BR112013020641B1 - Composto, composição farmacêutica, processos para a preparação de composto e respectivo uso ou de seu sal farmaceuticamente aceitável - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, processos para a preparação de composto e respectivo uso ou de seu sal farmaceuticamente aceitável a presente invenção proporciona um derivado de diaminopirimidina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um processo para a sua preparação, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo e um uso do mesmo. o derivado diaminopirimidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis funciona como um agonista do receptor 5-ht~4~ e, portanto, pode ser aplicado utilmente para a prevenção ou o fr difusão da motilidade gastrointestinal, uma das doenças gastrointestinais, tais como a doença do refluxo gastroesofágico (drge), constipação, síndrome do intestino irritável (ibs), dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardo induzido por fármacos, ou atonia gástrica diabética.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO Campo Técnico
[01] A presente invenção diz respeito a um novo agonista do receptor 5-HT4, mais especificamente a um novo derivado de diaminapirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade como um agonista do receptor 5-HT4, a um processo para a preparação do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e um uso dos mesmos.
Antecedentes da Técnica
[02] A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), um dos neurotransmissores, é amplamente distribuído por todo o corpo humano, incluindo, tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. Aproximadamente 95% da serotonina total do corpo humano encontra-se no trato gastrointestinal, enquanto que cerca de 5% da mesma é encontrada no cérebro. Os receptores de serotonina estão localizados em nervos intestinais, células enterocromafinas, músculo liso intestinal, tecidos imunes, etc. Os subtipos de receptores de serotonina incluem, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5- HT7. As interações entre estes diferentes receptores e serotonina são ligadas a várias funções fisiológicas. Por isso, vários estudos têm sido realizados para o desenvolvimento de agentes terapêuticos que sejam capazes de interagir com um subtipo específico de serotonina como um alvo. As pesquisas incluem a identificação de receptores 5-HT4 e agentes ativos que interagem com os mesmos (Langlois e Fischmeister,J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
[03] Foi verificado pelas literaturas precedentes que os agonistas do receptor 5-HT4 são úteis para o tratamento de uma motilidade gastrointestinal anormal, ou seja, a disfunção da motilidade gastrointestinal. A motilidade gastrointestinal anormal pode resultar em vários distúrbios, por exemplo, síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, dispepsia, retardo no esvaziamento gástrico, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), gastroparesia, íleo pós-operatório, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármaco, etc..
[04] Os agonistas dos receptores 5-HT4 representativos divulgados em técnica anteriores incluem tegaserod (um derivado de aminaguanidina, US5.510.353), prucaloprida (um derivado de benzofurano carboxamida, EP0445862), cisaprida (um derivado de benzamida, US4.962.115), mosaprida (EP0243959), etc.. Estes compostos são conhecidos como um agente estimulante da motilidade gastrointestinal.
Revelação da Invenção Problema Técnico
[05] Os presentes inventores verificaram que um certo derivado de diaminapirimidina funciona como um agonista do receptor 5-HT4 e, portanto, pode ser aplicado utilmente para a prevenção ou tratamento de disfunção da motilidade gastrointestinal.
[06] Portanto, a presente invenção fornece o derivado de diaminapirimidina acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um processo para a preparação do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e um uso do mesmo.
Solução Técnica
[07] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um derivado de diaminapirimidina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma disfunção na motilidade gastrointestinal.
[08] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma disfunção na motilidade gastrointestinal compreendendo um derivado de diaminapirimidina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[09] De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um derivado diaminapirimidina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[010] De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do derivado diaminapirimidina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[011] O composto da presente invenção, ou seja, o derivado de diaminapirimidina ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, funciona como um agonista do receptor 5-HT4, e, portanto, pode ser aplicado utilmente para a prevenção ou o tratamento de disfunção da motilidade gastrointestinal, uma das doenças gastrointestinais, tais como o doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos intestinais, ou atonia gástrica diabética.
Melhor Modo de Realização da Invenção
[012] Tal como usado no presente documento, o termo “alquil” refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado. Por exemplo, C1-C6 alquil significa um radical de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metil, etil, propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc -butil, neopentil e isopentil.
[013] O termo “alcoxi ou alquiloxi” refere-se a um radical formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo hidroxil com um grupo alquil. Por exemplo, C1-C6 alcoxi inclui metoxi, etoxi, propoxi, n- butoxi, n-pentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, neopentiloxi e isopentiloxi.
[014] O termo “alquenil” refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo uma ou mais ligações duplas. Por exemplo, C2-C6 alquenil inclui etenil, propenil, butenil, pentenil, e hexenil.
[015] O termo “alquinil” refere-se a um radical tendo uma ou mais ligações triplas de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado. Por exemplo, C2-C6 alquinil inclui etinil, propinil, butinil, pentinil e hexinil.
[016] A presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma disfunção da motilidade gastrointestinal: <Fórmula 1>
Figure img0001
em que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C26 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ouum grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3-dionil,dihidrobenzoimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil, benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil,benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil, e C1-5 alquilsulfonil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, pirrolidinil, e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo an aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O), R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representam a posição fixa ao composto de Fórmula 1),
Figure img0002
R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ouopcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio; ou um grupo C1-5 alquil,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil, halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[017] Em uso para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma disfunção da motilidade gastrointestinal, de acordo com a presente invenção, a disfunção da motilidade gastrointestinal, inclui doenças gastrointestinais, tais como a doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS) , dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos intestinais, ou atonia gástrica diabética. A constipação inclui constipação crônica, constipação idiopática crônica (CIC), constipação induzida por opióides (OIC), etc.. E também, a dispepsia inclui dispepsia funcional.
[018] Em uso para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma disfunção da motilidade gastrointestinal, de acordo com a presente invenção, o composto ou seu sal pode ser o composto de Fórmula 1 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil, e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil, halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[019] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma disfunção na motilidade gastrointestinal compreendendo uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e um carreador farmaceuticamente aceitável: <Fórmula 1>
Figure img0003
em que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C26 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ouum grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3-dionil,dihidrobenzimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil, benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil,benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil, e C1-5 alquilsulfonil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, pirrolidinil, e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O),R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representam a posição fixa ao composto de Fórmula 1),
Figure img0004
R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ou opcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi,benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio, R7 é hidrogênio; ou um grupo C1-5 alquil,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil, halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[020] Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, a disfunção na motilidade gastrointestinal inclui doenças gastrointestinais, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), dispepsia, íleo pós- operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo- obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos intestinais, ou atonia gástrica diabética. A contispação inclui constipação crônica, constipação idiopática crônica (CIC), constipação induzida por opióide (OIC), etc. E também, a dispepsia inclui dispepsia funcional.
[021] Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, o composto ou seu sal pode ser o composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável em que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil, e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; a C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil e C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, e hidroxi- C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil,halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[022] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como agentes diluentes, desintegrantes, lubrificantes, edulcorantes, ou aromatizantes. A composição farmacêutica pode ser formulada para uma forma de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, suspensões, emulsões ou xaropes, ou uma forma de dosagem parentérica, tal como injeção. A forma de dosagem pode ser de várias formas, por exemplo, formas de dosagem para administração única ou para administrações múltiplas.
[023] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender, por exemplo, um diluente (por exemplo, lactose, amido de milho, etc.), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um agente emulsionante, um agente suspensor, um estabilizador, e/ou um agente isotônico. Se necessário, a composição compreende ainda os agentes edulcorantes e/ou aromatizantes.
[024] A composição da presente invenção podem ser administrada por via oral ou parentérica, incluindo as vias intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica de administração. Portanto, a composição da presente invenção pode ser formulada em várias formas, tais como comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou suspensões. No caso de comprimidos para administração oral, carreadores tais como lactose, amido de milho, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, são convencionalmente utilizados. No caso de cápsulas para administração oral, a lactose e/ou amido de milho seco pode ser usado como diluente. Quando uma suspensão aquosa é necessária para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. Se desejado, podem ser utilizados certos agentes edulcorantes e/ou agentes aromatizantes. Para administração intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, as soluções estéreis do ingrediente ativo são usualmente preparadas, e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para administração intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada a fim de tornar a preparação isotônica. A composição da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, salina tendo um nível de pH de 7,4. As soluções podem ser introduzidas na corrente sanguínea intramuscular de um paciente por injeção em bólus local.
[025] O composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz que varia de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia a um paciente em questão. Evidentemente, a dosagem pode ser alterada de acordo com a idade do paciente, peso, suscetibilidade, sintoma ou atividade do composto.
[026] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma disfunção da motilidade gastrointestinal, tal como a doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos, ou atonia gástrica diabética, em um paciente, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o paciente que necessita do mesmo. A constipação inclui constipação crônica, constipação intestinal crônica (CIC), constipação induzida por opióides (OIC), etc. E também, a dispepsia inclui dispepsia funcional.
[027] A presente invenção também fornece um composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável: <Fórmula 1>
Figure img0005
em que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C26 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, e benziloxicarbonilamina; ouum grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3-dionil,dihidrobenzimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil, benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil,benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil, e C1-5 alquilsulfonil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, pirrolidinil, e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O),R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representam a posição fixa ao composto de Fórmula 1),
Figure img0006
R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ou opcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi,benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio; ou a C1-5 alquil,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil, halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[028] Preferencialmente, o composto ou seu sal pode ser o composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável em que, R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil, e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil e C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil, e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluorometil; um grupo trifluoroetil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluorometil, halogênio, C1-5 alcoxi, e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil, ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
[029] O composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ter substituintes que contêm carbono assimétrico e, por conseguinte, sob a forma de mistura racêmica (RS) ou em formas de isômeros ópticos, tais como isômero (R) ou (S). O composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreende tanto mistura racêmica (RS) quanto isômeros ópticos, tais como isômero (R) ou (S). E ainda, o composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode estar na forma de isômero geométrico cis- ou trans-, de acordo com os substituintes tendo por exemplo, a ligação dupla no mesmo. O composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreende ambos os isômeros geométricos cis- e trans-. E ainda, o composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode estar na forma de um ou mais isômeros diastereoméricos ou uma mistura dos mesmos. O composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreende ambos os isômeros diastereoméricos e uma mistura dos mesmos.
[030] O composto de Fórmula 1 da presente invenção podem estar em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. O sal pode ser em uma forma de sal de adição de ácido, que inclui, por exemplo, sais derivados de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico, e sais derivados de um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido oxálico ou ácido trifluoroacético. O sal pode ser preparado por reação de um compost de Fórmula 1, sob a forma de base livre com um ácido inorgânico ou orgânico formador de sal em quantidade estequeométrica ou quantidade em excesso, em um solvente adequado ou uma mistura de dois ou mais solventes.
[031] No uso da composição farmacêutica, do método de tratamento e do composto de acordo com a presente invenção, os compostos mais preferidos incluem um composto (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) selecionado a partir do grupo que consiste em:N-(4-fluorofenil)-4-propil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina;(S)-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;(R)-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol; {1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;N-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluorofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-N-(4-fluorofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- carboxamida;N-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(R)-N-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;2,2,2-trifluoro-N-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2- amina;4-[3-(dimetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina;(S)-N-(4-fluorofenil)-4-propil-6-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluorofenil)-4-{2-[(fenilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina;(S)-terc-butil 1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;4-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2- amina;(S)-N-(4-fluorofenil)-4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-amina;N-{1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-N- metilacetamida;(S)-1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol;(S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-1H- indol-6-amina;(S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-1H- indol-5-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(4-metoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(3-metoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-clorofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-amina; (S)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina;(S)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-3-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-7-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}-4- metil-2H-cromen-2-ona;(S)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina; (S)-2-fluoro-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-2-amina-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2- amina;(S)-terc-butil 1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-ilcarbamato;3-{4-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-N- metilacetamida;(S)-3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-3-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida; (S)-3-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(R)-terc-butil {1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}metilcarbamato;(R)-3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-3-[4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;3-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}butiramida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}ciclopentanecarboxamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- (piperidin-1-il)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}benzamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-4- fluorobenzamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- fenilacetamida; (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (4-fluorofenil)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- fenoxipropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- isobutoxipropanamida;(S)-2-(4-benzilpiperazin-1-il)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (piperidin-1-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-4- oxo-4-fenilbutanamida;(S)-2-(4-aminafenil)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- ciclopentilacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- metoxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (piridin-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (piridin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (piridin-4-il)acetamida; (S,E)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}- 4-fenilbut-3-enamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (tiofen-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}isobutiramida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}- 3,3,3-trifluoropropanamida;3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(hexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(propilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(cicloexilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(benzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(fenetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(3-fenilpropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(3-fluorobenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-hidroxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-etilbenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(isopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(pentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;3-{4-[(3S)-3-(2-metilbutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(isobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-metoxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-fluorobenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[bis(ciclopropilmetil)amina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-2-ilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-3-ilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-4-ilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(2-etilbutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(neopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(2-fluorobenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-propil-6-{3-[3-(trifluorometil)benzilamina]pirrolidin-1- il}pirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-propil-6-{3-[4-(trifluorometil)benzilamina]pirrolidin-1- il}pirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-4-({1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- ilamina}metil)fenilacetate;(S)-3-(4-{3-[4-(dimetilamina)benzilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(tiofen-2-ilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(tiofen-3-ilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(dibutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-bis[3-(metiltio)propil]aminapirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(butilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[3-(metiltio)propilamina]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-N-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-1H- indol-6-amina;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}isopropano-2-sulfonamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}metanossulfonamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-4- fluorobenzenossulfonamida;3-{4-[(3S)-3-(sec-butilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(pentan-3-ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(2,6-dimetilheptan-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4,4-dimetilpentan-2-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(heptan-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(n-hexan-2-ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(5-metilhexan-2-ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(cicloexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilamina}etilcarbamato;(S)-3-{4-[3-(1-benzilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-benzoilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-acetilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclooctilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 3-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilamina}azetidina-1-carboxilato;(S)-3-(4-{3-[2-(benziloxi)etilamina]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}propionamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}pivalamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetilbutanamida;(S,E)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}- 2-metilbut-2-enamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}hexanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- fenilpropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (1H-indol-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- hidroxi-2-metilpropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- (4-metoxifenil)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- (4-hidroxifenil)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-4- oxopentanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- hidroxiacetamida;(S)-2-benziloxi-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- fenoxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (dimetilamina)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-3- (dimetilamina)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-4- dimetilaminabutanamida;N-(S)-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- etoxiacetamida;N-(S)-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2- (2-metoxietoxi)acetamida;(S)-benzil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-ilamina}-2-oxoetilcarbamato;(S)-terc-butil 3-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilamina}-3-oxobutilcarbamato;(S)-terc-butil 4-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilcarbamoyl}piperidina-1-carboxilato;(R)-2-metil-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-2-amina-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-N1-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(R)-3-{4-[3-(aminametil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-fluoro-5-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-fluoro-5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- fluorobenzonitrila;N-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina; (3R,5S)-1-[2-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-4-il]-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol;(S)-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(R)-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(R)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-1H- indol-6-amina;N-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina;(S)-metil 1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidina-2-carboxilato;N-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-3-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-2- il)metanol;(S)-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(1H-indol-5-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-ilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-(1-{6-propil-2-[2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5- ilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(3-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(3-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-(1-{6-propil-2-[3-(trifluorometil)fenilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin- 2-il)metanol;(S)-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-(1-{2-[4-amina-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-2-fluoro-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-amina-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-{1-[2-(indolin-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-3-{4-[3-(aminaetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(piperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-butilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-cianofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-3-{4-butil-6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(R)-3-[4-butil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 1-[6-butil-2-(3-cianofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(S)-5-{4-butil-6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(R)-5-[4-butil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina]-2- metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-terc-butil 1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamina]-2- metilbenzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}- 2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3- il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-N-(1-{6-propil-2-[3-(trifluorometil)fenilamina]pirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-benzil 5-[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metoxifenilcarbamato;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-3-[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzamida;(S)-3-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amina}-N- metilbenzamida;(S)-N-[1-(2-{[3-(aminametil)fenil]amina}-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il]acetamida;(S)-3-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amina}-4- clorobenzamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-aminafenil)amina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3- il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-cloro-3-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;ácido (S)-4-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amina}-2-hidroxibenzóico;ácido (S)-5-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amina}-2-hidroxibenzóico;(S)-N-(1-{2-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-hidroxi-3-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-metoxi-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-[1-(2-{[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]amina}-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il]acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3,4-dimetilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3- il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-fluoro-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamidaN-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(3-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-(1-{6-propil-2-[3-(trifluorometil)fenilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin- 3-il)acetamida;N-{1-[2-(3-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3- il)acetamida;N-{1-[2-(1H-indol-5-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-(1-{6-propil-2-[2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5- ilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;N-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(3-amina-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(R)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6-propilpirimidin-2- ilamina;(R)-N-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6- amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;(R)-4-metil-7-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]- 2H-cromen-2-ona;(R)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-N-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2- ilamina;(R)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-amina;(R)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamina;(R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(R)-benzil 2-metoxi-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]fenilcarbamato;(R)-2-fluoro-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(R)-1-{6-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]indolin- 1-il}etanona;(R)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-amina;(R)-4-metoxi-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-cloro-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-fluoro-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-metil-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(S)-3-{4-[3-(2-hidroxietilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- metilbenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6-propilpirimidin-2- amina;(S)-N-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6- amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2- amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- fluorobenzonitrila;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- metilbenzonitrila;(S)-2-amina-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-benzil 5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- metoxifenilcarbamato;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)-6-propilpirimidin- 2-amina;(S)-3-amina-5-{[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]amina}benzonitrila;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzenossulfonamida;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;(S)-4-fluoro-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-4- metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-4-metoxi-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;(S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}indolin- 6-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4- metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4- fluorobenzeno-1,3-diamina;(S)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-fluorobenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-4-metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-{1-[6-etil-2-(4-fluorofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-N-{1-[6-etil-2-(4-fluorofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida;(S)-4-etil-N-(4-fluorofenil)-6-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)pirimidin-2- amina;4-etil-N-(4-fluorofenil)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina;(S)-4-etil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2- amina;(S)-3-[4-(3-fenoxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-2-amina-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-{1-[2-(3-amina-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-amina-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-3-[4-(2-formilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(metilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(ciclobutilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(4-fluorobenzilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila; (S)-3-(4-propil-6-{2-[(propilamina)metil]pirrolidin-1-il}pirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(2-hidroxietilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin- 2-ilamina)benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-propil-6-[3-(propilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-metil-5-(4-{3-[3-(metiltio)propilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(4-hidroxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(cicloexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}- 2-metilbenzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(pentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila; (S)-5-(4-{3-[(4,5-dimetilfuran-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}propionamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-fenilacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piperidin-1-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piridin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piridin-4-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(tiofen-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}metanossulfonamida;(S)-1-(1-{2-[(3-ciano-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)-3-etilureia;(R)-3-(4-{3-[(dietilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila;(S)-N-{1-[6-butil-2-(4-metil-3-nitrofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(S)-N-{1-[6-butil-2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida; (S)-N-{1-[6-butil-2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluorometil)fenilamina]-6-butilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-butilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{6-butil-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilamina]pirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-fluorofenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-2-amina-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-4-butil-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-amina; (S)-4-butil-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-amina;(S)-3-amina-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(S)-4-butil-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6-[3- (metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina;(S)-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- fluorobenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- fluorobenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- clorobenzeno-1,3-diamina;(S)-2-amina-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- nitrobenzeno-1,4-diamina; (S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3- nitrofenil)pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluoro-3- nitrofenil)pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-amina;(S)-3-amina-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- fluorobenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- fluorobenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- clorobenzeno-1,3-diamina;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida; (S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-2-hidroxi-N-(1-{2-[4-metil-3-(trifluorometil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-4-fluoro-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;(S)-3-amina-5-({4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}amina)benzonitrila;(S)-2-amina-5-({4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}amina)benzonitrila;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina; (S)-N1-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina;(S)-2-amina-5-({4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}amina)benzonitrila;(S)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina; and(S)-N-(1-{2-[(3,4-diaminafenil)amina]-6-propilpirimidin-4-il}pirrolidin- 3-il)acetamida.
