzerHTR4-CRE-bla CHO-K1细胞(Invitrogen Corp.)。于37℃和5%CO2的条件下将所述细胞培养于DMEM中，该DMEM添加有10%胎牛血清(FBS)、25mM HEPES(pH7.4)、600μg/ml潮霉素B、0.1mM非必需氨基酸、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。每周转代培养3次，每次转代处于小于80%细胞汇合。在处理测试化合物前一天，用0.5%胰蛋白酶/EDTA收集所述细胞，然后用DMEM稀释为3.125x105细胞/ml，所述DMEM添加有1%FBS、25mM HEPES和0.1mM非必需氨基酸。将32μl稀释的细胞加入至384-孔板(104细胞/孔)，然后孵育过夜。过夜培养后，将8μl含1%DMSO的培养基分别加入至无细胞的对照孔和无刺激的对照孔。8μl含1%DMSO的各测试化合物稀释液(用上述培养基稀释100倍制备好的)分别加入至其余的孔中。在培养箱中培养5h，用按照厂商说明书(i.e.,Invitrogen’sinstruction)制备的底物溶液(8μl/孔)处理所述384-孔板的孔,然后在暗室中再培养2h。基于用β-内酰胺酶裂解产物的荧光值，评估对5-HT4受体的激动活性。使用荧光检测器(Genios Pro)于410nm波长激发后，我们在两个发射波长(第一波长：465nm,第二波长：535nm)测量荧光值。基于各孔在各个波长的荧光强度比率对数据进行分析。基于8种不同浓度的测试化合物的活性，使用“GraphPad Prism”程序通过非线性回归分析计算各EC50值。结果如下述表2-1至2-3所示。
表2-1
实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM)
13 0.12 79 0.44 123 0.0019 175 0.229
17 0.35 80 0.17 125 0.159 176 0.018
18 0.14 81 0.205 127 0.0062 177 0.02
22 0.33 82 0.048 128 0.039 180 0.0087
31 0.13 84 0.031 129 0.323 181 0.00088
32 0.23 85 0.003 131 0.091 182 0.036
33 0.059 86 0.039 133 0.039 185 0.015
34 0.16 87 0.048 134 0.214 186 0.382
36 0.243 88 0.041 135 0.011 187 0.037
40 0.03 89 0.08 136 0.045 189 0.028
41 0.15 90 0.091 137 0.072 190 0.05
42 0.033 91 0.014 138 0.012 191 0.29
43 0.178 92 0.057 139 0.034 192 0.02
44 0.022 93 0.01 140 0.028 194 0.2
45 0.036 94 0.041 141 0.085 195 0.25
46 0.0097 95 0.081 142 0.01 196 0.1
47 0.38 96 0.017 143 0.0066 203 0.3
50 0.012 97 0.046 144 0.036 204 0.47
52 0.33 98 0.094 145 0.046 206 0.16
53 0.098 99 0.0015 146 0.084 207 0.083
54 0.032 100 0.31 149 0.277 208 0.06
55 0.016 102 0.39 150 0.41 210 0.016
56 0.312 103 0.067 151 0.334 211 0.019
57 0.389 104 0.073 153 0.228 212 0.0089
59 0.028 105 0.005 155 0.417 213 0.017
60 0.047 106 0.13 156 0.219 214 0.029
61 0.15 107 0.42 157 0.044 215 0.018
62 0.36 108 0.21 158 0.436 217 0.23
63 0.13 109 0.012 160 0.121 220 0.07
66 0.1 110 0.018 161 0.119 221 0.149
67 0.19 111 0.008 162 0.193 222 0.082
71 0.25 112 0.045 165 0.2 223 0.011
73 0.27 113 0.016 166 0.103 224 0.0043
75 0.22 116 0.0035 170 0.0013 225 0.052
77 0.15 117 0.014 171 0.00064 226 0.052
78 0.28 121 0.005 173 0.004 228 0.014
表2-2
实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM)
229 0.00098 286 0.0047 331 0.138 378 0.015
230 0.047 289 0.062 332 0.046 379 0.0098
231 0.0067 290 0.013 333 0.024 380 0.009
232 0.13 291 0.0074 334 0.085 381 0.0043
233 0.019 292 0.038 337 0.0026 382 0.0051
234 0.0012 293 0.0043 338 0.0032 383 0.0057
235 0.0023 294 0.076 342 0.0055 384 0.077
236 0.209 295 0.048 344 0.0092 387 0.007
237 0.0013 296 0.039 345 0.062 395 0.082
238 0.00039 297 0.028 346 0.014 399 0.13
239 0.115 301 0.11 347 0.03 400 0.033
240 0.0025 302 0.42 348 0.019 401 0.073
241 0.012 303 0.12 349 0.016 402 0.236
242 0.058 304 0.07 350 0.012 403 0.414
243 0.011 305 0.18 351 0.0035 405 0.399
244 0.028 307 0.24 352 0.0027 406 0.402
245 0.053 309 0.076 353 0.01 407 0.254
246 0.04 310 0.37 354 0.003 414 0.0034
247 0.012 311 0.019 355 0.007 415 0.015
248 0.016 312 0.023 357 0.0065 416 0.0074
249 0.0018 313 0.078 358 0.014 417 0.0051
251 0.01 314 0.18 359 0.0021 418 0.0022
252 0.0052 315 0.028 362 0.0021 419 0.0032
253 0.014 316 0.21 364 0.122 420 0.0029
254 0.0015 317 0.14 365 0.027 421 0.0079
255 0.023 318 0.16 366 0.078 422 0.011
260 0.015 319 0.08 367 0.153 423 0.0084
261 0.0071 320 0.041 368 0.182 424 0.02
262 0.0039 321 0.044 369 0.049 425 0.056
268 0.011 322 0.15 370 0.015 426 0.079
270 0.204 323 0.027 372 0.0046 427 0.024
274 0.087 325 0.085 373 0.0043 428 0.066
279 0.078 326 0.028 374 0.0027 429 0.025
280 0.026 327 0.025 375 0.0033 430 0.027
281 0.196 328 0.017 376 0.0037 431 0.029
282 0.103 329 0.18 377 0.0013 433 0.055
表2-3
实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM) 实施例 EC50(nM)
434 0.111 454 0.014 473 0.022
436 0.01 455 0.0038 474 0.0066
437 0.02 456 0.0026 475 0.011
438 0.015 457 0.003 476 0.014
439 0.0075 458 0.0017 477 0.0096
440 0.017 459 0.0034 478 0.024
441 0.0095 460 0.0019 479 0.0064
442 0.041 461 0.0019 480 0.032
443 0.0099 462 0.0026 481 0.0093
444 0.012 463 0.0021 484 0.0058
445 0.0098 464 0.0039 485 0.0024
446 0.0077 465 0.0022 486 0.0014
447 0.0023 466 0.0058 487 0.0021
448 0.0025 467 0.0014 488 0.00077
449 0.0044 468 0.0062 489 0.0015
450 0.0078 469 0.0021 490 0.0048
451 0.003 470 0.0025 491 0.0029
452 0.0033 471 0.0033 492 0.019
453 0.0016 472 0.0075 493 0.024
如表2-1至2-3所示，本发明的化合物作为5-HT4受体激动剂具有优异的活性，因此，其可应用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍。

Claims (15)

1.式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用：
<式1>
Figure FDA0000371473030000011
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure FDA0000371473030000021
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
2.根据权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基和C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或甲酰基，
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式1化合物或其药学上可接受的盐的应用，其中所述胃肠蠕动功能障碍为胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。
4.用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物组合物，包括治疗上有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体：
<式1>
Figure FDA0000371473030000051
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure FDA0000371473030000061
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基,
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基和C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；或甲酰基，
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基,
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述胃肠蠕动功能障碍为胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。
7.式1的化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
Figure FDA0000371473030000091
其中，
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰氨基、C1-5烷基羰基氨基、C1-5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或
