JPH0581588B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、化学的に２−（２−アミノエトキシ
メチル）−４−（２−クロロフエニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン（EP−Ｂ−
0089167参照）として知られるカルシウム拮抗薬
アムロジピン（amlodipine）のプロドラツグで
あるある種のジヒドロピリジンおよびそれらのプ
ロドラツグの製造において有用な中間体に関する
ものである。 カルシウム拮抗薬はカルシウムの細胞内への移
動を低下させ、またそれにより虚血状態下の細胞
内カルシウムの蓄積が原因と考えられる心臓痙縮
の遅延あるいは予防を可能とする。虚血時におけ
る過剰なカルシウム流入は虚血性の心筋をさらに
悪化させる多くの付加的な逆効果をひきおこしう
る。これらには、ATP生成における酸素の非効
率的な利用、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化の活
性化および、多くの場合、細胞壊死の促進が含ま
れる。従つてカルシウム拮抗薬は例えば狭心症、
心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大など多種の
心臓病の治療あるいは予防において有用である。
カルシウム拮抗薬は、血管組織の細胞内へのカル
シウム流入を阻害しうるため血管拡張の活性も有
し、それゆえに抗高血圧薬としておよび冠血管痙
攣の治療においても有用である。 （発明の構成） 従つて本発明は、式（）

【化】 （式中、R¹は−OR²または−NH₂であり、R²
は水素、C₁〜C₆アルキル基、フエニル基あるい
はベンジル基であり、上記フエニル基およびベン
ジル基は芳香族環上でC₁〜C₄アルキル基、C₁〜
C₄アルコキシ基およびハロゲン原子から各々独
立に選択された１つあるいは２つの置換基により
場合により置換されていてもよい） の１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
剤学的に許容される塩を提供する。 “ハロゲン”はＦ，Cl，BrあるいはＩを意味
する。C₃〜C₆アルキル基およびC₃〜C₄アルコキ
シ基は直鎖あるいは分枝鎖となりうる。フエニル
基およびベンジル基は好ましくは無置換である。
R¹は好ましくは水酸基である。 式（）の化合物は、例えば高血圧や狭心症な
どの種々の心血管障害の治療に有用である。式
（）の化合物はナトリウム排泄増加活性を示し、
腎機能を改善しうる。 式（）の化合物はアムロジピンに代謝され、
それゆえ経口あるいは非経口投与後生体内（in
vivo）でカルシウム拮抗活性を示す。例えば、犬
に静脈内投与を行うと、これらの化合物は冠状血
管や全身の血管の抵抗を低下させ、従つて狭心症
や高血圧の治療に有用となる。その他に、少なく
とも式（）の化合物を非経口投与するときに、
腎臓におけるそれらのプロドラツグからアムロジ
ピンへの優先的変換によるものと考えられる著し
いナトリウム排泄増加効果も認められる。それゆ
えこれらの化合物は腎臓障害や急性腎不全患者の
治療および外科手術前の処置において（少なくと
も非経口的に投与するときに）有用である。 ヒトへの使用において、式（）の化合物は単
独で投与されうるが、一般的には所望の投与法と
標準的な薬剤的慣例に習つて選択された製薬担体
と混合して投与される。例えば、これらの化合物
は、でんぷんや乳糖のような賦形剤を含む錠剤と
して、単独もしくは賦形剤と混合されたカプセル
や小卵（ovule）剤として、または芳香剤や着色
剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁液として経口
あるいは舌下投与されうる。これらは、例えば静
脈、筋肉、皮下注射のように非経口的に注射投与
され、あるいは経皮器具を用いて投与される。 心臓病や高血圧の治療もしくは予防の処置にお
ける人体への投与においては、本化合物の経口投
与量は概して平均的成人患者（体重70Kg）で１日
当たり２〜200mgの範囲である。従つて典型的な
成人患者では、個々の錠剤やカプセルは適当な薬
剤学的に許容されるビヒクル（vehicle）や担体
中に１〜100mgの活性化合物を含むであろう。非
経口的投与量は、典型的には必要とされる１回の
投与につき１〜10mgの範囲内である。 実際には、医師は個々の患者に対して最適の実
際の投与量を決定し、それは個々の患者の年令、
体重および反応により加減される。上述の投与量
は平均的場合の例示であるが、勿論投与量をさら
に増加あるいは減少した方が効果がある場合もあ
り、これも本発明の範囲に含まれる。 非経口的投与には、溶液を血液と等張液にする
ために他の物質たとえば必要量の塩およびグルコ
ースを含む無菌の水溶液の状態で本化合物を使用
するのが最も良い。 従つて本発明は、式（）の化合物あるいはそ
の薬剤学的に許容される塩、および薬剤学的に許
容される希釈剤あるいは担体からなる薬剤組成物
を含んでいる。 さらに、本発明は医薬品として使用される式
（）の化合物あるいはその薬剤学的に許容され
る塩を提供する。 さらに、また本発明は狭心症、高血圧、腎臓障
害あるいは急性腎不全を治療する医薬品の製造の
ために、式（）の化合物あるいはその薬剤学的
に許容される塩を使用することを提供する。 また本発明は、式（）の化合物あるいはその
薬剤学的に許容される塩の有効量を投与すること
を特徴とする、狭心症、高血圧、腎臓障害あるい
は急性腎不全の症状を示す患者を治療する方法を
も含む。 また本発明の範囲には次式(A)

