ES2561452T3 - Derivados de pirazoloespirocetona para su uso como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa - Google Patents

Derivados de pirazoloespirocetona para su uso como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazoloespirocetona para su uso como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos pirazoloespirocetona sustituidos, que actúan como inhibidores de una acetil-CoA carboxilasa(s) y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos modulados por la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s).
Antecedentes de la invención
Las acetil-CoA carboxilasas (ACC) son una familia de enzimas que se encuentran en la mayoría de las especies y están asociadas con la síntesis y el metabolismo de ácidos grasos a través de la catálisis de la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. En los mamíferos, se han identificado dos isoformas de la enzima ACC. La ACC1, que se expresa a niveles elevados en tejidos lipogénicos, tales como la grasa y el hígado, controla el primer paso comprometido en la biosíntesis de ácidos grasos de cadena larga. Si la acetil-CoA no se carboxila para formar malonil-CoA, se metaboliza a través del ciclo de Krebs. La ACC2, un componente menor de la ACC hepática, pero la isoforma predominante en el músculo cardiaco y esquelético, cataliza la producción de malonil-CoA en la superficie citosólica de las mitocondrias y regula la cantidad de ácidos grasos que se utilizan en la (3-oxidación por inhibición de la carnitina palmitoil transferasa. De este modo, mediante el aumento de la utilización de ácidos grasos y al impedir incrementos en la síntesis de novo de ácidos grasos, la administración crónica de un inhibidor de la ACC (ACC-I) puede también agotar los depósitos de triglicéridos (TG) en el hígado y el tejido adiposo en sujetos obesos que consumen una dieta alta o baja en grasas, lo que lleva a la pérdida selectiva de grasa corporal.
Los estudios realizados por Abu-Etheiga, et al., sugieren que la ACC2 desempeña un papel esencial en el control de la oxidación de ácidos grasos y como tal, proporcionaría un objetivo en la terapia contra la obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad, tales como diabetes tipo-2. Véase, Abu-Etheiga, L., et al., “Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets” PNAS, 100(18) 10207-10212 (2003). Véase también, Choi, C.S., et al., “Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity” PNAS, 104(42) 16480-16485 (2007).
Cada vez es más evidente que la acumulación lipídica en el hígado causa resistencia hepática a la insulina y contribuye a la patogénesis de la diabetes tipo 2. Salvage, et al., demostraron que ACC1 y ACC2 están ambas involucradas en la regulación de la oxidación de grasas en los hepatocitos mientras que ACC1, la isoforma dominante en hígado de rata, es el único regulador de la síntesis de ácidos grasos. Por otra parte, en su modelo, se requiere la reducción combinada de ambas isoformas para disminuir significativamente los niveles hepáticos de malonil-CoA, aumentar la oxidación de grasas en estado de alimentación, reducir la acumulación de lípidos y mejorar la acción de la insulina in vivo. De esta manera se muestra que los inhibidores hepáticos ACC1 y ACC2 pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) y la resistencia hepática a la insulina. Véase, Savage, DB, et al., “Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2” J Clin Invest doi: 10.1172/JCI27300. Véase también, Oh, W., et al., “Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice” PNAS, 102(5) 1384-1389 (2005).
Por consiguiente, existe una necesidad de medicamentos que contengan inhibidores de ACC1 y/o ACC2 para tratar la obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad (tales como HGNA y diabetes tipo-2) mediante la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y el aumento de la oxidación de ácidos grasos.
Sumario de la invención
Una primera realización de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
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O
Fórmula (I)
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
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Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un excipiente, diluyente o vehículo. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional. Los agentes preferidos incluyen agentes antidiabéticos y/o agentes antiobesidad.
En aún otro aspecto de la presente invención está un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, afección, o trastorno mediado por la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) en un mamífero.
Enfermedades, trastornos o afecciones mediados por inhibidores de acetil-CoA carboxilasas incluyen diabetes de tipo II y enfermedades relacionadas con la diabetes, tales como enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA), resistencia hepática a la insulina, hiperglucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina. Las enfermedades, trastornos, o afecciones preferidos incluyen diabetes tipo II, enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA), resistencia hepática a la insulina, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, obesidad y síndrome de resistencia a la insulina. Más preferidos son diabetes tipo II, enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA), resistencia hepática a la insulina, hiperglucemia y obesidad. La de mayor preferencia es la diabetes Tipo II.
Una forma de realización preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento (por ejemplo, retrasar la progresión o aparición de) diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados con la diabetes en animales.
Una forma de realización más preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar, o retrasar la progresión o la aparición de diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados con la diabetes en un ser humano.
Una forma de realización de la mayor preferencia es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar, o retrasar la progresión o la aparición de diabetes de tipo 2 en un ser humano.
Otra forma de realización preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en animales.
Otra forma de realización preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en un ser humano.
Otra forma más de realización preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) o resistencia hepática a la insulina en animales.
Otra forma más de realización preferida es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) o resistencia hepática a la insulina en un ser humano.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en combinación con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes anti-obesidad y anti-diabéticos descritos más adelante). La terapia de combinación pueden administrarse como (a) una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
Otra forma de realización es el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que es modulado por la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxllasa(s).
Otra forma de realización es el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que es modulado por la Inhibición de una enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) donde la enfermedad, afección o trastorno es diabetes tipo 2, trastornos relacionados con la diabetes, enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA), o resistencia hepática a la insulina.
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Otra forma de realización es el uso de un compuesto de la presente Invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que es modulado por la inhibición de una enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) donde la enfermedad, afección o trastorno es diabetes tipo 2.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo que: (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno en particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular descrito en el presente documento.
El término “animal” se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales fuente de alimentos, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares. “Animales comestibles” se refiere a animales fuente de alimentos, como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La frase “aceptable desde el punto de vista farmacéutico” indica que la sustancia o composición debe ser compatible desde el punto de vista químico y/o toxicológico con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o el mamífero en tratamiento con la misma.
Los términos “tratando”, “tratar” o “tratamiento” abarcan el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico y el tratamiento paliativo.
Los términos “modulado” o “modulación”, o “modula(n)”, como se usan en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren a la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) (ACC) con compuestos de la presente invención.
Los términos “mediado” o “mediación” o “media(n)”, como se usan en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren al (i) tratamiento o prevención de la enfermedad, afección o trastorno en particular, (ii) la atenuación, mejora o eliminación de uno o más de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular, o (iii) la prevención o retraso de la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular descritos en el presente documento, mediante la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) (ACC).
La expresión “compuestos de la presente invención” (a menos que sean identificados específicamente de otra manera) se refieren a compuestos de Fórmula (I) y cualquier sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos, así como también a todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros, isómeros conformacionales y compuestos marcados isotópicamente. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención se consideran composiciones de la presente invención, donde el compuesto está en asociación con agua o disolvente, respectivamente.
Los términos “alquilo (Ci.Ce)” y “alquilo (C1.C3)” son grupos alquilo del número especificado de átomos de carbono, de uno a seis o uno a tres átomos de carbono, respectivamente, que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, el término “alquilo (C1-C3)” tiene de uno a tres átomos de carbono y consiste de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Los grupos alcoxi con un número especificado de átomos de carbono se denominan de una forma análoga.
El término “alquileno (C1.C3)” son grupos alquilo (C1.C3) dirradicales de uno a tres átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos del término “alquileno (C1.C3)” incluyen, entre otros, - CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2(CH3)-, o -CH2CH2CH2-.
El término “cicloalquilo (C3.C7)” significa un grupo cicloalquilo con tres a siete átomos de carbono y consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo o puede ser un sistema anular bicíclico como biciclo[1.1.1 .jpentanilo. El término “halo” significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término “heterociclilo de cuatro a siete miembros” significa un radical de un heterociclo no aromático de cuatro a siete miembros. El punto de unión puede ser bien a través de un átomo de carbono o bien a través de de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de estos incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolodinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares.
Los términos indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, quinolinilo o benzoimidazolilo son radicales de los grupos que se muestran a continuación y el punto de unión está en un átomo de carbono de dicho grupo.
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imagen2
1/-/-benzo[d]im¡dazol
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quinolina
3 a, 7a-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-£)]p¡ridina
imagen4
¡ndol
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto inhibidor N1 de ACC que tiene la estructura siguiente:
los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales iniciales están generalmente disponibles de fuentes comerciales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponible a través de la base de datos de Internet de Beilstein)).
Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción descritos a continuación proporcionan rutas posibles para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales iniciales y reactivos específicos se representan en los esquemas y discuten a continuación, otros materiales iniciales y reactivos pueden ser fácilmente sustituidos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando la química convencional bien conocida para los expertos en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de grupos funcionales remotos (por ejemplo, una amina primaria o secundaria) de productos intermedios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales remotos y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino (NH-PG) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Del mismo modo, un “grupo protector de hidroxi” se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege el grupo funcional hidroxi. Los grupos protectores de hidroxilo (O-Pg) adecuados incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo, sililo, bencilo, para-metoxibencilo, tritilo y similares. La necesidad de tal protección es determinada fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase TW Greene, Protective Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los siguientes esquemas de reacción, Esquema de Reacción I a Esquema de Reacción III, proporcionan procedimientos representativos que se utilizan para preparar los compuestos de Fórmula (I). Se entenderá que estos esquemas de reacción deben interpretarse de una manera no limitante y que pueden utilizarse variaciones razonables de los procedimientos descritos para preparar los compuestos de Fórmula (I).
El Esquema de Reacción I esquematiza los procedimientos generales que podrían utilizarse para proporcionar compuestos inhibidores N1 de ACC de la presente invención que tienen la Fórmula la, en la que R es un alquilo (Ci. Ce) o cicloalquilo (C3.C7) y R2 es indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, quinolinilo o benzoimidazolilo; donde cada grupo R2 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de un ciano, -L-C(0)NR4R5, -L-NR4R5, alquilo (C1.C3), alcoxi (C1-C3) y halo; R3 es hidrógeno; L es una unión directa o -Xalquileno (C1-C3); X es una unión directa, O o S; y R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1.C3), cicloalquilo (C3-C7) o heterociclilo de cuatro a siete miembros donde dicho alquilo (C1.C3), cicloalquilo (C3.C7) o heterociclilo de cuatro a siete miembros está sustituido opcionalmente con uno a tres fluoro o alcoxi (C1.C3).
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Esquema de Reacción I
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De acuerdo con el Esquema I, el compuesto de VIla puede formarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula Villa en el que Pg representa un grupo protector de amina apropiada con tris(d¡met¡lam¡no)metano en un disolvente apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado tal como tolueno a temperatura elevada, tal como de reflujo, durante un período de 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto de fórmula Vlla. El compuesto de fórmula Vía puede formarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula Vlla con una alquil o clcloalquil hidrazina adecuada (R1NHNH2, como t-butil hidrazina, isopropil hidrazina o biciclo[1.1.1 .jpentanil hidracina) en un disolvente apropiado como etanol. Por ejemplo, el compuesto de fórmula Vía pueden formarse por reacción de Vlla con una alquil hidrazina (R1NHNH2) apropiada, opcionalmente en presencia de una base como carbonato de potasio (“K2CO3”) en etanol a reflujo para proporcionar el compuesto ciclado deseado, a una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 80 °C durante aproximadamente 2 a 24 horas.
El compuesto de fórmula Va puede formarse mediante la conversión del compuesto de fórmula Vía en el derivado hldroxl bromuro correspondiente por reacción con un reactivo de bromación adecuado y agua en un disolvente apropiado. Por ejemplo, el compuesto de fórmula Va puede formarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula Vía con N-bromosuccinimida (NBS) y agua en tetrahldrofurano a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar el derivado hidroxi bromado correspondiente de fórmula Va El compuesto de fórmula IVa puede formarse entonces por oxidación del compuesto de fórmula Va con un agente oxidante apropiado en un disolvente apropiado. Por ejemplo, el compuesto de fórmula Va puede ser oxidado por tratamiento con reactivo de Jones en acetona a 0 °C a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos a 4 horas, seguido por tratamiento extractivo. El compuesto de fórmula IVa puede entonces ser desbromado por tratamiento con cloruro amónico acuoso y cinc metálico en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano durante 15 minutos a 4 horas, comúnmente a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula Illa puede entonces ser desprotegido para proporcionar el derivado espiropiperidina libre de Fórmula lia utilizando procedimientos estándar que dependen de qué grupo protector Pg ha sido empleado. Por ejemplo, cuando Pg representa BOC, pueden usarse condiciones convencionales de desprotección con ácidos fuertes, tales como ácido clorhídrico 4N en dioxano o ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado como diclorometano, para eliminar el grupo BOC. Cuando Pg representa Cbz, puede usarse la hidrogenación con paladio sobre carbono en etanol o el tratamiento con una fuente de hidrógeno como formiato de amonio o 1-met¡l-1,4- ciclohexadieno en presencia de paladio sobre carbono en etanol o acetato de etilo para llevar a cabo la desprotección.
El derivado espiropiperidina de Fórmula lia puede entonces acilarse empleando procedimientos estándar para proporcionar el compuesto de Fórmula la. Por ejemplo, el compuesto (la) puede formarse entonces mediante una reacción de acoplamiento de péptidos estándar con el ácido carboxílico deseado (R2C02H). Por ejemplo, el compuesto intermedio espiropiperidina (lia) y el ácido carboxílico (R2C02H) pueden acoplarse mediante la formación de un áster de ácido carboxílico activado, tal como poniendo en contacto el ácido carboxílico (R2C02H) con un reactivo de acoplamiento de péptidos, como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/’- tetrametiluronio (“HATU”) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetillaminoprop¡l)carbodümida (“EDC HCI”), en presencia o ausencia de un agente activador, como hidroxibenzotriazol (“HOBt”) y en presencia de una base adecuada, como N, N-diisopropiletilamina (“DIEA”), trietilamina o N-metilmorfolina (“NMM”), en un disolvente adecuado como THF y/o DMF, dimetilacetamida (“DMA”) o diclorometano y luego poniendo en contacto el éster de ácido carboxílico activado con el derivado espiropiperidina lia para formar un compuesto de fórmula la.
El Esquema de Reacción II describe los procedimientos generales que podrían utilizarse para proporcionar compuestos inhibidores N2 de ACC de la presente invención que tienen la Fórmula Ib, en los que R1 es un alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3.C7) y R2 es indolilo, indazolilo, pirrolopirldlnllo, pirazolopiridinilo, quinolinilo o benzoimidazolilo; en los que cada grupo R2 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de un ciano, -L-C(0)NR4R5, -L-NR4R5, alquilo (C1.C3), alcoxi (C1.C3) y halo; R3 es hidrógeno; L es una unión directa o -Xalquileno (C1.C3); X es una unión directa, O o S; y R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1.C3), cicloalquilo (C3.C7) o heterociclilo de cuatro a siete miembros donde
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dicho alquilo (C1.C3), cicloalquilo (C3-C7) o heterociclilo de cuatro a siete miembros está sustituido opcionalmente con uno a tres fluoro o alcoxi (C1-C3).