选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3-二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二-C1-5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、乙酰基和C1-5烷基磺酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或桥氧(=O)基,
R3为氢；羟基；C1-5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式A-E(其中式A-E中*表示连接至式1化合物的位置)，
Figure FDA0000371473030000101
R4为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C1-5烷基，
R5为任选地用苯基取代的C1-5烷基；或任选地用苯基或C3-6环烷基取代的C2-6烯基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢；或C1-5烷基，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基，和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素或氨基取代)、C1-5烷氧基(其中所述C1-5烷氧基任选地用卤素取代)、C1-5烷硫基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：喹啉基、苯并吡喃酮基、吲哚基、吲哚啉基和苯并咪唑基，其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：C1-5烷基(其中所述C1-5烷基任选地用卤素取代)和乙酰基，
R2为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：羟基、C1-5烷氧基、苄基氨基(其中所述苄基氨基任选地用卤素取代)、苯基氨基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基和羟基-C1-5烷基氨基；C1-5烷氧基羰基；羟基羰基；或甲酰基,
R3为氢；羟基；任选地由选自下组的取代基取代的C1-5烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基和单-或二-C1-5烷基氨基；或选自下组的基团：式A、B、D和E，
R4为氢，
R5为C1-5烷基，
R6为任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：羟基、卤素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单-或二-C1-5烷基氨基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基、苯氧基、苄氧基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、C1-5烷氧基和羟基)、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任选地用苄基取代)、C3-6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C3-6环烷基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C1-10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，
R7为氢，
R8和R9彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C1-10烷基：氨基、C1-5烷氧基羰基氨基、羟基、C1-5烷硫基、C3-10环烷基、苯基(其中所述苯基任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、C1-5烷基、单-或二-C1-5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C1-5烷氧基和C1-5烷基羰氧基)、苯硫基、吡咯基、呋喃基(其中所述呋喃基任选地用单-或二-C1-5烷基取代)、吡啶基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C1-5烷基或C1-5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C1-5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基(其中所述苯基部分任选地用卤素取代)；或C3-10环烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：
N-(4-氟苯基)-4-丙基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(S)-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇;
(R)-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-(4-氟苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(R)-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-丙基-6-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-{2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
N-{1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
(S)-1-[2-(4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇;;
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-5-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3-甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-3-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-7-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮；
(S)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺;
(S)-2-氟-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-氨基-5-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺;
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
3-{4-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；
(S)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-3-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(R)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯；
(R)-3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
3-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}环戊烷甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氟苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-苯氧基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-异丁氧基丙酰胺；
(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氧代-4-苯基丁酰胺；
(S)-2-(4-氨基苯基)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-环戊基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(S,E)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-苯基丁-3-烯酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(苯硫-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}异丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3,3,3-三氟丙酰胺；
3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-{4-[3-(己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环己基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(苯乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-苯基丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-乙基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
3-{4-[(3S)-3-(2-甲基丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-甲氧基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-[双(环丙基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-3-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(吡啶-4-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2-乙基丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(新戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2-氟苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{3-[3-(三氟甲基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{3-[4-(三氟甲基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-4-({1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}甲基)苯基乙酸酯；
(S)-3-(4-{3-[4-(二甲基氨基)苄基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(苯硫-2-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丙基-6-[3-(苯硫-3-基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(二丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-双[3-(甲硫基)丙基]氨基吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-{4-[3-(丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-(4-{3-[3-(甲硫基)丙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}异丙烷-2-磺酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氟苯磺酰胺；