【化】 （式中、Ｒはアミノ基の保護基で、好ましくは
ベンジルオキシカルボニル基あるいはｔ−ブトキ
シカルボニル基であり、R¹は式（）において
定義したとおりである。） の合成中間体が含まれる。 式（）の化合物はすべて対応する式(A)のＮ保
護された化合物からアミノ基の保護基を除去する
ことにより合成される。前述したように、好まし
い保護基はベンジルオキシカルボニル基およびｔ
−ブトキシカルボニル基である。これらは慣用法
により除去することができる。例えば、ベンジル
オキシカルボニル基は適当な溶媒例えば10％エタ
ノール水溶液中、15〜30psi（103.4〜206.8KPa）
の水素気圧下、室温付近で、炭素上の５％パラジ
ウムの触媒存在下で、Ｎ保護された１，４−ジヒ
ドロピリジンを水素化分解することにより典型的
に除去される。ｔ−ブトキシカルボニル基は酸で
処理することにより、例えば、Ｎ保護された１，
４−ジヒドロピリジンを室温付近で、適当な有機
溶媒（例えば、気体状塩化水素を含むジクロロメ
タン）中で処理することにより典型的に除去され
る。 このＮ保護された出発原料は以下のように図式
で例示される慣例の方法により合成することがで
きる。

