KR101671348B1 - 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애, 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법{Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 신규의 5-HT4 수용체 효능제(agonist)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 5-HT4 수용체 효능제의 활성을 갖는 신규의 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 신체 전체를 통해 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질이다. 인체에 존재하는 세로토닌은 95%가 소화관에서 발견되며 나머지 5%는 뇌에서 발견된다. 세로토닌 수용체는 장신경, 장크롬친화성 세포, 소화관 평활근, 면역조직 등에 존재하고 있으며, 세로토닌 수용체 아형에는 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7이 있다. 이러한 다양한 수용체와 세로토닌과의 상호작용은 다양한 생리학적 기능과 연결되어 있으며, 특정 세로토닌 수용체 아형을 표적으로 하는 치료제 개발에 실질적인 관심이 있어 왔다. 구체적으로, 5-HT4 수용체들의 규명 및 이들과 상호작용하는 약제학적 물질의 확인이 최근 중요한 활동의 핵심이 되고 있다(Langlois and Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
현재까지 연구결과, 5-HT4 수용체 효능제는 위장관 운동장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 위장관 운동장애가 발생할 경우, 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 변비, 소화불량, 위 배출 지연증(delayed gastric emptying), 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease, GERD), 위마비증, 수술후 장폐색증(post-operative ileus), 가성 장 폐색증(intestinal pseudo-obstruction), 및 약물로-유도된 통과 지연증(drug-induced delayed transit) 등의 증상이 나타날 수 있다.
대표적인 5-HT4 수용체 효능제(agonist)는 아미노구아니딘 유도체인 테가세로드(Tegaserod, US5510353), 벤조퓨란 카복스아마이드 유도체인 프루칼로프라이드(Prucalopride, EP0445862), 벤즈아마이드 유도체인 시사프라이드(Cisapride, US4962115), 모사프라이드(Mosapride, EP0243959) 등이 개시된 바 있다. 이들 화합물은 위장관 운동을 자극하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 다양한 다이아미노피리미딘 유도체가 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기한 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알콕시(alkoxy) 또는 알킬옥시(alkyloxy)"는 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-뷰톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알켄일(alkenyl)"은 2중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C2-6 알켄일은 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일, 헥센일 등을 지칭한다.
또한, 용어 "알카인일(alkynyl)"은 3중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알카인일"은 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일, 펜타인일, 헥사인일 등을 지칭한다.
본 발명은 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012015173408-pat00001
식 중,
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알카인일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알킬술폰일아미노, C1 -5 알킬카보닐아미노, C1 -5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌린-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 다이-C1 -5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, 아세틸, 및 C1 -5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 피롤리딘일, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; C1 -5 알콕시카보닐기; 하이드록시카보닐기; 아미노카보닐기; 폼일기; 또는 옥소(=O)기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; C1 -5 알콕시기; 펜옥시기; 벤질옥시기; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 하기 화학식 A 내지 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고(화학식 A 내지 E에서 *는 화학식 1에 결합되는 위치를 나타낸다),
Figure 112012015173408-pat00002
R4는 수소; 하이드록시기; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기이고,
R5는 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 페닐 또는 C3 -6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소; 또는 C1 -5 알킬기이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기이다.
본 발명에 따른 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 용도에 있어서, 상기 위장관 운동 장애는 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환을 포함한다. 상기 변비는 만성변비, 만성특발성변비, 마약성 진통제 유발성 만성변비 등을 포함한다. 또한, 상기 소화불량은 기능성 소화불량을 포함한다.
본 발명에 따른 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 용도에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염은
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퀴놀린일, 크롬엔온일, 인돌일, 인돌린일, 및 벤즈이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; C1-5 알콕시카보닐기; 아미노카보닐기; 또는 폼일기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 화학식 A, B, D, 및 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
R4는 수소이고,
R5는 C1 -5 알킬기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012015173408-pat00003
식 중,
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알카인일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알킬술폰일아미노, C1 -5 알킬카보닐아미노, C1 -5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌린-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 다이-C1 -5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, 아세틸, 및 C1 -5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 피롤리딘일, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; C1 -5 알콕시카보닐기; 하이드록시카보닐기; 아미노카보닐기; 폼일기; 또는 옥소(=O)기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; C1 -5 알콕시기; 펜옥시기; 벤질옥시기; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 하기 화학식 A 내지 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고(화학식 A 내지 E에서 *는 화학식 1에 결합되는 위치를 나타낸다),
Figure 112012015173408-pat00004
R4는 수소; 하이드록시기; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기이고,
R5는 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 페닐 또는 C3 -6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소; 또는 C1 -5 알킬기이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기이다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 위장관 운동 장애는 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환을 포함한다. 상기 변비는 만성변비, 만성특발성변비, 마약성 진통제 유발성 만성변비 등을 포함한다. 또한, 상기 소화불량은 기능성 소화불량을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염은
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퀴놀린일, 크롬엔온일, 인돌일, 인돌린일, 및 벤즈이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; C1 -5 알콕시카보닐기; 아미노카보닐기; 또는 폼일기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 화학식 A, B, D, 및 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
R4는 수소이고,
R5는 C1 -5 알킬기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 위장관 운동장애, 예를 들어 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 또는 당뇨병성 위무력증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 운동장애의 치료방법을 제공한다. 상기 변비는 만성변비, 만성특발성변비, 마약성 진통제 유발성 만성변비 등을 포함한다. 또한, 상기 소화불량은 기능성 소화불량을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112012015173408-pat00005
식 중,
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알카인일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알킬술폰일아미노, C1 -5 알킬카보닐아미노, C1 -5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌린-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 다이-C1 -5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알콕시, 아세틸, 및 C1 -5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 피롤리딘일, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; C1 -5 알콕시카보닐기; 하이드록시카보닐기; 아미노카보닐기; 폼일기; 또는 옥소(=O)기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; C1 -5 알콕시기; 펜옥시기; 벤질옥시기; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 하기 화학식 A 내지 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고(화학식 A 내지 E에서 *는 화학식 1에 결합되는 위치를 나타낸다),
Figure 112012015173408-pat00006
R4는 수소; 하이드록시기; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기이고,
R5는 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 페닐 또는 C3 -6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소; 또는 C1 -5 알킬기이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기이다.
상기 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는,
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1 -5 알킬싸이오, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1 -5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퀴놀린일, 크롬엔온일, 인돌일, 인돌린일, 및 벤즈이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소; 하이드록시, C1 -5 알콕시, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질아미노, 페닐아미노, C1 -5 알킬아미노, C3 -6 사이클로알킬아미노, 및 하이드록시-C1 -5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; C1 -5 알콕시카보닐기; 아미노카보닐기; 또는 폼일기이고,
R3는 수소; 하이드록시기; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬기; 또는 화학식 A, B, D, 및 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
R4는 수소이고,
R5는 C1 -5 알킬기이고,
R6는 하이드록시, 할로겐, C1 -5 알콕시, 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, C1 -5 알콕시-C1 -5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1 -5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피페리딘일, 벤질로 선택적으로 치환된 피페라진일, C3 - 6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; C3 -6 사이클로알킬기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1 -10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
R7은 수소이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1 -5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1 -5 알킬싸이오, C3 -10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1 -5 알킬, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1 -5 알콕시, 및 C1 -5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 모노 혹은 다이-C1 -5 알킬로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1 -5 알킬, C1 -5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1 -5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1 -5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3 - 10사이클로알킬기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기(예를 들어, R2의 치환기)를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 치환기에 따라 이중결합시스(cis) 또는 트란스(trans) 구조의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인술폰산, 에테인술폰산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 염은 자유 염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 용도, 약학 조성물, 치료방법, 및 화합물에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
N-(4-플루오로페닐)-4-프로필-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
(S)-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(R)-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
N-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카복사마이드;
N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(R)-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
2,2,2-트라이플루오로-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
4-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-플루오로페닐)-4-프로필-6-[2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-플루오로페닐)-4-{2-[(페닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-tert -뷰틸 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
4-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
(S)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
(S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-5-아민;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(3-클로로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-3-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
(S)-7-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-4-메틸-2H-크롬엔-2-온;
(S)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-2-플루오로-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-2-아미노-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-tert-뷰틸 1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
3-{4-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
(S)-3-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(R)-3-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-3-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(R)-tert-뷰틸 {1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트;
(R)-3-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-3-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
3-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}뷰타이르아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}사이클로펜테인카복사마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(피페리딘-1-일)프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}벤즈아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-플루오로벤즈아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-페닐아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-펜옥시프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-아이소뷰톡시프로판아마이드;
(S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-옥소-4-페닐뷰탄아마이드;
(S)-2-(4-아미노페닐)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-사이클로펜틸아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-메톡시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
(S,E)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-페닐뷰트-3-엔아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아이소뷰타이르아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3,3,3-트라이플루오로프로판아마이드;
3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(펜에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(3-페닐프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(3-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(4-하이드록시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(4-에틸벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(아이소펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
3-{4-[(3S)-3-(2-메틸뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(아이소뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(4-메톡시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(4-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{3-[비스(사이클로프로필메틸)아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-2-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-3-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-4-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(2-에틸뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(2-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-(4-프로필-6-{3-[3-(트라이플루오로메틸)벤질아미노]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-프로필-6-{3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질아미노]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-4-({1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}메틸)페닐아세테이트;
(S)-3-(4-{3-[4-(다이메틸아미노)벤질아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{3-[(1H-피롤-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(싸이오펜-2-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-프로필-6-[3-(싸이오펜-3-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(다이뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{3-비스[3-(메틸싸이오)프로필]아미노피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{3-[3-(메틸싸이오)프로필아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-N-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
(S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아이소프로페인-2-술폰아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메테인술폰아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-플루오로벤젠술폰아마이드;
3-{4-[(3S)-3-(sec-뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(펜탄-3-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(2,6-다이메틸헵탄-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(4,4-다이메틸펜탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(3-하이드록시-3-메틸뷰탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(헵탄-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(n-헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(5-메틸헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-tert-뷰틸 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}에틸카바메이트;
(S)-3-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(1-벤조일피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로옥틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-tert-뷰틸 3-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}아제티딘-1-카복실레이트;
(S)-3-(4-{3-[2-(벤질옥시)에틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}프로피온아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}피발아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸뷰탄아마이드;
(S,E)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-메틸뷰트-2-엔아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}헥산아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-페닐프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(4-메톡시페닐)프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-옥소펜탄아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-2-벤질옥시-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-펜옥시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-다이메틸아미노뷰탄아마이드;
N-(S)-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-에톡시아세트아마이드;
N-(S)-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(2-메톡시에톡시)아세트아마이드;
(S)-벤질 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}-2-옥소에틸카바메이트;
(S)-tert-뷰틸 3-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}-3-옥소뷰틸카바메이트;
(S)-tert-뷰틸 4-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바모일}피페리딘-1-카복실레이트;
(R)-2-메틸-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(R)-2-아미노-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-2-메틸-5-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(S)-N 1-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(R)-3-{4-[3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-2-플루오로-5-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-2-플루오로-5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-플루오로벤조나이트릴;
N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
(3R,5S)-1-[2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-4-일]-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(R)-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(R)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
N-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
(S)-메틸 1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카복실레이트;
N-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-3-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-(1-{6-프로필-2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-{1-[2-(4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-2-플루오로-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-2-아미노-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(인돌린-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-3-{4-[3-(아미노에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-[3-(1-뷰틸피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(R)-3-[4-뷰틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(R)-5-[4-뷰틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
(S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-메틸-2-옥소-2H-크롬엔-7-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-벤질 5-[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메톡시페닐카바메이트;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-3-[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤즈아마이드;
(S)-3-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드;
(S)-N-[1-(2-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
(S)-3-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-4-클로로벤즈아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-4-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-2-하이드록시벤조산;
(S)-5-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-2-하이드록시벤조산;
(S)-N-(1-{2-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(4-하이드록시-3-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3-메톡시-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-[1-(2-{[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3,4-다이메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드
N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(3-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
N-{1-[2-(3-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
N-{1-[2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-(1-{6-프로필-2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
N-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-메틸-2-옥소-2H-크롬엔-7-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(R)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-일아민;
(R)-N-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
(R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
(R)-4-메틸-7-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2H-크롬엔-2-온;
(R)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-일아민;
(R)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아민;
(R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(R)-벤질 2-메톡시-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페닐카바메이트;
(R)-2-플루오로-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(R)-1-{6-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]인돌린-1-일}에탄온;
(R)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(R)-4-메톡시-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
(R)-4-클로로-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
(R)-4-플루오로-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1- 일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
(R)-4-메틸-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
(S)-3-{4-[3-(2-하이드록시에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-메틸벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-플루오로벤조나이트릴;
(S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-2-아미노-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-벤질 5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메톡시페닐카바메이트;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3,5-다이메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-3-아미노-5-{[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤젠술폰아마이드;
(S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
(S)-4-플루오로-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
(S)-4-메톡시-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}인돌린-6-아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
(S)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N 1-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-{1-[6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-N-{1-[6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
(S)-4-에틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-3-[4-(3-펜옥시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-2-아미노-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-{1-[2-(3-아미노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
(S)-3-[4-(2-폼일피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{2-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{2-[(사이클로뷰틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{2-[(4-플루오로벤질아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-프로필-6-{2-[(프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-3-(4-{2-[(2-하이드록시에틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-2-메틸-5-{4-프로필-6-[3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-2-메틸-5-(4-{3-[3-(메틸싸이오)프로필아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-5-(4-{3-[(1H-피롤-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(4-하이드록시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(사이클로뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-5-{4-[3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-2-메틸-5-{4-[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-2-메틸-5-{4-[3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-5-(4-{3-[(4,5-다이메틸퓨란-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}프로피온아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-페닐아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메테인술폰아마이드;
(S)-1-(1-{2-[(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-3-에틸우레아;
(R)-3-(4-{3-[(다이에틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-뷰틸피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-뷰틸피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-(1-{6-뷰틸-2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
(S)-2-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-4-뷰틸-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-4-뷰틸-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-4-뷰틸-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-3-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-뷰틸-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민;
(S)-2-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-4-뷰틸-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
(S)-3-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
(S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-(1-{2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
(S)-2-하이드록시-N-(1-{2-[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
(S)-4-플루오로-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
(S)-3-아미노-5-({4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
(S)-2-아미노-5-({4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
(S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
(S)-N 1 -{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
(S)-2-아미노-5-({4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
(S)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
(S)-4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민; 및
(S)-N-(1-{2-[(3,4-다이아미노페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드.