3-{4-[(3S)-3-(仲丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(戊-3-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(2,6-二甲基庚-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(4,4-二甲基戊-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(庚-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(正己-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(5-甲基己-2-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-3-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环辛基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-3-(4-{3-[2-(苄氧基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}棕榈酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2,2-二甲基丁酰胺；
(S,E)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-甲基丁-2-烯酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}己酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-苯基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(4-羟基苯基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-氧代戊酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-苄氧基-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯氧基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-3-(二甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-4-二甲基氨基丁酰胺；
N-(S)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-乙氧基乙酰胺；
N-(S)-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
(S)-2-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯；
(S)-3-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}-3-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-4-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-2-甲基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-2-氨基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-N1-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(R)-3-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(3R,5S)-1-[2-(4-氟苯基)-6-丙基嘧啶-4-基]-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(S)-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(R)-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(R)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-胺；
N-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(S)-1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酸甲酯；
N-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{6-丙基-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[6-丙基-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-氟-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-氨基-5-{4-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-{1-[6-丙基-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-3-{4-[3-(氨基乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-[3-(1-丁基哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-{4-丁基-6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(R)-3-[4-丁基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(R)-5-[4-丁基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丁基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-5-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-3-[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯甲酰胺；
(S)-3-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-[1-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(S)-3-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-4-氯苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-氯-3-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-4-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
(S)-5-{[4-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
(S)-N-(1-{2-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(4-羟基-3-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氟-4-羟基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3,4-二甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{6-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(5-氯-2-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{2-[3-(甲硫基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[2-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-(1-{6-丙基-2-[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-{1-[6-丙基-2-(喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[6-丙基-2-(喹啉-3-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(R)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-基胺；
(R)-N-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(R)-4-甲基-7-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2H-苯并吡喃-2-酮；
(R)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-基胺；
(R)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基胺;
(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(R)-2-甲氧基-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯基氨基甲酸苄酯；
(R)-2-氟-5-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(R)-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺;
(R)-1-{6-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]二氢吲哚-1-基}乙酮；
(R)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(R)-4-甲氧基-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(R)-4-氯-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(R)-4-氟-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(R)-4-甲基-N1-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]苯-1,3-二胺；
(S)-3-{4-[3-(2-羟基乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-甲基苯-1,4-二胺;
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-氟苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲基苄腈；
(S)-2-氨基-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸苄酯；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]氨基}苄腈；
(S)-3-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苯磺酰胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-4-氟-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-4-甲基苯-1,3-二胺；