[032] No uso da composição farmacêutica, do método de tratamento, e do composto de acordo com a presente invenção, os compostos ainda mais preferidos em termos de atividade farmacológica incluem o composto (ou seu sal farmaceuticamente aceitável) descrito na Tabela 2-1 a Tabela 2-3.
[033] A presente invenção inclui, em seu escopo, um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende reagir um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3 para obter um composto de Fórmula 4; realizar uma metilação do composto de Fórmula 4 para obter um composto de Fórmula 5; reagir o composto de Fórmula 5 com R1-NH2 para obter um composto de Fórmula 6; realizar uma halogenação do composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7; e reagir o composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 8 para obter um composto de Fórmula 1:
Figure img0007
em que, R1, R2, R3, R4, e R5 são os mesmos que definidos acima; e X é halogênio.
[034] Os compostos de Fórmula 2 e 3 estão comercialmente disponíveis. A reação entre o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 3 pode ser realizada na presença de uma base e um solvente. A base pode ser carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., e o solvente pode ser um solvente aquoso, tal como água. Normalmente, a reação pode ser realizada sob aquecimento.
[035] A metilação do composto de Fórmula 4 pode ser realizada usando um agente de metilação tal como iodometano. A metilação pode ser realizada na presença de uma base e um solvente. A base pode ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc., e o solvente pode ser um solvente aquoso, tal como água. Tipicamente, uma metilação pode ser realizada à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
[036] A reação entre o composto de Fórmula 5 e R1-NH2 pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente de um solvente, tal como diglima. A reação pode ser realizada a uma temperatura variando de 140oC a 180oC.
[037] A halogenação do composto de Fórmula 6 pode ser realizada usando um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo. A halogenação pode ser realizada preferencialmente a uma temperatura de cerca de 100 C ou superior. E também, para melhorar a taxa de reação e/ou o rendimento, a halogenação pode ser realizada na presença de N,N-dimetilanilina ou N,N-dimetilformamida em uma quantidade catalítica.
[038] A reação entre o composto de Fórmula 7, e o composto de Fórmula 8, pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano anidro, álcool, e 1,4-dioxano. Normalmente, a reação pode ser realizada sob aquecimento. E também, para melhorar a taxa de reação e/ou o rendimento, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador metálico (por exemplo, paládio), um ligante, e uma base tal como carbonato de césio, trietilamina e di- isopropiletilamina, ou realizada sob micro-ondas variando de 300W a 600W.
[039] O composto de Fórmula 5 pode ser também preparado por reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 9:
Figure img0008
em que, R5 é o mesmo que definido acima.
[040] O composto de Fórmula 9 é comercialmente disponível. A reação entre o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 9 pode ser realizada na presença de uma base e um solvente. A base pode ser carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., e o solvente pode ser um solvente aquoso, tal como água. Normalmente, a reação pode ser realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento.
[041] O composto de Fórmula 6 pode ser também preparado reagindo um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 10:
Figure img0009
em que, R1 e R5 são os mesmos que definidos acima.
[042] O composto de Fórmula 10 pode ser facilmente preparado usando métodos conhecidos, por exemplo, EP0560726. A reação entre o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 10 pode ser realizada na presença de uma base e um solvente. A base pode ser metóxido de sódio, etoxido de sódio, etc. e o solvente pode ser um álcool. Tipicamente, a reação pode ser realizada sob aquecimento.
[043] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende realizar uma halogenação de um composto de Fórmula 4 para obter um composto de Fórmula 11; reagir o composto de Fórmula 11 com um composto de Fórmula 8 para obter um composto de Fórmula 12; e reagir o composto de Fórmula 12 com R1-NH2 para obter um composto de Fórmula 1:
Figure img0010
em que, R1, R2, R3, R4, e R5 são os mesmos que definidos acima; e X é halogênio.
[044] A halogenação do composto de Fórmula 4 pode ser realizada usando um agente de halogenação como oxicloreto de fósforo. A halogenação pode ser realizada preferencialmente a uma temperatura de cerca de 100X ou superior. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a halogenação pode ser realizada na presença de N,N-dimetilanilina ou N,N-dimetilformamida em uma quantidade catalítica.
[045] A reação entre o composto de Fórmula 11 e o composto de Fórmula 8 pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano anidro, álcool, clorofórmio, e N,N- dimetilformamida. Tipicamente, a reação pode ser realizada à temperatura ambiente ou sob aquecimento. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina e di-isopropiletilamina.
[046] A reação entre o composto de Fórmula 12 e R1-NH2 pode ser realizada na presença de um solvente tal como álcool, tolueno, 1,4- dioxano, e N,N-dimetilformamida. A reação pode ser realizada sob aquecimento. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador metálico (por exemplo, paládio), um ligante, e uma base (por exemplo, carbonato de césio); ou realizada sob micro-ondas variando de 300W a 600W.
[047] O composto de Fórmula 11 pode ser também preparado reagindo um composto de Fórmula 5 com um ácido para obter um composto de Fórmula 13; e, em seguida, realizar uma halogenação do composto de Fórmula 13:
Figure img0011
em que, R5 e X são os mesmos que definidos acima.
[048] A reação entre o composto de Fórmula 5 e o ácido pode ser realizada usando um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, etc) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, etc). A reação pode ser realizada em um solvente aquoso tal como água. Tipicamente, a reação pode ser realizada sob aquecimento.
[049] A halogenação do composto de Fórmula 13 pode ser realizada usando um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo. A halogenação pode ser realizada preferencialmente a uma temperatura de cerca de 100X ou superior. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a halogenação pode ser realizada na presença de N,N-dimetilanilina ou N,N-dimetilformamida em uma quantidade catalítica.
[050] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1b ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende reagir um composto de Fórmula 1a com um ácido orgânico ou um haleto de acila:
Figure img0012
em que, R1, R2, R4, R5, R6, e R7 são os mesmos que definidos acima.
[051] A reação entre o composto de Fórmula 1a e o ácido orgânico pode ser realizada através da reação de acoplamento de amida, usando um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)-tris-(dimetilamina)fosfônio, cloridrato de N-(3- dimetilaminapropil)-N'-etilcarbodi-imida e hidrado de 1- hidroxibenzotriazol; e uma base tal como di-isopropiletilamina e trietilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano e N,N-dimetilformamida. Tipicamente, a reação de acoplamento é realizada à temperatura ambiente.
[052] E também, a reação entre o composto de Fórmula 1a e o haleto de acila pode ser realizada através da reação de acoplamento de amida, usando uma base orgânica (por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, etc.) ou uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de sódio, etc). A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano ou um solvente misto de um solvente orgânico e água. Tipicamente, a reação de acoplamento é realizada à temperatura ambiente.
[053] O composto de Fórmula 1b ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser também preparado reagindo um composto de Fórmula 12a com um ácido orgânico ou um haleto de acila para obter um composto de Fórmula 12b; e, em seguida, reagir o composto de Fórmula 12b com R1-NH2 para obter um composto de Fórmula 1b:
Figure img0013
em que, R1, R2, R4, R5, R6, e R7 são os mesmos que definidos acima; e X é halogênio.
[054] A reação entre o composto de Fórmula 12a e o ácido orgânico pode ser realizada através da reação de acoplamento de amida, usando um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamina)fosfônio, cloridrato de N-(3- dimetilaminapropil)-N'-etilcarbodi-imida, e hidrado de 1-hidroxibenzotriazol; e uma base tal como di-isopropiletilamina ou trietilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano, e N,N-dimetilformamida. Tipicamente, a reação de acoplamento é realizada à temperatura ambiente.
[055] E também, a reação entre o composto de Fórmula 12a e o haleto de acila pode ser realizada através da reação de acoplamento de amida, usando uma base orgânica (por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, etc.) ou uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de sódio, etc). A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano ou um solvente misto de um solvente orgânico e água. Tipicamente, a reação de acoplamento é realizada à temperatura ambiente.
[056] A reação entre o composto de Fórmula 12b e R1-NH2 pode ser realizada em um solvente orgânico tal como álcool, tolueno, 1,4- dioxano, e N,N-dimetilformamida, etc.. Tipicamente, a reação pode ser realizada sob aquecimento. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador metálico (por exemplo, paládio), um ligante, e uma base (por exemplo, carbonato de césio); ou realizada sob micro-ondas variando de 300W a 600W.
[057] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1c ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende realizar uma aminação redutiva usando um aldeído ou uma cetona com respeito a um composto de Fórmula 1a:
Figure img0014
em que, R1, R2, R4, R5, R8, e R9 são os mesmos que definidos acima.
[058] A amidação redutiva pode ser realizada usando um agente redutor tal como borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, e cianoborohidreto de sódio. A amidação redutiva pode ser realizada em um solvente orgânico (por exemplo, álcool) à temperatura ambiente ou em baixa temperatura (por exemplo, a 0°C ou inferior). E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de ácido acético, etc.
[059] O composto de Fórmula 1c ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado introduzindo um grupo de proteção de amina a um composto de Fórmula 12a para obter um composto de Fórmula 12c; realizar uma alquilação do composto de Fórmula 12c para obter um composto de Fórmula 12d; e reagir um composto de Fórmula 12d com R1-NH2, seguido da remoção do grupo de proteção de amina:
Figure img0015
em que, R1, R2, R4, R5, e R8 são os mesmos que definidos acima; X é halogênio; e R9 é hidrogênio. P é um grupo de proteção de amina tal como terc-butoxicarbonil.
[060] A reação para introdução de um grupo de proteção de amina ao composto de Fórmula 12a pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio, e 1,4-dioxano à temperatura ambiente ou em baixa temperatura (por exemplo, a 0°C ou inferior). E também, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, e 4- dimetilaminapiridina.
[061] A alquilação do composto de Fórmula 12c pode ser realizada usando um haleto de alquila. A alquilação pode ser realizada na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio) em um solvente orgânico (por exemplo, N,N-dimetilformamida). A alquilação pode ser realizada à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
[062] A reação entre os compostos de Fórmula 12d e R1-NH2 pode ser realizada em um solvente orgânico tal como álcool, tolueno, 1,4- dioxano, e N,N-dimetilformamida. Tipicamente, a reação é realizada sob aquecimento. E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador metálico (por exemplo, paládio), um ligante, e um base (por exemplo, carbonato de césio); ou realizada sob micro-ondas variando de 300W a 600W. A reação para remoção do grupo de proteção de amina pode ser realizada usando um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, etc.) em um solvente orgânico tal como acetato de etila e metanol. Tipicamente, a reação pode ser realizada à temperatura ambiente ou em baixa temperatura (por exemplo, a 0°C ou inferior).
[063] O composto de Fórmula 12d pode ser também preparado realizando uma aminação redutiva com respeito a um composto de Fórmula 12a para obter um composto de Fórmula 12e; e, em seguida, a introdução de um grupo de proteção de amina ao composto de Fórmula 12e:
Figure img0016
em que, R2, R4, R5, e R8 são os mesmos que definidos acima; X é halogênio; e R9 é hidrogênio. P é um grupo de proteção de amina tal como terc-butoxicarbonil.
[064] A amidação redutiva do composto de Fórmula 12a pode ser realizada usando um agente redutor tal como borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, e cianoborohidreto de sódio. A amidação redutiva pode ser em um solvente orgânico (por exemplo, álcool) à temperatura ambiente ou em baixa temperatura (por exemplo, a 0°C ou inferior). E também, para melhorar a taxa e/ou rendimento da reação, a reação pode ser realizada na presença de ácido acético, etc..