본 발명에 따른 용도, 약학 조성물, 치료방법, 및 화합물에 있어서, 약리학적 활성 측면에서 더더욱 바람직한 화합물은 표 2-1 내지 2-3에 기재된 화합물이다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4의 화합물을 메틸화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 6의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계: 및 상기 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
Figure 112012015173408-pat00007
식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 메틸화는 아이오도메테인 등의 메틸화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 메틸화는 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 메틸화는 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 R1-NH2와의 반응은, 용매 비존재하에서 혹은 다이글라임 등의 용매 존재하에서, 수행될 수 있다. 또한 상기 반응은 140℃∼180℃에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 이상의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란, 알코올, 1,4-다이옥산 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600 W) 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 또한 화학식 2의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00008
식 중, R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 9의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 9의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 반응은 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물은 또한 화학식 2의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00009
식 중, R1 및 R5은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 10의 화합물은 공지의 방법(예를 들어, EP0560726 등)을 응용하여 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 10의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등일 수 있으며, 상기 용매는 알코올 등을 포함한다. 또한 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 11의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 12의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112012015173408-pat00010
식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
상기 화학식 4의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 이상의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란, 알코올, 클로로포름 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 12의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물은 또한 화학식 5의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조한 후, 화학식 13의 화합물을 할로겐화하여 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00011
식 중, R5 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 5의 화합물과 산과의 반응은 아세트산, 염산 등의 유기산 또는 무기산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 물 등의 수성 용매 중에서 가온하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 13의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 이상의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 화학식 1a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다:
Figure 112012015173408-pat00012
식 중, R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 1a의 화합물과 유기산과의 반응은, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염, 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 등의 커플링화제 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민 등의 염기를 사용한, 아마이드 커플링 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 커플링 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
한편, 상기 화학식 1a의 화합물과 아실 할라이드와의 반응은 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기염기, 또는 수산화나트륨 등의 무기염기를 사용한 아마이드 커플링 반응을 통하여도 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메테인 등의 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 커플링 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물은 또한 화학식 12a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 12b의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 12b의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00013
식 중, R1, R2, R4, R5, R6, R7, 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 12a의 화합물과 유기산과의 반응은, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염, 또는 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 등의 커플링화제 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민 등의 염기를 사용한, 아마이드 커플링 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 커플링 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
한편, 상기 화학식 12a의 화합물과 아실 할라이드와의 반응은 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기염기, 또는 수산화나트륨 등의 무기염기를 사용한 아마이드 커플링 반응을 통하여도 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메테인 등의 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 커플링 반응은 실온에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 12b의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 화학식 1a의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 화합물을 사용한 환원성 아민화(reductive amination)를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다:
Figure 112012015173408-pat00014
식 중, R1, R2, R4, R5, R8, 및 R9는 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 환원성 아민화는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원성 아민화는 알코올 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0℃ 이하의 저온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 아세트산 등이 첨가될 수 있다.
상기 화학식 1c의 화합물은 또한 화학식 12a의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 화학식 12c의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 12c의 화합물을 알킬화하여 화학식 12d의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 12d의 화합물을 R1-NH2와 반응시킨 후 상기 아민 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00015
식 중, R1, R2, R4, R5, R8, 및 X는 상기 정의한 바와 동일하며, R9는 수소이다. 상기 P는 tert-뷰톡시카보닐 등의 아민 보호기이다.
상기 화학식 12a의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 반응은 다이클로로메테인, 클로로포름, 1,4-다이옥산 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0 ℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등이 첨가될 수 있다.
상기 화학식 12c의 화합물의 알킬화 반응은 알킬 할라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 소듐 하이드라이드 등의 염기를 사용하여 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 12d의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다. 또한, 아민 보호기 제거 반응은 염산, 트라이플루오로아세트산 등의 무기산 또는 유기산을 사용하여 에틸 아세테이트, 메탄올 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0 ℃ 이하의 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 12d의 화합물은 또한 화학식 12a의 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 화학식 12e의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 12e의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
Figure 112012015173408-pat00016
식 중, R2, R4, R5, R8, 및 X는 상기 정의한 바와 동일하며 R9 는 수소이다. 상기 P는 tert-뷰톡시카보닐 등의 아민 보호기이다.
상기 화학식 12a의 화합물의 환원성 아민화는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 환원성 아민화는 알코올 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0 ℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 아세트산 등이 첨가될 수 있다.
상기 화학식 12e의 화합물에 아민 보호기를 도입하는 반응은 다이클로로메테인, 클로로포름, 1,4-다이옥산 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 실온 또는 0 ℃ 이하의 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등이 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민
<단계 1> 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
6-n-프로필-2-싸이오우라실(25.0g, 0.15mol), 수산화나트륨(5.9g, 0.15mol), 아이오도메테인(10.2ml, 0.17mol), 및 증류수(300ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 건조하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(25.0g).
<단계 2> 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(3.7g, 0.02mol)과 4-플루오로아닐린(6.7g, 0.06mol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에탄올(50ml)과 차콜(1g)을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 얻어진 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 에탄올(20ml)를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 회색 고체를 여과하여 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70-7.50(m, 2H), 7.07(t, 2H), 5.75(s, 1H), 2.43(t, 2H), 1.70(q, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 3> 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6- 프로필피리미딘-2-아민
단계 2에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(2.2g, 8.9mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5ml, 16.2mmol)에 가한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물 2.2g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.50(m, 2H), 7.03(t, 2H), 6.63(s, 1H), 2.60(t, 2H), 1.75(q, 2H), 0.99(t, 3H)
참조예 2. (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘
6-프로필-2-싸이오우라실(17.7g, 0.1mol)에 포스포러스 옥시클로라이드(100ml)를 실온에서 천천히 첨가한 후, 110℃에서 철야 환류교반시켰다. 반응액을 얼음물에 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 다이클로로메테인으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 물을 제거하고 여과, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=50/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 10.3g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16(s, 1H), 2.73(t, 2H), 1.78(m, 2H), 0.99(t, 3H)
<단계 2> (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(1.4g, 7.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(15ml)에 용해시키고 실온에서 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(1.2g, 10.4mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 철야 교반시켰다. 반응 용매을 실온까지 냉각시킨 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 1.5g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 3. 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
<단계 1> 3-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(6.4g, 34.7mmol)과 3-아미노벤조나이트릴(12.3g, 104.1mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에탄올(50ml)을 가하여 1시간 동안 교반하여 생성된 연갈색 고체를 여과하여 3.5g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.22(s, 1H), 7.90-7.80(m, 1H), 7.55-7.45(m, 1H), 7.45-7.35(m, 1H), 5.84(s, 1H), 2.49(t, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.00(t, 3H)
<단계 2> 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 3-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(3.3g, 13.0mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(10ml)에 가한 후, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물 3.2g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 7.50-7.20(m, 3H), 6.72(s, 1H), 2.65(t, 2H), 1.78(q, 2H), 1.01(t, 3H)
참조예 4. N-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-아민
<단계 1> 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(1g, 5.43mmol)과 6-아미노인돌(789mg, 5.97mmol)의 혼합물을 150℃에서 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=40/1)로 정제하여 연갈색 고체상의 표제화합물 1.4g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.21(d,1H), 6.95(dd, 1H), 6.42(d, 1H), 5.70(s, 1H), 2.44(dd, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 0.99(t, 3H)
<단계 2> N-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-아민
단계 1에서 제조한 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(1.2g, 4.47mmol)및 포스포러스 옥시클로라이드(822mg, 5.37mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(1.9ml, 10.7mmol)의 1,4-다이옥산(45ml)의 용액을 30분간 환류 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 1.1g의 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(brs, 1H), 8.05(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.58(s, 1H), 6.48(s, 1H), 2.59(dd, 2H), 1.81-1.71(m, 2H), 0.99(t, 3H)
참조예 5. (S)-1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘 (1g, 5.2mmol)을 에탄올(10ml)에 용해시키고 0℃에서 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(1g, 10mmol)을 천천히 첨가한 후, 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 용액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=40/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 1g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.03(s, 1H), 3.90-3.30(m, 5H), 2.52(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.70(q, 2H), 0.95(t, 3H)
참조예 6. 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
<단계 1> 2-메틸-5-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(5g, 27.1mmol)과 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴(7g, 53mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에탄올(30ml)을 가하여 1시간 동안 교반하여 생성된 미황색 고체를 여과하여 6.3g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.35(d, 1H), 5.80(s, 1H), 2.50-2.40(m, 5H), 1.73(q, 2H), 0.99(t, 3H)
<단계 2> 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 2-메틸-5-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(6.3g, 23.5mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(10ml)에 가한 후, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 황색 고체상의 표제화합물 6g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 7. N 1-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민
<단계 1> 2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(3g, 16.3mmol)과 2-나이트로벤젠-1,4-다이아민(5g, 32.6mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 70℃로 냉각한 후, 에탄올(30ml)을 가하여 1시간 동안 교반하여 생성된 적색 고체를 여과하여 4g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.55-7.45(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.73(s, 1H), 2.43(t, 2H), 1.73(q, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 2> N 1-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민
단계 1에서 제조한 2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(4.5g, 15.5mmol)을 사용하여 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 0.4g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.40(brs, 1H), 7.19(d, 1H), 6.81(s, 1H), 2.70(t, 2H), 1.81(q, 2H), 1.03(t, 3H)
참조예 8. 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴
<단계 1> 2-플루오로-5-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(8.8g, 47.8mmol)과 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(7.9g, 57.2mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 70℃로 냉각한 후, 에탄올(50ml)을 가하여 1시간 동안 교반하여 생성된 연갈색 고체를 여과하여 10g의 표제화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 2-플루오로-5-(6-옥소-4-프로필-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(10g, 36.7mmol)을 사용하여 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 연갈색 고체상의 표제화합물 10.8g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.20-8.10(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 7.30-7.10(m, 2H), 6.72(s, 1H), 2.64(t, 2H), 1.77(q, 2H), 1.00(t, 3H)
참조예 9. 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
<단계 1> 6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-올
에틸프로피오닐 아세테이트(1.03ml, 7.18mmol), N-(4-플루오로페닐)구아니딘(1g, 6.53mmol), 소듐 메톡사이드(0.39g, 7.18mmol), 및 에탄올(30ml)의 혼합물을 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 물에 녹인 후 1N 염산 수용액으로 pH4까지 산성화하여 얻어진 백색 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(0.82g).