Esquema de Reacción II
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De acuerdo con el Esquema II, la reacción del compuesto de Fórmula VIIb con un derivado de hidrazina R1-NHNH2 apropiado proporciona el compuesto de Fórmula Vlb. La reacción se lleva a cabo comúnmente en un disolvente apropiado como etanol a una temperatura elevada como de 60 °C a reflujo durante un período de alrededor de 1 a 48 horas para proporcionar el compuesto de Fórmula Vlb. Cuando el derivado de hidrazina R1-NHNH2 empleado está en la forma de su sal de adición de ácido correspondiente, tal como una sal de clorhidrato, se apreciará que el compuesto de Fórmula Vlb formado puede existir también como una sal. Cuando el compuesto de Fórmula Vlb existe como la forma salina, se trata generalmente con una base apropiada, como bicarbonato de sodio, en un disolvente apropiado, como diclorometano, durante 15 minutos a 4 horas a temperatura ambiente antes de la conversión en el compuesto de Fórmula Vb. El compuesto de Fórmula Vb se forma haciendo reaccionar en primer término oxicloruro de fósforo con dimetilformamida a 0 °C y añadiendo luego el compuesto de Fórmula Vlb y ciclándolo a una temperatura elevada, tal como 80 °C durante un período de 1 a 24 horas. El compuesto de Fórmula Vb se convierte entonces en el derivado metoxi bromo correspondiente de Fórmula IVb por reacción con un agente de bromación adecuado y metanol en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano. Por ejemplo, la reacción del compuesto Vb con N-bromosuccinimida en 20 % de metanol/tetrahidrofurano durante 30 minutos a 4 horas a temperatura ambiente puede proporcionar el compuesto de Fórmula IVb. El tratamiento del compuesto de Fórmula IVb con una base apropiada, como t-butóxido de potasio, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano durante 15 minutos a 2 horas seguido por acidificación con un ácido apropiado, como ácido clorhídrico 2N, puede proporcionar el compuesto de Fórmula IIIb. La desprotección del compuesto de Fórmula IIIb, seguida por el acoplamiento con el ácido R2C02H en la forma descrita anteriormente en el Esquema de Reacción I proporciona el compuesto de fórmula Ib.
El Esquema de Reacción III esquematiza los procedimientos generales que podrían utilizarse para proporcionar compuestos que tienen la Fórmula le, en los que R1 y R2 son como los anteriores y R3 es un grupo alquilo.
Esquema de Reacción III
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El compuesto de Fórmula lile puede formarse por acoplamiento cruzado catalizado por paladio del bromuro de Fórmula IVc con un alquil o alquenil tributilestaño tal como metil tri-n-butilestaño o vinil tri-n-butilestaño o alil tri-n- butilestaño o con una trialquil boroxina tal como trimetil boroxina o trivinil boroxina en presencia de un catalizador de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o de una combinación de precatalizador y ligando como acetato de paladio(ll) y 2-2-diciclohexilfosfino,2’,6’-dimetoxibifenilo (“SPhos”) y en presencia o ausencia de una base como carbonato de potasio en un disolvente prótico como etanol o alcohol t-amílico o en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 100 °C durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas o a una temperatura de alrededor de 100 °C a alrededor de
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150 °C durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 60 minutos sometido a calentamiento por microondas. Si se utiliza una alquenil trialquilestaño o una alquenil boroxina para instalar el grupo R3, la reducción de la olefina resultante puede ser efectuada por hidrogenación con paladio sobre carbono en etanol o tratamiento con una fuente de hidrógeno tal como formiato de amonio o 1-metil-1,4-ciclohexadieno en presencia de paladio sobre carbono en etanol o acetato de etilo.
El compuesto de Fórmula lile puede entonces desprotegerse para proporcionar el derivado espiropiperidina libre de Fórmula lie utilizando procedimientos estándar que dependen de qué grupo protector Pg ha sido empleado. Por ejemplo, cuando Pg representa BOC, pueden usarse condiciones convencionales de desprotección con ácidos fuertes, como ácido clorhídrico 4N en dioxano o ácido trifluoroacético en un disolvente apropiado como diclorometano, para eliminar el grupo BOC. Cuando Pg representa Cbz, puede usarse la hidrogenación con paladio sobre carbono en etanol o el tratamiento con una fuente de hidrógeno como formiato de amonio o 1 -metil-1,4- ciclohexadieno en presencia de paladio sobre carbono en etanol o acetato de etilo para llevar a cabo la desprotección.
El derivado espiropiperidina de Fórmula lie puede entonces acilarse empleando procedimientos estándar para proporcionar el compuesto de Fórmula le. Por ejemplo, el compuesto le, puede formarse entonces mediante una reacción de acoplamiento de péptidos estándar con el ácido carboxílico deseado (R2CC>2H). Por ejemplo, el compuesto intermedio espiropiperidina lie y el ácido carboxílico (R2CC>2H) pueden acoplarse mediante la formación de un áster de ácido carboxílico activado, tal como poniendo en contacto el ácido carboxílico (R2CC>2H) con un reactivo de acoplamiento de péptidos, como HATU o EDC'HCI, en presencia o ausencia de un agente activador, como HOBt y en presencia de una base adecuada, como DIEA, trietilamina o NMM, en un disolvente adecuado como TFIF y/o DMF, DMA o diclorometano y luego poner en contacto el áster de ácido carboxílico activado con el derivado espiropiperidina lie para formar un compuesto de Fórmula le. Puede emplearse una metodología similar para preparar los análogos de N1 correspondientes (donde R1 está sobre N1 del anillo pirazol en lugar de sobre N2 como se muestra en el Esquema de Reacción III).
Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y utilizados per se o en la forma de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. De conformidad con la presente invención, los compuestos con múltiples átomos de nitrógeno básicos pueden formar sales con un número variable de equivalentes (“eq.”) de ácido. Los practicantes entenderán que todas estas sales están dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se utilizan en el presente documento en relación a los compuestos de la presente invención, incluyen sales inorgánicas y orgánicas del compuesto aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto del mismo, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen, entre otras, sales de bromhidrato, clorhidrato, yohidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benceno sulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Para ejemplos adicionales véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos de los compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos (incluyendo solvatos e hidratos) forman parte de esta invención y pueden prepararse mediante la cristalización de un compuesto de la presente invención en diferentes condiciones. Por ejemplo, el uso de distintos disolventes o diferentes mezclas de disolventes para la recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que van desde enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización. Los polimorfos también pueden obtenerse por calentamiento o fusión de un compuesto de la presente invención seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada por resonancia magnética nuclear (RMN) de sonda sólida, espectroscopia infrarroja (IR), calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X en polvo o tales otras técnicas.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos por la Fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre y flúor, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,170, 35S, 36CI, í25l, 129l y 18F, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden preparar generalmente mediante la realización de los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo
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no marcado isotópicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debido a la rotación restringida en torno a un enlace simple asimétrico, por ejemplo debido a un impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. Los compuestos de la presente invención Incluyen además cada isómero conformacional de los compuestos de Fórmula (I) y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s) (en particular, ACC1 y ACC2). Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos empleados en la misma) pueden utilizarse también en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente utilizado en particular dependerá de los medios y la finalidad para la que está siendo aplicado el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente sobre la base de disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para ser administrada a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, para su uso en la preparación de un medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, el principio activo a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. La velocidad de disolución de los compuestos poco solubles en agua puede mejorarse por el uso de una dispersión secada por pulverización, como las descritas por Takeuchi, H., et al. en “Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamida) by a spray-drying solvent deposition metod y disintegrants” J. Pharm. Pharmacol.. 39, 769-773 (1987); y EP0901786 B1 (US2002/009494), incorporados en el presente documento por referencia. El compuesto de la presente invención se formula generalmente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (I) (incluyendo sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico) con uno o más moléculas del disolvente. Tales moléculas del disolvente son de las comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que se conocen por ser inocuos para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, etilenglicol y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua. Los solvatos y/o hidratos preferiblemente existen en forma cristalina. Otros disolventes pueden ser utilizados como solvatos intermedios en la preparación de solvatos más deseables, tales como metanol, metil-t-butil éter, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1,4-butino- diol y similares.
La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede envasarse en una variedad de maneras dependiendo del procedimiento utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para la distribución incluye un envase que tiene depositada en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los envases adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales como botellas (plástico y vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El envase puede también incluir un montaje inviolable para evitar el acceso indeseado a los contenidos del envase. Además, el envase tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe su contenido. La etiqueta puede incluir también advertencias adecuadas.
La presente invención proporciona además una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El procedimiento es particularmente útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la inhibición de enzima(s) acetil-CoA carboxilasa(s).
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Un aspecto de la presente invención es los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo, sobrepeso, aumento de peso o mantenimiento de peso).
La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (IMC), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula mediante el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). El sobrepeso se define generalmente como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y la obesidad se define generalmente como un IMC de 30 kg/m2 Véase, por ejemplo, el documento National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation y Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health y Human Services, NIH publication n.05: 98-4083(1998).
Otro aspecto de la presente invención es los presentes compuestos para su uso en el tratamiento (por ejemplo, retrasar la progresión o aparición) de diabetes o trastornos relacionados con la diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, también conocida como “DMDI”) y diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, también conocida como “DMNDI”), tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia y complicaciones de la diabetes (como aterosclerosis, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, nefropatía, hipertensión arterial, neuropatía y retinopatía).
En otro aspecto más de la presente invención están los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de comorbilidades de la obesidad, como el síndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos como dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2), enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardiaca. Para obtener más información detallada sobre el síndrome metabólico, véanse, por ejemplo, Zimmet, P.Z., et al., “The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?,” Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G., et al., “The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition,” Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferiblemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p <0,05) de al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, como reducción de la leptina, proteína C-reactiva (CRP) y/o colesterol plasmáticos, en comparación a un control de vehículo que no contiene ningún fármaco. La administración de compuestos de la presente invención también puede proporcionar una reducción estadísticamente significativa (p <0,05) de los niveles de glucosa en suero.
En otro aspecto más de la presente invención están los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) y la resistencia hepática a la insulina.
Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de alrededor de 100 kg, una dosis en el intervalo de alrededor de 0,001 mg a alrededor de 10 mg por kilogramo de peso corporal es normalmente suficiente, preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 5,0 mg/kg, más preferiblemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg. Sin embargo, puede ser necesaria cierta variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se está tratando, la vía de administración prevista, el compuesto en particular a administrar y similares. La determinación de intervalos de dosificación y dosis óptimas para un paciente en particular está dentro de la capacidad del experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. También se observó que los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en formulaciones de liberación sostenida, de liberación controlada y de liberación extendida, que son formas también bien conocidas para un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en conjunción con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad (incluyendo supresores del apetito), agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglucémicos, agentes reductores de lípidos y agentes anti-hipertensivos.
Los agentes hipolipemiantes adecuados que pueden ser combinados con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los descritos en la página 30, línea 20 a página 31, línea 30 del documento WO 2011005611. Los agentes reductores de lípidos incluyen agentes secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de acil coenzima A colesterol acil transferasa (ACAT), inhibidores de CETP, inhibidores de escualeno sintetasa, agonistas de PPAR a, moduladores de receptores de FXR, moduladores de receptores de LXR, inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, inhibidores del sistema renina angiotensina, agonistas parciales de PPAR d, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, agonistas de PPAR gamma, inhibidores de la síntesis de triglicéridos, inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales, moduladores de la transcripción, inhibidores de escualeno epoxidasa, inductores de receptores de lipoproteínas de baja densidad, inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de 5-LO y FLAP, cromo unido a niacina y otros agentes que afectan la composición de los lípidos.
Los agentes antihipertensivos adecuados que pueden ser combinados con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los descritos en la página 31, línea 31 a página 32, línea 18 del documento WO 2011005611.
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Los agentes anti-hipertensivos incluyen diuréticos, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, vasodilatadores, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores alfa/beta adrenérgicos, bloqueadores alfa 1, agonistas alfa 2, inhibidores de aldosterona, inhibidores de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de renina y agentes de unión a angiopoyetina-2.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) como los descritos en W02009144554, W02003072197, W02009144555 y W02008065508, un inhibidor de diacilglicerol O- aciltransferasa 1 (DGAT-1), como los descritos en W009016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), inhibidores de monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PPAR gamma (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPAR a/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219 994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) como un agonista (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924, TTP-054, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos descritos porZhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), un inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, los de W02005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista A2, un inhibidor de cinasa c^Jun amino- terminal (JNK), activadores de glucocinasa (GKA) como los descritos en W02010103437, W02010103438, W02010013161, W02007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de glucógeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un agonista del receptor de VPAC2 , inhibidores de SGLT2, como los descritos en E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (julio 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, BI-10733, tofogliflozina (CSG452), ASP 1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211, asi como los de W02010023594, un modulador del receptor de glucagón como los descritos en Demong, D.E. et al. Annual Reports ¡n Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, en particular agonistas, como los descritos en WO2010140092, WO2010128425, W02010128414, W02010106457, Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), derivados o análogos de FGF21, como los descritos en Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinión in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores de receptores de TGR5 (también llamado GPBAR1), en particular agonistas, como los descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 e INT777, agonistas de GPR40, como los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo entre otros a TAK- 875, moduladores de GPR120, en particular agonistas, activadores del receptor de ácido nicotinico de alta afinidad (HM74A) e inhibidores de SGLT1, como GSK1614235. Una lista representativa adicional de agentes anti-d¡abéticos que pueden ser combinados con los compuestos de la presente invención puede encontrarse, por ejemplo, en la página 28, línea 35 a página 30, línea 19 de WO2011005611. Los agentes antidiabéticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos pueden incluir inhibidores o moduladores de enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de isoformas de PKC (por ejemplo, PKCa, PKCb, PKCg), inhibidores de sintetasa de ácidos grasos, inhibidores de serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína 4 de unión a retinol, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostatina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1 incluyendo IL1 beta, moduladores de RXR alfa. Además, los agentes antidiabéticos adecuados incluyen mecanismos listados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20 (12), 1627-51.
Los agentes anti-obesidad adecuados (algunos de los cuales pueden actuar también como agentes anti-diabéticos) incluyen inhibidores de 11(3-hidroxi-esteroide deshidrogenasa-1 (11(3-HSD tipo 1), inhibidores de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoaminas (como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas adrenérgicos p3, agonistas dopaminérgicos (como bromocriptina), análogos de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2C, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorexígenos (como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5 como velneperit), PYY3-36 (incluyendo análogos del mismo), modulador de BRS3, antagonistas mixtos de subtipos de receptores de opiáceos, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas de péptido 1 similar a glucagón, factores ciliares neurotróficos (como Axokine™ disponible de Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y
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Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína humana relacionada con el agutí (AGRP), antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP intestinales selectivos, como dirlotapida, JTT130, Usistapide, SLx4090), antagonistas de opiáceos, moduladores de receptores opiáceos mu, incluyendo entre otros a GSK1521498, inhibidores de MetAp2, incluyendo entre otros a ZGN-433, agentes con actividad moduladora mixta en 2 o más receptores de glucagón, GIP y GLP1, como MAR-701 o ZP2929, inhibidores del transportador de norepinefrina, antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide-1, agonistas/antagonistas de grelina, oxintomodulina y análogos, inhibidores de la recaptación de monoamino, por ejemplo, entre otros, tesofensina, un antagonista de orexina, agentes de combinación (como bupropión más zonisamida, pramlintida más metreleptina, bupropión más naltrexona, fentermina más topiramato) y similares.