[065] A reação para introdução de um grupo de proteção de amina ao composto de Fórmula 12e pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio e 1,4-dioxano à temperatura ambiente ou em baixa temperatura (por exemplo, a 0C ou inferior). E também, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, e 4- dimetilaminapiridina.
[066] Os seguintes exemplos e exemplos experimentais são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
Preparação de 1,4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
[067] Uma mistura de 6-n-propil-2-tiouracil (25,0 g, 0,15 mol), hidróxido de sódio (5,9 g, 0,15 mol), iodometano (10,2 ml, 0,17 mol), e água (300 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada. O sólido resultante foi seco em vácuo para gerar o composto do título (25,0 g) como um sólido branco. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> 2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
[068] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (3,7 g, 0,02 mol) preparada na Etapa 1 e 4-fluoroanilina (6,7 g, 0,06 mol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, e, em seguida, etanol (50 ml) e carvão (1 g) foram adicionados à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Etanol (20 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, que foi então agitado durante 1 hora. A mistura reagente foi filtrada para gerar o composto do título como um sólido cinza.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7,70-7,50(m, 2H), 7,07(t, 2H), 5,75(s, 1H), 2,43(t, 2H), 1,70(q, 2H), 0,98(t, 3H)
<Etapa 3> 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6- propilpirimidin-2-amina
[069] 2-(4-Fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (2,2 g, 8,9 mmol) preparada na Etapa 2 foi adicionada ao oxicloreto de fósforo (1,5 ml, 16,2 mmol), que foi então agitada a 110C durante 5 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água gelada foi adicionada à mistura reagente, que foi então basificada a pH 9 com hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila) para gerar 2,2 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7,65-7,50(m, 2H), 7,03(t, 2H), 6,63(s, 1H), 2,60(t, 2H), 1,75(q, 2H), 0,99(t, 3H)
Preparação 2. (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidina <Etapa 1> 2,4-dicloro-6-propilpirimidina
[070] Oxicloreto de fósforo (100 ml) foi lentamente adicionado à temperatura ambiente para 6-propil-2-tiouracil (17,7 g, 0,1 mol), que foi então agitado a 110X durante a noite. A mistura reagente foi adicionada à água gelada e, em seguida, neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura reagente foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 50/1) para gerar 10,3 g do composto do título como um óleo amarelo opaco.1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,16(s, 1H), 2,73(t, 2H), 1,78(m, 2H), 0,99(t, 3H)
<Etapa 2> (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidina
[071] 2,4-Dicloro-6-propilpirimidina (1,4 g, 7,3 mmol) preparada na Etapa 1 foi dissolvida em tetrahidrofurano (15 ml), e, em seguida, (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (1,2 g, 10,4 mmol) foi adicionada à mesma à temperatura ambiente. A mistura reagente foi agitada a 60X durante a noite e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura reagente foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 10/1) para gerar 1,5 g do composto do título como um óleo amarelo opaco. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
Preparação 3. 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina) benzonitrila <Etapa 1> 3-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina) benzonitrila
[072] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (6,4 g, 34,7 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 3- aminabenzonitrila (12,3 g, 104,1 mmol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, etanol (50 ml) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 3,5 g do composto do título como um sólido marrom opaco.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8,22(s, 1H), 7,90-7,80(m, 1H), 7,55-7,45(m, 1H), 7,45-7,35(m, 1H), 5,84(s, 1H), 2,49(t, 2H), 1,80-1,65(m, 2H), 1,00(t, 3H)
<Etapa 2> 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila
[073] 3-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2- ilamina)benzonitrila (3,3 g, 13,0 mmol) preparada na Etapa 1 foi adicionada ao oxicloreto de fósforo (10 ml). A mistura reagente foi agitada a 110C durante 2 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura reagente foi adicionada à água gelada e, em seguida, basificada para pH 9 com hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 10/1) para gerar 3,2 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,18(s, 1H), 7,75-7,65(m, 1H), 7,50-7,20(m, 3H), 6,72(s, 1H), 2,65(t, 2H), 1,78(q, 2H), 1,01(t, 3H)
Preparação 4. N-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina <Etapa 1> 2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
[074] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1 g, 5,43 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 6-aminaindol (789 mg, 5,97 mmol) foi agitada a 150°C durante a noite e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 40/1) para gerar 1,4 g do composto do título como um sólido marrom opaco.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7,81(s, 1H), 7,51(d, 1H), 7,21(d,1H), 6,95(dd, 1H), 6,42(d, 1H), 5,70(s, 1H), 2,44(dd, 1H), 1,75-1,70(m, 2H), 0,99(t, 3H) .
<Etapa 2> N-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina
[075] Uma solução de 2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin- 4(3H)-ona (1,2 g, 4,47 mmol) preparada na Etapa 1, oxicloreto de fósforo (822 mg, 5,37 mmol), e di-isopropiletilamina (1,9 ml, 10,7 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) foi refluxada sob agitação durante 30 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) para gerar 1,1 g do composto do título como um sólido branco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,17(brs, 1H), 8,05(s, 1H), 7,53(d, 1H),7,25(d, 1H), 7,11(dd, 1H), 6,98(dd, 1H), 6,58(s, 1H), 6,48(s, 1H), 2,59(dd, 2H), 1,81-1,71(m, 2H), 0,99(t, 3H) .
Preparação 5. (S)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-N-metilpirrolidin-3-amina
[076] 2,4-Dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,2 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2 foi dissolvida em etanol (10 ml) e, em seguida, (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina (1 g, 10 mmol) foi lentamente adicionada ao mesmo a 0C. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 40/1) para gerar 1 g do composto do título como um óleo amarelo opaco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,03(s, 1H), 3,90-3,30(m, 5H), 2,52(t, 2H), 2,49(s, 3H), 2,30-2,15(m, 1H), 2,10-1,90(m, 1H), 1,70(q, 2H), 0,95(t, 3H)
Preparação 6. 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila <Etapa 1> 2-metil-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina)benzonitrila
[077] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (5 g, 27,1 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 5-amina-2- metilbenzonitrila (7 g, 53 mmol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, etanol (30 ml) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 6,3g do composto do título como um sólido amarelo opaco.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8,12(d, 1H), 7,70-7,60(m, 1H), 7,35(d, 1H), 5,80(s, 1H), 2,50-2,40(m, 5H), 1,73(q, 2H), 0,99(t, 3H)
<Etapa 2> 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila
[078] 2 -Metil-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina)benzonitrila (6,3 g, 23,5 mmol) preparada na Etapa 1 foi adicionada ao oxicloreto de fósforo (10 ml). A mistura reagente foi agitada a 110C durante 2 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura reagente foi adicionada à água gelada e, em seguida, basificada para pH 9 com hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para gerar 6 g do composto do título como um sólido amarelo. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
Preparação 7. N1-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina <Etapa 1> 2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
[079] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (3 g, 16,3 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 2-nitrobenzeno- 1,4-diamina (5 g, 32,6 mmol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada a 70°C e, em seguida, etanol (30 ml) foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 4,5 g do composto do título como um sólido vermelho.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8,42(s, 1H), 7,55-7,45(m, 1H), 6,96(d, 1H), 5,73(s, 1H), 2,43(t, 2H), 1,73(q, 2H), 0,98(t, 3H)
<Etapa 2> N1-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina
[080] O composto do título (0,4 g) na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 3 da Preparação 1, usando 2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6- propilpirimidin-4(3H)-ona (4,5 g, 15,5 mmol) preparada na Etapa 1.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,65(s, 1H), 7,78(d, 1H), 7,40(brs, 1H),7,19(d, 1H), 6,81(s, 1H), 2,70(t, 2H), 1,81(q, 2H), 1,03(t, 3H)
Preparação 8. 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-fluorobenzonitrila <Etapa 1> 2-fluoro-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2- ilamina)benzonitrila
[081] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (8,8 g, 47,8 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 5-amina-2- fluorobenzonitrila (7,9 g, 57,2 mmol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada a 70°C e, em seguida, etanol (50 ml) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 10 g do composto do título como um sólido marrom opaco. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional
<Etapa 2> 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-fluorobenzonitrila
[082] O composto do título (10,8 g) na forma de sólido marrom opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 3 da Preparação 1, usando 2-fluoro-5-(6-oxo-4-propil-1,6- dihidropirimidin-2-ilamina)benzonitrila (10 g, 36,7 mmol) preparada na Etapa 1.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,20-8,10(m, 1H), 7,75-7,65(m, 1H), 7,30- 7,10(m, 2H), 6,72(s, 1H), 2,64(t, 2H), 1,77(q, 2H), 1,00(t, 3H)
Preparação 9. 4-cloro-6-etil-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina <Etapa 1> 6-etil-2-(4-fluorofenilamina)pirimidin-4-ol
[083] Uma mistura de acetato de etilpropionila (1,03 ml, 7,18 mmol), N-(4-fluorofenil)guanidina (1 g, 6,53 mmol), metóxido de sódio (0,39 g, 7,18 mmol), e etanol (30 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água, acidificado para pH 4 com uma solução de ácido clorídrico 1N, e, em seguida, filtrado. O sólido branco resultante (0,82 g) foi seco em vácuo e, em seguida, usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> 4-cloro-6-etil-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina
[084] 6-Etil-2-(4-fluorofenilamina)-pirimidin-4-ol (0,82g, 3,52mmol) preparada na Etapa 1 foi adicionada ao oxicloreto de fósforo (1,5 ml, 16,2 mmol), que foi então agitado a 110°C durante 1 hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reagente foi adicionada à água gelada e, em seguida, basificada para pH 9 com hidróxido de potássio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/n- hexano = 2/1) para gerar 432,2 mg do composto do título como um sólido branco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7,18(m, 2H), 7,08(m, 2H), 6,63(s, 1H),2,61(m, 2H), 1,23(t, 3H
Preparação 10. 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2-(4-fluorofenilamina)-6-metilpirimidin-4-ol
[085] O composto do título (8,2 g) foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 1 da Preparação 9, usando acetoacetato de etila (10 g, 76,8 mmol), N-(4-fluorofenil)guanidina (10,7 g, 69,8 mmol) e metóxido de sódio (4,2 g, 71,8 mmol). O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina
[086] O composto do título (4,5 g) na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 2 da Preparação 9, usando 2-(4-fluorofenilamina)-6-metilpirimidin-4-ol (8,2 g, 37,4 mmol) preparado na Etapa 1 e oxicloreto de fósforo (15,9 ml, 172,0 mmol).1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7,57-7,54(m, 2H), 7,21(brs, 1H), 7,05-7,01(m, 2H), 6,64(s, 1H), 2,39(s, 3H)
Preparação 11. 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)benzonitrila <Etapa 1> 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona
[087] Uma solução de 3-oxoheptanoato de etila (10 g, 58,1 mmol), sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia (11,7 g, 63,9 mmol), e carbonato de sódio (9,8 g, 92,9 mmol) em água (116 ml) foi agitada à ompost ure ambiente durante 2 dias e, em seguida, filtrada. O sólido branco resultante foi seco em vácuo para gerar o ompost do título (11 g). O produto foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> 3-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina)benzonitrila
[088] Uma solução de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (500 mg, 2,52 mmol) preparada na Etapa 1 e 3-aminabenzonitrila (298 mg, 2,52 mmol) em n-butanol (3 ml) foi agitada a 170°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, purificada com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) para gerar 310 mg do composto do título como um sólido branco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9,47(brs 1H), 8,27(s, 1H), 7,80(d, 1H), 7,37(d, 1H), 5,88(s, 1H), 2,58(dd, 2H), 1,74-1,70(m, 2H), 1,46-1,40(m, 2H),0,98(t, 3H)
<Etapa 3> 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)benzonitrila
[089] O composto do título na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 2 daPreparação 9, usando 3-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2- ilamina)benzonitrila preparada na Etapa 2 e oxicloreto de fósforo.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,19(s, 1H), 7,69(d, 1H), 7,42(t, 1H), 7,33(d, 1H), 7,26(brs, 1H), 6,72(s, 1H), 2,67(t, 2H), 1,80-1,65(m, 2H), 1,50- 1,30(m, 2H), 0,97(t, 3H); (Rendimento: 80%)
Preparação 12. 5-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila <Etapa 1> 5-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila
[090] Uma mistura de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (800 mg, 4,03 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 11 e 5-amina-2- metilbenzonitrila (586 mg, 4,44 mmol) foi agitada a 170°C durante 6 horas. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, purificada com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 100/1) para gerar 650 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9,45(brs 1H), 8,10(s, 1H), 7,63(d, 1H), 7,25(d, 1H), 5,78(s, 1H), 2,55-2,48(m, 5 H), 1,70-1,65(m, 2H), 1,44-1,37(m, 2H), 0,98(t, 3H)
<Etapa 2> 5-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila
[091] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 2 da Preparação 9, usando 5-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamina)- 2-metilbenzonitrila preparada na Etapa 1 e oxicloreto de fósforo.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,08(d, 1H), 7,57(dd, 1H), 7,25(m, 2H),6,69(s, 1H), 2,65(dd, 2H), 2,51(s, 3H), 1,75-1,68(m, 2H), 1,45-1,36(m, 2H), 0,96(t, 3H); (Rendimento: 85%)
Preparação 13. (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida
[092] Uma solução de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,23 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2, (3S)-(-)-3- acetamidopirrolidina (1 g, 7,85 mmol), e di-isopropiletilamina (1,8 ml, 10,46 mmol) em clorofórmio (52 ml) foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com água, e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 1,2 g do composto do título como um sólido branco. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,52(brs, 1H), 6,02(s, 1H), 4,59(brs, 1H),3,65-3,25(m, 4H), 2,53(dd, 2H), 2,28-2,24(m, 1H), 2,02(s, 3H), 2,02-1,98(m, 1H), 1,74-1,65(m, 2H), 0,96(t, 3H)
Preparação 14. N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida
[093] Uma solução de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (200 mg, 1,05 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2, 3-acetamidopirrolidina (201 mg, 1,57 mmol), di-isopropiletilamina (0,36 ml, 2,09 mmol) em clorofórmio (10,5 ml) foi agitada a 40C durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com água, e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 205 mg do composto do título como um sólido branco. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,52(brs, 1H), 6,02(s, 1H), 4,59(brs, 1H),3,65-3,25(m, 4H), 2,53(dd, 2H), 2,28-2,24(m, 1H), 2,02(s, 3H), 2,02-1,98(m, 1H), 1,74-1,65(m, 2H), 0,96(t, 3H)
Preparação 15. (R)-2-cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidina
[094] Uma solução de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,23 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2, (R)-2-metilpirrolidina (668 mg, 7,85 mmol), di-isopropiletilamina (1,8 ml, 10,46 mmol) em clorofórmio (52 ml) foi agitada a 60X durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com água, e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) para gerar 910 mg do composto do título as colorless liquid.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,00(brs, 1H), 4,44-3,25(m, 3H), 2,52(dd,2H), 2,12-1,95(m, 3H), 1,75-1,66(m, 3H), 1,22(d, 3H), 0,96(t, 3H)
Preparação 16. N -(4-butil-6-cloropirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina <Etapa 1> 2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-butilpirimidin-4(3H)-ona
[095] O composto do título na forma de sólido amarelo foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 2 da Preparação 11, usando 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona preparado na Etapa 1 da Preparação 11 e 2-nitrobenzeno-1,4-diamina. 0,96(t, 3H); (Rendimento: 85%)
<Etapa 2> N -(4-butil-6-cloropirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina
[096] O composto do título na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que na Etapa 2 da Preparação 9, usando 2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-butilpirimidin- 4(3H)-ona preparada na Etapa 1 e oxicloreto de fósforo.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,65(s, 1H), 7,77(d, 1H), 7,48(brs, 1H),7,20(d, 1H), 6,80(s, 1H), 2,72(dd, 2H), 1,77-1,71(m, 2H), 1,46-1,40(m, 2H), 0,98(t, 3H); (Rendimento: 37%)
Preparação 17. cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina
[097] Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado a 0C a uma solução de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinol (3 g, 16,0 mmol) em acetato de etila (100 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada. O sólido branco resultante foi seco em vácuo para gerar 1,3 g do composto do título. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 4,55(m, 1H), 3,41-3,36(m, 2H), 3,22(m, 2H),2,06-2,04(m, 2H)
Preparação 18. (S)-3-metoxipirrolidina <Etapa 1> (S)-3-metoxipirrolidin-1-carboxílico ácido terc-butil éster de
[098] Hidreto de sódio (32 mg, 0,81 mmol, 60% em peso) foi adicionado a 0℃ a uma solução de (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3- pirrolidinol (100 mg, 0,53 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml). A mistura reagente foi agitada durante 30 minutos e iodometano (99,7 ㎕, 1,60 mmol) foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, água foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano. A solução resultante foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 5/2) para gerar 50 mg do composto do título como um óleo incolor.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4,55(m, 1H), 3,41-3,36(m, 2H), 3,22(m, 2H), 2,06-2,04(m, 2H)
<Etapa 2> (S)-3-metoxipirrolidina
[099] Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-metoxipirrolidin-1-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol) preparada na Etapa 1 em diclorometano (5 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e, em seguida, basificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para gerar 7,5 mg do composto do título como um óleo amarelo opaco. O produto foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
Preparação 19. 2,5-diaminabenzonitrila
[0100] Uma mistura de 5-nitroantranilonitrila (200 mg, 1,23 mmol) e paládio/carvão (10 mg, 10 % em peso) em metanol (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) para gerar 160,3 mg do composto do título como um sólido amarelo opaco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,79(d, 1H), 6,72(s, 1H), 6,61(d, 1H), 4,01(brs, NH), 3,45(brs, NH)
Preparação 20. (S)-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]metanol
[0101] O composto do título na forma de óleo incolor foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos da Etapa 2 da Preparação 2, usando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina preparada na Etapa 1 da Preparação 2 e (S)-(+)-2-pirrolidinametanol.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,08(s, 1H), 4,79(br, 1H), 4,34(br, 1H), 3,74(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,47-3,39(m, 2H), 2,54(t, 2H), 2,11-2,01(m,3H), 1,99(br, 1H), 1,76(m, 2H), 1,62(s, 1H), 0,92(t, 3H); (Rendimento: 47%)
Preparação 21. (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato
[0102] 2,4-Dicloro-6-propilpirimidina (1,5 g, 7,85 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2 foi dissolvida em etanol (10 ml) e, em seguida, (3S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamina)pirrolidina (2,9 g, 15,7 mmol) foi adicionada à mesma a 0°C. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 1,2 g do composto do título como um sólido branco. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,02(s, 1H), 4,67(br, 1H), 4,33(br, 1H), 3,84(br, 2H), 3,24(br, 2H), 2,54(t, 2H), 2,26(m, 1H), 1,93(br, 1H), 1,71(m, 2H), 1,45(s, 9H), 0,95(t, 3H)
Preparação 22. 1H-benzo[d] imidazol-5-amina
[0103] 5 -nitrobenzimidazol (200 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em um solvente misto de metanol e tetrahidrofurano (1:1, 10 ml) e, em seguida, paládio/carvão (200 mg, 10% em peso) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (30 bar) durante 3 horas e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 150 mg do composto do título como um sólido amarelo opaco. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
Preparação 23. 2-metilbenzeno-1,4-diamina
[0104] O composto do título (54 mg) na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos da Preparação 22, usando 2-metil-4-nitroanilina. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
Preparação 24. (S)-N-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3- il]acetamida <Etapa 1> 6-butilpirimidin-2,4-diol
[0105] Uma mistura de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (2,1 g, 10,6 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 11, ácido acético (15 ml) e água (7 ml) foi refluxada sob agitação durante 2 dias. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi seco em vácuo para gerar 1,7 g do composto do título como um sólido amarelo opaco.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10,87(brs, OH), 10,78(brs, OH), 5,31(s, 1H), 2,27(m, 2H), 1,50(m, 2H), 1,27(m, 2H), 0,88(t, 3H)
<Etapa 2> 4-butil-2,6-dicloropirimidina
[0106] Uma mistura de 6-butilpirimidin-2,4-diol (1,7 g, 10,2 mmol) preparada na Etapa 1 e oxicloreto de fósforo (5 ml) foi refluxada sob agitação durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada à água gelada, e, em seguida, basificada para pH 8 com bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 1/50) para gerar 1,435 g do composto do título como óleo marrom.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7,16(s, 1H), 2,75(t, 2H), 1,71(m, 2H), 1,40(m, 2H), 0,95(t, 3H)
<Etapa 3> (S)-N-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida
[0107] O composto do título na forma de óleo incolor foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos da Preparação 13, usando 4- butil-2,6-dicloropirimidina preparada na Etapa 2 e (3S)-(-)-3- acetamidopirrolidina.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7,25(brs, NH), 6,02(s, 1H), 4,54(m, 1H), 3,64-3,41(m, 4H), 2,54(t, 2H), 2,24(m, 1H), 2,04-2,01(m, 1H+3H),1,63(m, 2H), 1,36(m, 2H), 0,93(t, 3H); (Rendimento: 56%)
Preparação 25. (S)-terc-butil 1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3- il(metil)carbamato
[0108] Di-isopropiletilamina (4,46 ml, 25,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-butil-2,6-dicloropirimidina (2,5 g, 12,1 mmol) preparada na Etapa 2 da Preparação 24 e (3S)-(-)-3- (metilamina)pirrolidina (1,43 ml, 13,4 mmol) em clorofórmio (50 ml). A mistura reagente foi agitada a 50X durante 3 horas e, em seguida, di- terc-butildicarbonato (2,66 g, 12,2 mmol) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com água, seca em sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/n- hexano=1/5) para gerar 3,29 g do composto do título como um óleo incolor.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,02(s, 1H), 4,81(m, 1H), 3,50(m, 4H), 2,80(s, 3H), 2,56(t, 2H), 2,17(m, 1H), 1,67(m, 2H), 1,48(s, 9H+1H), 1,36(m, 2H), 0,93(t, 3H)
Preparação 26. (S)-terc-butil 1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3- il(etil)carbamato
[0109] O composto do título na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos da Preparação 25, usando 4-butil-2,6-dicloropirimidina preparada na Etapa 2 da Preparação 24 e (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,00(s, 1H), 4,64(m, 1H), 3,91-3,14(m, 6H), 2,55(t, 2H), 2,18(m, 1H), 1,65(m, 2H), 1,47(s, 9H+1H), 1,37(m, 2H), 1,15(t, 3H), 0,92(t, 3H); (Rendimento: 74%)
Preparação 27. (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-2-hidroxiacetamida <Etapa 1> (S)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina
[0110] Di-isopropiletilamina (1,09 ml, 6,28 mmol) foi adicionada a uma solução de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,23 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2 e (S)-(-)-3-aminapirrolidina (0,55 ml, 6,28 mmol) em etanol (30 ml), que foi então agitado à temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano foi adicionada à mistura reagente, que foi então lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-2-hidroxiacetamida
[0111] Uma mistura de (S)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-amina (1,25 g, 5,23 mmol) preparada na Etapa 1, ácido glicólico (0,44 g, 5,79 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminapropil)-N'- etilcarbodi-imida (1,1 g, 5,79 mmol), hidrado de 1-hidroxibenzotriazol (0,78 g, 5,79 mmol), di-isopropiletilamina (1,8 ml, 10,3 mmol), e diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reagente foi diluída com diclorometano, lavada com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 20/1) para gerar 680 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,65(s, NH), 6,03(s, 1H), 4,65(m, 1H), 4,14(s, 2H), 3,80-3,41(m, 4H), 2,54(t, 2H), 2,39(m, 1H), 2,10(m, 1H), 1,72(m,2H), 0,96(t, 3H)
Preparação 28. (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato
[0112] 2,4-Dicloro-6-propilpirimidina (2g, 10,5mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 2 e di-isopropiletilamina (4,6 ml, 26,3 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (100 ml) e (3S)-(-)-3- (metilamina)pirrolidina (1,1 g, 10,5 mmol) foi adicionada à mesma à temperatura ambiente. A mistura reagente foi, em seguida, agitada a 50C durante 1 hora e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Di-terc-butil dicarbonato (2,5 g, 11,6 mmol) foi adicionada à mistura reagente, que foi então foi agitada a 50°C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura reagente, que foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para gerar 2,1 g do composto do título como um óleo amarelo opaco.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,02(s, 1H), 4,85(brs, 1H), 4,00-3,10(m, 4H), 2,80(s, 3H), 2,54(t, 2H), 2,30-2,00(m, 2H), 1,80-1,60(m, 2H), 1,48(s, 9H), 0,96(t, 3H)
Preparação 29. (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(etil)carbamato
[0113] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos da Preparação 28, usando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina preparada na Etapa 1 da Preparação 2 e (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina.1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6,01(s, 1H), 4,63(brs, 1H), 3,91(brs, 1H),3,70-3,10(m, 5H), 2,53(t, 2H), 2,30-2,05(m, 2H), 1,72(q, 2H), 1,48(s, 9H), 1,15(t, 3H), 0,95(t, 3H); (Rendimento: 65%)
Preparação 30. 4-cloro-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amina}-6-propilpirimidin- 4(3H)-ona
[0114] Uma mistura de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1,8 g, 9,8 mmol) preparada na Etapa 1 da Preparação 1 e 5-amina-2- fluorobenzotrifluoreto (2 g, 11,2 mmol) foi agitada a 160°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada a 80°C e, em seguida, acetato de etila (20 ml) foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi refluxada sob agitação durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 2,2 g do composto do título como um sólido branco.1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8,20(s, 1H), 7,80-7,70(m, 1H), 7,29(t, 1H), 5,81(s, 1H), 2,46(t, 2H), 1,73(q, 2H), 0,98(t, 3H)
<Etapa 2> 4-cloro-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina
[0115] Uma mistura de 2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amina}-6- propilpirimidin-4(3H)-ona (2,2 g, 7,0 mmol) preparada na Etapa 1 e oxicloreto de fósforo (10 ml) foi agitado a 110C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada à água gelada, e, em seguida, basificada para pH 9 com hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) para gerar 2 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8,27(brs, 1H), 8,09(s, 1H), 7,71(d, 1H),7,16(t, 1H), 6,69(s, 1H), 2,64(t, 2H), 1,76(q, 2H), 0,98(t, 3H)
[0116] O método sintético para os compostos (incluindo o sal do mesmo) da presente invenção é descrito nos seguintes exemplos de trabalho. E também, os compostos dos seguintes exemplos de trabalho e os dados de espectro de RMN são mostrados nas Tabelas subsequentes 1-1 a 1-51.
Exemplo 1
[0117] Uma solução de 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina (20 mg, 0,08 mmol) preparada na preparação 1 e pirrolidina (25 mg, 0,35 mmol) em isopropanol (1 ml) foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) para gerar 20 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 2 a 24
[0118] Os produtos dos Exemplos 2 a 24 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 1, usando 4-cloro-N- (4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparada na preparação 1; e (S)-2-pirrolidinametanol, 3-pirrolidinol, D-prolinol, DL-prolinol, 2- metilpirrolidina, (S)-2-(metoximetil)pirrolidina, (R)-2-(metoximetil)pirrolidina, (S)-pirrolidin-2-carboxamida, 3-acetamidopirrolidina, (3R)-(+)-3-acetamidopirrolidina, 2,2,2-trifluoro-N- (pirrolidin-3-il)acetamida, 3-(etilamina)pirrolidina, 3-(dimetilamina)pirrolidina, (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina, (S)-(+)- 2-(anilinometil)pirrolidina, (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina, (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina, (3S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamina)pirrolidina, 3- aminapirrolidina, 3-(dietilamina)pirrolidina, (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina, 3-(N-acetil-N-metilamina)pirrolidina, ou (S)-3- pirrolidinol.
Exemplo 25
[0119] Uma solução de 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina (20 mg, 0,08 mmol) preparada na preparação 1 e 3- (etilamina)pirrolidina (0,25 g, 2,25 mmol) em isopropanol (3 ml) foi agitada a 100X durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (2 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução resultante e, em seguida, filtrado para gerar 0,33 g do produto como um sólido branco.
Exemplo 26
[0120] Uma mistura de (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]-6-propilpirimidina (0,4 g, 1,4 mmol) preparada na preparação 2 e 6- aminaindol (0,28 g, 2,1 mmol) em n-butanol (1 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada para gerar 0,25 g do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 27
[0121] Uma mistura de (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]-6-propilpirimidina (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 2 e 5-aminaindol (30 mg, 0,23 mmol) em n-butanol (1 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 5,2 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 28 a 46
[0122] Os produtos dos Exemplos 28 a 46 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 27, usando (S)-2- cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidina preparada na preparação 2; e 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 3-cloroanilina, 4- fluoro-3-nitroanilina, 3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-aminabenzonitrila, 3-(metiltio)anilina, 3-(trifluorometil)anilina, 7-amina- 4-metil-2H-cromen-2-ona, 5-cloro-2-metilanilina, 4-amina-2-clorotolueno, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina, 2- (trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 5-amina-2-fluorobenzonitrila, 5- amina-2-metilbenzonitrila, 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19, ou 2-nitro-1,4-fenilenodiamina.
Exemplo 47
[0123] (S)-terc-Butil 1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato (10 mg, 0,02 mmol) preparado no Exemplo 19 foi dissolvido em acetato de etila (1 ml) e, em seguida, gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 7 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 48 a 58
[0124] Os produtos dos Exemplos 48 a 58 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 1, usando 3-(4- cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila preparada na preparação 3; e (3S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamina)pirrolidina, 3-(dietilamina)pirrolidina, (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina, 3-(N-acetil-N- metilamina)pirrolidina, (S)-3-pirrolidinol, (R)-(-)-2-metilpirrolidina, (3S)- (-)-3-acetamidopirrolidina, (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina, (3S)-(-)-3-(N- terc-butoxicarbonilaminametil)pirrolidina, cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina preparada na preparação 17, ou (S)-3-metoxipirrolidina preparada na preparação 18.
Exemplo 59
[0125] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 25, usando 3- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila preparada napreparação 3 e 3-(metilamina)pirrolidina.
Exemplo 60
[0126] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando (S)- terc-Butil 1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- ilcarbamato preparado no Exemplo 48.
Exemplo 61
[0127] Uma mistura de dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 60, ácido butírico (7 mg, 0,08 mol), (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamina)fosfônio hexafluorofosfato (31,8 mg, 0,06 mmol), di-isopropiletilamina (25,9 mg, 0,2 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reagente, que foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 10,5 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 62 a 82
[0128] Os produtos dos Exemplos 62 a 82 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 61, usando dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 60; e ácido ciclopentanecarboxílico, 1 ácido -piperidinapropiônico, ácido benzóico, ácido 4-fluorobenzóico, ácido fenil acético, ácido 4-fluorofenil acético, ácido 3-fenoxipropiônico, ácido 3-isobutoxipropanoico, ácido 2-(4- benzilpiperazin-1-il) acético, ácido 2-(piperidin-1-il) acético, ácido 3- benzoilpropiônico, ácido 4-aminafenil acético, ácido ciclopentil acético, ácido metoxiacético, ácido 2-piridil acético, ácido 3-piridil acético, ácido 4-piridil acético, ácido trans-estiril acético, ácido 2-tiofeno acético, ácido isobutanóico ou ácido 3,3,3-trifluoropropanoico.