<단계 2> 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
단계 1에서 제조한 6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-올(0.82g, 3.52mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5ml, 16.2mmol)에 가한 후, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화칼륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산=2/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 432.2mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.63(s, 1H), 2.61(m, 2H), 1.23(t, 3H)
참조예 10. 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민
<단계 1> 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-4-올
에틸 아세토아세테이트 (10g, 76.8mmol), N-(4-플루오로페닐)구아니딘(10.7g, 69.8mmol) 및 소듐 메톡사이드(4.2g, 71.8mmol)를 사용하여 참조예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물 8.2g을 제조하였다.
<단계 2> 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민
단계 1에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-4-올(8.2g, 37.4mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(15.9ml, 172.0mmol)를 사용하여 참조예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 합성하여 백색 고체상의 표제화합물 4.5g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54(m, 2H), 7.21(brs, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.64(s, 1H), 2.39(s, 3H)
참조예 11. 3-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
<단계 1> 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온
에틸 3-옥소헵타노에이트(10g, 58.1mmol) 및 2-메틸-2-싸이오슈도우레아 설페이트(11.7g, 63.9mmol)와 탄산나트륨(9.8g, 92.9mmol)의 수용액(116ml)을 실온에서 2일간 교반하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(11g).
<단계 2> 3-(4-뷰틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온(500mg, 2.52mmol)과 3-아미노벤조나이트릴(298mg, 2.52mmol)의 n-뷰탄올(3ml) 용액을 170℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 갈색 고체상의 표제화합물 310mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.47(brs 1H), 8.27(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.37(d, 1H), 5.88(s, 1H), 2.58(dd, 2H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.46-1.40(m, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 3> 3-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
단계 2에서 제조한 3-(4-뷰틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴과 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 참조예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.26(brs, 1H), 6.72(s, 1H), 2.67(t, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.50-1.30(m, 2H), 0.97(t, 3H); (수율: 80%)
참조예 12. 5-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
<단계 1> 5-(4-뷰틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
참조예 11의 단계 1에서 제조한 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온(800mg, 4.03mmol)와 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴(586mg, 4.44mmol)의 혼합물을 170℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하여 갈색 고체상의 표제화합물 650mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.45(brs 1H), 8.10(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.25(d, 1H), 5.78(s, 1H), 2.55-2.48(m, 5H), 1.70-1.65(m, 2H), 1.44-1.37(m, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 2> 5-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
단계 1에서 제조한 5-(4-뷰틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴과 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 참조예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.25(m, 2H), 6.69(s, 1H), 2.65(dd, 2H), 2.51(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.45-1.36(m, 2H), 0.96(t, 3H); (수율: 85%)
참조예 13. (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(1g, 5.23mmol), (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘(1g, 7.85mmol), 다이아이소프로필에틸아민(1.8ml, 10.46mmol)의 클로로포름(52ml) 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물로 세척하고, 다이클로로메테인을 가하여 추출한 후, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 1.2g을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.52(brs, 1H), 6.02(s, 1H), 4.59(brs, 1H), 3.65-3.25(m, 4H), 2.53(dd, 2H), 2.28-2.24(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.74-1.65(m, 2H), 0.96(t, 3H)
참조예 14. N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(200mg, 1.05mmol), 3-아세트아미도피롤리딘(201mg, 1.57mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.36ml, 2.09mmol)의 클로로포름(10.5ml) 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물로 세척하고, 다이클로로메테인을 가하여 추출한 후, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 205mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.52(brs, 1H), 6.02(s, 1H), 4.59(brs, 1H), 3.65-3.25(m, 4H), 2.53(dd, 2H), 2.28-2.24(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.74-1.65(m, 2H), 0.96(t, 3H)
참조예 15. (R)-2-클로로-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(1g, 5.23mmol), (R)-2-메틸피롤리딘 (668mg, 7.85mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (1.8ml, 10.46mmol)의 클로로포름(52ml) 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 다이클로로메테인을 가하여 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 무색 액체상의 표제화합물 910mg을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.00(brs, 1H), 4.44-3.25(m, 3H), 2.52(dd, 2H), 2.12-1.95(m, 3H), 1.75-1.66(m, 3H), 1.22(d, 3H), 0.96(t, 3H)
참조예 16. N 1-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민
<단계 1> 2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4(3H)-온
참조예 11의 단계 1에서 제조한 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온과 2-나이트로벤젠-1,4-다이아민을 사용하여 참조예 11의 단계 2와 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s 1H), 7.47(d, 1H), 6.96(d, 1H), 5.73(s, 1H), 4.61(brs, 2H), 2.45(d, 2H), 1.71-1.67(m, 2H), 1.42-1.37(m, 2H), 0.96(t, 3H); (수율: 85%)
<단계 2> N 1-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민
단계 1에서 제조한 2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4(3H)-온과 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하여 참조예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.48(brs, 1H), 7.20(d, 1H), 6.80(s, 1H), 2.72(dd, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.46-1.40(m, 2H), 0.98(t, 3H); (수율: 37%)
참조예 17. (R)-3-하이드록시피롤리딘 염산염
(R)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-피롤리딘올(3g, 16.0mmol)의 에틸 아세테이트(100ml) 용액에 0℃에서 염산가스를 가한 후 상온에서 철야 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과한 후 진공 건조하여 1.3g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.55(m, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.06-2.04(m, 2H)
참조예 18. (S)-3-메톡시피롤리딘
<단계 1> (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터
소듐 하이드라이드(32mg, 0.81mmol, 60wt%)를 (S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-피롤리딘올(100mg, 0.53mmol)의 N,N-다이메틸포름아마이드(2ml) 용액에 0℃에서 가한 후, 30분간 교반하였다. 아이오도메테인(99.7㎕, 1.60mmol)을 반응혼합물에 가하고 상온에서 철야 교반하였다. 물을 가한 후 감압 농축하여 얻은 잔사를 다이클로로메테인에 용해하여 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/2)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물 50mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.55(m, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.06-2.04(m, 2H)
<단계 2> (S)-3-메톡시피롤리딘
트라이플루오로아세트산(0.5ml)을 단계 1에서 제조한 (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸에스터(50mg, 0.25mmol)의 다이클로로메테인(5ml) 용액에 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 다이클로로메테인에 용해한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 염기화하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 미황색 오일상의 표제화합물 7.5mg을 제조하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
참조예 19. 2,5-다이아미노벤조나이트릴
5-나이트로안트라닐로나이트릴(200mg, 1.23mmol)과 팔라듐/차콜(10mg, 10wt%)의 메탄올(3ml) 혼합물을 수소 기류 하의 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 여과액을 감압농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 160.3mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.79(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.61(d, 1H), 4.01(brs, NH), 3.45(brs, NH)
참조예 20. (S)-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘과 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 참조예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.08(s, 1H), 4.79(br, 1H), 4.34(br, 1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.47-3.39(m, 2H), 2.54(t, 2H), 2.11-2.01(m, 3H), 1.99(br, 1H), 1.76(m, 2H), 1.62(s, 1H), 0.92(t, 3H); (수율: 47%)
참조예 21. (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘 (1.5g, 7.85mmol)을 에탄올(10ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 (3S)-(-)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘(2.9g, 15.7mmol)을 첨가시켰다. 반응액을 실온에서 철야 교반시킨 후, 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 1.2g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(s, 1H), 4.67(br, 1H), 4.33(br, 1H), 3.84(br, 2H), 3.24(br, 2H), 2.54(t, 2H), 2.26(m, 1H), 1.93(br, 1H), 1.71(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.95(t, 3H)
참조예 22. 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민
5-나이트로벤즈이미다졸(200mg, 1.2mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 혼합액(1:1, 10ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/차콜 (200mg, 10wt%)을 첨가시켰다. 반응액을 실온의 수소기류(30 bar)에서 3시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압 농축하여 미황색 고체상의 표제화합물 150mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 23. 2-메틸벤젠-1,4-다이아민
2-메틸-4-나이트로아닐린을 사용하여 참조예 22와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 54mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 24. (S)-N-[1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드
<단계 1> 6-뷰틸피리미딘-2,4-다이올
참조예 11의 단계 1에서 제조한 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온(2.1g, 10.6mmol), 아세트산(15ml)과 물(7ml)의 혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후, 진공 건조하여 미황색 고체상의 표제화합물 1.7g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.87(brs, OH), 10.78(brs, OH), 5.31(s, 1H), 2.27(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.27(m, 2H), 0.88(t, 3H)
<단계 2> 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘
단계 1에서 제조한 6-뷰틸피리미딘-2,4-다이올(1.7g, 10.2mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(5ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 얼음물에 가하고 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산=1/50)로 정제하여 갈색 오일상의 표제화합물 1.435g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.16(s, 1H), 2.75(t, 2H), 1.71(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.95(t, 3H)
<단계 3> (S)-N-[1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드
단계 2에서 제조한 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘과 (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘을 사용하여 참조예 13과 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(brs, NH), 6.02(s, 1H), 4.54(m, 1H), 3.64-3.41(m, 4H), 2.54(t, 2H), 2.24(m, 1H), 2.04-2.01(m, 1H+3H), 1.63(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.93(t, 3H); (수율: 56%)
참조예 25. (S)-tert-뷰틸 1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트
참조예 24의 단계 2에서 제조한 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘(2.5g, 12.1mmol)과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(1.43ml, 13.4mmol)의 클로로포름(50ml) 용액에 다이아이소프로필에틸아민(4.46ml, 25.6mmol)을 가하고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 다이-tert-뷰틸다이카보네이트(2.66g, 12.2mmol)를 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산=1/5)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물 3.29g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(s, 1H), 4.81(m, 1H), 3.50(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.56(t, 2H), 2.17(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.48(s, 9H+1H), 1.36(m, 2H), 0.93(t, 3H)
참조예 26. (S)-tert-뷰틸 1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트
참조예 24의 단계 2에서 제조한 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 25와 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.00(s, 1H), 4.64(m, 1H), 3.91-3.14(m, 6H), 2.55(t, 2H), 2.18(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.47(s, 9H+1H), 1.37(m, 2H), 1.15(t, 3H), 0.92(t, 3H); (수율: 74%)
참조예 27. (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-2-하이드록시아세트아마이드
<단계 1> (S)-1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민
다이아이소프로필에틸아민(1.09ml, 6.28mmol)을 참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(1g, 5.23mmol)과 (S)-3-아미노피롤리딘(0.55ml, 6.28mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물에 다이클로로메테인을 가하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-2-하이드록시아세트아마이드
단계 1에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민(1.25g, 5.23mmol), 글라이콜산(0.44g, 5.79mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 염산염(1.1g, 5.79mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.78g, 5.79mmol), 다이아이소프로필에틸아민(1.8ml, 10.3mmol), 및 다이클로로메테인(30ml)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물을 다이클로로메테인에 희석한 후, 물과 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 680mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.65(s, NH), 6.03(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.80-3.41(m, 4H), 2.54(t, 2H), 2.39(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.72(m, 2H), 0.96(t, 3H)
참조예 28. (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(2g, 10.5mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(4.6ml, 26.3mmol)을 클로로포름(100ml)에 용해시키고 실온에서 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(1.1g, 10.5mmol)을 천천히 첨가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 실온으로 식힌 후, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.5g, 11.6mmol)을 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 물을 제거한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 2.1g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(s, 1H), 4.85(brs, 1H), 4.00-3.10(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.54(t, 2H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.96(t, 3H)
참조예 29. (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트
참조예 2의 단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 참조예 28과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.01(s, 1H), 4.63(brs, 1H), 3.91(brs, 1H), 3.70-3.10(m, 5H), 2.53(t, 2H), 2.30-2.05(m, 2H), 1.72(q, 2H), 1.48(s, 9H), 1.15(t, 3H), 0.95(t, 3H); (수율: 65%)
참조예 30. 4-클로로-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민
<단계 1> 2-{[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(1.8g, 9.8mmol)과 5-아미노-2-플루오로벤조트라이플루오라이드(2g, 11.2mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 80℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(20ml)를 가하여 1시간 동안 환류 교반하여 생성된 백색 고체를 여과하여 2.2g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.20(s, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 7.29(t, 1H), 5.81(s, 1H), 2.46(t, 2H), 1.73(q, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 2> 4-클로로-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민
단계 1에서 제조한 2-{[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(2.2g, 7.0mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(10ml)에 가한 후, 110℃에서 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물 2g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.27(brs, 1H), 8.09(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.16(t, 1H), 6.69(s, 1H), 2.64(t, 2H), 1.76(q, 2H), 0.98(t, 3H)
본 발명의 화합물(그의 염을 포함)에 대한 합성 방법을 하기 실시예에 기술한다. 또한, 하기 실시예의 화합물 및 그의 NMR 스펙트럼 데이터를 이어지는 표 1-1 내지 1-51에 나타낸다.