Los agentes anti-obesidad preferidos para su uso en aspectos combinados de la presente invención incluyen inhibidores de MTP intestinales selectivos (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapide, R56918 (CAS N.°: 403987) y CAS N.°: 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil- 4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrita en la Publicación PCT N.°: WO 2005/116034 o la Publicación de EE.UU. N.°: 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2C (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en EE.UU. 6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en el presente documento “PYY3-36” incluye análogos, como PYY3-36 pegilado, por ejemplo, los descritos en la Publicación de EE.UU. 2006/0178501), antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (CAS N.°: 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, bromocriptina, orlistat, AOD-9604 (CAS N.°: 221231-10-3) y sibutramina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias combinadas se administran junto con ejercicio y una dieta adecuada.
Todas las patentes y publicaciones de EE.UU. mencionadas (incluyendo todos los boletines técnicos mencionados en los Ejemplos) se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los Ejemplos enunciados en el presente documento a continuación son solo a efectos ilustrativos. Las composiciones, procedimientos y distintos parámetros reflejados en el presente documento están destinados solamente a ejemplificar los diversos aspectos y realizaciones de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada en modo alguno.
Ejemplos
Los compuestos y productos intermedios descritos a continuación se nombraron utilizando la convención de nomenclatura provista con ChemDraw Ultra, Versión 11.0.1 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts). La convención de nomenclatura provista con ChemDraw Ultra, Versión 11.0.1 se conoce bien por los expertos en la técnica y se considera que la convención de nomenclatura provista con ChemDraw Ultra, Versión 11.0.1 está en general en conformidad con las recomendaciones de IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) sobre nomenclatura de Química Orgánica y las reglas del índice CAS. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se obtuvieron comercialmente. Todas las referencias citadas en el presente documento a continuación se incorporan por referencia.
La cromatografía rápida se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Still et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923.
Todas las purificaciones con Biotage® discutidas en el presente documento se realizaron utilizando columnas Biotage® SNAP que contienen sílice PK-SIL (40-63 pM, 60 Angstroms) (Biotage AB; Uppsala, Suecia).
Todas las purificaciones con Combiflash® discutidas en el presente documento se realizaron usando un sistema CombiFlash® Companion (Teledyne Isco, Lincoln, Nebraska) utilizando columnas de sílice empacadas RediSep®.
Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Waters (Waters Corp.; Milford, MA) Micromass Platform II. A menos que se especifique lo contrario, los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Waters (Milford, MA) Micromass Platform II.
Los desplazamientos químicos de RMN de protones se expresan en partes por millón campo abajo con respecto a tetrametilsilano y se registraron en un espectrómetro Varian Unity de 300, 400 o 500 MHz (megahercios) (Varian Inc.; Palo Alto, CA). Los desplazamientos químicos de RMN se expresan en partes por millón campo abajo con respecto a tetrametilsilano (para protones) o fluorotriclorometano (para flúor).
Los tiempos de retención de HPLC se midieron utilizando los procedimientos siguientes: Procedimiento A: columna: Atlantis Waters dC18 4,6x50 mm, 5 pm; fase móvil A: TFA 0,05 % en agua (v/v); fase móvil B: TFA 0,05 % en acetonitrilo (v/v); gradiente: 95 % A/5 % B lineal a 5 % A/95 % B en 4,0 minutos, mantener en 5 % A/95 % B durante 5,0 minutos; flujo: 2,0 ml/minuto.
Las preparaciones descritas a continuación se utilizaron en la síntesis de compuestos ejemplificados en los ejemplos siguientes.
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Los siguientes materiales iniciales están disponibles de las Fuentes correspondientes 6-bromo-1H-indol-3-carbon¡tr¡lo - Indofine Chemical Company, Inc. (Hillsborough, NJ, EE.UU.)
5- bromo-1H-indol-3-carbon¡tr¡lo - Indofine Chemical Company, Inc. (Hillsborough, NJ, EE.UU.)
6- bromo-1 H-indol-2-carboxamida - Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA, EE.UU.) 3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EE.UU.)
Ácido 1 H-pirrolo[3,2-b]pirid¡n-6-carboxíl¡co- ACS Scientific Inc. (Metuchen, NJ, EE.UU.)
1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo - ACS Scientific Inc. (Metuchen, NJ, EE.UU.)
1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EE.UU.)
Ácido 5-(metoxicarbon¡l)-1H-¡ndol-2-carboxílico - Bepharm Ltd. (Shanghai, China) 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-carboxilato de metilo - MoIBridge (Plainsboro, NJ, EE.UU.) 2-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo - American Custom Chemicals Corp. (San Diego, CA, EE.UU.) Ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico- Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EE.UU.)
Ácido 6-metox¡qu¡nol¡n-3-carboxíl¡co - BioBlocks, Inc. (San Diego, CA, EE.UU.); preparado como se describe en A. Hanna-Elias et al. Austr. J.Chem. 2009, 62, 150-156
Ácido 2-am¡noqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co- Prlnceton Biomolecular Research Inc. (Monmouth Junction, NJ, EE.UU.) 5-bromo-2-nitrobenzaldehído - Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC, EE.UU.)
Quinolin-7-carboxilato de etilo - ASW MedChem, Inc. (New Brunswick, NJ, EE.UU.)
Preparación de productos intermedios y materiales iniciales
Producto intermedio 1: 1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1. 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de tere-butilo
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Se añadió metil vinil cetona (146 mi, 1,78 moles) a una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (375 g, 1,76 moles) en tetrahidrofurano (18 I). La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C y se añadió una solución de hidróxido de potasio en etanol (3N, 0,243 I) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió ciclohexano (10 I) y la solución se lavó con cloruro de sodio saturado (3 x 10 I). La fase orgánica se concentró hasta un aceite. Este aceite se disolvió en 2 I de ciclohexano/acetato de etilo 80:20 y se filtró a través de Celite® para eliminar el material insoluble. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 30 %/hexanos) para dar el producto como un aceite. El aceite se trituró en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (131 g, 28 %).
Etapa 2.1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona
Una solución de 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de tere-butilo (250 g) y tris (dimetilaminometano) (325 mi) en tolueno (1,9 I) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se destiló y se concentró a un volumen mínimo de agitación (110 °C) y luego se añadió tolueno (1,9 I). La reacción se redestiló a un volumen mínimo de agitación y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron tolueno (1,8 I) y clorhidrato de isopropil hidrazina (135 g) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con ácido
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cítrico (acuoso al 10 %, 2 x 150 mi) y agua (200 mi). La fase orgánica se destiló a continuación a un volumen mínimo de agitación. Se añadió metanol (2 I) y se destiló a un volumen mínimo de agitación. Esto se repitió con metanol (2 I). La solución se redisolvió en metanol (2,5 I) y se añadió N-bromosuccinimida (176 g) en una porción. La solución se agitó a 23 °C durante 2 horas. Se añadió solución acuosa de tiosulfato de sodio (5 % en peso, 0,5 I) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró por destilación (45 °C, 27.997,62 paséales) a ~ 0,5 I y luego se añadió 2-metil tetrahidrofurano (2,5 I). Después de agitar durante 15 minutos se desechó la fase acuosa. La fase orgánica se concentró a ~ 0,2 I y se añadió tetrahidrofurano (0,5 I). Se añadió a la mezcla una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1,9 I, solución 1 M). La solución se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 2,2 I) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego las fases se dejaron separar. La fase acuosa se separó y volvió a extraer con acetato de etilo (1,75 I). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 I) y se concentraron mediante destilación (se eliminaron 4 I de disolvente). Se añadió acetato de etilo (1,8 I) y la solución se concentró a un volumen mínimo de agitación. Se añadieron acetato de etilo (3 I) y metanol (0,8 I) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de acetilo (401 mi) gota a gota durante 20 minutos y la solución se agitó a 0 °C durante 4 horas. El precipitado se recolectó por filtración en nitrógeno. El filtrado se lavó con acetato de etilo (0,5 I) y se secó en una estufa de vacío a 40 °C para dar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (241 g). +IE (M+H) 248,4; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,43 (s, 1 H), 5,32 - 5,42 (m, 1 H), 3,15 - 3,25 (m, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,64 (s, 2 H), 1,69 - 1,90 (m, 4 H), 1,37 - 1,45 (m, 6 H).
Producto intermedio 2: sal de clorhidrato de 2-terc-butil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1. 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
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A una solución en benceno (700 ml) de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (90,0 g, 364 mmoles) en un balón de tres bocas de 2 I equipado con una trampa de Dean-Stark se añadió ácido p-toluenosulfónico (6,92 g, 36,4 mmoles) con agitación. La reacción se calentó a 70 °C y se añadió 3-buten-2-ona (61,8 ml, 753 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas reclectando el agua expulsada en la trampa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 500 ml solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite resultante de color marrón oscuro se recolectó en 200 ml de diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de sílice (600 ml de sílice), eluyendo con 2 litros de heptano seguido por 3 I de 50 % de acetato de etilo/heptano y luego 3 I de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto limpio se combinaron y se concentraron para dar 68,1 g del compuesto del título como un aceite de color marrón espeso. Las fracciones que contenían el producto impuro se combinaron y concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (10-80 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 23,6 g adicionales del compuesto del título como un aceite de color marrón espeso. Se obtuvo un rendimiento combinado de 91,7 g, (94,1 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 7,27 - 7,43 (m, 5 H), 6,79 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 5,95 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 2 H), 3,39 - 3,55 (m, 2 H), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), 1,96 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,52 - 1,70 (m, 4 H).
Etapa 2. sal de clorhidrato de 9-(2-terc-butilhidrazono)-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de (E)- bencilo
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Se disolvió 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo (4,89 g, 16,3 mmoles) en etanol (60 ml) y
clorhidrato de terc-butilhidrazina (2,44 g, 19,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó a 60 °C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color canela que se solidificó al reposar para dar 6,60 g (99 %) del compuesto del título como un sólido de color canela. +IE (M+H) 370,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 7,26 - 7,42 (m, 5 H), 6,46 (d, J = 10,0 Hz, 5 1 H), 6,26 (sa, 1 H), 5,08 - 5,16 (m, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 4 H), 3,19 (s, 2 H), 1,78 (s, 2 H), 1,44 - 1,63 (m, 4 H), 1,17 -
1,30 (m, 9 H).
Etapa 3. 2-terc-butil-2,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
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Se disolvió sal de clorhidrato de 9-(2-terc-butilhidrazono)-3-azaesp¡ro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de (E)-bencilo 10 (8,00 g, 19,7 mmoles) en diclorometano (100 mi) y se trató con de bicarbonato de sodio (1,70 g, 19,7 mmoles). La
solución se agitó durante 30 minutos y luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar 9-(2-terc- butilhidrazono)-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de (E)-bencilo. Se cargó un balón de 250 mi con dimetilformamida (80 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió oxicloruro de fósforo (5,51 mi, 59,1 mmoles) gota a gota durante 2 minutos y la solución se agitó durante 30 minutos a 0 °C. A esta solución se añadió (S)-9-(2-terc- 15 butilhidrazono)-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo en dimetilformamida (15 mi) y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (500 mi) y se lavó con salmuera (2 x 150 mi). La fase acuosa se extrajo con 100 mi de acetato de etilo adicionales. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (10-80 20 % de acetato de etilo/heptano) para dar 4,89 g (65 %) del compuesto del titulo como un aceite de color amarillo
pálido. +IE (M+H) 380,0; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 7,25 - 7,36 (m, 5 H), 7,18 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,86 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,51 - 3,69 (m, 2 H), 3,36 - 3,53 (m, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,59 - 1,74 (m, 2 H), 1,52- 1,58 (m, 9 H), 1,41 -1,53 (m, 2 H).
Etapa 4. 6-bromo-2-terc-butil-7-metoxi-2,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de 25 bencilo
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Se disolvió 2-terc-butil-2,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (560 mg, 1,48 mmoles) en una mezcla de 20 % de metanol/tetrahidrofurano (25 mi). Se añadió N-bromosuccinimida (315 mg, 1,77 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida. El aceite resultante se repartió
30 entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (10-80 % de acetato de etilo/heptano) para dar 538 mg (73 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 7,27 - 7,43 (m, 6 H), 5,12 (s, 2 H), 4,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,60 - 3,84 (m, 2 H), 3,54 - 3,61 (m, 3 H), 3,14 - 3,39 (m, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 1,86 (sa, 1 H), 1,69 (sa, 3 H), 1,51 - 1,60 (m, 9 H).
35 Etapa 5. 2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
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Se disolvió 6-bromo-2-terc-butil-7-metoxi-2,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,31 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y se trató con terc-butóxido de potasio (0,61 mi, 0,61 mmoles, tetrahidrofurano 1M) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCI 2N acuoso (5 mi) y la mezcla se agitó durante 15
minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a continuación con 50 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (10-80 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 86 mg (71 %) del compuesto del título como un aceite transparente. +IE (M+H) 396,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 7,38 (s, 1 H), 7,27 - 7,35 5 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 4 H), 2,71 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 1,57- 1,66 (m, 9 H), 1,47 - 1,59 (m, 4 H).
Etapa 6. sal de clorhidrato de 2-terc-butil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona
Se disolvió 2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-p¡per¡d¡na]-1’-carbox¡lato de bencilo (441 mg, 1,12 mmoles) en metanol (15 mi) y se trató con formiato de amonio (217 mg, 3,34 mmoles) y paladio sobre carbono (50 mg, 10 % de Pd, 50 % de H20). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el catalizador se 10 retiró luego por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El sólido incoloro resultante se recolectó en acetato de etilo (20 mi) y se trató con HCI 0,5 M en éter dietílico (1 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El sólido incoloro resultante se trituró con heptano (20 mi) para dar 265 mg (80 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. +IE (M+H) 262,1; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,74 (s, 1 H), 3,20 (t, J = 6,1 Hz, 4 H), 2,88 (s, 2 H), 2,64 (s, 2 H), 1,67 -1,91 (m, 4 H), 1,55 - 1,63 (m, 9 H).