Exemplo 83
[0129] Uma mistura de 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 3, 2- pirrolidona (9,4 mg, 0,11 mmol), acetato de paládio (0,16 mg, 0,7 μmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,3 mg, 2,1 μmol), carbonato de césio (71,4 mg, 0,22 mmol), e 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada a 110°C durante a noite e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) para gerar 5 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 84
[0130] Dicloridrato de (S)-3-[4-(3-Aminapirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 60 e hexilaldeído (5 mg, 0,05 mmol) em metanol (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e cianoborohidreto de sódio (9,4 mg, 0,15 mmol) foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma para concluir a reação. A mistura reagente foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 10 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 85 a 117
[0131] Os produtos dos Exemplos 85 a 117 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 84, usando dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 60; e propionaldeído, ciclohexanecarboxaldeído, benzaldeído, fenilacetaldeído, 3-fenilpropionaldeído, 3-fluorobenzaldeído, 4-hidroxibenzaldeído, 4- etilbenzaldeído, 3-metilbutanal, pentanal, 2-metilbutanal, 2- metilpropanal, 4-metoxibenzaldeído, 4-fluorobenzaldeído,ciclopropanocarboxaldeído, ciclopropanocarboxaldeído (2 eq.), 2- piridinacarboxaldeído, 3-piridinacarboxaldeído, 4-piridinacarboxaldeído, 2-etilbutanal, pivaldeído, 2-fluorobenzaldeído, 3-(trifluorometil)benzaldeído, 4-(trifluorometil)benzaldeído, 4-acetoxibenzaldeído, 4-(dimetilamina)benzaldeído, pirrolo-2-carboxaldeído, tiofeno-2-carboxaldeído, tiofeno-3-carboxaldeído, butanal (2 eq.), 3-(metiltio)propionaldeído (2 eq.), butanal, ou 3-(metiltio)propionaldeído.
Exemplo 118
[0132] (S)-3-{4-Propil-6-[3-(propilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 85 foi dissolvida em acetato de etila (1 ml) e ácido clorídrico foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 15,5 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 119
[0133] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 99.
Exemplos 120
[0134] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 3-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 50.
Exemplo 121
[0135] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, usando N- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina preparada na preparação 4 e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina.
Exemplo 122
[0136] Uma mistura de (S)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-N- metilpirrolidin-3-amina (0,4 g, 1,57 mmol) preparada na preparação 5 e 6-aminaindol (0,21 g, 1,57 mmol) em n-butanol (2 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O sólido resultante foi seco para gerar 0,2 g do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 123
[0137] Uma mistura de (S)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-N- metilpirrolidin-3-amina (1 g, 3,93 mmol) em preparada na preparação 5 e 2-(trifluorometil)-1,4-fenilenodiamina (0,7 g, 3,93 mmol) em n-butanol (10 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com diclorometano, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 10/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (10 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução e, em seguida, filtrado para gerar 0,4 g do produto como um sólido branco.
Exemplo 124
[0138] Uma mistura de dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 60, trietilamina (20 mg, 0,2 mmol), cloreto de isopropilsulfonila (8 mg, 0,05 mmol), e N,N-dimetilformamida (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura reagente, que foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 9,5 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 125 e 126
[0139] Os produtos dos Exemplos 125 e 126 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 124, usando dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 60; e cloreto de metanossulfonila ou cloreto de 4-fluorobenzenosulfonila.
Exemplo 127
[0140] Uma solução de dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (30 mg, 0,08 mmol) preparado no Exemplo 60 e metil etil cetona (18 mg, 0,25 mmol) em metanol (0,8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (71,2 mg, 0,34 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido acético foram adicionados à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma para concluir a reação. A mistura reagente foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) para gerar 32 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 128 a 145
[0141] Os produtos dos Exemplos 128 a 145 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 127, usando (S)-3- [4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila dicloridrato de preparado no Exemplo 60; e 3-pentanona, 2,6-dimetil-4- heptanona, 4,4-dimetil-2-pentanona, 3-hidroxi-3-metil-2-butanona, 4- heptanona, 2-hexanona, 5-metil-2-hexanona, ciclohexanona, terc-butil 2-oxoetilcarbamato, 1-benzil-4-piperidinone, acetona, 1-benzoil-4- piperidona, 1-acetil-4-piperidona, ciclooctanona, ciclobutanona, ciclopentanona, terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato ou 2-benziloxiacetaldeído.
Exemplo 146
[0142] Uma mistura de dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (18 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 60, ácido propiônico (4,6 M, 0,06 mmol),cloridrato de N-(3-dimetilaminapropil)-N'-etilcarbodi-imida (11,8 mg, 0,06 mmol), hidrado de 1-hidroxibenzotriazol (8,3 mg, 0,06 mmol), di- isopropiletilamina (19,4 M, 0,11 mmol), e diclorometano (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi diluída com diclorometano, lavada com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 70/1) para gerar 13,4 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 147 a 167
[0143] Os produtos dos Exemplos 147 a 167 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 146, usando dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 60; e ácido piválico, ácido 2,2-dimetil butírico, ácido tíglico, ácido hexanóico, 3-fenilpropiônico ácido, indol 3-ácido acético, ácido 2-hidroxiiso butírico, ácido 3 -(4- metoxifenil)propiônico, ácido 3-(4-hidroxifenil)propiônico, ácido levulínico, ácido glicólico, ácido benziloxi acético, ácido fenoxi acético, cloridrato de N,N-dimetilglicina, cloridrato de ácido 3-(dimetilamina)propiônico, ácido 4-(dimetilamina) butírico cloridrato de, ácido etoxi acético, ácido 2-(2-metoxietoxi) acético, ácido benziloxicarbonilamina acético, ácido N-(tert)-butoxicarbonil-L—Y—amina butírico, ou mono terc-butil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico.
Exemplo 168
[0144] Uma solução de (R)—2—cloro—4—(2—metilpirrolidin—1—il)—6— propilpirimidina (20 mg, 0,083 mmol) preparada na preparação 15 e 5— amina—2—metilbenzonitrila (12,6 mg, 0,091 mmol) em n-butanol (0,5 ml) foi reagida em um reator de micro—ondas (450 W) for 40 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (1 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução, que foi então agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reagente foi filtrada para gerar 9 mg do produto como um sólido branco.
Exemplo 169
[0145] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 168, usando ®-2-cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada na preparação 15 e 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19.
Exemplos 170 e 171
[0146] Os produtos dos Exemplos 170 e 171 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 1, usando 5-(4- cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila preparada na preparação 6; e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina ou (3S)-(-)-3- (etilamina)pirrolidina.
Exemplo 172
[0147] Uma mistura de 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2- metilbenzonitrila (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 6 e (3S)- (-)-3-(etilamina)pirrolidina (8 mg, 0,07 mmol) em isopropanol (1 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O sólido amarelo opaco resultante foi seco para gerar 12 mg do produto.
Exemplo 173
[0148] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 172, usando 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila preparada na preparação 6 e 3-(etilamina)pirrolidina.
Exemplo 174
[0149] Uma solução de 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2- metilbenzonitrila (200 mg, 0,7 mmol) preparada na preparação 6 e (3S)- (-)-3-(metilamina)pirrolidina (69,9 mg, 0,7 mmol) em isopropanol (1,4 ml) foi reagida em um reator de micro-ondas (450 W) durante 30 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada para gerar 209 mg do produto como um sólido cinza opaco.
Exemplos 175 e 176
[0150] Os produtos dos Exemplos 175 e 176 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 1, usando N1-(4- cloro-6-propilpirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina preparada na preparação 7; e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina ou (3S)-(-)-3- (etilamina)pirrolidina.
Exemplo 177
[0151] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 172, usando N1-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina preparada na preparação 7 e (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina.
Exemplo 178
[0152] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 172, usando 3- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)benzonitrila preparada na preparação 3 e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina.
Exemplo 179
[0153] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando (S)- terc-butil {1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}metilcarbamato preparado no Exemplo 56.
Exemplos 180 e 181
[0154] Os produtos dos Exemplos 180 e 181 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 172, usando 5-(4- cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-fluorobenzonitrila preparada na preparação 8; e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina ou (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina.
Exemplo 182
[0155] Uma solução de 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)-2- fluorobenzonitrila (0,2 g, 0,67 mmol) preparada na preparação 8 e 3- (terc-butoxicarbonilamina)pirrolidina (0,2 g, 1,0 mmol) em isopropanol (3 ml) foi agitada a 100X durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (1 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução, que foi então agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reagente foi filtrada para gerar 0,1 g do produto como um sólido branco.
Exemplo183
[0156] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, usando 4- cloro-N-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina preparada napreparação 10 e pirrolidina.
Exemplo 184 <Etapa 1> ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
[0157] Uma solução de 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin- 2-amina (50 mg, 0,19 mmol) preparada na preparação 1, trans-4- hidroxi-L -prolina (27,3 mg, 0,21 mmol), e di-isopropiletilamina (49 M, 0,38 mmol) em isopropanol (1,0 ml) foi reagida em um reator de micro-ondas (500 W) durante 30 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 30/1) para gerar 30 mg do composto do título.
<Etapa 2> metil éster de ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluorofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
[0158] Uma solução de ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluorofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (30 mg, 0,08 mmol) preparada na Etapa 1 e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico em metanol (3 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada para gerar 30 mg do composto do título. O produto resultante foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 3> (3R,5S)-1-[2-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-4-il]-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol
[0159] Uma solução de metil éster de (2S,4R)-1-[2-(4- fluorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-2- carboxílico (20 mg, 0,05 mmol) preparada na Etapa 2 e borohidreto de sódio (12,1mg, 0,32 mmol) em etanol (1 ml) foi agitada durante 3 horas e, em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mesma para concluir a reação. A mistura reagente foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 30/1) para gerar 14 mg do composto do título como um sólido branco.
Exemplo 185
[0160] Uma mistura de N-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol- 6-amina (13 mg, 0,05 mmol) preparada na preparação 4, (S)-pirrolidin- 2-ilmetanol (9,1 mg, 0,09 mmol), di-isopropiletilamina (17,6 mg, 14 mol) em isopropanol (0,5ml) foi reagida em um reator de micro-ondas (300 W) durante 2 horas. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 2/1) para gerar 17,1 mg do produto como um líquido amarelo.
Exemplos 186 a 192
[0161] Os produtos dos Exemplos 186 a 192 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 185, usando N-(4- cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina preparada na preparação 4; e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol, pirrolidin-2-ilmetanol, (R)-2-(metoximetil)pirrolidina, (S)-2-(metoximetil)pirrolidina, 2-metilpirrolidina, (S)-metil pirrolidina-2-carboxilato, ou N-(pirrolidin-3-il)acetamida.
Exemplo 193
[0162] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 26, usando (S)- [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]metanol preparado na preparação 20 e 6-aminaindol.
Exemplos 194 a 215
[0163] Os produtos dos Exemplos 194 a 215 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 27, usando (S)-[1-(2- cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]metanol preparado na preparação 20; e 3-aminabenzonitrila, 3-(metiltio)anilina, 4-cloro-3- nitroanilina, 5-aminaindol, 1H-benzo[d]imidazol-5-amina preparada na preparação 22, 5-amina-2-(trifluorometil)benzimidazol, 4-metoxianilina, 3-cloroanilina, 3-metoxianilina, 3-(trifluorometil)anilina, 5-cloro-2- metilanilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-amina-2-clorotolueno, 3- nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 6-aminaquinolina, 4-metil-3- nitroanilina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 3-nitro-1,4-fenilenodiamina, 5-amina-2-metilbenzonitrila, 5-amina-2-fluorobenzonitrila, ou 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19.
Exemplo 216
[0164] 3-Aminaquinolina (22 mg, 0,15 mmol) foi adicionada a uma mistura de (S)-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]methanol (30 mg, 0,12 mmol) preparada na preparação 20, acetato de paládio (0,5 mg, 2 mol%), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,1 mg, 3 mol%), carbonato de césio (78 mg, 0,24 mmol), e 1,4-dioxano anidro (1 ml). A mistura reagente foi agitada em um reator de micro-ondas (600 W) durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperature ambiente, suspensa em diclorometano, e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 29,8 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 217 <Etapa 1> (S)-1-(6-{4-[2-(hidroxilmetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}indolin-1-il)etanon
[0165] O composto do título na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, usando (S)-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il]methanol preparada na preparação 20 e 1-acetil-6-aminaindolina. O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
<Etapa 2> (S)-2-{1-[2-(indolin-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
[0166] Uma mistura de (S)-1-(6-{4-[2-(hidroxilmetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-ilamina}indolin-1-il)etanona (45,7 mg, 0,12 mmol) preparada na Etapa 1 e solução ácido clorídrico 3N (1,5 ml) foi refluxada sob agitação durante 2 horas. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente, basificada para pH 8-9 com uma solução de hidróxido de sódio 2N, e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 40/1) para gerar 19,2 mg do composto do título como um óleo incolor.
Exemplo 218
[0167] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 3-{4-[3-(cicloexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 135.
Exemplo 219
[0168] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 3-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 138.
Exemplo 220
[0169] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando (S)- terc-butil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- ilamina}etilcarbamato preparado no Exemplo 136.
Exemplo 221
[0170] Uma solução de (S)-3-{4-[3-(1-benzilpiperidin-4- ilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila (110 mg, 0,22 mmol) preparado no Exemplo 137 e paládio/carvão (11 mg, 10 % em peso) em metanol (2,2 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 5 horas e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 10/1) para gerar 28 mg do produto como um sólido branco.
Exemplo 222
[0171] Uma solução de (S)-3-{4-[3-(piperidin-4-ilamina)pirrolidin-1- il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila (15 mg, 0,04 mmol) preparado no Exemplo 221 e butiraldeído (2,7 mg, 0,04 mmol) em metanol (0,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (15,7 mg, 0,08 mmol) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma para concluir a reação. A mistura reagente foi extraída com diclorometano. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) para gerar 4,0 mg do produto como um sólido branco.
Exemplo 223
[0172] Uma solução de 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2- ilamina)benzonitrila (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 11 e (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (9,8 mg, 0,08 mmol) em isopropanol (0,3 ml) foi reagida em um reator de micro-ondas (450 W) durante 30 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) para gerar 26,7 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 224 a 227
[0173] Os produtos dos Exemplos 224 a 227 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 223, usando 3-(4- butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)benzonitrila preparada na preparação 11; e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol, (R)-2-metilpirrolidina, (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina, ou (S)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato.
Exemplos 228 a 232
[0174] Os produtos dos Exemplos 228 a 232 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 223, usando 5-(4- butil-6-cloropirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila preparada na preparação 12; e (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, (S)-pirrolidin-2- ilmetanol, (R)-2-metilpirrolidina, (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina, ou (S)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato.
Exemplo 233
[0175] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando (S)- terc-butil 1-[6-butil-2-(3-cianofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- ilcarbamato preparado no Exemplo 227.
Exemplo 234
[0176] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando (S)- terc-butil 1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-ilcarbamato preparado no Exemplo 232.
Exemplos 235 a 237
[0177] Os produtos dos Exemplos 235 a 237 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 127, usando dicloridrato de (S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 233; e acetona, acetaldeído (2 eq.), ou ciclopropanocarboxaldeído.
Exemplos 238 a 240
[0178] Os produtos dos Exemplos 238 a 240 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 127, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 234; e acetona, acetaldeído (2 eq.), ou ciclopropanocarboxaldeído.