실시예 1
참조예 1에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(20mg, 0.08mmol)과 피롤리딘(25mg, 0.35mmol)의 아이소프로판올(1ml)의 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 오일상의 화합물 20mg을 제조하였다.
실시예 2 내지 24
참조예 1에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민; 및 (S)-2-피롤리딘메탄올, 3-피롤리딘올, D-프롤린올, DL -프롤린올, 2-메틸피롤리딘, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, (S)-피롤리딘-2-카복사마이드, 3-아세트아미도피롤리딘, (3R)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘, 2,2,2-트라이플루오로-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드, 3-(에틸아미노)피롤리딘, 3-(다이메틸아미노)피롤리딘, (S)-(+)-1-(2-피롤리딘일메틸)피롤리딘, (S)-(+)-2-(아닐리노메틸)피롤리딘, (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘, (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘, (3S)-(-)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘, 3-아미노피롤리딘, 3-(다이에틸아미노)피롤리딘, (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 3-(N-아세틸-N-메틸아미노)피롤리딘, 또는 (S)-3-피롤리딘올을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 24의 화합물을 제조하였다.
실시예 25
참조예 1에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 (0.4g, 1.5mmol)과 3-(에틸아미노)피롤리딘(0.25g, 2.25mmol)의 아이소프로판올(3ml)의 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하고 에틸 아세테이트(2ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 0.33g의 화합물을 제조하였다.
실시예 26
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘(0.4g, 1.4mmol)과 6-아미노인돌(0.28g, 2.1mmol)을 n-뷰탄올(1ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 생성된 미황색 고체를 여과하여 화합물 0.25g을 제조하였다.
실시예 27
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘(20mg, 0.07mmol)과 5-아미노인돌(30mg, 0.23mmol)과의 혼합물을 n-뷰탄올(1ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 반응용매를 감압농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 5.2mg을 제조하였다.
실시예 28 내지 46
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘; 및 4-메톡시아닐린, 3-메톡시아닐린, 3-클로로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3-아미노벤조나이트릴, 3-(메틸싸이오)아닐린, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 7-아미노-4-메틸-2H-크롬엔-2-온, 5-클로로-2-메틸아닐린, 4-아미노-2-클로로톨루엔, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 27과 동일한 방법으로 실시예 28 내지 46의 화합물을 제조하였다.
실시예 47
실시예 19에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트(10mg, 0.02mmol)를 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 7mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 48 내지 58
참조예 3에서 제조한 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴; 및 (3S)-(-)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘, 3-(다이에틸아미노)피롤리딘, (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 3-(N-아세틸-N-메틸아미노)피롤리딘, (S)-3-피롤리딘올, (R)-(-)-2-메틸피롤리딘, (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘, (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘, (3S)-(-)-3-(N- tert -뷰톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘, 참조예 17에서 제조한 (R)-3-하이드록시피롤리딘 염산염 또는 참조예 18에서 제조한 (S)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 48 내지 58의 화합물을 제조하였다.
실시예 59
참조예 3에서 제조한 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴과 3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 60
실시예 48에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 61
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염(20mg, 0.05mmol), 뷰타이르산(7mg, 0.08mol), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(31.8mg, 0.06mmol), 다이아이소프로필에틸아민(25.9mg, 0.2mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출액을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과 및 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 10.5mg을 제조하였다.
실시예 62 내지 82
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 사이클로펜테인카복실산, 1-피페리딘프로피온산, 벤조산, 4-플루오로벤조산, 페닐아세트산, 4-플루오로페닐아세트산, 3-펜옥시프로피온산, 3-아이소뷰톡시프로판산, 2-(4-벤질피페라진-1-일)아세트산, 2-(피페리딘-1-일)아세트산, 3-벤조일프로피온산, 4-아미노페닐아세트산, 사이클로펜틸아세트산, 메톡시아세트산, 2-피리딜아세트산, 3-피리딜아세트산, 4-피리딜아세트산, 트랜스-스타이릴아세트산, 2-싸이오펜아세트산, 아이소뷰탄산, 또는 3,3,3-트라이플루오로프로판산을 사용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 실시예 62 내지 82의 화합물을 제조하였다.
실시예 83
참조예 3에서 제조한 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(20mg, 0.07mmol), 2-피롤리돈(9.4mg, 0.11mmol), 팔라듐 아세테이트(0.16mg, 0.7μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(1.3mg, 2.1μmol), 탄산세슘(71.4mg, 0.22mmol), 및 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물을 110℃에서 철야 교반한 후, 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 5mg을 제조하였다.
실시예 84
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염(20mg, 0.05mmol)과 헥실알데하이드(5mg, 0.05mmol)의 메탄올(1ml) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(9.4mg, 0.15mmol)를 추가로 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 10mg을 제조하였다.
실시예 85 내지 117
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 프로피온알데하이드, 사이클로헥세인카복스알데하이드, 벤즈알데하이드, 페닐아세트알데하이드, 3-페닐프로피온알데하이드, 3-플루오로벤즈알데하이드, 4-하이드록시벤즈알데하이드, 4-에틸벤즈알데하이드, 3-메틸뷰탄알, 펜탄알, 2-메틸뷰탄알, 2-메틸프로판알, 4-메톡시벤즈알데하이드, 4-플루오로벤즈알데하이드, 사이클로프로페인카복스알데하이드, 사이클로프로페인카복스알데하이드(2 eq.), 2-피리딘카복스알데하이드, 3-피리딘카복스알데하이드, 4-피리딘카복스알데하이드, 2-에틸뷰탄알, 피발알데하이드, 2-플루오로벤즈알데하이드, 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드, 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드, 4-아세톡시벤즈알데하이드, 4-(다이메틸아미노)벤즈알데하이드, 피롤-2-카복스알데하이드, 싸이오펜-2-카복스알데하이드, 싸이오펜-3-카복스알데하이드, 뷰탄알(2 eq.), 3-(메틸싸이오)프로피온알데하이드(2 eq.), 뷰탄알, 또는 3-(메틸싸이오)프로피온알데하이드를 사용하여, 실시예 84와 동일한 방법으로 실시예 85 내지 117의 화합물을 제조하였다.
실시예 118
실시예 85에서 제조한 (S)-3-{4-프로필-6-[3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴(20mg, 0.05mmol)를 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 15.5mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 119
실시예 99에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 120
실시예 50 에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 121
참조예 4에서 제조한 N-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-아민과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 122
참조예 5에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(0.4g, 1.57mmol)과 6-아미노인돌(0.21g, 1.57mmol)을 n-뷰탄올(2ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식힌 후 생성된 미황색 고체를 여과, 건조하여 화합물 0.2g을 제조하였다.
실시예 123
참조예 5에서 제조한 (S)-1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(1g, 3.93mmol)과 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민(0.7g, 3.93mmol)을 n-뷰탄올(10ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식히고 감압 농축하여 얻은 잔사를 다이클로로메테인에 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=10/1)로 정제하고 에틸 아세테이트(10ml)에 녹인 후, 염산가스를 첨가하여 생성된 백색 고체를 여과하여 0.4g의 화합물을 제조하였다.
실시예 124
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염(20mg, 0.05mmol), 트라이에틸아민(20mg, 0.2mmol), 아이소프로필술폰일클로라이드(8mg, 0.05mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출액을 소금물로 세척, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 여과 및 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 9.5mg을 제조하였다.
실시예 125 및 126
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 메테인술폰일클로라이드, 또는 4-플루오로벤젠술폰일클로라이드를 사용하여, 실시예 124와 동일한 방법으로 실시예 125 및 126의 화합물을 제조하였다.
실시예 127
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염(30mg, 0.08mmol)과 메틸에틸케톤(18mg, 0.25mmol)의 메탄올(0.8ml) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(71.2mg, 0.34mmol) 및 촉매량의 아세트산을 추가로 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 다이클로로메테인을 가하여 추출하고 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 32mg을 제조하였다.
실시예 128 내지 145
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 3-펜탄온, 2,6-다이메틸-4-헵탄온, 4,4-다이메틸-2-펜탄온, 3-하이드록시-3-메틸-2-뷰탄온, 4-헵탄온, 2-헥산온, 5-메틸-2-헥산온, 사이클로헥산온, tert-뷰틸 2-옥소에틸카바메이트, 1-벤질-4-피페리딘온, 아세톤, 1-벤조일-4-피페리돈, 1-아세틸-4-피페리돈, 사이클로옥탄온, 사이클로뷰탄온, 사이클로펜탄온, tert-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트, 또는 2-벤질옥시아세트알데하이드를 사용하여, 실시예 127과 동일한 방법으로 실시예 128 내지 145의 화합물을 제조하였다.
실시예 146
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염(18mg, 0.05mmol), 프로피온산(4.6㎕, 0.06mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸카보다이이마이드 염산염(11.8mg, 0.06mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(8.3mg, 0.06mmol), 다이아이소프로필에틸아민(19.4㎕, 0.11mmol), 및 다이클로로메테인(1ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 다이클로로메테인에 희석한 후, 물과 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=70/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 13.4mg을 제조하였다.
실시예 147 내지 167
실시예 60에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 피발산, 2,2-다이메틸뷰타이르산, 티글산(tiglic acid), 헥산산(hexanoic acid), 3-페닐프로피온산, 인돌 3-아세트산, 2-하이드록시아이소뷰타이르산, 3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산, 레뷸린산(levulinic acid), 글라이콜산(glycolic acid), 벤질옥시아세트산, 펜옥시아세트산, N,N-다이메틸글라이신 염산염, 3-(다이메틸아미노)프로피온산 염산염, 4-(다이메틸아미노)뷰타이르산 염산염, 에톡시아세트산, 2-(2-메톡시에톡시)아세트산, 벤질옥시카보닐아미노아세트산, N-(tert)-뷰톡시카보닐-L-γ-아미노뷰타이르산, 또는 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노 tert-뷰틸 에스터를 사용하여, 실시예 146과 동일한 방법으로 실시예 147 내지 167의 화합물을 제조하였다.