15 Producto intermedio 3: 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1: 1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
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20 Se disolvió Tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanedionato)manganeso (III) (281 mg, 0,460 mmoles) en 2-propanol (100 mi) en un balón de tres bocas de 1 I equipado con un embudo de adición, entrada de gas y un termómetro. La solución se enfrió a -15 °C en nitrógeno. Se disolvieron azodicarboxilato de di-terc-butilo (8,11 g, 34,5 mmoles) y fenilsilano (2,9 mi, 23 mmoles) en diclorometano (100 mi) y esta solución resultante de color anaranjado se añadió a la solución enfriada anterior gota a gota durante 10 minutos, manteniendo la temperatura interior a aproximadamente 25 -10 °C. Se añadió una solución de [1.1.1 jpropelano (Journal of American Chemical Society (2001), 123(15), 3484-
3492) (50 mi, 23 mmoles, 0,46 M en pentano) a la mezcla de reacción en una porción a -15 °C. La reacción se agitó a -15 °C durante 30 minutos. Se retiró el baño frío y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (5-20 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (6,38 g, 93 %) como un aceite claro que solidificó al reposar. - 30 IE (M-H) 297,4; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 6,26 (sa, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,02 (s, 6H), 1,45 (s, 18H).
Etapa 2: Clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-ilhidrazina
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HN
NH,
2 HCI
A una solución de 1 -(biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (6,38 g, 21,4 mmoles) en acetato de etilo (20 mi) se añadió clorhídrico ácido 4 N en 1,4-dioxano (53,5 mi, 214 mmoles). La reacción se agitó a 35 temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y el sólido se trituró con heptanos para dar el compuesto del título (3,24 g, 89 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 2,42 (s, 1 H), 1,80 (s, 6 H)
Etapa 3: 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-il)-7-oxo-2,4,6,7-tetrah¡droespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
5
10
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25
30
O
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El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 1 a 5 del Producto intermedio 2, utilizando clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-ilhidrazina en el Paso 2. +IE (M+H) 406,1; RMN de 1H (400 MHz, CDCIs, 6): 7,28 - 7,36 (m, 5 H), 7,27 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 4 H), 2,70 (s, 2 H), 2,62 (s, 1 H), 2,56 (s, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 1,53 (d, J = 2,5 Hz, 4H).
Etapa 4: 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona
A una solución de 2-(b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-il)-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,37 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1 mg) y 1- metilc¡clohexano-1,4-dieno (0,1 mi, 0,9 mmoles). La reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, 100 %) como un aceite. +IE (M+H) 272.4; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 7.26 (s, 1 H), 2.82 (dd, J = 6.63, 4.49 Hz, 4 H), 2.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 1 H), 2.56 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 1.47 - 1.55 (m, 4 H).
Producto intermedio 4: 1-terc-butil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1.10-((dimetilamino)metilen)-9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
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O
Se disolvió 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo (15,2 g, 51 mmoles) en tolueno (180 mi) y se añadió tris(d¡met¡lam¡no)metano (22,2 g, 27 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (18,0 g, 100 %). +APCI (M+H) 354,6; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó):
7,49 (s, 1 H), 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 6,59 (d, J = 10,16 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 9,97 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,52 - 3,66 (m, 2 H), 3,39 - 3,52 (m, 2 H), 3,07 (s, 6 H), 2,74 (s, 2 H), 1,58 - 1,73 (m, 2 H), 1,41 -1,58 (m, 2 H).
Etapa 2.1-terc-butil-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
-Y
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Se disolvió 10-((dimet¡lam¡no)met¡len)-9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carbox¡lato de bencilo (59,2 g, 167 mmoles) en etanol (835 mi). Se añadió a la solución ácido acético (20 mi, 345 mmoles) y clorhidrato de terc- butilhidrazina (29,1 g, 234 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a un aceite de color anaranjado. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (20-40 % de acetato de etilo/heptanos) proporcionó el compuesto del título (50 g, 79 %) como un sólido de color amarillo pálido. +IE (M+H) 380,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 7,26 a 7,40 (m, 5 H), 7,17 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 9,95 Hz, 1 H) , 5,77 (d, J = 10,15 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,38 a 3,64 (m, 4 H), 2,58 (s, 2 H), 1,60 (s, 12 H),
1,50 (sa, 1H).
Etapa 3. 6-bromo-1-terc-but¡l-7-hidroxi-1,4,6,7-tetrah¡droespiro[indazol-5,4’-p¡per¡d¡na]-1’-carboxilato de bencilo
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5 Se disolvió 1-terc-butil-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (50 g, 132 mmoles) en tetrahidrofurano (1 I). Se añadió a la reacción N-bromosuccinimida (24,6 g, 138 mmoles) y agua (250 mi). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2 veces con agua y una vez con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter 10 dietílico para dar el compuesto del título (60,7 g, 97 %) como un sólido de color crema. +IE (M+H) 476,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3i5): 7,28 - 7,36 (m, 5 H), 7,27 (s, 1 H), 5,23 (t, J = 4,68 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,24 (d, J = 4,49 Hz, 1 H), 3,87 (sa, 2 H), 3,12 (sa, 2 H), 2,79 (d, J = 16,00 Hz, 2 H), 2,59 (d, J=15,80 Hz, 2 H), 1,95(sa, 1 H), 1,66 (s, 11 H), 1,58 (sa, 1 H).
Etapa 4. 6-bromo-1-terc-butil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
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Se disolvió 6-bromo-1 -terc-butil-7-hidroxi-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1 ’-carboxilato de bencilo (57,9 g, 122 mmoles) en acetona (1 I) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió a la solución Reactivo de Jones (122 mi) (Fillion, E. Tetrahedron Letters 2004, 46, 1091-1094). Se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato 20 de sodio hasta que cesó el desprendimiento de gas y el pH llegó a 7. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. Las fases de filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/heptanos para dar el compuesto del título (50,4 g, 87 %). +IE (M+H) 474,5; RMN de 1H (400 MHz, 25 CDCIs, ó): 7,32 (d, J- 9,38 Hz, 6 H), 5,11 (s, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 3,58 -3,84 (m, 2 H), 3,16-3,41 (m, 2 H), 2,67-2,91 (m, 2 H), 1,80 (sa, 1 H), 1,61 -1,76 (m, 11 H), 1,52 -1,61 (m, 1 H).
Etapa 5.1 -terc-butil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1 ’-carboxilato de bencilo
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A una solución de 6-bromo-1-terc-butil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[¡ndazol-5,4’-plperidina]-1’-carbox¡lato de bencilo 30 (50,4 g, 106 mmoles) en tetrahidrofurano (600 mi), se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (600 mi) y polvo de
cinc (20,8 g, 319 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de Celite®. Las fases del filtrado se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma. La espuma se trituró una vez con acetato de etilo/heptanos y una vez con éter dietílico 35 para dar el compuesto del título (40,4 g, 96 %) como un sólido de color blanco. +IE (M+H) 396,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCIs, ó): 7,24 - 7,38 (m, 6 H), 5,11 (s, 2 H), 3,36 - 3,61 (m, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 1,64 (s, 9 H),
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1,51 (sa, 4 H).
Etapa 6.1-terc-butil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona
Se añadió una solución de 1-terc-butil-7-oxo-1,4,6,7-tetrah¡droespiro[indazol-5,4’-piperid¡na]-1’-carboxilato de bencilo (46,6 g, 118 mmoles) en etanol (730 mi) a paladio al 10 % sobre carbono (9,4 g). A esta mezcla se añadió 1-metil- 1,4-clclohexadleno (90 mi, 769 mmoles). La reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido de color gris. El sólido se disolvió en acetato de etilo (150 mi) y a esta solución se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (35 mi). El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (34 g, 97 %) como un sólido de color blanco. +IE (M+H) 262,5; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, ó): 7,34 (s, 1 H) 3,12 - 3,25 (m, 4 H) 2,90 (s, 2 H) 2,66 (s, 2 H) 1,67 - 1,85 (m, 4 H) 1,62 (s, 9 H).
Producto intermedio 5: clorhidrato de 1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]- 7(1H)-ona, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
Etapa 1: 1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
A una solución de 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo (543 mg, 1,81 mmoles) en tolueno (15 mi) se añadió tris(dimetilamino)metano (0,47 mi, 2,7 mmoles ). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite de color amarillo resultante se recolectó en tolueno (15 mi) y se añadió clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-ilhidrazina (310 mg, 1,81 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y ácido cítrico 1 M acuoso (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio dos productos regioisoméricos.
1- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (365 mg, 52 %): +APCI (M+H) 390,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 7,33 - 7,36 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 6,51 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 5,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,42 - 3,59 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 1,43 - 1,68 (m, 4 H).
2- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo (85 mg, 12 %): +APCI (M+H) 390,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 7,33 - 7,36 (m, 5 H), 7,08 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J= 10,0 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,40 - 3,62 (m, 4 H), 2,57 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 1,41 - 1,68 (m, 4 H).
Etapa 2: 1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1’-carboxilato de bencilo
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O
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O
A una solución de 1-(biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidina]-1 ’-carboxilato de bencilo (340 mg, 0,87 mmoles) en tetrahidrofurano: agua 3:1 (10 mi) se añadió N-bromosuccinlmlda (155 mg, 0,87 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con hldróxido de sodio 0,5 N acuoso (25 mi) y tlosulfato de sodio acuoso saturado (25 mi). La fase orgánica se 5 secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite resultante se recolectó en dlclorometano (5 mi) y se trató con tamices moleculares activados de 4A (500 mg) y per-rutenato de tetrapropllamonlo (16 mg, 0,04 mmoles). La suspensión se trató con N-metilmorfollna-N-óxIdo (243 mg, 1,75 mmoles) en acetonltrllo (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró a través de Cellte y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (7-60 % de acetato de etllo/heptanos) para dar un 10 aceite claro. El aceite se recolectó en tetrahidrofurano (5 mi) y se trató con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y polvo de cinc (171 mg, 2,62 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (7-60 % de acetato de etllo/heptanos) dio el compuesto del título (148 mg, 42 15 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 7,34 (m, 6 H), 5,13 (s, 2 H), 3,51 (m, 4 H), 2,75
(s, 2 H), 2,59 (s, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 2,41 (s, 6 H), 1,56 (m, 4 H).
Etapa 3: clorhidrato de 1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 6 del Producto Intermedio 4.
Producto intermedio 6: Ácido 3-carbamoil-1H-indazol-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de 20 la manera siguiente:
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NH2
Etapa 1.1H indazol-6-carboxilato de metilo
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O
A una solución de ácido 1 H-indazol-6-carboxílico (3,00 g, 18,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (46 mi) se añadió 25 carbonato de sodio (2,06 g, 19,4 mmoles), seguido por yodometano (2,75 g, 1,21 mi, 19,4 mmoles) gota a gota. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio a media
saturación y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color marrón. Este residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (12-100 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 1H 30 indazol-6-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo (2,95 g, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6):
10,40 (sa, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H).
Etapa 2. 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo
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A una solución de 1H-indazol-6-carboxilato de metilo (865 mg, 4,91 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12 mi) se 35 añadió hidróxido de potasio (840 mg, 3,05 mmoles) seguido por yodo (1,54 g, 5,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió bisulfato de sodio (30 mi de 5 % en agua) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5-65 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo como un sólido 40 incoloro (1,16 g, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 13,84 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H).
Etapa 3. 3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 3-yodo-1H-¡ndazol-6-carbox¡lato de metilo (3,0 g, 9,9 mmoles), polvo de cinc (400 mg, 6,11 mmoles), cianuro de cinc (2,0 g, 17,0 mmoles), complejo de [1,1 ’-bls (difenilfosfino)ferroceno]-dlcloropaladlo (II) con diclorometano (1,15 g, 1,41 mmoles) y yoduro de cobre (I) (1,90 g, 9,97 mmoles) en dimetllacetamida (55 mi) se 5 purgó con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 120 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (250 mi) y se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo (100 mi). Al filtrado se añadió ~ 400 mi de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado e hidróxido de amonio concentrado (preparado mediante la adición de hidróxido de amonio a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta pH = 8). La mezcla se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron a continuación. La fase orgánica 10 se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se añadió metanol (40 mi) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para dar 3- ciano-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo como un sólido de color canela (1,47 g, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 6): 13,40 (sa, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 4. Ácido 3-carbamoil-1H-indazol-6-carboxílico
15 A una solución de 3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (254 mg, 1,26 mmoles) en metanol (12 mi) a 0 °C se añadió una solución fría de urea peróxido de hidrógeno (1,22 g, 12,6 mmoles) en hidróxido de sodio (12,6 mi 1M en agua, 12,6 mmoles). La solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el metanol. El pH del residuo resultante se ajustó a ~ 4 con ácido clorhídrico 1N. Se formó un precipitado. La mezcla se filtró y el sólido se secó para dar ácido 3-carbamoil-1H-indazol-6-carboxílico 20 como un sólido de color marrón (82 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 13,84 (s, 1 H), 13,04 (sa, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,13-8,16 (m, 1 H), 7,77 (sa, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,38 (sa, 1 H).
Producto intermedio 7: ácido 3-carbamoil-1H-indol-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
O
NH2
O
25 Etapa 1. Ester etílico del ácido 3-ciano-1 H-indol-6-carboxílico
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A una solución de 6-bromo-1H-indol-3-carbonitrilo (328 mg, 1,48 mmoles) en etanol (5 mi) en un frasco de Parr de 500 mi se añadió acetato de sodio (370 mg, 4,47 mmoles) y complejo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (242 mg, 0,297 mmoles). El recipiente de reacción 30 se purgó con nitrógeno y se evacuó tres veces y luego se llenó con 206,84 kPa (30 psi) de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C, aumentando la presión dentro del recipiente a 310,26 kPa (45 psi). La reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con diclorometano. Los sólidos que quedan se separaron por filtración y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía 35 en columna ultrarrápida (20-80 % de acetato de etilo/heptanos) para dar ácido 3-ciano-1H-indol-6-carboxílico (142 mg, 45 %). -APCI (M-H) 213,4; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 12,50 (sa, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,32 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Etapa 2. Ácido 3-carbamoil-1 H-indol-6-carboxílico
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Se añadió una suspensión de ácido 3-ciano-1 H-indol-6-carboxílico (100 mg, 1,4 mmoles) en metanol (1,12 mi) a una solución de urea peróxido de hidrógeno (453 mg, 4,67 mmoles) en hidróxldo de sodio 2,5 M (1,12 mi, 2,80 mmoles) a 0 °C. La suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua y la solución se acidificó con ácido clorhídrico 3 N acuoso a pH = 2. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto a temperatura ambiente y se filtró a continuación para dar un sólido de color anaranjado. Se añadió más urea peróxido de hidrógeno (453 mg) en hidróxido de sodio 2,5 M y metanol y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró, se diluyó con agua, se acidificó a pH = 3 y se filtró. El sólido se lavó con agua y heptanos y se secó en un horno de vacío para dar ácido 3-carbamoil-1H-indol-6-carboxílico como un sólido (66,5 mg, 70 %). -IE (M-1) 203,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 12,45 (sa, 1 H), 11,78 (sa, 1 H), 8,83 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (sa, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (sa, 1 H).