Exemplo 241
[0179] Uma solução de (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il]acetamida (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 13 e 4-cloro-3-nitroanilina (13,5 mg, 0,08 mmol) em n-butanol (0,5 ml) foi reagida em um reator de micro-ondas (450 W) for 50 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 50/1) para gerar 26,1 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplos 242 a 259
[0180] Os produtos dos Exemplos 242 a 259 foram preparados deacordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 241, usando (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada napreparação 13; e 3-(metiltio)anilina, 6-aminaindol, 3-(trifluorometil)anilina, 7-amina-4-metil-2H-cromen-2-ona, 2-cloro-4-aminatolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, benzil 5-amina-2-metoxifenilcarbamato, 5-amina-2-fluorobenzonitrila, 5-amina-2-metilbenzonitrila, 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina, 2-nitrobenzeno-1,4-diamina, 5-cloro-2-metilanilina, 3-aminabenzamida, 3-amina-N-metilbenzamida, 3-aminabenzilamina, ou 3-amina-4-clorobenzamida.
Exemplo 260
[0181] Uma solução de (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida (20 mg, 0,08 mmol) preparada na preparação 13 e 2,5-diaminabenzonitrila (9,5 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 19 em n-butanol (0,5 ml) foi reagida em um reator de microondas (450 W) durante 40 minutos. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada para gerar 17,1 mg do produto como um sólido amarelo.
Exemplos 261 e 262
[0182] Os produtos dos Exemplos 261 e 262 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 260, usando (S)-N- [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 13; e 2-(trifluorometil)-1,4-fenilenodiamina ou 3,5- diaminabenzonitrila.
Exemplos 263 a 273
[0183] Os produtos dos Exemplos 263 a 273 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 26, usando (S)-N-[1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 13; e 6-aminaindol, 5-cloro-2-metilanilina, 4-fluoro-3- (trifluorometil)anilina, 4-fluoro-1,3-diaminabenzeno, 3-(trifluorometil)anilina, 5-(trifluorometil)-1,3-fenilenodiamina, 3-nitroanilina, 1,4-fenilenodiamina, 5-amina-2-clorofenol, ácido 4- aminasalicílico, ou ácido 5-aminasalicílico.
Exemplos 274 a 282
[0184] Os produtos dos Exemplos 274 a 282 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 27, usando (S)-N-[1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 13; e 5-amina-o-cresol, 4-amina-2-clorofenol, 4-amina-o- cresol, 4-amina-2-fluorofenol, 3-hidroxi-4-metoxianilina, 3-metoxi-4- metilanilina, 4-metil-3-(trifluorometil)anilina, 3,4-dimetilanilina, ou 3- fluoro-4-metilanilina.
Exemplo 283
[0185] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 248.
Exemplo 284
[0186] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 249.
Exemplo 285
[0187] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 252.
Exemplo 286
[0188] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 254.
Exemplo 287
[0189] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 54.
Exemplo 288
[0190] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 241.
Exemplo 289
[0191] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)- benzil 5-[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- metoxifenilcarbamato preparado no Exemplo 250.
Exemplo 290
[0192] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)- N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 241.
Exemplo 291
[0193] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)- N-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 248.
Exemplo 292
[0194] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)- N-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 249.
Exemplo 293
[0195] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 260, usando N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 14 e 2-nitrobenzeno-1,4-diamina.
Exemplos 294 a 309
[0196] Os produtos dos Exemplos 294 a 309 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 27, usando N-[1-(2- cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 14; e 3-aminabenzonitrila, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3- nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2- metilanilina, 4-metoxianilina, 3-(trifluorometil)anilina, 3-cloroanilina, 5- cloro-2-metilanilina, 2-cloro-4-aminatolueno, 3-(metiltio)anilina, 5- aminaindol, 5-amina-2-(trifluorometil)benzimidazol, 6-aminaquinolina, ou 7-amina-4-metil-2H-cromen-2-ona.
Exemplo 310
[0197] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 216, usando N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 14 e 3-aminaquinolina.
Exemplos 311 e 312
[0198] Os produtos dos Exemplos 311 e 312 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 26, usando N-[1-(2- cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 14 e 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19 ou 4-fluoro-1,3-fenilenodiamina.
Exemplos 313 a 329
[0199] Os produtos dos Exemplos 313 a 329 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 241, usando (R)-2- cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada na preparação 15; e 4-cloro-3-nitroanilina, 3-(metiltio)anilina, 6- aminaindol, 3-(trifluorometil)anilina, 7-amina-4-metil-2H-cromen-2-ona, 2-cloro-4-aminatolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil- 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina, 2-(trifluorometil)-1,4- fenilenodiamina, benzil 5-amina-2-metoxifenilcarbamato, 5-amina-2- fluorobenzonitrila, 5-amina-2-metilbenzonitrila, 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19, 2-nitrobenzeno-1,4-diamina, ou 1-(6- aminaindolin-1-il)etanona.
Exemplo 330
[0200] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 216, usando (R)-2-cloro-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada na preparação 15 e 5-cloro-2-metilanilina.
Exemplo 331
[0201] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (R)-benzil 2-metoxi-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]fenilcarbamato preparado no Exemplo 324.
Exemplo 332
[0202] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (R)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- amina preparado no Exemplo 313.
Exemplo 333
[0203] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (R)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- amina preparado no Exemplo 320.
Exemplo 334
[0204] O produto na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (R)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- amina preparado no Exemplo 321.
Exemplo 335
[0205] Uma solução de (S)-3-(4-{3-[2-(benziloxi)etilamina]pirrolidin- 1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila (60 mg, 0,13 mmol) preparada no Exemplo 145, paládio/carvão (12 mg, 10 % em peso) e uma quantidade catalítica de HCl conc. em metanol (6,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (1 ml) e, em seguida, gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 39,0 mg do produto como um sólido branco.
Exemplo 336
[0206] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 5-{4-butil-6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-ilamina}-2- metilbenzonitrila preparado no Exemplo 229.
Exemplos 337 e 338
[0207] Os produtos dos Exemplos 337 e 338 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 223, usando N1-(4- butil-6-cloropirimidin-2-il)-3-nitrobenzeno-1,4-diamina preparada na preparação 16; e (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida ou (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina.
Exemplo 339
[0208] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 3-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila preparado no Exemplo 111.
Exemplo 340
[0209] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 168, usando (S)- 2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidina preparada na preparação 2 e 2-nitro-1,4-fenilenodiamina.
Exemplo 341
[0210] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol preparado no Exemplo 208.
Exemplo 342
[0211] Uma mistura de (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-ilcarbamato (30 mg, 0,09 mmol) preparada na preparação 21, 5-(trifluorometil)benzeno-1,3-diamina (19,4 mg, 0,11 mmol), e n- butanol (1 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 20/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (2 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 11,1 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 343 a 361
[0212] Os produtos dos Exemplos 343 a 361 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 342, usando (S)-terc- butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato preparada na preparação 21; e 2-metilbenzeno-1,4-diamina preparada na preparação 23, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-(metiltio)anilina, 6- aminaindol, 3-(trifluorometil)anilina, 5-cloro-2-metilanilina, 4-amina-2- clorotolueno, 3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 5-amina-2-fluorobenzonitrila, 5- amina-2-metilbenzonitrila, 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19, benzil éster de ácido (5-amina-2-metoxifenil)carbâmico, 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 2-nitro-1,4- fenilenodiamina, 3,5-bis(trifluorometil)anilina ou 3,5-dimetoxianilina.
Exemplo 362
[0213] Uma solução de (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-ilcarbamato (30 mg, 0,09 mmol) preparada na preparação 21, 3,5-diaminabenzonitrila (14,6 mg, 0,11 mmol) em butanol (1 ml) foi refluxada sob agitação durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ácido clorídrico foi adicionado a 0T ao resíduo resultante. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, filtrada. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila. O sólido foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e, em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma. A solução foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 11,7 mg do composto do título como um sólido branco.
Exemplo 363
[0214] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 362, usando (S)- terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato preparada na preparação 21 e 3-aminabenzenossulfonamida.
Exemplo 364
[0215] Paládio/carvão (25 mg, 10% em peso) foi adicionada a uma solução de (S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0,06 mmol) preparado no Exemplo 32 em metanol (2 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (30 bar) durante 3 horas e, em seguida, filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 4,4 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 365
[0216] O produto (4,4 mg) na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando (S)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 31.
Exemplo 366
[0217] O produto (7,2 mg) na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando (S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)- 6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 40.
Exemplo 367 <Etapa 1> (S)-benzil 2-metoxi-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}fenilcarbamato
[0218] O composto do título (15 mg) na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 27, usando (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidina preparada na preparação 2 e benzil éster de ácido (5- amina-2-metoxifenil)carbâmico.
<Etapa 2> (S)-4-metoxi-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benzeno-1,3-diamina
[0219] O composto do título (7,8 mg) na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando (S)-benzil 2-metoxi-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin- 1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}fenilcarbamato preparada na Etapa 1.
Exemplo 368
[0220] O composto do título na forma de óleo amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 217, usando (S)-2-cloro-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidina preparada na preparação 2 e 1-acetil-6-aminaindolina.
Exemplo 369
[0221] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 351.
Exemplo 370 <Etapa 1> (S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenzeno-1,3-diamina
[0222] O composto do título na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluoro-3- nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 358.
<Etapa 2> dicloridrato de (S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenzeno-1,3-diamina
[0223] O composto do título na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4- fluorobenzeno-1,3-diamina preparada na Etapa 1.
Exemplo 371
[0224] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-3-amina-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina]benzonitrila preparado no Exemplo 362.
Exemplo 372
[0225] Ciclopropanocarboxaldeído (6,51 ml, 0,09 mmol) foi adicionada a uma solução de dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1- il)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina (30 mg, 0,07 mmol) preparado no Exemplo 344 em metanol (1 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, cianoborohidreto de sódio (6,84 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, uma solução de ácido clorídrico 1N foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada durante 30 minutos, neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio 1N, e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/metanol = 20/1) para gerar 5,9 mg do produto como um sólido amarelo opaco.
Exemplo 373
[0226] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 358.
Exemplo 374
[0227] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 351.
Exemplo 375
[0228] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 350.
Exemplo 376
[0229] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-fluorobenzonitrila preparado no Exemplo 353.
Exemplo 377
[0230] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 354.
Exemplo 378
[0231] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 345.
Exemplo 379
[0232] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propil-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina preparado no Exemplo 347.
Exemplo 380
[0233] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 348.
Exemplo 381
[0234] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 349.
Exemplo 382
[0235] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de (S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 357.
Exemplo 383
[0236] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando (S)- 4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 374.
Exemplo 384
[0237] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 364, usando (S)- 4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 375.
Exemplo 385
[0238] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-fluorobenzonitrila preparado no Exemplo 376.
Exemplo 386
[0239] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina preparado no Exemplo 374.
Exemplo 387 <Etapa 1> terc-butil 1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato
[0240] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 1, usando 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila preparada na preparação 3 e 3-(terc-butoxicarbonilamina)pirrolidina.
<Etapa 2> dicloridrato de 3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila
[0241] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 47, usando terc-butil 1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilcarbamato preparada na Etapa 1.
<Etapa 3> 3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila
[0242] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 372, usando dicloridrato de 3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparada na Etapa 2.
<Etapa 4> dicloridrato de 3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila
[0243] O composto do título na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando 3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila preparada na Etapa 3.
Exemplos 388 a 392
[0244] Os produtos dos Exemplos 388 a 392 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 1, usando 4-cloro-6- etil-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina preparada na preparação 9; e L- prolinol, (3S)-(-)-3-acetamidopirrolidina, (S)-2-(metoximetil)pirrolidina, 2-metilpirrolidina, ou (3S)-(-)-3-(etilamina)pirrolidina.
Exemplo 393
[0245] Uma solução de (R)-3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (30 mg, 0,09 mmol) preparado no Exemplo 57, fenol (13,1 mg, 0,14 mmol), e cianometilenetributilfosforano (37 μ&, 0,14 mmol) em tolueno (0,5 mol) foi agitada em um reator de micro-ondas (400 W) durante 1 hora. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 100/1) para gerar 4,0 mg do produto como um óleo amarelo opaco.
Exemplo 394
[0246] O produto foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}-2-(piridin-3- il)acetamida preparado no Exemplo 77.
Exemplo 395
[0247] Uma quantidade catalítica de paládio/carvão foi adicionada a uma solução de (S)-benzil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilamina}-2-oxoetilcarbamato (120 mg, 0,2 mmol) preparado no Exemplo 165 em metanol (3 ml). A mistura reagente foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi filtrada através de um coxim de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 21,2 mg do produto como um óleo incolor.
Exemplo 396
[0248] O produto foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-3-(4-{3-[4- (dimetilamina)benzilamina]pirrolidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- ilamina)benzonitrila preparado no Exemplo 110.
Exemplo 397
[0249] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 2-fluoro-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 214.
Exemplo 398
[0250] O produto na forma de sólido vermelho opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol preparado no Exemplo 212.
Exemplo 399
[0251] O produto na forma de sólido vermelho opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il]metanol preparado no Exemplo 210.
Exemplo 400
[0252] O produto na forma de sólido vermelho opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol preparado no Exemplo 208.
Exemplo 401
[0253] O produto na forma de sólido vermelho opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 221, usando (S)-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol preparado no Exemplo 196.
Exemplo 402
[0254] Periodinano de Dess-Martin (449 mg, 1,06 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma solução de (S)-3-{4-[2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila (238 mg, 0,71 mmol) preparado no Exemplo 194 em diclorometano (3,5 ml), e, em seguida, agitado durante 4 horas. Periodinano de DessMartin (449 mg, 1,06 mmol) foi ainda adicionado à temperatura ambiente à mistura reagente, que foi então agitada durante a noite. A mistura reagente foi diluída com éter etílico, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de sódio anidro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano/acetato de etila = 1/1) para gerar 154 mg do produto como um óleo amarelo opaco.
Exemplo 403
[0255] Uma solução de (S)-3-[4-(2-formilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila (20 mg, 0,06 mmol) preparado no Exemplo 402 e cloridrato de metilamina (4,8 mg, 0,07 mmol) em metanol (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (25,3 mg, 0,12 mmol) e ácido acético (5,1 M, 0,09 mmol) foram adicionados à mistura reagente, que foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura reagente, que foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/metanol = 1/1) para gerar 7 mg do produto como um óleo incolor.
Exemplos 404 a 407
[0256] Os produtos dos Exemplos 404 a 407 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 403, usando (S)-3- [4-(2-formilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]benzonitrila preparado no Exemplo 402; e cloridrato de ciclobutilamina, 4- fluorobenzilamina, n-propilamina, ou etanolamina.
Exemplo 408
[0257] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando Exemplo N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 294.
Exemplo 409
[0258] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando N-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida preparado no Exemplo 295.
Exemplo 410
[0259] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 297.
Exemplo 411
[0260] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-nitrobenzeno- 1,4-diamina preparado no Exemplo 328.
Exemplo 412
[0261] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina preparado no Exemplo 323.
Exemplo 413
[0262] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 377.
Exemplos 414 a 421
[0263] Os produtos dos Exemplos 414 a 421 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 84, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 354; e propionaldeído, 3-(metiltio)propionaldeído, pirrolo-2-carboxaldeído, 4- hidroxibenzaldeído, acetona, ciclobutanona, ciclopentanona, ou ciclohexanona.
Exemplo 422
[0264] Uma solução de dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 354 e pentanal (4,3 mg, 0,05 mmol) em metanol (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, cianoborohidreto de sódio (9,4 mg, 0,15 mmol) foi adicionada à mesma. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mesma para concluir a reação. A mistura reagente foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1), e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (1 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 8 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 423 e 424
[0265] Os produtos dos Exemplos 423 e 424 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 422, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 354; e pivaldeído ou 4,5-dimetilfuran-2-carboxaldeído.