실시예 168
참조예 15 에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘(20mg, 0.083mmol)과, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴(12.6mg, 0.091mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml) 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 40분간 반응하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제한 후 에틸 아세테이트(1ml)에 녹여 염산가스를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 9mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 169
참조예 15 에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘; 및 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 170 및 171
참조예 6에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴; 및 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 170 및 171의 화합물을 제조하였다.
실시예 172
참조예 6에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴(20mg, 0.07mmol)과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘(8mg, 0.07mmol)을 아이소프로판올(1ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식힌 후 생성된 미황색 고체를 여과, 건조하여 화합물 12mg을 제조하였다.
실시예 173
참조예 6에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴과 3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 172와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 174
참조예 6에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴(200mg, 0.7mmol)과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘(69.9mg, 0.7mmol)의 아이소프로판올(1.4ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 30분간 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하여 연한 회색 고체상의 화합물 209mg을 제조하였다.
실시예 175 및 176
참조예 7에서 제조한 N 1-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민; 및 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 175 및 176의 화합물을 제조하였다.
실시예 177
참조예 7에서 제조한 N 1-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민과 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 172와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 178
참조예 3에서 제조한 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴과 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 172와 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 179
실시예 56에서 제조한 (R)- tert -뷰틸 {1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트를 사용하여 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 180 및 181
참조예 8에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴; 및 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 172와 동일한 방법으로 실시예 180 및 181의 화합물을 제조하였다.
실시예 182
참조예 8에서 제조한 5-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴(0.2g, 0.67mmol)과 3-( tert -뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘(0.2g, 1.0mmol)의 아이소프로판올(3ml)의 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제한 후, 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 0.1g의 화합물을 제조하였다.
실시예 183
참조예 10에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민과 피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 184
<단계 1> (2S,4R)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산
참조예 1에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(50mg, 0.19mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(27.3mg, 0.21mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(49㎕, 0.38mmol)의 아이소프로판올(1.0ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 500W 로 30분 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하여 다음 반응에 사용하였다(30mg).
<단계 2> (2S,4R)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
단계 1에서 제조한 (2S,4R)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(30mg, 0.08mmol)과 촉매량의 황산을 메탄올(3ml) 용액에서 철야 환류 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 다이클로로메테인을 가하여 추출하고 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하여 농축한 후, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.(30mg)
<단계 3> (3R,5S)-1-[2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-4-일]-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올
단계 2에서 제조한 (2S,4R)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(20mg, 0.05mmol)와 소듐 보로하이드라이드(12.1mg, 0.32mmol)를 에탄올(1ml) 용액에서 3시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액을 가해 반응을 종결하였다. 다이클로로메테인을 가하여 추출하고 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 14mg을 제조하였다.
실시예 185
참조예 4에서 제조한 N-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-아민(13mg, 0.05 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올(9.1mg, 0.09mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(17.6mg, 0.14mmol)의 아이소프로판올(0.5ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 300W로 2시간 반응하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 황색 액체상의 화합물 17.1mg을 제조하였다.
실시예 186 내지 192
참조예 4에서 제조한 N-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일)-1H-인돌-6-아민; 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올, 피롤리딘-2-일메탄올, (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, (S)-메틸 피롤리딘-2-카복실레이트, 또는 N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드를 사용하여, 실시예 185와 동일한 방법으로 실시예 186 내지 192의 화합물을 제조하였다.
실시예 193
참조예 20 에서 제조한 (S)-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올과 6-아미노인돌을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 194 내지 215
참조예 20에서 제조한 (S)-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-(메틸싸이오)아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 5-아미노인돌, 참조예 22에서 제조한 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민, 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤즈이미다졸, 4-메톡시아닐린, 3-클로로아닐린, 3-메톡시아닐린, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 5-클로로-2-메틸아닐린, 5-메톡시-2-메틸아닐린, 4-아미노-2-클로로톨루엔, 3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 6-아미노퀴놀린, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 3-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 또는 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 실시예 194 내지 215의 화합물을 제조하였다.
실시예 216
참조예 20에서 제조한 (S)-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올(30mg, 0.12mmol), 팔라듐 아세테이트(0.5mg, 2mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(2.1mg, 3mol%), 탄산세슘(78mg, 0.24mmol), 및 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 혼합물에 3-아미노퀴놀린(22mg, 0.15mmol)을 첨가시킨 후, 마이크로웨이브(600W)에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 다이클로로메테인으로 현탁 및 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이드=1/1)로 정제하여 미황색 액체상의 화합물 29.8mg을 제조하였다.
실시예 217
<단계 1> (S)-1-(6-{4-[2-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}인돌린-1-일)에탄온
참조예 20에서 제조한 (S)-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일]메탄올과 1-아세틸-6-아미노인돌린을 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
<단계 2> (S)-2-{1-[2-(인돌린-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올
단계 1에서 제조한 (S)-1-(6-{4-[2-(2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}인돌린-1-일)에탄온(45.7mg, 0.12mmol)과 3N 염산 수용액(1.5ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기화(pH 8∼9)하고, 다이클로로메테인으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=40/1)로 정제하여 무색 액체상의 표제화합물 19.2mg을 제조하였다.
실시예 218
실시예 135에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 219
실시예 138에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 220
실시예 136에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}에틸카바메이트를 사용하여 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 221
실시예 137에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴(110mg, 0.22mmol)과 팔라듐/차콜(11mg, 10wt%)의 메탄올(2.2ml) 용액을 수소기류 하에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압 농축한 후 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=10/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 28mg을 제조하였다.
실시예 222
실시예 221에서 제조한 (S)-3-{4-[3-(피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴(15mg, 0.04mmol)과 뷰타이르알데하이드(2.7mg, 0.04mmol)의 메탄올(0.4ml) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(15.7mg, 0.08mmol)를 추가로 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 다이클로로메테인을 가하여 추출하고 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 4.0mg을 제조하였다.
실시예 223
참조예 11에서 제조한 3-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(20mg, 0.07mmol)과 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드(9.8mg, 0.08mmol)의 아이소프로판올(0.3ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 30분간 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 26.7mg을 제조하였다.
실시예 224 내지 227
참조예 11에서 제조한 3-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴; 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올, (R)-2-메틸피롤리딘, (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (S)-tert-뷰틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여, 실시예 223과 동일한 방법으로 실시예 224 내지 227의 화합물을 제조하였다.
실시예 228 내지 232
참조예 12에서 제조한 5-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴; 및 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드, (S)-피롤리딘-2-일메탄올, (R)-2-메틸피롤리딘, (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (S)-tert-뷰틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여, 실시예 223과 동일한 방법으로 실시예 228 내지 232의 화합물을 제조하였다.
실시예 233
실시예 227에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여, 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 234
실시예 232에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여, 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 235 내지 237
실시예 233에서 제조한 (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염; 및 아세톤, 아세트알데하이드(2 eq.), 또는 사이클로프로페인카복스알데하이드를 사용하여, 실시예 127과 동일한 방법으로 실시예 235 내지 237의 화합물을 제조하였다.
실시예 238 내지 240
실시예 234에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염; 및 아세톤, 아세트알데하이드(2 eq.), 또는 사이클로프로페인카복스알데하이드를 사용하여, 실시예 127과 동일한 방법으로 실시예 238 내지 240의 화합물을 제조하였다.
실시예 241
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드(20mg, 0.07mmol)과 4-클로로-3-나이트로아닐린(13.5mg, 0.08mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 50분간 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 26.1mg을 제조하였다.
실시예 242 내지 259
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 3-(메틸싸이오)아닐린, 6-아미노인돌, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 7-아미노-4-메틸-2H-크롬엔-2-온, 2-클로로-4-아미노톨루엔, 3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 벤질 5-아미노-2-메톡시페닐카바메이트, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 2-나이트로벤젠-1,4-다이아민, 5-클로로-2-메틸아닐린, 3-아미노벤즈아마이드, 3-아미노-N-메틸벤즈아마이드, 3-아미노벤질아민, 또는 3-아미노-4-클로로벤즈아마이드를 사용하여, 실시예 241과 동일한 방법으로 실시예 242 내지 259의 화합물을 제조하였다.
실시예 260
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드(20mg, 0.08mmol)과 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴(9.5mg, 0.07mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 40분간 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하여 황색 고체상의 화합물 17.1mg을 제조하였다.
실시예 261 및 262
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 또는 3,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 260과 동일한 방법으로 실시예 261 및 262의 화합물을 제조하였다.
실시예 263 내지 273
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 6-아미노인돌, 5-클로로-2-메틸아닐린, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 4-플루오로-1,3-다이아미노벤젠, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민, 3-나이트로아닐린, 1,4-페닐렌다이아민, 5-아미노-2-클로로페놀, 4-아미노살리실산, 또는 5-아미노살리실산을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법으로 실시예 263 내지 273의 화합물을 제조하였다.
실시예 274 내지 282
참조예 13 에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 5-아미노-o-크레솔, 4-아미노-2-클로로페놀, 4-아미노-o-크레솔, 4-아미노-2-플루오로페놀, 3-하이드록시-4-메톡시아닐린, 3-메톡시-4-메틸아닐린, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 3,4-다이메틸아닐린, 또는 3-플루오로-4-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 27과 동일한 방법으로 실시예 274 내지 282의 화합물을 제조하였다.
실시예 283
실시예 248에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 284
실시예 249에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 285
실시예 252에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 286
실시예 254에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 287
실시예 54에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 288
실시예 241에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 289
실시예 250에서 제조한 (S)-벤질 5-[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메톡시페닐카바메이트를 사용하여 실시예 221과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 290
실시예 241에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 291
실시예 248에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 292
실시예 249에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 293
참조예 14 에서 제조한 N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드 및 2-나이트로벤젠-1,4-다이아민을 사용하여, 실시예 260과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 294 내지 309
참조예 14에서 제조한 N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3-메톡시아닐린, 5-메톡시-2-메틸아닐린, 4-메톡시아닐린, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 3-클로로아닐린, 5-클로로-2-메틸아닐린, 2-클로로-4-아미노톨루엔, 3-(메틸싸이오)아닐린, 5-아미노인돌, 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤즈이미다졸, 6-아미노퀴놀린, 또는 7-아미노-4-메틸-2H-크롬엔-2-온을 사용하여, 실시예 27과 동일한 방법으로 실시예 294 내지 309의 화합물을 제조하였다.
실시예 310
참조예 14에서 제조한 N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드 및 3-아미노퀴놀린을 사용하여 실시예 216과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 311 및 312
참조예 14에서 제조한 N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 4-플루오로-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 실시예 311 및 312의 화합물을 제조하였다.
실시예 313 내지 329
참조예 15 에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘; 및 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3-(메틸싸이오)아닐린, 6-아미노인돌, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 7-아미노-4-메틸-2H-크롬엔-2-온, 2-클로로-4-아미노톨루엔, 3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 벤질 5-아미노-2-메톡시페닐카바메이트, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 2-나이트로벤젠-1,4-다이아민, 또는 1-(6-아미노인돌린-1-일)에탄온을 사용하여, 실시예 241과 동일한 방법으로 실시예 313 내지 329의 화합물을 제조하였다.