Producto intermedio 8: Ácido 3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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O
Etapa 1. 3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo
H
imagen36
Se combinaron 3-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (30,7 g, 102 mmoles), cianuro de cinc (20,3 g, 173 mmoles), polvo de cinc (4,05 g, 61,9 mmoles), complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (12 g, 15 mmoles) y yoduro de cobre (I) (19,7 g, 103 mmoles) en un balón de 1 litro. Se añadió N,N- dimetilacetamida (500 mi) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se calentó a 120 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1 I) y se dejó agitar durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, lavando con 500 mi de acetato de etilo. El filtrado se añadió a una solución de cloruro de amonio saturada e hidróxido de amonio concentrado (2 I) (preparado por adición de hidróxido de amonio a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta pH = 8) y la solución bifásica se agitó vigorosamente durante 1 hora. La emulsión resultante se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo (1,1 I), filtrando cada vez la emulsión resultante a través de Celite. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 900 mi) y salmuera (900 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se añadió metanol (100 mi) al producto en bruto y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con metanol (10 mi). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (13,2 g, 65 %) como un sólido. -IE (M-H) 200,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d@, ó): 8,43 - 8,45 (m, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 2. Ácido 3-carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico
Se enfrió una suspensión de 3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (50,0 g, 249 mmoles) en metanol (1 I) a 10 °C. Se añadió una solución de urea peróxido de hidrógeno (241 g, 2,49 moles) en hidróxido de sodio (1 I de 2,5 N) y agua (100 mi) gota a gota, manteniendo una temperatura interna por debajo de 25 °C. Cuando se completó la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se observó una pequeña cantidad de material inicial sin reaccionar por HPLC. La reacción se enfrió a 15 °C y se añadió urea peróxido de hidrógeno adicional (50 g) en porciones. Se observó burbujeo vigoroso. La reacción se dejó en agitación durante otras 2 horas. La reacción en bruto se filtró para eliminar el sólido presente y el filtrado se concentró para eliminar el metanol. La solución que queda se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico 6 N (420 mi) gota a gota para ajustar el pH a 4. La solución se agitó durante 20 minutos y el sólido de color canela resultante se recolectó por filtración y se secó para dar 57,2 g de producto en bruto. Se añadió acetonitrilo (700 mi) y diclorometano (700 mi) al producto en bruto y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con 1:1 acetonitrilo: diclorometano (400 mi) y se secó para dar el compuesto del título (39,5 g, 77 %) como un sólido de color canela. +IE (M+H) 206,1; RMN de 1H (DMSO-d6, ó): 13,81 (s, 1 H), 12,85 (sa, 1 H), 8,82 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,79-7,85 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H).
5
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Producto intermedio 9: Ácido 3-carbamoil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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NH2
Etapa 1.1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de bencilo
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A una solución de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico (1,37 g, 8,45 mmoles) en N,N-dimetilformamida (55 mi) se añadió carbonato de cesio (2,79 g, 8,56 mmoles) y bromuro de bencilo (1,05 mi, 8,64 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron más carbonato de cesio (500 mg, 1,54 mmoles) y bromuro de bencilo (0,186 mi, 1,53 mmoles) y la reacción se agitó durante otras 4 horas. La reacción se desactivó luego con agua y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-100 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (1,42 g, 67 %). +IE (M+H) 253,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 11,68 (sa, 1 H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,93 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 6,68 (ddd, J = 3,1, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H).
Etapa 2. 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de bencilo
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A una solución a 0 °C de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de bencilo (830 mg, 3,29 mmoles) en N,N- dimetilformamida (19 mi) se añadió N-bromosuccinimida (609 mg, 3,42 mmoles). La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante un fin de semana. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (1,08 g, cuantitativo). +IE (M+1+H) 333,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 12,06 (sa, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 5,41 (s, 2 H).
Etapa 3. Ácido 3-carbamoil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 3-4 para el Producto intermedio 6, usando 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carbox¡lato de bencilo. +IE (M+H) 206,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 6): 12,76 (sa, 1 H), 8,92 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,54-8,64 (m, 2 H), 8,17 (sa, 1 H), 7,51 (sa, 1 H).
Producto intermedio 10: Ácido 3-carbamoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen40
NH2
Etapa 1. 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo
/O
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-carboxilato de metilo (2,97 g, 14,0 mmoles) en N,N-d¡met¡lformam¡da (30 mi) se añadió carbonato de potasio (5,79 g, 41,9 mmoles). Se añadió a continuación yodo (3,90 g, 15,4 mmoles) en 5 N,N-d¡metilformamida (5,0 mi) gota a gota y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a continuación agua (150 mi) a la mezcla de reacción, resultando en la formación de un precipitado. Se añadió lentamente una solución de bisulfito de sodio (5,79 g, 41,9 mmoles) en agua (50 mi) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (3,07 g, 73 %). +IE (M+H) 303,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 12,53 (sa, 1 H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,0 10 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 2. 5-metil-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-tere-butilo
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A una mezcla de 3-yodo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-carboxilato de metilo (700 mg, 2,32 mmoles) en diclorometano (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) se añadieron N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (1,21 mi, 6,95 mmoles), dicarbonato de di-terc- 15 butilo (607 mg, 2,78 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 23 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0- 50 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (760 mg, 82 %) como un sólido. +APCI (M+H) 403,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,59 (s, 9 H).
20 Etapa 3. Ácido 3-carbamoil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 3-4 para el Producto intermedio 6, usando 5-metil-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,5-dicarboxilato de 1-tere-butilo. -APCI (M-H) 204,4.
Producto intermedio 11: Ácido 2-carbamoil-1H-indol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1. 2-carbamoil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
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A una solución de ácido 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-carboxílico (2,50 g, 11,4 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió 1,1-carbonildiimidazol (3,70 g, 22,8 mmoles). La suspensión de color amarillo se agitó durante 2 horas. Se 30 añadió a continuación hidróxido de amonio concentrado (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la suspensión de color verde pálido, se lavó con agua y 5 mi de metanol y se secó al aire para dar 2-carbamoil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (2,04 g, 82 %) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de, ó): 11,93 (sa, 1 H), 8,32 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 8,06 (sa, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1
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H), 7,45 (sa, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 3,32 (s, 3 H).
Etapa 2. Ácido 2-carbamoil-1H-indol-5-carboxílico
A una suspensión de 2-carbamoil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,38 mmoles) en tetrahidrofurano (4,5 mi) y etilenglicol (4,5 mi) se añadió hidróxido de potasio (3,16 g, 56,4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El tetrahidrofurano se separó a presión reducida. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar ácido 2-carbamoil-1H- indol-5-carboxílico (230 mg, 82 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 6): 12,53 (sa, 1 H), 11,88 (sa, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,04 (sa, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H).
Producto intermedio 12: Ácido 3-carbamoil-1H-indol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen45
Etapa 1. 3-ciano-1H-indol-5-carboxilato de etilo
H
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A una solución de 5-bromo-1H-lndol-3-carbonitr¡lo (2,61 g, 11,8 mmoles) en etanol (50 mi) en un frasco de Parr de 500 mi se añadió acetato de sodio (2,90 g, 35,6 mmoles) y complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) con dlclorometano (1,93 g, 2,36 mmoles). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. El recipiente de reacción se presurizó a continuación con 172,37 kPa (25 psi) de monóxido de carbono. La reacción se calentó a 70 °C y cuando se alcanzó la temperatura deseada la presión del recipiente se aumentó a 275,79 kPa (40 psi). La reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y después se diluyó con diclorometano. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos insolubles. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (20-80 % de acetato de etilo/heptanos). El sólido resultante se trituró con diclorometano y una pequeña cantidad de heptanos para dar 3-ciano-1 H-indol-5-carboxilato de etilo (1,05 g, 41 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de, 5): 12,54 (sa, 1 H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Etapa 2. Ácido 3-carbamoil-1H-indol-5-carboxílico
Se añadió una solución de 3-ciano-1 H-indol-5-carboxilato de etilo (1,05 g, 4,89 mmoles) en metanol (12 mi) a una solución a 0 °C de urea peróxido de hidrógeno (4,74 g, 48,9 mmoles) e hidróxido de sodio (11,7 mi de una solución 2,5 M en agua, 29,3 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadieron 2 mi más de una solución 2,5 M de hidróxido de sodio y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 4 horas. La mezcla se concentró y se acidificó a pH 2 utilizando ácido clorhídrico 6 M. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó al vacío a 60 °C para dar el compuesto del título (915 mg, 92 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 12,46 (sa, 1 H), 11,84 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,88 (sa, 1 H).
Producto intermedio 13: Ácido 2-carbamoil-1H-indol-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen47
O
Etapa 1. 2-carbamoil-1H-indol-6-carboxilato de etilo
imagen48
O
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 para el Producto intermedio 12, utilizando 6-bromo-1H-indol-2-carboxamlda. +IE (M+H) 233,2; RMN de 1H (DMSO-d6, 6): 11,92 (s, 1 H), 8,07 (s, 2 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,49 (sa, 1 H), 7,17 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1 H), 4,30 (q, J = 5 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Etapa 2. Ácido 2-carbamoil-1 H-indol-6-carboxílico
A una solución de 2-carbamoil-1H-indol-6-carboxllato de etilo (3,3 g, 14 mmoles) en metanol (50 mi) se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N (71 mi, 71 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A continuación la reacción se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 6 N acuoso. El precipitado resultante se recolectó 10 por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (2,97 g, 100 %). -APCI (M-H) 203,4.
Producto intermedio 14: Ácido 2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
HO.
H
N
/>-NH
N
2
O
Se añadió una solución de bromuro de cianógeno (5,0 mi, 5 M en acetonitrilo, 25 mmoles) a una mezcla de 3,4- 15 diaminobenzoato de metilo (3,0 g, 18 mmoles) en agua (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron amoníaco acuoso (20 mi) y acetato de etilo (100 mi) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se añadió ácido clorhídrico 2N acuoso (18 mi, 36,0 mmoles) al residuo en bruto y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título (2,90 g, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 20 d6, ó): 8,75 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Producto intermedio 15: Ácido 3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen49
NH
\
Etapa 1. 5-bromo-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
imagen50
A una solución de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (1,2 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se añadió metil amina (5 mi, 2 M en tetrahidrofurano, 10 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1,4 g, 7,5 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 g, 7,5 mmoles) y N-metilmorfolina (1,0 g, 10 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y la purificación 30 por cromatografía en columna ultrarrápida dio el compuesto del título (0,71 g, 56 %) como un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 13,8 (sa, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,54 (m, 1 H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3 H).
Etapa 2. 3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxilato de metilo
5
10
15
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30
imagen51
A una solución de 5-bromo-N-met¡l-1H-indazol-3-carboxam¡da (710 mg, 2,8 mmoles) en metanol anhidro (20 mi) se añadió complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- dicloruro de paladio (II) con diclorometano (400 mg, 0,56 mmoles) y N-metilmorfollna (565 mg, 5,60 mmoles). El recipiente de reacción se evacuó y llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. El recipiente se llenó a continuación con 206,84 kPa (30 psi) de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C, aumentando la presión dentro del recipiente a 310,26 kPa (45 psi). La reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con metanol. El filtrado se concentró y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio el compuesto del título (410 mg, 61 %) como un sólido de color marrón. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 13,9 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,8, 1 H), 7,95 - 7,98 (m, 1 H), 7,68 - 7,70 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3 H).
Etapa 3. Ácido 3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxílico
A una solución de 3-(met¡lcarbamoil)-1H-¡ndazol-5-carbox¡lato de metilo (400 mg, 1,7 mmoles) en metanol (10 mi) y agua (10 mi), se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,36 g, 8,5 mmoles). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo que queda se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (350 mg, 94 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6, ó): 13,99 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,47 - 8,48 (m, 1 H), 7,94 - 7,96 (m, 1 H), 7,65 - 7,68 (m, 1 H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3 H).
Producto intermedio 16: Ácido 3-(etilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
H
HO
imagen52
NH
Etapa 1. 5-bromo-N-etil-1 H-indazol-3-carboxamida
imagen53
A una solución de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (1,2 g, 5,0 mmoles) en diclorometano (20 mi) se añadió cloruro de oxalilo (1,26 g, 10 mmoles) y 1 gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mi). Se añadió etilamina (1,1 g, 25 mmoles) gota a gota. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,27 g). +IE(M+H+1) 270,9.
Etapa 2. 3-(etilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxilato de etilo
imagen54
A una solución de 5-bromo-N-etil-1H-indazol-3-carboxamida (1,1 g, 4,1 mmoles) en etanol (50 mi), se añadió trietilamina (1,24 g, 12,3 mmoles) y complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) con
diclorometano (300 mg, 0,41 mmoles). El recipiente de reacción se evacuó y llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. El recipiente se llenó con 344,74 kPa (50 psl) de monóxido de carbono, se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a un residuo de color marrón. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, 5 bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,88 g, 82 %) como un sólido de color marrón. RMN de 1H (400MHz, DMSO-de, ó): 13,87 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,54 - 8,57 (m, 1 H), 7,96 - 7,98 (m, 1 H), 7,68 - 7,70 (m, 1 H), 4,32 - 4,37 (m, 2 H), 3,33 - 3,37 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H), 1,22 (t, 3 H).
Etapa 3. Ácido 3-(etilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxílico
10 El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Producto intermedio 15. RMN de 1H (400MHz, DMSO-de, ó): 13,83 (s, 1 H), 12,91 (sa, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,51 - 8,54 (m, 1 H), 7,95 - 7,97 (m, 1 H), 7,65 - 7,68 (m, 1 H), 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 1,12 - 1,16 (t, 3 H).
Producto intermedio 17: Ácido 3-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-1H-indazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
15
imagen55
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio 16, utilizando 2,2,2-trifluroetilamina en la Etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 14,04 (s, 1 H), 13,0 (sa, 1 H), 9,12-9,15 (m, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,97-7,99 (m, 1 H), 7,69 - 7,72 (m, 1 H), 4,04-4,13 (m, 2 H).
Producto intermedio 18: Acido 2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, 20 se preparó de la manera siguiente:
HO.
H
N /
NH
N
O
Etapa 1. 2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo
/O
H
N / />-NH N
O
Una mezcla de ácido 3,4-diaminobenzoico (15 g, 0,09 moles) e isotiocianatometano (6,6 g, 0,09 moles) se disolvió 25 en tetrahidrofurano (90 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se concentró. El residuo se vertió en agua con hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4-amino-3- (3-metiltioureido) benzoato de metilo (12,0 g, 56 %).
Se añadió etanol (12 g, 0,05 moles) (200 mi) al sólido, seguido por yoduro de metilo (35,5 g, 0,25 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se alcalinizó con 30 hidróxido de amonio. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con agua. La purificación por cromatografía en columna (9-25 % de acetato de etilo/éter de petróleo) dio el compuesto del título (2,9 g, 28 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,37 (s, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H).
Etapa 2. Ácido 2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
35 Se añadió ácido clorhídrico 3 N acuoso (14 mi, 42 mmoles) a 2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (2,9 g, 14 mmoles) y la reacción se agitó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró para dar el compuesto del título (2,4 g, 90 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,96 - 8,00 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
5
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Producto intermedio 19: Ácido 3-ciano-1H-indazol-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
N
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Etapa 1:1H indazol-6-carboxilato de metilo
imagen57
O
A una solución de ácido 1H-indazol-6-carboxilico (3,00 g, 18,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (46 mi) se añadió carbonato de sodio (2,06 g, 19,4 mmoles), seguido por yodometano (2,75 g, 1,21 mi, 19,4 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio a media saturación y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio para dar un aceite de color marrón. Este residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (12 a 100 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 1H- indazol-6-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo (2,95 g, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 10,40 (sa, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H).