Exemplos 425 a 430
[0266] Os produtos dos Exemplos 425 a 430 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 61, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 354; e propiônico ácido, 2-fenilácido acético, 2-(piperidin-1-il)ácido acético, 2-(piridin-3- il)ácido acético, 2-(piridin-4-il)ácido acético, ou 2-(tiofeno-2-il)ácido acético.
Exemplo 431
[0267] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 124, usando dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2-metilbenzonitrila preparado no Exemplo 354 e cloreto de metanossulfonila.
Exemplo 432
[0268] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}metanossulfonamida preparado no Exemplo 431.
Exemplo 433
[0269] Isocianato de etila (7,1 mg, 0,1 mmol) foi lentamente adicionado à temperatura ambiente a uma solução de dicloridrato de (S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- metilbenzonitrila (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 354 e di- isopropiletilamina (0,03 ml, 0,14 mmol) em diclorometano (1 ml). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reagente, que foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (2 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, filtrada para gerar 6 mg do produto como um sólido branco.
Exemplo 434
[0270] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 84, usando dicloridrato de (R)-3-{4-[3-(aminametil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila preparado no Exemplo 179 e acetaldeído.
Exemplo 435
[0271] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- 5-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- metilbenzonitrila preparado no Exemplo 418.
Exemplos 436 a 446
[0272] Os produtos dos Exemplos 436 a 446 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 26, usando (S)-N-[1- (6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida preparada na preparação 24; e 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro- 3-nitroanilina, 3,5-diaminabenzonitrila, 5-(trifluorometil)benzeno-1,3- diamina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amina-2-fluorobenzonitrila, 4-fluoro-1,3- fenilenodiamina, 4-cloro-1,3-fenilenodiamina, ou 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19.
Exemplo 447
[0273] Uma solução de (S)-terc-butil 1-(6-butil-2-cloropirimidin-4- il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato (85 mg, 0,23 mmol) preparada na preparação 25 e 2,5-diaminabenzonitrila (34 mg, 0,25 mmol) preparada na preparação 19 em n-butanol (0,5 ml) foi agitada a 130°C durante 3 horas. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 20/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila/metanol (1 ml/1 ml). A solução resultante foi saturated com gás de cloreto de hidrogênio e, em seguida, filtrada para gerar 46,7 mg do produto como um sólido branco.
Exemplos 448 a 457
[0274] Os produtos dos Exemplos 448 a 457 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 447, usando (S)-terc- butil 1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato preparada na preparação 25; e 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3- nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3,5-diaminabenzonitrila, 5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amina-2- fluorobenzonitrila, 4-fluoro-1,3-fenilenodiamina, ou 4-cloro-1,3- fenilenodiamina.
Exemplos 458 a 471
[0275] Os produtos dos Exemplos 458 a 471 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 447, usando (S)-terc- butil 1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(etil)carbamato preparada na preparação 26; e 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19, 3-aminabenzonitrila, 5-amina-2-metilbenzonitrila, 2- nitro-1,4-fenilenodiamina, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3,5-diaminabenzonitrila, 5- (trifluorometil)benzeno-1,3-diamina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amina-2- fluorobenzonitrila, 4-fluoro-1,3-fenilenodiamina, ou 4-cloro-1,3- fenilenodiamina.
Exemplo 472
[0276] Uma mistura de (S)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il]-2-hidroxiacetamida (20 mg, 0,07 mmol) preparada na preparação 27 e 5-amina-2-metilbenzonitrila (10,6 mg, 0,08 mmol) em n-butanol (0,5 ml) foi agitada em um reator de micro-ondas (600 W) durante 1 hora. A mistura reagente foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/metanol = 20/1) para gerar 5,9 mg do produto como óleo amarelo.
Exemplos 473 a 481
[0277] Os produtos dos Exemplos 473 a 481 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 472, usando (S)-N- [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-2-hidroxiacetamida preparada na preparação 27; e 5-amina-2-fluorobenzonitrila, 3,5- diaminabenzonitrila, 5-(trifluorometil)benzeno-1,3-diamina, 2-(trifluorometil)benzeno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 4-fluoro-1,3-fenilenodiamina, 4-cloro-1,3-fenilenodiamina, 2-cloro-4- aminatolueno, ou 4-metil-3-(trifluorometil)anilina.
Exemplo 482
[0278] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}-2-hidroxiacetamida preparado no Exemplo 474.
Exemplo 483
[0279] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}- 2-hidroxiacetamida preparado no Exemplo 472.
Exemplo 484
[0280] Uma solução de (S)-terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato (0,2 g, 0,56 mmol) preparada na preparação 28, 4-fluorobenzeno-1,3-diamina (0,1 g, 0,61 mmol), e di- isopropiletilamina (0,2 ml, 1,12 mmol) em n-butanol (2 ml) foi agitada a 130X durante a noite. A mistura reagente foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano/acetato de etila = 20/1) e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (2 ml). Gás de cloreto de hidrogênio foi adicionado à solução. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, filtrada para gerar 0,1 g do produto como um sólido branco.
Exemplos 485 a 487
[0281] Os produtos dos Exemplos 485 a 487 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 484, usando (S)-terc- butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato preparada na preparação 28; e 3,5-diaminabenzonitrila, 2,5- diaminabenzonitrila preparada na preparação 19, ou 5-(trifluorometil)- 1,3-fenilenodiamina.
Exemplos 488 a 489
[0282] Os produtos dos Exemplos 488 a 489 foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 484, usando (S)- terc-butil 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(etil)carbamato preparada na preparação 29; e 2-(trifluorometil)-1,4-fenilenodiamina ou 2,5-diaminabenzonitrila preparada na preparação 19.
Exemplos 490 e 491
[0283] Os produtos dos Exemplos 490 e 491 foram preparados de acordo com os mesmos procedimentos do Exemplo 172, usando 4-cloro- N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina preparada na preparação 30; e (3S)-(-)-3-(metilamina)pirrolidina ou (3S)-(-)-3- (etilamina)pirrolidina.
Exemplo 492
[0284] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 228.
Exemplo 493
[0285] O produto na forma de sólido branco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 118, usando (S)- N-{1-[2-(3-amina-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- il}acetamida preparado no Exemplo 292.
Exemplo 494
[0286] O produto na forma de sólido amarelo opaco foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos que no Exemplo 395, usando cloridrato de (S)-N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin- 4-il]pirrolidin-3-il}acetamida preparado no Exemplo 286.
[0287] Os compostos de Exemplos 1 a 494 e os dados de espectro de RMN dos mesmos são mostrados nas Tabelas 1-1 a 1-51 abaixo.
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Exemplo de Teste 1: Avaliação da atividade agonista em células CHO-K1 expressando 5-HT4(a) humano
[0288] Como as células CHO-K1 expressando estavelmente 5-HT4(a) humano, utilizou-se os células GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-K1 (Invitrogen Corp.) As células foram cultivadas sob a condição de 37 °C e 5% de CO2, em um meio DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), HEPES 25 mM (pH 7,4), 600 μg/ml de higromicina B, aminoácidos não essenciais 0,1 mM, 100 unidades/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina. As subculturas foram realizadas três vezes por uma semana, sendo cada uma a menos de 80% de confluência. No dia anterior antes de tratar os compostos de teste, as células foram colhidas usando tripsina / EDTA a 0,5% e, em seguida, diluiu-se com um meio DMEM suplementado com FBS a 1%, HEPES 25 mM e aminoácidos não essenciais 0,1 mM em 3,125 x 105 células ml. 32 M das células diluídas foram adicionados à placa de 384 poços (104 células por poço) e depois incubadas durante a noite. Depois da cultura durante a noite, 8 M do meio que tem 1% de DMSO foi adicionado ao poço de controle isento de células e ao poço de controle não estimulante, respectivamente. 8 M das respectivas diluições do composto de teste (que tinham sido preparadas por diluição de 100 vezes com o meio, como mencionado no exemplo acima), com 1% de DMSO, foram adicionados aos respectivos poços restantes. Depois de serem cultivados na incubadora durante 5 horas, os poços da placa de 384 poços foram tratados com a solução de substrato (8 M por poço) preparada de acordo com as instruções do fornecedor (isto é, a instrução de Invitrogen), e depois incubados na sala escura por duas horas adicionais. As atividades agonísticas sobre o receptor 5-HT4 foram avaliadas com base nos valores da fluorescência dos produtos derivados por clivagem da beta-lactamase. Após a excitação a 410 nm de comprimento de onda usando um detector de fluorescência (Genios Pro), mediu-se os valores de fluorescência em dois comprimentos de onda de emissão (primeiro comprimento de onda: 465 nm, Segundo comprimento de onda: 535 nm). Os dados foram analisados a partir da razão de intensidades de fluorescência de cada poço nos respectivos comprimentos de onda. Cada valor de EC50 foi calculado por análise de regressão não linear utilizando o programa “GraphPad Prism”, com base nas atividades de acordo com as 8 concentrações diferentes dos compostos de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 2-1 a 2-3 abaixo.
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[0289] Como se mostra nas Tabelas 2-1 a 2-3, os compostos da presente invenção têm excelentes atividades como um agonista do receptor 5-HT4, e, portanto, eles podem ser utilmente aplicados para prevenir ou tratar a disfunção da motilidade gastrointestinal.

Claims (15)

1. Uso de Composto, da Fórmula 1, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma disfunção na motilidade gastrointestinal: <Fórmula 1>
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caracterizado por que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil,aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil, ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3- dionil, dihidrobenzimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil,benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil e C1-5 alquilsulfonil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6cicloalquilamina, pirrolidinil e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O),R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representa a posição fixa aos compostos da Fórmula 1),
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R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ou um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio; ou um grupo C1-5 alquil,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil éopcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C1-5 cicloalquil.
2. Uso de Composto, da Fórmula 1, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queR1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil e C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C1-5 cicloalquilamina e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
3. Uso de Composto, da Fórmula 1, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por que a disfunção na motilidade gastrointestinal é doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos ou atonia gástrica diabética.
4. Composição Farmacêutica, para uso na prevenção ou tratamento de uma disfunção na motilidade gastrointestinal, compreendendo uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e um carregador farmaceuticamente aceitável: <Fórmula 1>
Figure img0139
caracterizada por que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil,aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil ebenziloxicarbonilamina; ouum grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3-dionil,dihidrobenzimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil, benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil,benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil e C1-5 alquilsulfonil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina, pirrolidinil e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O),R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representa a posição fixa aos compostos da Fórmula 1),
Figure img0140
R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ou um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio; ou um grupo C1-5 alquil,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
5. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por queR1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil e C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio, R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
6. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 4 ou 5, caracterizada por que a disfunção na motilidade gastrointestinal é doença do refluxo gastroesofágico (GERD), constipação, síndrome do intestino irritável (IBS), dispepsia, íleo pós-operatório, esvaziamento gástrico retardado, gastroparese, pseudo-obstrução intestinal, trânsito retardado induzido por fármacos ou atonia gástrica diabética.
7. Composto, da Fórmula 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável:<Fórmula 1>
Figure img0141
caracterizado por que,R1 é um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alquilsulfonilamina, C1-5 alquilcarbonilamina, C1-5 alcoxicarbonil, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil ebenziloxicarbonilamina; ouum grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, tiofenil, naftil, indanil, quinolinil, quinolinonil, cromenonil, dihidroindolonil, isoindolina-1,3-dionil,dihidrobenzimidazolonil, benzoxazolonil, benzofuranil, benzotiofenil, benzo[d][1,3]dioxolil, dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indolil, indolinil,benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil e indazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em amina, di-C1-5 alquilamina, ciano, nitro, halogênio, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), acetil e C1-5 alquilsulfonil, R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6cicloalquilamina, pirrolidinil e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5 alcoxicarbonil; um grupo hidroxicarbonil; um grupo aminocarbonil; um grupo formil; ou um grupo oxo(=O),R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alcoxi; um grupo fenoxi; um grupo benziloxi; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas seguintes Fórmulas A a E (onde * nas Fórmulas A a E representa a posição fixa aos compostos da Fórmula 1),
Figure img0142
R4 é hidrogênio; um grupo hidroxil; ou um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com hidroxi,R5 é um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com fenil; ou um grupo C2-6 alquenil opcionalmente substituído com fenil ou C3-6 cicloalquil,R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, furanil, pirrolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio; ou um grupo C1-5 alquil,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5 alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
8. Composto ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por queR1 é um grupo fenil substituído com um ou maissubstituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, amina, halogênio, ciano, nitro, hidroxicarbonil, C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio ou amina), C1-5 alcoxi (onde o C1-5 alcoxi é opcionalmente substituído com halogênio), C1-5 alquiltio, aminasulfonil, aminocarbonil, C1-5 alquilaminocarbonil ebenziloxicarbonilamina; ou um grupo heteroaril selecionado do grupo que consiste em quinolinil, cromenonil, indolil, indolinil e benzimidazolil, em que o grupo heteroaril pode ser opcionalmente susbtituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em C1-5 alquil (onde o C1-5 alquil é opcionalmente substituído com halogênio) e acetil,R2 é hidrogênio; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxil e C1-5 alcoxi, benzilamina (onde o benzilamina é opcionalmente substituído com halogênio), fenilamina, C1-5 alquilamina, C3-6 cicloalquilamina e hidroxi-C1-5 alquilamina; um grupo C1-5alcoxicarbonil; ou um grupo formil,R3 é hidrogênio; um grupo hidroxil; um grupo C1-5 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina e mono- ou di-C1-5 alquilamina; ou um grupo selecionado do grupo que consiste nas Fórmulas A, B, D e E,R4 é hidrogênio,R5 é um grupo C1-5 alquil, R6 é um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, halogênio, C1-5 alcoxi, amina, C1-5 alcoxicarbonilamina,benziloxicarbonilamina, mono- ou di-C1-5 alquilamina, C1-5 alcoxi-C1-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenil (onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em halogênio, amina, C1-5 alcoxi e hidroxi), tiofenil, piridinil, indolil, piperidinil, piperazinil (onde o piperazinil é opcionalmente substituído com benzil), C3-6 cicloalquil, acetil e benzoil; um grupo C3-6 cicloalquil; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-10 alquenil opcionalmente substituído com fenil; um grupo trifluormetil; um grupo trifluoretil; ou um grupo fenil opcionalmente substituído com halogênio,R7 é hidrogênio,R8 e R9 são, independentemente de cada outro, hidrogênio; um grupo C1-10 alquil opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, C1-5 alcoxicarbonilamina, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquil, fenil (onde o fenil éopcionalmente substituído com um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em hidroxi, C1-5 alquil, mono- ou di-C1-5alquilamina, trifluormetil, halogênio, C1-5 alcoxi e C1-5 alquilcarboniloxi), tiofenil, pirrolil, furanil (onde o furanil é opcionalmente substituído com mono- ou di-C1-5 alquil), piridinil e benziloxi; um grupo piperidinil opcionalmente substituído com benzil, benzoil, C1-5 alquil ou C1-5 alquilcarbonil; um grupo azetidinil opcionalmente substituído com C1-5 alcoxicarbonil; um grupo C1-5 alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil (onde a fração fenil é opcionalmente substituída com halogênio); ou um grupo C3-10 cicloalquil.