실시예 330
참조예 15 에서 제조한 (R)-2-클로로-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘 및 5-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 216과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 331
실시예 324 에서 제조한 (R)-벤질 2-메톡시-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페닐카바메이트를 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 332
실시예 313에서 제조한 (R)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 333
실시예 320에서 제조한 (R)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 334
실시예 321에서 제조한 (R)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여, 실시예 221과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 335
실시예 145 에서 제조한 (S)-3-(4-{3-[2-(벤질옥시)에틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴(60mg, 0.13mmol) 및 팔라듐/차콜(12mg, 10 wt%)과 진한 염산(촉매량)의 메탄올(6.0ml) 용액을 수소기류 하에서 실온에서 철야 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 39.0mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 336
실시예 229에서 제조한 (S)-5-{4-뷰틸-6-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 337 및 338
참조예 16에서 제조한 N 1-(4-뷰틸-6-클로로피리미딘-2-일)-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민; 및 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드, 또는 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 223과 동일한 방법으로 실시예 337 및 338의 화합물을 제조하였다.
실시예 339
실시예 111에서 제조한 (S)-3-(4-{3-[(1H-피롤-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 340
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘과 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 168과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 341
실시예 208에서 제조한 (S)-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 342
참조예 21에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(30mg, 0.09mmol)와 5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민(19.4mg, 0.11mmol)과의 혼합물을 n-뷰탄올(1ml)에서 철야 환류 교반시켰다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 반응용매를 감압농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제한 후 에틸 아세테이트(2ml)에 녹여 염산가스를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 11.1mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 343 내지 361
참조예 21에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트; 및 참조예 23에서 제조한 2-메틸벤젠-1,4-다이아민, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3-(메틸싸이오)아닐린, 6-아미노인돌, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 5-클로로-2-메틸아닐린, 4-아미노-2-클로로톨루엔, 3-나이트로아닐린, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, (5-아미노-2-메톡시페닐)카밤산 벤질 에스터, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)아닐린 또는 3,5-다이메톡시아닐린을 사용하여 실시예 342와 동일한 방법으로 실시예 343 내지 361의 화합물을 제조하였다.
실시예 362
참조예 21에서 제조한 (S)-tert -뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(30mg, 0.09mmol), 3,5-다이아미노벤조나이트릴(14.6mg, 0.11mmol)을 뷰탄올(1ml)에 용해시킨 후, 철야 환류 교반시켰다. 반응 용매를 상온까지 식힌 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 염산가스를 0℃에서 첨가시켰다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척시켰다. 얻어진 고체를 다이클로로메테인(10ml)에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 다이클로로메테인으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 11.7mg을 제조하였다.
실시예 363
참조예 21에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트와 3-아미노벤젠술폰아마이드를 사용하여 실시예 362와 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 364
실시예 32에서 제조한 (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(20mg, 0.06mmol)을 메탄올(2ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/차콜(25mg, 10wt%)을 첨가시켰다. 반응액을 실온에서 30 bar의 수소기류에서 3시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 얻어진 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 4.4mg을 제조하였다.
실시예 365
실시예 31에서 제조한 (S)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물 4.4mg을 제조하였다.
실시예 366
실시예 40에서 제조한 (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물 7.2mg을 제조하였다.
실시예 367
<단계 1> (S)-벤질 2-메톡시-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}페닐카바메이트
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘과 (5-아미노-2-메톡시페닐)카밤산 벤질 에스터를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물 15mg을 제조하였다.
<단계 2> (S)-4-메톡시-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민
단계 1에서 제조한 (S)-벤질 2-메톡시-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}페닐카바메이트를 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 7.8mg을 제조하였다.
실시예 368
참조예 2에서 제조한 (S)-2-클로로-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘과 1-아세틸-6-아미노인돌린을 사용하여 실시예 217과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 화합물을 제조하였다.
실시예 369
실시예 351에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 370
<단계 1> (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민
실시예 358에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
<단계 2> (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민 이염산염
단계 1에서 제조한 N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 371
실시예 362에서 제조한 (S)-3-아미노-5-{[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 372
실시예 344에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염(30mg, 0.07mmol)을 메탄올(1ml)에 용해시킨 후, 사이클로프로페인카복스알데하이드(6.51mg, 0.09mmol)를 첨가하고 30분간 실온에서 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드(6.84mg, 0.11mmol)를 첨가하여 실온에서 철야 교반시켰다. 반응액에 1N 염산 수용액을 첨가하고 30분간 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=20/1)로 정제하여 미황색 고체상의 화합물 5.9mg을 제조하였다.
실시예 373
실시예 358에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 374
실시예 351에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 375
실시예 350에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 376
실시예 353에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-플루오로벤조나이트릴 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 377
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 378
실시예 345에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 379
실시예 347에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 380
실시예 348에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 381
실시예 349에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 382
실시예 357에서 제조한 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 383
실시예 374에서 제조한 (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 384
실시예 375에서 제조한 (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 364와 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 385
실시예 376에서 제조한 (S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 386
실시예 374에서 제조한 (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 387
<단계 1> tert-뷰틸 1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트
참조예 3에서 제조한 3-(4-클로로-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴과 3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
<단계 2> 3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염
단계 1에서 제조한 tert-뷰틸 1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
<단계 3> 3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴
단계 2에서 제조한 3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 이염산염을 사용하여 실시예 372와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
<단계 4> 3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염
단계 3에서 제조한 3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 388 내지 392
참조예 9에서 제조한 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민; 및 L-프롤린올, (3S)-(-)-3-아세트아미도피롤리딘, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 또는 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 388 내지 392의 화합물을 제조하였다.
실시예 393
실시예 57에서 제조한 (R)-3-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴(30mg, 0.09mmol), 페놀(13.1mg, 0.14mmol), 및 사이아노메틸렌트라이뷰틸포스포레인(37㎕, 0.14mmol)의 톨루엔(0.5mol) 용액을 마이크로웨이브(400W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하여 미황색 오일상의 화합물 4.0mg을 제조하였다.
실시예 394
실시예 77에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 화합물을 제조하였다.
실시예 395
실시예 165에서 제조한 (S)-벤질 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}-2-옥소에틸카바메이트(120mg, 0.2mmol)의 메탄올(3ml) 용액에 촉매량의 팔라듐/차콜을 가한 후 수소기류 하에서 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과한 여과액을 감압 농축하여 무색 오일상의 화합물 21.2mg을 제조하였다.
실시예 396
실시예 110에서 제조한 (S)-3-(4-{3-[4-(다이메틸아미노)벤질아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 화합물을 제조하였다.
실시예 397
실시예 214에서 제조한 (S)-2-플루오로-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 398
실시예 212에서 제조한 (S)-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일]메탄올을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 연적색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 399
실시예 210에서 제조한 (S)-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일]메탄올을 사용하여 실시예 221과 동일한 방법으로 연적색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 400
실시예 208에서 제조한 (S)-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올을 사용하여 실시예 221과 동일한 방법으로 연적색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 401
실시예 196에서 제조한 (S)-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올을 사용하여 실시예 221과 동일한 방법으로 연적색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 402
실시예 194에서 제조한 (S)-3-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴(238mg, 0.71mmol)의 다이클로로메테인(3.5ml) 용액에 데스-마틴 퍼아이오디네인(449mg, 1.06mmol)을 실온에서 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응정도를 확인한 후, 데스-마틴 퍼아이오디네인(449mg, 1.06mmol)을 추가로 가하고 상온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸에테르에 희석시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 오일상의 화합물 154mg을 제조하였다.
실시예 403
실시예 402에서 제조한 (S)-3-[4-(2-폼일피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴(20mg, 0.06mmol)과 메틸아민 염산염(4.8mg, 0.07mmol)의 메탄올(0.5ml) 용액을 상온에서 30분간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(25.3mg, 0.12mmol)와 아세트산(5.1㎕, 0.09mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=1/1)로 정제하여 무색 오일상의 화합물 7mg을 제조하였다.
실시예 404 내지 407
실시예 402에서 제조한 (S)-3-[4-(2-폼일피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴; 및 사이클로뷰틸아민 염산염, 4-플루오로벤질아민, n-프로필아민, 에탄올아민을 사용하여, 실시예 403과 동일한 방법으로 실시예 404 내지 407의 화합물을 제조하였다.
실시예 408
실시예 294에서 제조한 N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 409
실시예 295에서 제조한 N-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 410
실시예 297에서 제조한 N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 411
실시예 328에서 제조한 (R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 412
실시예 323에서 제조한 (R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 413
실시예 377에서 제조한 (S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 414 내지 421
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염; 및 프로피온알데하이드, 3-(메틸싸이오)프로피온알데하이드, 피롤-2-카복스알데하이드, 4-하이드록시벤즈알데하이드, 아세톤, 사이클로뷰탄온, 사이클로펜탄온, 또는 사이클로헥산온을 사용하여, 실시예 84와 동일한 방법으로 실시예 414 내지 421의 화합물을 제조하였다.
실시예 422
실시예 354 에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염(20mg, 0.05mmol)과 펜탄알(4.3mg, 0.05mmol)의 메탄올(1ml) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(9.4mg, 0.15mmol)를 추가로 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제한 후, 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 8mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 423 및 424
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염; 및 피발알데하이드 또는 4,5-다이메틸퓨란-2-카복스알데하이드를 사용하여, 실시예 422와 동일한 방법으로 실시예 423 및 424의 화합물을 제조하였다.
실시예 425 내지 430
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염; 및 프로피온산, 2-페닐아세트산, 2-(피페리딘-1-일)아세트산, 2-(피리딘-3-일)아세트산, 2-(피리딘-4-일)아세트산, 또는 2-(싸이오펜-2-일)아세트산를 사용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 실시예 425 내지 430의 화합물을 제조하였다.
실시예 431
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염과 메테인술폰일클로라이드를 사용하여, 실시예 124와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 432
실시예 431에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메테인술폰아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 433
실시예 354에서 제조한 (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴 이염산염(20mg, 0.05mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(0.03ml, 0.14mmol)을 다이클로로메테인(1ml)에 용해시키고 실온에서 에틸 아이소싸이아네이트(7.1mg, 0.1mmol)를 천천히 첨가한 후, 실온에서 30분동안 교반시켰다. 물을 첨가하고. 유기층을 다이클로로메테인으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 물을 제거한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한 후, 에틸 아세테이트(2ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 6mg의 화합물을 제조하였다.
실시예 434
실시예 179에서 제조한 (R)-3-{4-[3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴 이염산염과 아세트알데하이드를 사용하여, 실시예 84와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 435
실시예 418에서 제조한 (S)-5-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴을 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 436 내지 446
참조예 24에서 제조한 (S)-N-[1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드; 및 4-메틸-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 4-플루오로-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-페닐렌다이아민, 또는 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 실시예 436 내지 446의 화합물을 제조하였다.
실시예 447
참조예 25에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트(85mg, 0.23mmol)와 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴(34mg, 0.25mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml) 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(1ml/1ml)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 화합물 46.7mg을 제조하였다.
실시예 448 내지 457
참조예 25에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트; 및 4-메틸-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 4-플루오로-1,3-페닐렌다이아민, 또는 4-클로로-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 447과 동일한 방법으로 실시예 448 내지 457의 화합물을 제조하였다.
실시예 458 내지 471
참조예 26에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(6-뷰틸-2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트; 및 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 3-아미노벤조나이트릴, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 4-플루오로-1,3-페닐렌다이아민, 또는 4-클로로-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여 실시예 447과 동일한 방법으로 실시예 458 내지 471의 화합물을 제조하였다.
실시예 472
참조예 27에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-2-하이드록시아세트아마이드(20mg, 0.07mmol)와 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴(10.6mg, 0.08mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml) 혼합물을 마이크로웨이브(600W) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 오일상의 화합물 5.9mg을 제조하였다.
실시예 473 내지 481
참조예 27에서 제조한 (S)-N-[1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-2-하이드록시아세트아마이드; 및 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민, 2-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민, 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸페닐아민, 4-플루오로-1,3-페닐렌다이아민, 4-클로로-1,3-페닐렌다이아민, 2-클로로-4-아미노톨루엔, 또는 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 472와 동일한 방법으로 실시예 473 내지 481의 화합물을 제조하였다.