Etapa 2: 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo
imagen58
A una solución de 1H-indazol-6-carboxilato de metilo (865 mg, 4,91 mmoles) en N,N-d¡metilformam¡da (12 mi) se añadió hidróxido de potasio (840 mg, 3,05 mmoles) seguido por yodo (1,54 g, 5,9 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió bisulfato de sodio (30 mi de 5 % en agua) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5-65 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 3-yodo-1H-indazol-6-carboxllato de metilo como un sólido incoloro (1,16 g, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 13,84 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H).
Etapa 3: 3-ciano-1H-indazol-6-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 3-yodo-1H-lndazol-6-carboxilato de metilo (3,0 g, 9,9 mmoles), polvo de cinc (400 mg, 6,11 mmoles), cianuro de cinc (2,0 g, 17,0 mmoles), complejo de [1,1’-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1,15 g, 1,41 mmoles) y yoduro de cobre (I) (1,90 g, 9,97 mmoles) en dlmetllacetamlda (55 mi) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 120 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (250 mi) y se filtró a través de Cellte, lavando con acetato de etilo (100 mi). Al filtrado se añadieron ~ 400 mi de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado e hidróxido de amonio concentrado (preparado mediante la adición de hidróxido de amonio a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta pH = 8). La mezcla se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron a continuación. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se añadió metanol (40 mi) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para dar 3- ciano-1H-¡ndazol-6-carboxllato de metilo como un sólido de color canela (1,47 g, 73 %). RMN de 1H (400 MHz,
5
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35
DMSO-de, 6): 13,40 (sa, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 4: Ácido 3-ciano-1H-indazol-6-carboxílico
A una solución de 3-ciano-1H-¡ndazol-6-carboxilato de metilo (1,47 g, 7,31 mmoles) en metanol (36 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se añadió hidróxido de litio 2 N acuoso (16 mi, 32 mmoles). La reacción se calentó a 50 °C durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 37 %) como un sólido de color canela. +IE (M+H) 188,2.
Producto intermedio 20: Ácido 3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
Cl
HO
O
Etapa 1: 3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo
Cl
O
A una solución a 0 °C, de 1 H-p¡rrolo[3,2-b]pirid¡n-6-carboxilato de metilo (1,00 g, 5,68 mmoles) en N,N- dimetilformamida (15 mi) se añadió N-clorosuccinlmlda (895 mg, 5,96 mmoles). La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua (125 mi) y se agitó durante 20 minutos. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,11 g, 93 %) como un polvo de color anaranjado. +IE (M+H) 211,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 11,99 (sa, 1 H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa 2: Ácido 3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Se suspendió 3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo (1,10 g, 5,22 mmoles) en 1,4-dioxano (25 mi) y se añadió ácido clorhídrico 6 N acuoso (8,7 mi). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró luego para dar el compuesto del título (1,2 g, 100 %). +IE (M+H) 197,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 12,50 (sa, 1 H), 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,46 (sa, 1 H), 8,19 (sa, 1 H).
Producto intermedio 21: Ácido 3-ciano-1H-indazol-5-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen60
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H
HO
N
Se disolvió 3-ciano-1H-indazol-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,5 mmoles) en metanol (12 mi) e hidróxido de litio 2 N acuoso (3,7 mi, 7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol y el residuo se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (445 mg, 96 %). -IE (M-H) 186,4; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 13,17 (sa, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, 1H).
Producto intermedio 22: Ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
imagen62
HO
imagen63
■0^'
.O
O
o
Etapa 1: 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído
C
imagen64
OH
O
A una mezcla a -78 °C de 2-cloro-6-metox¡quinolin-3-carbaldehfdo (4,64 g, 20,9 mmoles) en diclorometano (130 mi) 5 se añadió trlbromuro de boro (4,0 mi, 42 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se neutralizó mediante la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 2-metil tetrahidrofurano (3 x). Los extractos orgánicos combinados se filtraron y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x) y una vez con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió parcialmente 10 en 2-metil tetrahidrofurano y se filtró. El filtrado se concentró a un sólido y disolvió otra vez parcialmente en 2-metil tetrahidrofurano, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (10-100 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (2,65 g, 61 %) como un sólido de color amarillo pálido. +IE (M+H) 208,1; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 10,54 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,17, 2,73 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 5,57 (sa, 1 H).
15 Etapa 2: 2-(2-cloro-3-formilquinolin-6-iloxi)acetato de tere-butilo
A una solución de 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído (2,35 g, 11,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se añadió 2-bromoacetato de tere-butilo (2,0 mi, 13,6 mmoles) y carbonato de potasio (3,13 g, 22,6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se diluyó con agua (100 mi) y se dejó en 20 agitación durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (3,62 g, 99 %) como un sólido de color blanquecino. +IE (M+H) 322,1; RMN de 1H (400 MHz, CDCIs, ó): 10,54 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 9,36 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,17, 2,93 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa 3: Ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-2-cloroquinolin-3-carboxílico
A una suspensión de 2-(2-cloro-3-formilquinolin-6-iloxi) acetato de tere-butilo (3,6 g, 11 mmoles) en terc-butanol (150 mi) se añadió 2-metil-2-buteno (14,9 mi , 133 mmoles) y una solución de clorito de sodio (8,27 g, 73,1 mmoles) y dihidrogenofosfato de sodio (8,10 g, 58,7 mmoles) en agua (50 mi). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El terc-butanol se separó al vacío. La mezcla se diluyó con agua (60 mi) y se acidificó a pH 30 =4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar
el compuesto del título (3,7 g, 100 %) como un sólido de color blanco. +IE (M+H) 338,1; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, ó): 8,69 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 9,19, 2,74 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa 4: Ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-carboxílico
35 Se añadieron metanol (100 mi) y trietilamina (4,5 mi, 33 mmoles) a ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-2-cloroquinolin-
3-carboxílico (1,27 g, 3,76 mmoles). Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (350 mg) y la reacción se presurizó a 117,21 kPa (17 psi) de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a un sólido de color amarillo. El sólido se diluyó con agua y la mezcla se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El sólido se recolectó 40 por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (960 mg, 84 %) como un sólido de
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color amarillo pálido. +IE (M+H) 304,2; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 9,19 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 8,87 (d, J- 2,15 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,36 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,27, 2,83 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Producto intermedio 23: Ácido 6-carbamoilquinolin-3-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
HO
imagen67
O O
nh2
Etapa 1: 6-bromoquinolin-3-carboxilato de etilo
\/0
O
A una solución de 5-bromo-2-nitrobenzaldehido (2 g, 9 mmoles) en etanol (46 mi) se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (7,95 g, 35,2 mmoles) y áster etílico del ácido 3,3-dietoxipropiónico (4,2 mi, 22 mmoles). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se vertió en bicarbonato
de sodio acuoso saturado. La emulsión resultante se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo. Se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-50 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (1,41 g, 60 %) como un sólido.
Etapa 2: Ácido 6-carbamoilquinolin-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en las Etapas 3 - 4 del Producto intermedio 6, utilizando 6-bromoqulnolln-3-carbox¡lato de etilo. +IE (M+H) 217,0; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ó): 13,58 (sa, 1 H), 9,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,25 - 8,31 (m, 1 H),
8,20 (sa, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 H), 7,61 (sa, 1 H).
Producto intermedio 24: Ácido 7-bromo-6-metoxiquinolin-3-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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Etapa 1: 1-bromo-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenceno
O
ii
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A una solución de 4-metoxl-2-metll-1-n¡trobenceno (2,0 g, 12 mmoles) en N,N-dimet¡lformam¡da (5 mi) se añadió N- bromosuccinimida (8,52 g, 47,9 mmoles). La reacción se calentó a 100 °C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tiosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, tiosulfato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-30 % acetato de etilo/heptanos) para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, ~ 43 % de pureza) como un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 8,32 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H).
Etapa 2: 4-bromo-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído
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ii
O
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o
El 1-bromo-2-metox¡-4-met¡l-5-nitrobenceno en bruto (2,6 g, 11 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamlda (15 mi) y se añadió N.N-dlmetilformamida dimetllacetal (5 mi, 38 mmoles). La reacción se calentó a 120 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se añadió directamente a una suspensión a 0 °C de peryodato de sodio (12,2 g, 57,2 mmoles) en agua (20 mi) y N,N-dimetilformamlda (5 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se filtró, lavando con acetato de etilo, tolueno y agua. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-50 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (550 mg, 19 %) como un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 10,47 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H).
Etapa 3: 7-bromo-6-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de 4-bromo-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (475 mg, 1,83 mmoles) en etanol (15 mi) se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (1,65 g, 7,31 mmoles) y 3,3-etil dietoxipropionato (1,0 mi, 5,1 mmoles). La reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas. Una CLEM mostró que la reacción era incompleta. Se añadieron más cloruro de estaño (II) dihidrato (600 mg, 2,7 mmoles) y 3,3-etil dietoxipropionato (0,35 mi, 1,8 mmoles) y la reacción se dejó calentar durante una noche. Una CLEM mostró que la reacción era incompleta. Se añadieron cloruro de estaño (II) dihidrato (200 mg, 0,89 mmoles) y 3,3-etil dietoxipropionato (0,10 mi, 0,51 mmoles) y la reacción se calentó a 90 °C durante otras 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se filtró y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-100 % de acetato de etilo/heptanos) para dar un sólido de color amarillo (410 mg) que contenía el producto deseado e impurezas. Este material se recolectó en tetrahidrofurano (5 mi) y 3,3-etil dietoxipropionato (0,17 mi, 0,87 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (12,0 mg, 0,63 mmoles). La mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-25 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (256 mg, 45 %) como un sólido de color amarillo. +IE (M+H+1) 313,3.
Etapa 4: Ácido 7-bromo-6-metoxiquinolin-3-carboxílico
A una solución 7-bromo-6-metoxiquinolin-3-carbox¡lato de etilo (250 mg, 0,80 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se añadió hidróxido de litio 1 N acuoso (1,6 mi, 1,6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se recolectó en agua e hidróxido de litio 1 N acuoso (0,4 mi). La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (165 mg, 73 %) como un sólido de color blanquecino. +IE (M+H+1) 284,1; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 5): 9,19 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,04 (s, 3 H).
Producto intermedio 25: Ácido 2-(terc-butilamino)quinolin-7-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
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O
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Etapa 1: 7-(etoxicarbonil)quinolina 1-óxido
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A una solución de quinolina-7-carboxilato de etilo (1,02 g, 5,05 mmoles) en diclorometano (20 mi) se añadió ácido peracético (2,13 mi, 10,1 mmoles, 32 % en peso en ácido acético). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se repartió entre agua y diclorometano. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido se concentró a partir de heptanos y acetato de etilo varias veces, luego se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,01 g, 92 %) como un sólido de color amarillo. +IE (M+H) 218,2; RMN de 1H (400 MHz, CDCfe, 6): 9,40 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 6,05 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 8,58, 1,56 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,49, 6,15 Hz, 1 H), 4,47 (q, J = 7,02 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 2-(terc-butilamino)quinolin-7-carboxílico
A una solución a 0 °C, de 7-(etoxícarboníl)qu¡nol¡na 1-óxido (500 mg, 2,3 mmoles) y terc-butllamlna (1,46 mi, 13,8 mmoles) en trifluorometilbenceno (25 mi) se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (1,96 g, 5,76 mmoles) en porciones, manteniendo la temperatura Interna de reacción por debajo de 5 °C. La reacción se agitó durante 1 hora. Se
añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 15
minutos. Las fases se separaron a continuación y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 499 mg de un aceite claro que solidificó al reposar. Este material se recolectó en tetrahidrofurano (5 mi) e hidróxido de litio 1 N acuoso (3,6 mi, 3,6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (330 mg, 75 %) como un polvo de color amarillo pálido. -IE (M-H) 243,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 6): 12,86 (sa, 1 H), 8,02 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,03 Hz, 1 H),
7,57 - 7,65 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 6,81 (sa, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
Producto intermedio 26: Ácido 2-(metilamino)quinolin-7-carboxílico, mostrado a continuación, se preparó de la manera siguiente:
A una solución a -70 °C de 7-(etoxicarbonil)quinolina 1-óxido (1,67 g, 7,70 mmoles) en diclorometano (80 mi) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,43 mi, 8,47 mmoles) gota a gota, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -70 °C durante 5 minutos. A continuación se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (21 mi, 42 mmoles, 2,0 M) gota a gota a -70 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos y después la reacción se inactivo con agua (20 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio el compuesto del título (720 mg, 41 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,42 (s, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 2 H), 7,63 - 7,61 (m, 1 H), 6,72 - 6,70 (m, 1 H), 4,92 (sa, 1 H), 4,44 - 4,38 (m, 2 H), 3,12-3,11 (m, 3 H), 1,44 - 1,40 (m, 3 H).
Etapa 2: Ácido 2-(metilamino)quinolin-7-carboxílico
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 del Producto Intermedio 13, utilizando 2-(metilamino)quinolin-7-carboxilato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO, ó): 8,08 (s, 1 H), 7,91 a 7,89 (m, 1 H), 7,71 a 7,62 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,85 a 6,83 (m, 1 H), 2,91 a 2,90 (m, 3 H).
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Etapa 1: 2-(metilamino)quinolin-7-carboxilato de etilo
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Una mezcla de ácido 3-carbamoil-1H-¡ndol-6-carboxíl¡co (25 mg, 0,12 mmoles), 1 -isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol- 5,4’-piperidin]-7(1 H)-ona (38 mg, 0,13 mmoles), hexafluorofosfato de (1H-7-azabenzotrlazol-1-ll)-1,1,3,3- tetrametlluronlo (46 mg, 0,12 mmoles) y diisopropiletilamina (85 I, 0,49 mmoles) en 0,5 mi de dimetllformamlda se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para producir el compuesto del título (14,6 mg, 28 %). CLEM analítica: +IE (M+H) 434,1; tiempo de retención 2,24 minutos (Waters Atlantls C-|8 4,6 x 50 mm, columna de 5 pM; gradiente lineal de 95 % de agua/acetonitrilo a 5 % de agua/acetonltrllo durante 4,0 minutos, mantener a 5 % de agua/acetonitrilo 5,0 minutos; modificador ácido trifluoroacético 0,05 %; flujo 2,0 ml/minuto) (Procedimiento A).