(S)-4-甲氧基-N1-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-N-{4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}二氢吲哚-6-胺；
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-甲基苯-1,3-二胺;
(S)-N1-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基]-4-氟苯-1,3-二胺;
(S)-N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3-硝基苯基)-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[3-(甲硫基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-4-甲基苯-1,3-二胺;
(S)-N1-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺;
3-{4-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-{1-[6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-N-{1-[6-乙基-2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
4-乙基-N-(4-氟苯基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-乙基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-3-[4-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-2-氨基-N-{1-[2-(3-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基}甲醇；
(S)-3-[4-(2-甲酰基吡咯烷-1-基)-6-丙基嘧啶-2-基氨基]苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(环丁基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(4-氟苄基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-丙基-6-{2-[(丙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-3-(4-{2-[(2-羟基乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-丙基-6-[3-(丙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-甲基-5-(4-{3-[3-(甲硫基)丙基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-5-(4-{3-[(1H-吡咯-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(4-羟基苄基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-5-{4-[3-(环己基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-2-甲基-5-{4-[3-(新戊基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-(4-{3-[(4,5-二甲基呋喃-2-基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苄腈；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-苯基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-(苯硫-2-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺；
(S)-1-(1-{2-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-3-乙基脲；
(R)-3-(4-{3-[(二乙基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}-6-丙基嘧啶-2-基氨基)苄腈；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-甲基-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氟-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(4-氯-3-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丁基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丁基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-{6-丁基-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-丁基-2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(4-氨基-3-氰基苯基氨基)-6-丁基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
(S)-2-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-4-丁基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氟-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氯苯-1,3-二胺；
(S)-2-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-3-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-硝基苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-丁基-N-(4-氯-3-硝基苯基)-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺；
(S)-3-氨基-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；
(S)-5-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基氨基}-2-氟苄腈；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氟苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-丁基-6-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基}-4-氯苯-1,3-二胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-5-氰基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氟苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氨基-4-氯苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-6-丙基嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-羟基-N-(1-{2-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-4-氟-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}苯-1,3-二胺；
(S)-3-氨基-5-({4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-2-氨基-5-({4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-N1-{4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-5-(三氟甲基)苯-1,3-二胺；
(S)-N1-{4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯-1,4-二胺；
(S)-2-氨基-5-({4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-基}氨基)苄腈；
(S)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-丙基嘧啶-2-胺；
(S)-4-[3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-丙基嘧啶-2-胺；以及
(S)-N-(1-{2-[(3,4-二氨基苯基)氨基]-6-丙基嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺。
10.制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
将式2化合物与式3化合物反应以获得式4化合物；
将式4化合物进行甲基化以获得式5化合物；
将式5化合物与R1-NH2反应以获得式6化合物；
将式6化合物进行卤化以获得式7化合物；以及
将式7化合物与式8化合物反应以获得式1化合物：
Figure FDA0000371473030000441
其中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求7中所定义；且X为卤素。
11.制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
对式4化合物进行卤化以获得式11化合物;
将式11化合物与式8化合物反应以获得式12化合物；以及
将式12化合物与R1-NH2反应以获得式1化合物：
Figure FDA0000371473030000451
其中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求7中所定义；且X为卤素。
12.制备式1b化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式1化合物与有机酸或酰基卤反应：
Figure FDA0000371473030000461
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求7中所定义。
13.制备式1b化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式12a化合物与有机酸或酰基卤反应式以获得12b化合物；并将式12b化合物与R1-NH2反应以获得式1b化合物：
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求7中所定义；且X为卤素。
14.制备式1c化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使用醛或酮对式1a化合物进行还原胺化：
Figure FDA0000371473030000471
其中，R1、R2、R4、R5、R8和R9如权利要求7中所定义。
15.制备式1c化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
向式12a化合物引入胺保护基以获得式12c化合物;
将式12c化合物进行烷基化以获得式12d化合物；以及
将式12d化合物与R1-NH2反应，然后脱除所述胺保护基：
Figure FDA0000371473030000481
其中，R1、R2、R4、R5和R8如权利要求7中所定义；X为卤素；R9为氢；且P为胺保护基。
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