실시예 482
실시예 474에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 483
실시예 472에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드를 사용하여 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다.
실시예 484
참조예 28에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.2g, 0.56mmol), 4-플루오로벤젠-1,3-다이아민(0.1g, 0.61mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (0.2ml, 1.12mmol)의 n-뷰탄올(2ml)의 용액을 130℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/에틸 아세테이트=20/1)로 정제한 후, 에틸 아세테이트(2ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 0.1g의 화합물을 제조하였다.
실시예 485 내지 487
참조예 28에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트; 및 3,5-다이아미노벤조나이트릴, 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴, 또는 5-(트라이플루오로메틸)-1,3-페닐렌다이아민을 사용하여, 실시예 484와 동일한 방법으로 실시예 485 내지 487의 화합물을 제조하였다.
실시예 488 및 489
참조예 29에서 제조한 (S)-tert-뷰틸 1-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카바메이트; 및 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 또는 참조예 19에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 484와 동일한 방법으로 실시예 488 및 489의 화합물을 제조하였다.
실시예 490 및 491
참조예 30에서 제조한 4-클로로-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민; 및 (3S)-(-)-3-(메틸아미노)피롤리딘, 또는 (3S)-(-)-3-(에틸아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 172와 동일한 방법으로 실시예 490 및 491의 화합물을 제조하였다.
실시예 492
실시예 228에서 제조한 (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여, 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다
실시예 493
실시예 292에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드를 사용하여, 실시예 118과 동일한 방법으로 백색 고체상의 화합물을 제조하였다
실시예 494
실시예 286에서 제조한 (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드 염산염을 사용하여 실시예 395와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 494의 화합물의 NMR 스펙트럼을 다음 표 1-1 내지 표 1-51에 나타낸다.
<표 1-1>
Figure 112012015173408-pat00017
<표 1-2>
Figure 112012015173408-pat00018
<표 1-3>
Figure 112012015173408-pat00019
<표 1-4>
Figure 112012015173408-pat00020
<표 1-5>
Figure 112012015173408-pat00021
<표 1-6>
Figure 112012015173408-pat00022
<표 1-7>
Figure 112012015173408-pat00023
<표 1-8>
Figure 112012015173408-pat00024
<표 1-9>
Figure 112012015173408-pat00025
<표 1-10>
Figure 112012015173408-pat00026
<표 1-11>
Figure 112012015173408-pat00027
<표 1-12>
Figure 112012015173408-pat00028
<표 1-13>
Figure 112012015173408-pat00029
<표 1-14>
Figure 112012015173408-pat00030
<표 1-15>
Figure 112012015173408-pat00031
<표 1-16>
Figure 112012015173408-pat00032
<표 1-17>
Figure 112012015173408-pat00033
<표 1-18 >
Figure 112012015173408-pat00034
<표 1-19>
Figure 112012015173408-pat00035
<표 1-20>
Figure 112012015173408-pat00036
<표 1-21>
Figure 112012015173408-pat00037
<표 1-22>
Figure 112012015173408-pat00038
<표 1-23>
Figure 112012015173408-pat00039
<표 1-24>
Figure 112012015173408-pat00040
<표 1-25>
Figure 112012015173408-pat00041
<표 1-26>
Figure 112012015173408-pat00042
<표 1-27>
Figure 112012015173408-pat00043
<표 1-28>
Figure 112012015173408-pat00044
<표 1-29>
Figure 112012015173408-pat00045
<표 1-30>
Figure 112012015173408-pat00046
<표 1-31>
Figure 112012015173408-pat00047
<표 1-32>
Figure 112012015173408-pat00048
<표 1-33>
Figure 112012015173408-pat00049
<표 1-34>
Figure 112012015173408-pat00050
<표 1-35>
Figure 112012015173408-pat00051
<표 1-36>
Figure 112012015173408-pat00052
<표 1-37>
Figure 112012015173408-pat00053
<표 1-38>
Figure 112012015173408-pat00054
<표 1-39>
Figure 112012015173408-pat00055
<표 1-40>
Figure 112012015173408-pat00056
<표 1-41>
Figure 112012015173408-pat00057
<표 1-42>
Figure 112012015173408-pat00058
<표 1-43>
Figure 112012015173408-pat00059
<표 1-44>
Figure 112012015173408-pat00060
<표 1-45>
Figure 112012015173408-pat00061
<표 1-46>
Figure 112012015173408-pat00062
<표 1-47>
Figure 112012015173408-pat00063
<표 1-48>
Figure 112012015173408-pat00064
<표 1-49>
Figure 112012015173408-pat00065
<표 1-50>
Figure 112012015173408-pat00066
<표 1-51>
Figure 112012015173408-pat00067

시험예 1. 사람 5-HT4 (a)가 발현된 CHO-K1 세포에서 효능제 평가 실험
사람 5-HT4 (a)가 안정적으로 발현되는 CHO-K1세포는 Invitrogen사의 GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-K1 제품을 구입하여 사용하였다. 세포는 37℃ 및 5% CO2 조건에서 10% 소태아혈청(FBS), 25mM HEPES(pH7.4), 600㎍/ml 히그로마이신 B(Hygromycin B), 0.1mM 비-필수아미노산(non-essential amino acids), 100 unit/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포의 계대배양은 일주일에 3회 실시하였으며, 최대 성장율이 80%를 넘지 않도록 하였다. 화합물 처리하기 전날에, 0.5% 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 수거한 후 1% FBS, 25mM HEPES, 0.1mM 비-필수아미노산이 보충된 DMEM을 사용하여 3.125 x 105 세포/ml로 희석하였다. 희석된 세포를 384-웰 플레이트내로 각각 32 ㎕씩 넣고(10,000세포/웰) 밤새 배양하였다. 밤새 배양 후 세포 없는 대조군과 비 자극 대조군에는 1% DMSO가 포함된 배지 8 ㎕를 넣고, 나머지에는 배지로 100배 희석되어 1% DMSO가 포함된 대조약물과 시험물질을 각각 8 ㎕씩 넣었다. 배양기에서 5시간 배양 후 제작자(Invitrogen사)의 교시에 따라 제작된 기질용액을 넣고(8ul/웰), 어두운 곳에서 2시간 동안 추가 배양하였다. 베타-락타마아제(beta-lactamase)에 의한 분해산물의 형광 값에 기초하여 5-HT4 수용체 효능검출을 수행하였다. Genios Pro 형광검출기를 사용하여 410nm의 파장으로 흥분시킨 후 두 가지 분출 파장(파장1: 465nm, 파장2: 535nm)에서의 형광 값을 측정하였다. 데이터는 각 파장에서 웰의 형광 강도의 비율에 기초하여 분석하였다. 시험물질의 EC50값은 8개의 농도조건에서의 농도-반응성 값을 GraphPad Prism 프로그램의 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 2-1 내지 2-3에 나타내었다.
<표 2-1>
Figure 112012015173408-pat00068
<표 2-2>
Figure 112012015173408-pat00069
<표 2-3>
Figure 112012015173408-pat00070

상기 표 2-1 내지 2-3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-HT4 수용체 효능제로서 우수한 활성을 가짐으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 위장관 운동장애가 5-HT4 수용체 효능화(agonizing)을 통하여 위장관 운동을 자극함으로써 치료되는 질환이고, 상기 질환이 위식도 역류성 질환(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 위 배출 지연증, 위마비증, 가성 장 폐색증, 약물로-유도된 통과 지연증, 및 당뇨병성 위무력증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112016090079398-pat00071

    식 중,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬술폰일아미노, C1-5 알킬카보닐아미노, C1-5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1-5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
    피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌린-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기[단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 다이-C1-5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 아세틸, 및 C1-5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 수소; 하이드록시, C1-5 알콕시, 벤질아미노(상기 벤질아미노는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 페닐아미노, C1-5 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 피롤리딘일, 및 하이드록시-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; C1-5 알콕시카보닐기; 하이드록시카보닐기; 아미노카보닐기; 폼일기; 또는 옥소(=O)기이고,
    R3는 수소; 하이드록시기; C1-5 알콕시기; 펜옥시기; 벤질옥시기; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 하기 화학식 A 내지 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고(화학식 A 내지 E에서 *는 화학식 1에 결합되는 위치를 나타낸다),
    Figure 112016090079398-pat00081

    R4는 수소; 하이드록시기; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이고,
    R5는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 페닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일기이고,
    R6는 하이드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알콕시-C1-5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 피페리딘일, 피페라진일(상기 피페라진일은 벤질로 선택적으로 치환된다), C3-6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; C3-6 사이클로알킬기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1-10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
    R7은 수소; 또는 C1-5 알킬기이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1-5 알킬싸이오, C3-10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1-5 알킬, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1-5 알콕시, 및 C1-5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 퓨란일(상기 퓨란일은 모노 혹은 다이-C1-5 알킬로 선택적으로 치환된다), 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1-5 알킬, 또는 C1-5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1-5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3-10사이클로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알킬싸이오, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1-5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퀴놀린일, 크롬엔온일, 인돌일, 인돌린일, 및 벤즈이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기[단, 상기 헤테로 아릴기는 C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다) 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 수소; 하이드록시, C1-5 알콕시, 벤질아미노(상기 벤질아미노는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 페닐아미노, C1-5 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 및 하이드록시-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; C1-5 알콕시카보닐기; 아미노카보닐기; 또는 폼일기이고,
    R3는 수소; 하이드록시기; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 화학식 A, B, D, 및 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 C1-5 알킬기이고,
    R6는 하이드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알콕시-C1-5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피페리딘일, 피페라진일(상기 피페라진일은 벤질로 선택적으로 치환된다), C3-6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; C3-6 사이클로알킬기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1-10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
    R7은 수소이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1-5 알킬싸이오, C3-10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1-5 알킬, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1-5 알콕시, 및 C1-5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 퓨란일(상기 퓨란일은 모노 혹은 다이-C1-5 알킬로 선택적으로 치환된다), 피리딘일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1-5 알킬, 또는 C1-5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1-5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3-10사이클로알킬기
    인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112016037219519-pat00082

    식 중,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬술폰일아미노, C1-5 알킬카보닐아미노, C1-5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1-5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
    피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌린-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기[단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 다이-C1-5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 아세틸, 및 C1-5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 수소; 하이드록시, C1-5 알콕시, 벤질아미노(상기 벤질아미노는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 페닐아미노, C1-5 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 피롤리딘일, 및 하이드록시-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; C1-5 알콕시카보닐기; 하이드록시카보닐기; 아미노카보닐기; 폼일기; 또는 옥소(=O)기이고,
    R3는 수소; 하이드록시기; C1-5 알콕시기; 펜옥시기; 벤질옥시기; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 하기 화학식 A 내지 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고(화학식 A 내지 E에서 *는 화학식 1에 결합되는 위치를 나타낸다),
    Figure 112016037219519-pat00083

    R4는 수소; 하이드록시기; 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이고,
    R5는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 페닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일기이고,
    R6는 하이드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알콕시-C1-5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 피페리딘일, 피페라진일(상기 피페라진일은 벤질로 선택적으로 치환된다), C3-6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; C3-6 사이클로알킬기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1-10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
    R7은 수소; 또는 C1-5 알킬기이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1-5 알킬싸이오, C3-10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1-5 알킬, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1-5 알콕시, 및 C1-5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 퓨란일(상기 퓨란일은 모노 혹은 다이-C1-5 알킬로 선택적으로 치환된다), 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1-5 알킬, 또는 C1-5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1-5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3-10사이클로알킬기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), C1-5 알킬싸이오, 아미노술폰일, 아미노카보닐, C1-5 알킬아미노카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퀴놀린일, 크롬엔온일, 인돌일, 인돌린일, 및 벤즈이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기[단, 상기 헤테로 아릴기는 C1-5 알킬(상기 C1-5 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다) 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다]이고,
    R2는 수소; 하이드록시, C1-5 알콕시, 벤질아미노(상기 벤질아미노는 할로겐으로 선택적으로 치환된다), 페닐아미노, C1-5 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 및 하이드록시-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; C1-5 알콕시카보닐기; 아미노카보닐기; 또는 폼일기이고,
    R3는 수소; 하이드록시기; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기; 또는 화학식 A, B, D, 및 E로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 C1-5 알킬기이고,
    R6는 하이드록시, 할로겐, C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알콕시-C1-5 알킬옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 페닐(페닐은 할로겐, 아미노, C1-5 알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피리딘일, 인돌일, 피페리딘일, 피페라진일(상기 피페라진일은 벤질로 선택적으로 치환된다), C3-6사이클로알킬, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; C3-6 사이클로알킬기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; 페닐로 선택적으로 치환된 C1-10 알켄일기; 트라이플루오로메틸기; 트라이플루오로에틸기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐기이고,
    R7은 수소이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 아미노, C1-5 알콕시카보닐아미노, 하이드록시, C1-5 알킬싸이오, C3-10 사이클로알킬, 페닐(페닐은 하이드록시, C1-5 알킬, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, 트라이플루오로메틸, 할로겐, C1-5 알콕시, 및 C1-5 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다), 싸이오펜일, 피롤일, 퓨란일(상기 퓨란일은 모노 혹은 다이-C1-5 알킬로 선택적으로 치환된다), 피리딘일, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬기; 벤질, 벤조일, C1-5 알킬, 또는 C1-5 알킬카보닐로 선택적으로 치환된 피페리딘일기; C1-5 알콕시카보닐로 선택적으로 치환된 아제티딘일기; C1-5 알킬술폰일기; 페닐술폰일기(페닐 모이어티는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다); 또는 C3-10사이클로알킬기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N-(4-플루오로페닐)-4-프로필-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (R)-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    {1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    N-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카복사마이드;
    N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    2,2,2-트라이플루오로-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    4-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-플루오로페닐)-4-프로필-6-[2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-플루오로페닐)-4-{2-[(페닐아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-tert -뷰틸 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
    4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    4-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    N-{1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
    (S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-5-아민;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(3-클로로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-3-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    (S)-7-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-4-메틸-2H-크롬엔-2-온;
    (S)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-2-플루오로-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-2-아미노-5-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-tert-뷰틸 1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
    3-{4-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아마이드;
    (S)-3-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (R)-3-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-3-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (R)-tert-뷰틸 {1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트;
    (R)-3-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    3-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}뷰타이르아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}사이클로펜테인카복사마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(피페리딘-1-일)프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}벤즈아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-플루오로벤즈아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-페닐아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-펜옥시프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-아이소뷰톡시프로판아마이드;
    (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-옥소-4-페닐뷰탄아마이드;
    (S)-2-(4-아미노페닐)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-사이클로펜틸아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-메톡시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
    (S,E)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-페닐뷰트-3-엔아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아이소뷰타이르아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3,3,3-트라이플루오로프로판아마이드;