Ejemplo 2: 5-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrah¡dro-1’H-esp¡ro[indazol-5,4’-p¡peridin]-1’-il)carbonil]-1H-indazol- 3-carboxamida (solo por referencia)
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A una suspensión de 1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona (16,8 g, 53,6 mmoles) y ácido 3- carbamoil-1H-indazol-5-carboxílico (10,0 g, 48,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (120 mi) se añadió trietilamina (40 mi, 290 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se enfrió a 5 °C. Se añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (60 mi, 100 mmoles, solución al 50 % en peso en acetato de etilo) gota a gota durante 20 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 5 a 10 °C. La reacción se dejó agitar durante una noche, calentando gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 700 mi de agua a 5 °C. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó. Se añadió al filtrado 10 % de metanol/acetato de etilo (1 I) y el precipitado resultante se filtró y se secó. Los sólidos recogidos se combinaron (8,9 g) y se disolvieron en N,N-dimetilformamida (34 mi) a 130 °C. La solución se enfrió a 100 °C y se añadió metanol (65 mi). La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (6,0 g, 28 %). +IE (M+H) 435,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 6): 13,65 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 - 7,47 (m, 3 H), 5,24 (m, 1 H), 3,32 - 3,79 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 1,47 (sa, 4 H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
Ejemplo 3: 6-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-
pirrolo[3,2-b]piridin-3-carboxamida (solo por referencia)
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A una solución de clorhidrato de 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (252 mg, 1,31 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol hidrato (199 mg, 1,30 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió ácido 3-carbamoil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico (212 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió a continuación 1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona (312 mg, 1,26 mmoles) y trietilamina (0,434 mi, 3,11 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida (0-100 % de una solución al 20 % de metanol/dlclorometano) proporcionó el compuesto del título (254 mg, 57 %). +IE (M+H) 435,5; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, ó): 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 3,63 (m, 4 H), 2,90 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,66 (m, 4 H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
5 Los compuestos listados en la Tabla 1 a continuación (Ejemplos 4-17 - solo para referencia) se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1-3 utilizando los materiales iniciales apropiados que están disponibles comercialmente, preparados utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados por una ruta descrita anteriormente. Los compuestos listados a continuación se aislaron inicialmente como la base libre y pueden convertirse en una sal 10 farmacéuticamente aceptable para la prueba.
Tabla 1:
-Y x ^nyr2 O
Ejemplo
-R* Datos analíticos
4
<\^-NH2 jfr\ H +IE (M+H) 435,3; RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 13,64 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H), 5,17 - 5,32 (m, 1 H), 3,50 - 3,80 (m, 2 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 2,78 (sa, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 1,40-1,61 (m, 4 H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).
5
*Co> o^nh2 +IE (M+H) 435,1; tiempo de retención 2,1 minutos, (Procedimiento A)
6
NH2 +IE (M+H) 434,2; RMN de 'H (400 MHz, DMSO-de, 6): 11,67 - 11,72 (m, 1 H), 7,98 (sa, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (sa, 1 H), 7,21 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,26 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1 H), 3,38 - 3,54 (m, 4 H), 2,80 (s, 2 H), 2,61 (s, 2 H), 1,45-1,54 (m, 4 H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6 H),
7
¿cá o^nh2 +IE (M+H) 434,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 11,68 (sa, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 3 H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,81 (sa, 1 H), 5,21 - 5,32 (m, 1 H), 3,42 - 3,71 (m, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,62 (s, 2 H), 1,44 -1,56 (m, 4 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6 H),
8
RMN de 'H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,50 (sa, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8 Hz,1 H), 5,37 - 5,44 (m, 1 H), 3,40 - 4,00 (m, 4 H), 2,91 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
9
H ir v aW ox \ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 13,65 (s, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 - 7,37 (m, 1 H), 5,15 - 5,30 (m, 1 H), 3,3 - 3,8 (m, 4 H), 2,75 (m, 5 H), 2,56 (s, 2 H), 1,35 -1,60 (m, 4 H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
10
H RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,43 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,37 - 5,40 (m, 1 H), 3,65 - 4,00 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 4 H), 2,90 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
11
^ H RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,31 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,37 - 5,40 (m, 1 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 3,65 - 4,00 (m, 2 H), 3,45 - 3,64 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
12
H + IE (M+H) 434,3; RMN de 'H (400 MHz, DMSO-de, 6): 11,67 (s, 1 H), 7,98 (sa, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,36 - 7,40 (m, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 5,19 - 5,29 (m, 1 H), 3,31 - 3,70 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 1,38 - 1,54 (m, 4 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6 H),
13
H + IE (M+H) 432,3; tiempo de retención de HPLC 2,18 minutos (Procedimiento A)
14
\ O + IE (M+H) 433,3; tiempo de retención de HPLC 2,52 minutos (Procedimiento A), RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, ó) 8,78 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=9,27 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=9,03, 2,68 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,10 (d, J=2,68 Hz, 1 H), 5,35 - 5,43 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,81 (sa, 2 H), 3,50 (sa, 2 H), 2,84 (s, 2 H), 2,63 (s, 2 H), 1,54 - 1,79 (m, 4 H), 1,47 (d, J=6,34 Hz, 6 H).
15
*ccr +IE (M+H) 418,2; tiempo de retención de HPLC 2,06 minutos (Procedimiento A),
16
Cl H +IE (M+H) 426,1; tiempo de retención de HPLC 2,18 minutos (Procedimiento A),
17
// X^s/^N H +IE (M+H) 417,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 7,91 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 5,19 - 5,28 (m, 1 H), 3,49 - 3,78 (m, 4 H), 2,77 (sa, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 1,36 - 1,60 (m, 4 H), 1,33 (m, 6 H),
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 18: 5-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrah¡dro-1’H-esp¡ro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-
pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (solo por referencia)
imagen80
NH2
Etapa 1. 3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
imagen81
Se combinó 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,28 g, 5,01 mmoles) con N,N- dimetilacetamida (34 mi). A esta mezcla se añadió polvo de cinc (195 mg, 2,90 mmoles) y cianuro de cinc (1,20 g, 10,2 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 30 minutos. A continuación se añadió 1,1’- bls(d¡fen¡lfosflno)ferroceno-d¡cloruro de paladlo (II) diclorometano (611 mg, 0,749 mmoles) y el recipiente de reacción se selló. La reacción se calentó a 120 °C durante 65 horas. La reacción se diluyó con 20 % de metanol/acetato de etilo y se filtró a través de Cellte. El filtrado se diluyó con agua y se transfirió a un embudo de separación. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron de nuevo con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-75 % de acetato de etilo/heptanos) dio el compuesto del título (390 mg, 39 %). +IE (M+H) 203,1.
Etapa 2. 5-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-carbonitrilo
imagen82
Se disolvió 3-ciano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (390 mg, 1,93 mmoles) en metanol (20 mi). Se añadió hidróxido de sodio 1 N acuoso (11 mi, 10 mmoles) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 22 horas. Se concentró el producto en bruto para eliminar el metanol y se lavó una vez con diclorometano. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 con ácido clorhídrico 6 N acuoso y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración (172 mg).
Se añadieron al ácido carboxílico (170 mg, 0,91 mmoles) 4-dimetilaminopiridina (27,6 mg, 0,22 mmoles), anhídrido cíclico del ácido 2-propanofosfónico (0,65 mi, 1,1 mmoles) y diclorometano (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a continuación trietilamina (0,51 mi, 3,6 mmoles) y 1-isopropil-4,6- dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona (293 mg, 0,913 mmoles) y la reacción se agitó durante 17 horas. Se añadió trietilamina adicional (0,30 mi, 2,2 mmoles) y la reacción se agitó durante otras 24 horas. La reacción se diluyó con agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (0-100 % de una solución al 10 % de metanol en diclorometano/diclorometano) dio el compuesto del título (177 mg, 47 %). +IE (M+H) 418,3; RMN de 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d, 6): 13,59 (sa, 1 H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 3,77 - 3,98 (m, 2 H), 3,44 - 3,63 (m, 2 H), 2,86 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,54-1,85 (m, 4 H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Se añadió una solución de 5-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)-1H- p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-3-carbonitrilo (177 mg, 0,424 mmoles) en metanol (2 mi) a una solución a 0 °C de urea peróxido de hidrógeno (552 mg, 5,70 mmoles) en hidróxido de sodio 1 N acuoso (4,24 mi, 4,24 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo 5 se diluyó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con dlclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título. CLEM analítica: +IE (M+H) 436,2; tiempo de retención 2,11 minutos (Procedimiento A).
Ejemplo 19: 5-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-
10 pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (solo por referencia)
imagen83
Etapa 1. 2-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo
imagen84
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 18, utilizando 15 2-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo. +IE (M+H) 216,3; RMN de 1H (400 MHz, metanol-cU, 6): 9,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Etapa 2. 5-(1 -isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1 ’-ilcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-
b]piridin-2-carbonitrilo
imagen85
20 Se añadieron a 2-ciano-1H-pirrolo[2,3-b] piridina metanol-5-carboxilato de etilo (36 mg, 0,17 mmoles) (1 mi), tetrahidrofurano (1 mi) y agua (1 mi), seguido por hidróxido de litio 2 N acuoso (0,17 mi, 0,33 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a continuación. El producto en bruto se recolectó en agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 25 ácido 2-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, utilizando ácido 2-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxíl¡co. -IE (M-H) 415,1.
Etapa 3. 5-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-pirrolo[2,3- bjpiridin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 18. CLEM 30 analítica: +IE (M+H) 435,1; tiempo de retención 2,17 minutos (Procedimiento A).
Ejemplo 20: 1-isopropil-1’-{[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]carbon¡l}-1,4-dihidrospiro[indazol-5,4’-
piperidin]-7(6H)-ona (solo por referencia)
imagen86
Etapa 1.1’-(3,4-d¡am¡nobenzoil)-1-isopropil-4,6-d¡h¡droesp¡ro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona
imagen87
NH2
nh2
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 3, utilizando ácido 3,4- 5 diaminobenzoico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ó): 7,45 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,24 - 5,30 (m, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,35 - 3,55 (m, 4 H), 2,79 (s, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 2,40 - 2,50 (m, 1 H), 1,42 - 1,46 (m, 3 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Etapa 2. 1-isopropil-1’-{[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-1,4-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]- 7(6H)-ona
10 Una mezcla de 1 ’-(3,4-diaminobenzoil)-1 -¡sopropil-4,6-d¡hidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1 H)-ona (0,1 g, 0,3 mmoles) e isotiocianatometano (19 mg, 0,3 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió en agua fría. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar (37 mg, 27 %).
15 El producto en bruto se disolvió en etanol (2 mi) y yoduro de metilo (147 mg, 1,0 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se alcalinizó a pH = 9 con hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título (28 mg, 83 %) como un sólido de color blanquecino. RMN de H (400 MHz, CDCI3, 6): 7,39 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H),
20 7,05 - 7,07 (m, 1 H), 6,99 - 7,01 (m, 1 H), 5,33 - 5,43 (m, 1 H), 3,44 - 3,89 (m, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,86 (s, 2 H), 2,60
(s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 21: 5-[(1 -isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1 ’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-1 H-
bencimidazol-2-carboxamida (solo por referencia)
imagen88
25 Una mezcla de 1’-(3,4-diaminobenzoil)-1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)-ona (500 mg, 1,3 mmoles), 2-cloroacetamida (200 mg, 2,1 mmoles), azufre (200 mg, 6,3 mmoles) y trietilamina (1 mi, 7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a 65 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del 30 título (252 mg, 44 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,60 - 7,90 (m, 2 H), 7,30 - 7,50 (m, 2 H), 5,37 - 5,40 (m, 1 H), 3,40 - 4,00 (m, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
5
10
15
20
25
imagen89
NH2
Etapa 1: 1’-(7-bromo-6-metoxiquinolin-3-carbonil)-1-isopropil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)- ona
imagen90
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2, utilizando ácido 7- bromo-6-metoxiquinol¡n-3-carboxílico. +IE (M+H+1) 513,2; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,71 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,25 - 5,37 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,65 - 3,91 (m, 2 H), 3,37 - 3,58 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 1,59 - 1,73 (m, 2 H), 1,46 - 1,59 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 6,44 Hz, 6 H).
Etapa 2: 3-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)-6-metoxiquinolin-7- carbón it rilo
imagen91
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Producto intermedio 6, utilizando +IE (M+H) 458,4; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,82 (d, J= 1,95 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,10 (d, J= 1,56 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,70 - 3,91 (m, 2 H), 3,36 - 3,54 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,58 (s, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 2 H), 1,51 -1,62(m, 2 H), 1,42 (d, J = 4,49 Hz, 6 H).
Etapa 3: 3-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-6-
metoxiquinolin-7-carboxamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 4 del Producto intermedio 6, utilizando 3-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)-6-metoxiquinolin-7-
carbonitrilo. +IE (M+H) 476,4; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 5): 8,77 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,31 - 5,43 (m, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,84 - 4,00 (m, 1 H), 3,69 - 3,83 (m, 1 H), 3,48 - 3,58 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,65 (sa, 2 H), 1,53 - 1,78 (m, 4 H), 1,35 - 1,45 (m, 6 H).
Ejemplo 23: 6-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-
pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo (solo por referencia)
imagen92
Etapa 1: 1’-(3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carbonil)-1-isopropil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-
7(1H)-ona
imagen93
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 3, usando ácido 3- bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico. +IE (M+H+1) 472,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 11,85 (sa, 1 5 H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,40
(m, 3 H), 2,79 (s, 2 H), 2,60 (s, 2 H), 1,49 (m, 4 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Etapa 2: 6-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-carbonitrilo
A una mezcla de 1’-(3-bromo-1H-p¡rrolo[3,2-b]piridin-6-carbonil)-1-isopropil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]- 10 7(1H)-ona (500 mg, 1,1 mmoles), polvo de cinc (70 mg, 1,1 mmoles) y cianuro de cinc (187 mg, 1,60 mmoles) se
añadió N,N-dimetilacetam¡da (9 mi). El vial de reacción se tapó y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos. Mientras tanto, una mezcla de acetato de paladio (II) (24 mg, 0,11 mmoles), 4,5-bis (d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-dimet¡lxanteno (68 mg, 0,12 mmoles) y cinc en polvo (7 mg, 0,13 mmoles) en N,N- dimetilacetamida (1,5 mi) se calentó a 80 °C durante 15 minutos para dar una solución de color pardo rojizo. Esta 15 solución de paladio se añadió a continuación mediante una jeringa a la mezcla de sustrato. La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mi). La solución se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado. 50 mg del residuo bruto se sometieron a purificación por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (25,8 mg). +IE (M+H) 417,1; tiempo de retención de HPLC 2,32 minutos (Procedimiento A).
20 Ejemplo 24: 2-({3-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1 ’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1 ’-
il)carbonil]quinolin-6-il}oxi)acetamida (solo por referencia)
imagen94
Etapa 1: 2-(2-cloro-3-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin-6- iloxijacetamida
imagen95
Se acoplaron ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-2-cloroquinolin-3-carboxílico y 1-isopropil-4,6-dihidroespiro[indazol- 5,4’-piperidin]-7(1 H)-ona mediante un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1 para dar 2-(2-cloro-3-(1- isopropil-7-oxo-l ,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin-6-iloxi)acetato de tere-butilo. Este material (30 mg, 0,053 mmoles) se suspendió en amoníaco (2 mi, 10 mmoles, 7 M en metanol) y se agitó a 30 temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró para dar el compuesto del título (27 mg, 100 %). + IE (M+H) 510,4.