9. Composto ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por que é selecionado do grupo que consiste em:(4-fluorfenil)-4-propil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina;(S)-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}etanol;1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3- ol;(R)-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;N-(4-fluorfenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- amina;(S)-N-(4-fluorfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-N-(4-fluorfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-carboxamida;N-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(R)-N-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;2,2,2-trifluor-N-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin- 4-il]pirrolidin-3-il}acetamida; 4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;4-[3-(dimetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluorfenil)-4-propil-6-[2-(pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluorfenil)-4-{2-[(fenilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-terc-butil 1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluorfenil)-6-propilpirimidin- 2-amina;4-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluorfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluorfenil)-4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;N-{1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}-N-metilacetamida;(S)-1-[2-(4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-ol; (S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-1H-indol-6-amina;(S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-1H-indol-5-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(4-metoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(3-metoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-clorofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(4-fluor-3-nitrofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-3-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propil-N-[3- (trifluormetil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-7-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-4-metil-2H-cromen-2-ona; (S)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3-nitrofenil)- 6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-4-[2-(metoximetil) pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-3-(trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-2-fluor-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-2-amina-5-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-3-nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluorfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-terc-butil 1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;3-{4-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila; (S)-3-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}-N-metilacetamida;(S)-3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-3-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-3-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(R)-terc-butil {1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}metilcarbamato;(R)-3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-3-[4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;3-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}butiramida; (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}ciclopentanecarboxamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-3-(piperidin-1-il)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}benzamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-4-fluorbenzamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-fenilacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(4-fluorfenil)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-3-fenoxipropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-3-isobutoxipropanamida;(S)-2-(4-benzilpiperazin-1-il)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(piperidin-1-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-4-oxo-4-fenilbutanamida;(S)-2-(4-aminafenil)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida; (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-ciclopentilacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-metoxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(piridin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(piridin-4-il)acetamida;(S,E)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-4-fenilbut-3-enamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(tiofen-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}isobutiramida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-3,3,3-trifluorpropanamida;3-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina] benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(hexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(propilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila; (S)-3-{4-[3-(cicloexilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(benzilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(fenetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(3-fenilpropilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(3-fluorbenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-hidroxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-etilbenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(isopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(pentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;3-{4-[(3S)-3-(2-metilbutilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(isobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(4-metoxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila; (S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[bis(ciclopropilmetil)amina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-2-ilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-3-ilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(piridin-4-ilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(2-etilbutilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(neopentilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(2-fluorbenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-propil-6-{3-[3-(trifluormetil)benzilamina]pirrolidin-1- il}pirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-propil-6-{3-[4-(trifluormetil)benzilamina]pirrolidin-1- il}pirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-4-({1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilamina}metil)fenilacetate; (S)-3-(4-{3-[4-(dimetilamina)benzilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(tiofen-2-ilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-propil-6-[3-(tiofen-3-ilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(dibutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-bis[3-(metiltio)propil]aminapirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(butilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-(4-{3-[3-(metiltio)propilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-N-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-1H-indol-6-amina;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-3-(trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- 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propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(cicloexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilamina}etilcarbamato;(S)-3-{4-[3-(1-benzilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila; (S)-3-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-benzoilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-acetilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclooctilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(ciclopentilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 3-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilamina}azetidina-1-carboxilato;(S)-3-(4-{3-[2-(benziloxi)etilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}propionamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}pivalamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2,2-dimetilbutanamida;(S,E)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-metilbut-2-enamida; (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}hexanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-3-fenilpropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(1H-indol-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxi-2-metilpropanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-3-(4-metoxifenil)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-3-(4-hidroxifenil)propanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-4-oxopentanamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-2-benziloxi-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-fenoxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(dimetilamina)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-3-(dimetilamina)propanamida; (S)-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-4-dimetilaminabutanamida;N-(S)-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-etoxiacetamida;N-(S)-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}-2-(2-metoxietoxi)acetamida;(S)-benzil 2-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilamina}-2-oxoetilcarbamato;(S)-terc-butil 3-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilamina}-3-oxobutilcarbamato;(S)-terc-butil 4-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-ilcarbamoyl}piperidina-1-carboxilato;(R)-2-metil-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-2-amina-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-3-nitrobenzeno-1,4-diamina; (S)-N1-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}- 3-nitrobenzeno-1,4-diamina;(R)-3-{4-[3-(aminametil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-2-fluor-5-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-2-fluor-5-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]-2- fluorbenzonitrila;N-(4-fluorfenil)-4-metil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina;(3R,5S)-1-[2-(4-fluorfenil)-6-propilpirimidin-4-il]-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol;(S)-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(R)-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(R)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-1H-indol-6-amina;N-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol- 6-amina;(S)-metil1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidina-2-carboxilato;N-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-3-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(1H-indol-5-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-ilamina)-6-propilpirimidin- 4-il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-(1-{6-propil-2-[2-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-5- ilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(S)-(1-{6-propil-2-[3-(trifluormetil)fenilamina]pirimidin-4- il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-{1-[2-(4-fluor-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamina)pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-(1-{2-[4-amina-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol;(S)-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-2-fluor-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-2-amina-5-{4-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamina)pirimidin-4-il] pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(indolin-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 2-il}metanol;(S)-3-{4-[3-(aminaetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(piperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-[3-(1-butilpiperidin-4-ilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-cianofenilamina)pirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-3-{4-butil-6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(R)-3-[4-butil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina] benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-terc-butil 1-[6-butil-2-(3-cianofenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-5-{4-butil-6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(R)-5-[4-butil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina]- 2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-terc-butil1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamina) pirimidin -4-il]pirrolidin-3-ilcarbamato;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamina] benzonitrila;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamina]- 2-metilbenzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin- 2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin- 2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(dietilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(1H-indol-6-ilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{6-propil-2-[3-(trifluormetil)fenilamina]pirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-fluor-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-benzil 5-[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-ilamina]-2-metoxifenilcarbamato;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-3-[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzamida;(S)-3-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]amina}-N-metilbenzamida;(S)-N-[1-(2-{[3-(aminametil)fenil]amina}-6-propilpirimidin-4- il)pirrolidin-3-il]acetamida;(S)-3-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]amina}-4-clorobenzamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-aminafenil)amina]-6-propilpirimidin-4-il} pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-cloro-3-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin- 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;ácido (S)-4-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]amina}-2-hidroxibenzóico;ácido (S)-5-{[4-(3-acetamidopirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]amina}-2-hidroxibenzóico;(S)-N-(1-{2-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin- 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin- 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(4-hidroxi-3-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin- 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-fluor-4-hidroxifenil)amina]-6-propilpirimidin - 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)amina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-metoxi-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin- 4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-[1-(2-{[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]amina}-6- propilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3,4-dimetilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[(3-fluor-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin- 4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamidaN-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-fluor-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(3-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin -3-il}acetamida;N-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-metoxifenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin -3-il}acetamida;N-(1-{6-propil-2-[3-(trifluormetil)fenilamina]pirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida;N-{1-[2-(3-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(5-cloro-2-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4-il] pirrolidin-3-il}acetamida;N-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamina]-6-propilpirimidin-4-il} pirrolidin-3-il)acetamida;N-{1-[2-(1H-indol-5-ilamina)-6-propilpirimidin-4-il]pirrolidin -3-il}acetamida;N-(1-{6-propil-2-[2-(trifluormetil)-1H-benzo[d]imidazol-5- ilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;N-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamina)-6- propilpirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;N-{1-[2-(3-amina-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(R)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-ilamina;(R)-N-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H- indol-6-amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propil-N-[3-(trifluormetil) fenil]pirimidin-2-amina;(R)-4-metil-7-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]-2H-cromen-2-ona;(R)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-N-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-ilamina;(R)-N-(4-fluor-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-4-(2-metilpirrolidin-1-il)- 6-propilpirimidin-2-ilamina;(R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- (trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(R)-benzil 2-metoxi-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina]fenilcarbamato;(R)-2-fluor-5-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(R)-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(R)-1-{6-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]indolin-1-il}etanona;(R)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina;(R)-4-metoxi-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-cloro-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-fluor-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(R)-4-metil-N1-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]benzeno-1,3-diamina;(S)-3-{4-[3-(2-hidroxietilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-nitrofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- il}-3-nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5- (trifluormetil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- metilbenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H- indol-6-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propil-N-[3-(trifluormetil) fenil]pirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- (trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina] -2-fluorbenzonitrila;(S)-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina] -2-metilbenzonitrila;(S)-2-amina-5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-ilamina]benzonitrila;(S)-benzil 5-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]-2-metoxifenilcarbamato;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[4-fluor-3- (trifluormetil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(4-fluor-3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-4-(3-aminapirrolidin-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina;(S)-3-amina-5-{[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]amina}benzonitrila;(S)-3-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzenossulfonamida;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benzeno-1,3-diamina;(S)-4-fluor-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-4-metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-4-metoxi-N1-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}benzeno-1,3-diamina;(S)-N-{4-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}indolin-6-amina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4- metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-[4-(3-aminapirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4- fluorbenzeno-1,3-diamina;(S)-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluor-3- nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3- nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-(3- nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}-2-fluorbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-[3- (metiltio)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propil-N-[3- (trifluormetil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-N-(5-cloro-2-metilfenil)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-[3- (ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluor-3- (trifluormetil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-N1-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}-4-metilbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}benzeno-1,3-diamina;3-{4-[3-(ciclopropilmetilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-{1-[6-etil-2-(4-fluorfenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin-2- il}metanol;(S)-N-{1-[6-etil-2-(4-fluorfenilamina)pirimidin-4-il]pirrolidin- 3-il}acetamida;(S)-4-etil-N-(4-fluorfenil)-6-(2-metoximetilpirrolidin-1- il)pirimidin-2-amina;4-etil-N-(4-fluorfenil)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2- amina;(S)-4-etil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4- fluorfenil)pirimidin-2-amina;(S)-3-[4-(3-fenoxipirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-2-amina-N-{1-[2-(3-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-{1-[2-(3-amina-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-amina-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-2-il}metanol;(S)-3-[4-(2-formilpirrolidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamina]benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(metilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(ciclobutilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(4-fluorbenzilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-propil-6-{2-[(propilamina)metil]pirrolidin-1- il}pirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-3-(4-{2-[(2-hidroxietilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-propil-6-[3-(propilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-2-metil-5-(4-{3-[3-(metiltio)propilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(4-hidroxibenzilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(isopropilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclobutilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(ciclopentilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-5-{4-[3-(cicloexilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(pentilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-5-(4-{3-[(4,5-dimetilfuran-2-il)metilamina]pirrolidin-1-il}- 6-propilpirimidin-2-ilamina)-2-metilbenzonitrila;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}propionamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-fenilacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piperidin-1-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piridin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(piridin-4-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-(tiofen-2-il)acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}metanossulfonamida;(S)-1-(1-{2-[(3-ciano-4-metilfenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)-3-etilureia;(R)-3-(4-{3-[(dietilamina)metil]pirrolidin-1-il}-6- propilpirimidin-2-ilamina)benzonitrila;(S)-N-{1-[6-butil-2-(4-metil-3-nitrofenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[6-butil-2-(4-fluor-3-nitrofenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[6-butil-2-(4-cloro-3-nitrofenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluormetil)fenilamina]-6- butilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- butilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-(1-{6-butil-2-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenilamina]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-fluorfenilamina)pirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorfenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-N-{1-[2-(4-amina-3-cianofenilamina)-6-butilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}acetamida;(S)-2-amina-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il] pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-4-butil-N-(4-metil-3-nitrofenil)-6-[3-(metilamina) pirrolidin -1-il]pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-N-(4-fluor-3-nitrofenil)-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-[3- (metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina;(S)-3-amina-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- il}-5-(trifluormetil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- il}-3-(trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-4-butil-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-6-[3- (metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina;(S)-5-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-fluorbenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- il}-4-fluorbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- il}-4-clorobenzeno-1,3-diamina;(S)-2-amina-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-3-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}benzonitrila;(S)-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-metilbenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}- 3-nitrobenzeno-1,4-diamina;(S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-metil-3- nitrofenil)pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-(4-fluor-3- nitrofenil)pirimidin-2-amina;(S)-4-butil-N-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-[3-(etilamina)pirrolidin- 1-il]pirimidin-2-amina;(S)-3-amina-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1- il]pirimidin-2-ilamina}benzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}- 5-(trifluormetil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}- 3-(trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluor-3- (trifluormetil)fenil]pirimidin-2-amina;(S)-5-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- ilamina}-2-fluorbenzonitrila;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}- 4-fluorbenzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-butil-6-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-il}- 4-clorobenzeno-1,3-diamina;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-ciano-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-5-cianofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[3-amina-5-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[4-amina-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-(1-{2-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-fluorfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-amina-4-clorofenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamina)-6-propilpirimidin-4- il]pirrolidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;(S)-2-hidroxi-N-(1-{2-[4-metil-3-(trifluormetil)fenilamina]-6- propilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida;(S)-4-fluor-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}benzeno-1,3-diamina;(S)-3-amina-5-({4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}amina)benzonitrila;(S)-2-amina-5-({4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}amina)benzonitrila;(S)-N1-{4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}-5-(trifluormetil)benzeno-1,3-diamina;(S)-N1-{4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}- 3-(trifluormetil)benzeno-1,4-diamina;(S)-2-amina-5-({4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}amina)benzonitrila;(S)-N-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-4-[3-(metilamina)pirrolidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina;(S)-4-[3-(etilamina)pirrolidin-1-il]-N-[4-fluor-3- (trifluormetil)fenil]-6-propilpirimidin-2-amina; and(S)-N-(1-{2-[(3,4-diaminafenil)amina]-6-propilpirimidin-4- il}pirrolidin-3-il)acetamida.
10. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreendereagir um composto da Fórmula 2 com um composto da Fórmula 3 para obter um composto da Fórmula 4;realizar uma metilação do composto da Fórmula 4 para obter um composto da Fórmula 5;reagir o composto da Fórmula 5 com R1-NH2 para obter um composto da Fórmula 6;realizar uma halogenação do composto da Fórmula 6 para obter um composto da Fórmula 7; ereagir o composto da Fórmula 7 com um composto daFórmula 8 para obter um composto da Fórmula 1:
Figure img0143
caracterizado por que R1, R2, R3, R4, e R5 são os mesmos conforme definidos na Reivindicação 7; e X é halogênio.
11. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreenderealizar uma halogenação de um composto da Fórmula 4 para obter um composto da Fórmula 11;reagir o composto da Fórmula 11 com um composto daFórmula 8 para obter um composto da Fórmula 12; e reagir o composto da Fórmula 12 com R1-NH2 para obter um composto da Fórmula 1:
Figure img0144
caracterizado por que R1, R2, R3, R4, e R5 são os mesmos conforme definidos na Reivindicação 7; e X é halogênio.
12. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1b, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreende reagir um composto da Fórmula 1a com um ácido orgânico ou um haleto de acila:
Figure img0145
caracterizado por que R1, R2, R4, R5, R6, e R7 são os mesmos conforme definidos na Reivindicação 7.
13. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1b, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreende reagir um composto da Fórmula 12a com um ácido orgânico ou um haleto de acila para obter um composto da Fórmula 12b; e reagir o composto da Fórmula 12b com R1-NH2 para obter um composto da Fórmula 1b:
Figure img0146
caracterizado por que R1, R2, mesmos conforme definidos na Reivindicação 7; e X é halogênio.
14. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1c, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreende realizar uma aminação redutiva usando um aldeído ou uma cetona com respeito a um composto da Fórmula 1a:
Figure img0147
caracterizado por que R1, R2, R4, R5, R8, e R9 são os mesmos que definidos na Reivindicação 7.
15. Processo Para a Preparação de Composto, da Fórmula 1c, ou Seu Sal Farmaceuticamente Aceitável, que compreende introduzir um grupo de proteção de amina a um composto da Fórmula 12a para obter um composto da Fórmula 12c;realizar uma alquilação do composto da Fórmula 12c para obter um composto da Fórmula 12d; andreagir um composto da Fórmula 12d com R1-NH2, seguido da remoção do grupo de proteção de amina:
Figure img0148
caracterizado por que R1, R2, R4, R5 e R8 são os mesmos conforme definidos na Reivindicação 7; X é halogênio; R9 é hidrogênio; e P é um grupo de proteção de amina.
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