    3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(펜에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(3-페닐프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(3-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(4-하이드록시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(4-에틸벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(아이소펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    3-{4-[(3S)-3-(2-메틸뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(아이소뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(4-메톡시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(4-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{3-[비스(사이클로프로필메틸)아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-2-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-3-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(피리딘-4-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(2-에틸뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(2-플루오로벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-프로필-6-{3-[3-(트라이플루오로메틸)벤질아미노]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-프로필-6-{3-[4-(트라이플루오로메틸)벤질아미노]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-4-({1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}메틸)페닐아세테이트;
    (S)-3-(4-{3-[4-(다이메틸아미노)벤질아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{3-[(1H-피롤-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(싸이오펜-2-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-프로필-6-[3-(싸이오펜-3-일메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(다이뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{3-비스[3-(메틸싸이오)프로필]아미노피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{3-[3-(메틸싸이오)프로필아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
    (S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아이소프로페인-2-술폰아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메테인술폰아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-플루오로벤젠술폰아마이드;
    3-{4-[(3S)-3-(sec-뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(펜탄-3-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(2,6-다이메틸헵탄-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(4,4-다이메틸펜탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(3-하이드록시-3-메틸뷰탄-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(헵탄-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(n-헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(5-메틸헥산-2-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-tert-뷰틸 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}에틸카바메이트;
    (S)-3-{4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(1-벤조일피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로옥틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-tert-뷰틸 3-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}아제티딘-1-카복실레이트;
    (S)-3-(4-{3-[2-(벤질옥시)에틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}프로피온아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}피발아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2,2-다이메틸뷰탄아마이드;
    (S,E)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-메틸뷰트-2-엔아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}헥산아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-페닐프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(1H-인돌-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(4-메톡시페닐)프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(4-하이드록시페닐)프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-옥소펜탄아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-2-벤질옥시-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-펜옥시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-4-다이메틸아미노뷰탄아마이드;
    N-(S)-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-에톡시아세트아마이드;
    N-(S)-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(2-메톡시에톡시)아세트아마이드;
    (S)-벤질 2-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}-2-옥소에틸카바메이트;
    (S)-tert-뷰틸 3-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일아미노}-3-옥소뷰틸카바메이트;
    (S)-tert-뷰틸 4-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바모일}피페리딘-1-카복실레이트;
    (R)-2-메틸-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (R)-2-아미노-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-2-메틸-5-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-N 1-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (R)-3-{4-[3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-2-플루오로-5-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-2-플루오로-5-{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-플루오로벤조나이트릴;
    N-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    (3R,5S)-1-[2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-4-일]-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (S)-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (R)-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    {1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (R)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-1H-인돌-6-아민;
    N-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
    (S)-메틸 1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-카복실레이트;
    N-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-3-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-(1-{6-프로필-2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-{1-[2-(4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-2-플루오로-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-2-아미노-5-{4-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(인돌린-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-3-{4-[3-(아미노에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-[3-(1-뷰틸피페리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (R)-3-[4-뷰틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (R)-5-[4-뷰틸-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-tert-뷰틸 1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일카바메이트;
    (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-뷰틸피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(다이에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-메틸-2-옥소-2H-크롬엔-7-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-벤질 5-[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메톡시페닐카바메이트;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-3-[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤즈아마이드;
    (S)-3-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-N-메틸벤즈아마이드;
    (S)-N-[1-(2-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-3-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-4-클로로벤즈아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(4-아미노페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-4-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-2-하이드록시벤조산;
    (S)-5-{[4-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}-2-하이드록시벤조산;
    (S)-N-(1-{2-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(4-하이드록시-3-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3-메톡시-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-[1-(2-{[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}-6-프로필피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3,4-다이메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드
    N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(3-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-메톡시페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-(1-{6-프로필-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    N-{1-[2-(3-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-(1-{2-[3-(메틸싸이오)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    N-{1-[2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-(1-{6-프로필-2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    N-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-메틸-2-옥소-2H-크롬엔-7-일아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[6-프로필-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (R)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-일아민;
    (R)-N-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
    (R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    (R)-4-메틸-7-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2H-크롬엔-2-온;
    (R)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-일아민;
    (R)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아민;
    (R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (R)-벤질 2-메톡시-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페닐카바메이트;
    (R)-2-플루오로-5-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (R)-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (R)-1-{6-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]인돌린-1-일}에탄온;
    (R)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (R)-4-메톡시-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-4-클로로-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-4-플루오로-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1- 일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (R)-4-메틸-N 1-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-{4-[3-(2-하이드록시에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-나이트로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-메틸벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-1H-인돌-6-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-플루오로벤조나이트릴;
    (S)-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-2-아미노-5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-벤질 5-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메톡시페닐카바메이트;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3,5-다이메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-3-아미노-5-{[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤젠술폰아마이드;
    (S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-4-플루오로-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-4-메톡시-N 1-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N-{4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}인돌린-6-아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일]-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N 1-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-4-메틸벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
    3-{4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-{1-[6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-N-{1-[6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-에틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민;
    (S)-3-[4-(3-펜옥시피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-2-아미노-N-{1-[2-(3-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-{1-[2-(3-아미노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올;
    (S)-3-[4-(2-폼일피롤리딘-1-일)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{2-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{2-[(사이클로뷰틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{2-[(4-플루오로벤질아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-프로필-6-{2-[(프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-일}피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-3-(4-{2-[(2-하이드록시에틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-2-메틸-5-{4-프로필-6-[3-(프로필아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-2-메틸-5-(4-{3-[3-(메틸싸이오)프로필아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-5-(4-{3-[(1H-피롤-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(4-하이드록시벤질아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(아이소프로필아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(사이클로뷰틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(사이클로펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-[3-(사이클로헥실아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-2-메틸-5-{4-[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-2-메틸-5-{4-[3-(네오펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-5-(4-{3-[(4,5-다이메틸퓨란-2-일)메틸아미노]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}프로피온아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-페닐아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-(싸이오펜-2-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}메테인술폰아마이드;
    (S)-1-(1-{2-[(3-사이아노-4-메틸페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-3-에틸우레아;
    (R)-3-(4-{3-[(다이에틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-메틸-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-플루오로-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(4-클로로-3-나이트로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-뷰틸피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-뷰틸피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{6-뷰틸-2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[6-뷰틸-2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(4-아미노-3-사이아노페닐아미노)-6-뷰틸피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}아세트아마이드;
    (S)-2-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-4-뷰틸-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-4-뷰틸-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-4-뷰틸-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-3-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-뷰틸-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-2-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-3-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-메틸벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-나이트로벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-메틸-3-나이트로페닐)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-나이트로페닐)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-뷰틸-N-(4-클로로-3-나이트로페닐)-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민;
    (S)-3-아미노-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민;
    (S)-5-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일아미노}-2-플루오로벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-플루오로벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1-{4-뷰틸-6-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}-4-클로로벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-사이아노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-5-사이아노페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-(1-{2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-아미노-4-클로로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-N-{1-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일}-2-하이드록시아세트아마이드;
    (S)-2-하이드록시-N-(1-{2-[4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드;
    (S)-4-플루오로-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-3-아미노-5-({4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
    (S)-2-아미노-5-({4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N 1-{4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-5-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,3-다이아민;
    (S)-N 1 -{4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,4-다이아민;
    (S)-2-아미노-5-({4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-일}아미노)벤조나이트릴;
    (S)-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-4-[3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2-아민; 및
    (S)-N-(1-{2-[(3,4-다이아미노페닐)아미노]-6-프로필피리미딘-4-일}피롤리딘-3-일)아세트아마이드.
  7. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4의 화합물을 메틸화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 5의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 6의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00075

    식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제4항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
  8. 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 11의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 12의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00076

    식 중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제4항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
  9. 화학식 1a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00077

    식 중, R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7은 제4항에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 화학식 12a의 화합물을 유기산 또는 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 12b의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 12b의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00078

    식 중, R1, R2, R4, R5, R6, 및 R7는 제4항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
  11. 화학식 1a의 화합물을 알데하이드 또는 케톤 화합물을 사용한 환원성 아민화를 수행하는 것을 포함하는, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00079

    식 중, R1, R2, R4, R5, R8, 및 R9는 제4항에서 정의한 바와 동일하다.
  12. 화학식 12a의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 화학식 12c의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 12c의 화합물을 알킬화하여 화학식 12d의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 12d의 화합물을 R1-NH2와 반응시킨 후 상기 아민 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112012015173408-pat00080

    식 중, R1, R2, R4, R5, 및 R8은 제4항에서 정의한 바와 동일하고, R9는 수소이며, X는 할로겐이고, P는 아민 보호기를 나타낸다.
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