Etapa 2: 2-({3-[(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]quinolin-6- il}oxi)acetamida
Se añadieron metanol (1,5 mi) y acetato de etilo (1,5 mi) a 2-(2-cloro-3-(1-isopropil-7-oxo-1,4,OJOS tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin-6-iloxi)acetamida (27 mg, 0,053 mmoles). Se añadió a
5
10
15
20
25
30
continuación hidróxido de paladio (15 mg) y la reacción se presurizó a 275,79 kPa (40 psi) de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título (2,1 mg, 8 %). +IE (M+H) 476,2; tiempo de retención de HPLC 2,11 minutos (Procedimiento A).
Ejemplo 25: 1’-[(2-aminoquinolin-7-il)carbonil]-1-isoprop¡l-1,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(6H)-ona
imagen96
Etapa 1: 1’-(2-(terc-butilamino)quinolin-7-carbonil)-1-¡sopropil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(1H)- ona
imagen97
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 3, usando ácido 2-(terc- butilamino)qu¡nolin-7-carboxílico. +APCI (M+H) 474,6; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,36 (quint, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,31 - 3,96 (m, 4 H), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,55 - 1,75 (m, 4 H), 1,52 (s, 9 H), 1,44 (d, J
= 6,4 Hz, 6 H).
Etapa 2: 1’-[(2-aminoquinolin-7-il)carbonil]-1-isopropil-1 ,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(6H)-ona sal de trifluoroacetato
Se añadió ácido trifluoroacético (0,90 mi, 12 mmoles) a (50 mg, 0,11 mmoles). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitando durante una noche. La reacción se concentró a sequedad y la purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título (41 mg, 93 %). +IE (M+H) 418,2; tiempo de retención de HPLC 2,11 minutos (Procedimiento A), RMN de 1H (500 MHz, CD3OD ó) 8,36 (d, J=9,27 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,53 (dd, J=8,17, 1,34 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), '7,12 (d, J=9,27 Hz, 1 H), 5,39 (quint, J= 13,23, 6,68 Hz, 1 H), 3,91 (sa, 1 H), 3,76 (sa, 1 H), 3,46 (sa, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 2,67 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 1,74 (sa, 2 H), 1,59 (sa, 2 H), 1,43 (sa, 6 H).
Los compuestos listados en la Tabla 2 a continuación (Ejemplos 26-27 - solo para referencia) se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1-3 utilizando los materiales ¡nidales apropiados que están disponibles comercialmente, preparados utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados por una ruta descrita anteriormente. Los compuestos listados a continuación se aislaron ¡nicialmente como la base libre y se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable para la prueba.
imagen98
26
H «TVN í ,N o^nh2 +APCI (M+H) 449,5; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 13,66 (sa, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,77 (sa, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,35 - 7,43 (m, 3 H), 3,33 - 3,83 (m, 4 H), 2,82 (sa, 2 H), 2,62 (s, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,33 - 1,53 (m, 4 H),
27
*Cc> 0i~~NH2 + IE (M+H) 449,2; tiempo de retención 2,31 minutos, (Procedimiento A)
Los compuestos listados en la Tabla 3 a continuación (Ejemplos 28-44 - solo para referencia) se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1-3 utilizando los materiales Iniciales apropiados que están disponibles comerclalmente, preparados utilizando preparaciones bien conocidas por los expertos en la técnica, o preparados por una ruta descrita anteriormente. Los 5 compuestos listados a continuación se aislaron inicialmente como la base libre y pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable para la prueba.
Tabla 3
0 0
Ejemplo
-R^ Datos analíticos
28
Ov y-NH2 Xq H + IE (M+H) 448,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 11,65 (sa, 1 H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,36 (sa, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,79 (sa, 1 H), 3,34 - 3,67 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 1,51 (s, 9 H), 1,42-1,50 (m, 4 H),
29
°y-NH2 ró +IE (M+H) 449,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 13,63 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 3,50 - 3,72 (m, 2 H), 3,21 - 3,39 (m, 2 H), 2,74 (s, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,22-1,61 (m, 4 H).
30
M H 0^NH2 +IE (M+H) 449,2; tiempo de retención de HPLC 1,99 minutos, (Procedimiento A)
31
M H í T> ^nh2 0 2 +IE (M+H) 449,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 13,67 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2 H), 3,31 - 3,71 (m, 4 H), 2,77 (sa, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,39 - 1,50 (m, 4 H),
32
NH2 +IE (M+H) 448,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 11,70 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,99 (sa, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (sa, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 3,49 (sa, 4 H), 2,78 (s, 2 H),
2,56 (s, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,48 (sa, 4 H),
33
H *00 ^-nh2 0 2 -IE (M-H) 446,2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da, 6): 11,68 (sa, 1 H), 8,20 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,46 (sa, 1 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 6,82 (sa, 1 H), 3,50 (sa, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 1,53 (s, 9 H), 1,48 (sa, 4 H),
34
H + IE (M+H) 448,4; RMN de 'H (400 MHz, DMSO-ds, 6): 11,67 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,98 (sa, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 3,43 (sa, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 1,37 - 1,55 (m, 13 H),
35
H ,\-OC^nh2 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,36 (sa, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,34 - 7,36 (m, 2 H), 7,24 - 7,26 (m, 1 H), 3,50 - 3,88 (m, 4 H), 2,91 (s, 2 H), 2,68 (s, 2 H), 1,62 (s, 9 H), 1,56 - 1,70 (m, 4 H),
36
H II ' xW ^~~NH ° ^ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,42 - 8,45 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,65 - 4,00 (m, 2 H), 3,44 - 3,60 (m, 4 H), 2,90 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,60 (s, 9 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H),
37
H K M ' aW ^"NH o \ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 13,70 (s, 1 H), 8,40 - 8,41 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,40 - 3,80 (m, 4 H), 2,81 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 2,80 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 1,40 - 1,60 (m, 13 H),
38
LL \) * RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,31 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,10 - 4,17 (m, 2 H), 3,65 - 4,00 (m, 2 H), 3,40 - 3,65 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 1,50 - 1,80 (m, 4 H), 1,60 (s, 9 H),
39
H ¿XH RMN de ’H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,30 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,18 - 7,20 (m, 1 H), 3,40 - 3,95 (m, 4 H), 3,04 (s, 3 H), 2,88 (s, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 1,60 (s, 9 H), 1,45 - 1,80 (m, 4 H),
40
Vív Jl -¿X N' NH 1 + IE (M+H) 446,3; tiempo de retención de HPLC 2,07 minutos (Procedimiento A),
41
// . jfV^N H + IE (M+H) 431,2; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,93 (d, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,40 (dd, 1 H), 3,70 - 4,00 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 2,89 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 2 H), 1,60 (s, 9 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H),
42
Cl N,J H + IE (M+H) 440,1; tiempo de retención de HPLC 2,06 minutos (Procedimiento A),
43
H ft > +IE (M+H) 431,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 5): 7,89 - 7,92 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,61, 0,78 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,71, 1,47 Hz, 1 H), 3,36-3,78 (m, 4 H), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,53 (s, 9 H), 1,41 - 1,52 (m, 4 H),
44
O +IE (M+H) 460,2; RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 3,57 - 3,77 (m, 2 H), 3,33 - 3,44 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,56 (s, 2 H), 1,53 - 1,61 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,45 - 1,50 (m, 2 H),
Ejemplo 45: 6-[(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-1H-
pirrolo[3,2-b]piridin-3-carboxamida (solo por referencia)
imagen99
Etapa 1. 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo
Br
imagen100
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en la Etapa 2 para el Producto intermedio 9, utilizando 1 H-pirrolo[3,2-b]pirid¡n-6-carbox¡lato de metilo. +IE (M+H) 257,1; RMN de H (DMSO-d6, 6): 12,08 (sa, 1 H), 8,92 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
10 Etapa 2. Clorhidrato del ácido 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
imagen101
A una solución de 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]p¡rld¡n-6-carbox¡lato de metilo (2,90 g, 11,4 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mi) se añadió ácido clorhídrico 6 N acuoso (18,9 mi, 114 mmoles). La reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para dar el compuesto del 15 título (2,76 g, cuantitativo). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 12,31 (sa, 1 H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,14 (d, J= 1,6 Hz, 1 H).
Etapa 3. 1’-(3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carbonil)-2-terc-butil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]- 7(2H)-ona
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A una suspensión de clorhidrato del ácido 3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico (2,75 g, 9,91 mmoles) y sal de clorhidrato de 2-terc-butil-4,6-dih¡droespiro[indazol-5,4’-piperld¡n]-7(2H)-ona (2,95 g, 9,91 mmoles) en diclorometano (30 mi) se añadió trietilamlna (5,52 mi, 39,6 mmoles). Se añadió a continuación N,N-dimetilformamida (5 mi), seguido por 1-hidroxibenzotriazol (1,61 g, 11,9 mmoles) y clorhidrato de 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (2,28 g, 11,9 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-10 % de metanol/acetato de etilo) dio el compuesto del título (3,39 g, 71 %) como un sólido de color marrón pálido. +IE (M+1+H) 486,2; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 10,05 (sa, 1 H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 3,78 (sa, 2 H), 3,51 (sa, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 1,63 (s, 13 H).
Etapa 4. 6-[(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-1 ’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-carboxamida
Se cargó un balón con 1’-(3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carbonil)-2-terc-butil-4,6-dihidrospiro[indazol-5,4’- piperidin]-7(2H)-ona (1,25 g, 2,58 mmoles), cianuro de cinc (454 mg, 3,87 mmoles), polvo de cinc (169 mg, 2,58 mmoles) y por último dimetilacetamida (22 mi). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron yoduro de cobre (I) (494 mg, 2,58 mmoles) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II),con diclorometano (189 mg, 0,258 mmoles) y la reacción se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio (7 % acuoso) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se trituró con metil terc-butil éter y el polvo de color anaranjado resultante se filtró y se secó.
Se suspendió el polvo (550 mg) en diclorometano (20 mi) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 mi). La reacción se agitó vigorosamente durante 3 horas, a continuación, se decantó y reservó la fase superior de diclorometano. Se añadió 50 g de hielo al jarabe de color marrón remanente y el pH se ajustó a 7 con hidróxido de sodio 5 N acuoso. La mezcla se combinó con la fase de diclorometano separada previamente y se transfirió a un embudo de separación. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0-10 % de metanol/diclorometano) dio el compuesto del título (420 mg, 73 %) como un sólido de color blanquecino. +IE (M+H) 449,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, ó): 12,09 (sa, 1 H), 8,49 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,12 (sa, 1 H), 7,93 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,62 (sa, 2 H), 3,43 (sa, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,53 (s, 13 H).
Ejemplo 46: 2-({3-[(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-
il)carbonil]quinolin-6-il}oxi)acetamida (solo por referencia)
O
imagen103
Etapa 1: 2-(3-(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin-6-
iloxi)acetato de tere-butilo
imagen104
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 3, usando ácido 6-(2- terc-butoxi-2-oxoetoxi)qu¡nol¡n-3-carboxíl¡co y sal de clorhidrato de 2-terc-butil-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’- piperidin]-7(2H)-ona. +IE (M+H) 547,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H),3,68 - 3,93 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 1,53 - 1,76 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa 2: Ácido 2-(3-(2-terc-but¡l-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-¡lcarbonil)quinolin-6- iloxi)acético
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Se añadió ácido clorhídrico (10 mi, 40 mmoles, 4 M en 1,4-dioxano) a 2-(3-(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7- tetrahidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin-6-iloxi)acetato de tere-butilo (470 mg, 0,860 mmoles). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró. El residuo se coevaporó con acetato de etilo y heptanos varias veces y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (422 mg, 100 %). +IE (M+H) 491,4; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de, 5): 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,57 - 3,73 (m, 2 H), 3,34 - 3,50 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,56 (s, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,44 - 1,58 (m, 4 H).
Etapa 3: 2-({3-[(2-terc-butil-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-1’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]quinolin-6- il}oxi)acetamida
A una suspensión de ácido 2-(3-(2-terc-but¡l-7-oxo-2,4,6,7-tetrahidrosp¡ro[¡ndazol-5,4’-piperidin]-1’-ilcarbonil)quinolin- 6-iloxi)acético (290 mg, 0,59 mmoles) en diclorometano (6 mi) se añadió amoníaco (2,36 mi, 1,18 mmoles, 0,5 M en 1,4-dioxano) y hexafluorofosfato de (1H-7-azabenzotr¡azol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (225 mg, 0,591 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (0-10 % de metanol/diclorometano). El material resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (280 mg, 97 %). +IE (M+H) 490,4; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 5): 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,06 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 2,7Hz, 1 H), 6,54 (sa, 1 H), 5,66 (sa, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,68 - 3,96 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 1,66 - 1,76 (m, 2 H), 1,61 (s, 9 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H).
Ejemplo 47: 1’-[(2-aminoquinolin-7-il)carbonil]-2-terc-butil-2,4-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(6H)-ona
(solo por referencia)
imagen106
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 25, utilizando sal de clorhidrato de 2-terc-but¡l-4,6-d¡h¡droespiro[¡ndazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona. +IE (M+H) 432,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCIs, ó): 8,10 (d, J = 9,21 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,95 Hz, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,26 - 3,46 (m, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 1,57 - 1,80 (m, 4 H), 1,61 (s, 9 H).
Ejemplo 48: 2-biciclo[1.1.1]pent-1-il-1’-(1H-indazol-5-ilcarbonil)-2,4-dihidrospiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(6H)-
ona (solo por referencia)
O
imagen107
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando 2- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piperidin]-7(2H)-ona y ácido 1H-indazol-5-carboxílico. +IE (M+H) 416,2; tiempo de retención por HPLC 2,32 minutos (Procedimiento A).
Ejemplo 49: 5-[(1-biciclo[1.1.1 ]pent-1 -il-7-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-1 ’H-espiro[indazol-5,4’-piperidin]-1 ’-il)carbonil]-1 H- indazol-3-carboxamida
imagen108
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2, usando clorhidrato de 1 -(biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -¡l)-4,6-dihidroespiro[indazol-5,4’-piper¡din]-7(1 H)-ona y ácido 3-carbamoil-1H-indazol-5- carboxílico. +APCI (M+H) 459,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ó): 8,42 (s, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 6,93 (sa, 5 1 H), 5,47 (sa, 1 H), 3,32 - 3,93 (m, 4 H), 2,79 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 2,56 (s, 1 H), 2,39 (s, 6 H), 1,45 - 1,76 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos mostrados en la Tabla 4 (Ejemplos 50-73 - solo para referencia) pueden prepararse de una manera análoga a los ejemplos anteriores.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto de Fórmula (I)
    imagen1
    NH2
    5 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está modulado por la inhibición de enzima(s)
    10 acetil-CoA carboxllasa(s).
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes tipo 2, trastornos relacionados con la diabetes, enfermedad de hígado graso no alcohólico (HGNA) o resistencia hepática a la insulina.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un 15 procedimiento según la reivindicación 3, en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes tipo 2.
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