【化】 上式において、R³はアミノ基の保護基であり、
R⁴はC₁〜C₆アルキル基、フエニル基あるいはベ
ンジル基である。このフエニル基およびベンジル
基はR²にて定義したように場合により置換され
ていてもよい。 工程(a)および(c)のカツプリング反応は典型的に
当業者に理解されるように“活性化された”酸誘
導体を系内で形成することにより、典型的には、
この酸を１−ハイドロキシベンゾトリアゾール、
４−ジメチルアミノピリジンあるいはＮ−ハイド
ロキシサクシンイミドと、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドあるいは１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
の存在下、室温付近で、ジクロロメタンのような
適当な有機溶媒中で反応させることにより実施さ
れる。そしてこの“活性化された”誘導体を、工
程(a)にてアムロジピンと、あるいは工程(c)にてア
ルコールと反応させる。塩酸塩として１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドが最も入手しやすいものなので、これはト
リエチルアミンのような塩基の存在下であるが、
塩を形成する工程において典型的に使用される。 同様にして、アミドは工程(d)において“活性化
された”酸誘導体（すなわちアシルイミダゾー
ル）を形成するように酸を、例えば、カルボニル
ジイミダゾールなどと反応させ、つづいて“活性
化された”誘導体をアンモニアと反応させること
により、典型的に形成される。これらの反応は0°
から室温の間で適当な有機溶媒たとえばテトラヒ
ドロフラン中で通常実施され、アンモニアは一般
的に気体状態で使用される。 工程(b)のアルカリ加水分解は、好ましくはエス
テルと水酸化ナトリウム水溶液をジオキサンなど
の有機溶媒中で、室温付近にて反応させることに
より実施される。 Ｎ保護されたアミノ酸の出発原料は市販されて
いるもの（特にＳ−型で）、または以下の実験の
部において例示されるような慣例法により合成さ
れるものである。 式（）の化合物の薬剤学的に許容される酸付
加塩は、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
または硫酸水素塩、リン酸塩、または酸性リン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの無毒性
酸付加塩を形成する酸からつくられるものであ
る。 R¹が水酸基である式（）の化合物は金属塩
も形成する。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩
やカリウム塩が好ましいものである。 すべての塩は慣例法で合成されうる。 R¹が水酸基のときには、式（）の化合物は
双性イオンの形態で存在しており、その形態もま
た本発明の範囲に含まれる。 式（）の化合物は２つのキラル中心をもち、
本発明はその分割された形と分割されていない形
をともに包含する。合成上の都合のため、アムロ
ジピンはＲ／Ｓの形で、またＮ保護されたアミノ
酸はＳ−型で使用することが好ましい。 麻酔した犬における冠状血液流および尿中のナ
トリウム排泄に対する式（）の化合物の効果 犬に麻酔をかけ、血圧、心拍数および冠状血液
流の測定のために血管中にカテーテルを挿入す
る。両方の尿管に挿入したカテーテルから尿を採
集し、そのナトリウム濃度を決定する。この犬に
10ml／Kg／ｈの速度で0.9％の塩化ナトリウム水
溶液の静脈内注入を継続して与える。この試験化
合物の効果は、試験化合物の静脈内投与後の冠状
血液流の変化および尿中のナトリウム排泄の変化
を観察することにより評価される。 本化合物の抗高血圧活性は以下の方法により測
定できる。 静脈内注射により投与される試験化合物の抗高
血圧活性は、意義のある腎性高血圧の犬の血圧の
降下を測定することにより決定される。その他
に、試験化合物を自発性高血圧のラツトへ経口投
与することも可能である。 本化合物のナトリウム排泄増加活性 意識のある犬において以下のようにして評価さ
れる。 実験前の24時間は犬を絶食させる。ナトリウム
の排泄率の基準値を決定するために30分毎に３回
かけてこの犬から尿を採集する。3mEq／Kgの塩
化ナトリウム（0.9％の水溶液として）の投与量
を経口投与し、さらに尿の試料を３時間採集す
る。尿からの経口投与されたナトリウムの回収量
は３時間の総回収量から基準値のナトリウム排泄
量を引いて計算される。ある化合物は、もしそれ
を例えば、静脈内注射などで前もつて投与するこ
とが、３時間の試験期間中の尿中のナトリウム排
泄量の有意な増加を引き起こせば、ナトリウム排
泄増加活性をもつと考えられる。 以下の実施例で本発明を説明する。 実施例 １ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−メトキシ
カルボニルブタンアミド）エトキシメチル〕−
４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン

【化】 ２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−メトキシカルボニルブタンアミ
ド）エトキシメチル〕−４−（２−クロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（0.89ｇ）の10％エタノール水溶液（22ml）を
２時間、水素気圧下〔103.4KPa（15p.s.i.）〕、室温
で炭素上の５％パラジウム（90mg）の存在下で攪
拌した。この混合物を過して蒸発し、その残留
物を溶出剤としてジクロロメタンに０から４％の
濃度勾配のメタノールを加えて用いてシリカのク
ロマトグラフイーにより精製した。適当な分画を
あわせて蒸発すると、本表題化合物（0.38ｇ）が
油状物として残つた。 N.m.r.（300mHz，CDCl₃）：δ1.20（3H，ｔ，３−
CO₂CH₂CH₃）；1.8−2.6（4H，ｍ，２×CH₂）；
2.4（3H，ｓ，６−CH₃）；3.4−3.8（10H，ｍ，２
×CH₂，３−CO₂CH₃，５−CO₂CH₃）；4.1（2H，
ｍ，３−CO₂CH₂CH₃）；4.8（2H，ｍ，２−CH₂
−Ｏ−）；5.4（1H，ｓ，４−Ｈ）；7.0−7.6（4H，
ｍ，ArH）。 質量分析 ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝552。 実施例 ２ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−カルボキ
シブタンアミド）エトキシメチル〕−４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン

【化】 ２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−カルボキシブタンアミド）エト
キシメチル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（0.97
ｇ）の10％エタノール水溶液（22ml）を２時間、
水素気圧下〔103.4KPa（15p.s.i.）〕、室温で炭素上
５％パラジウム（97mg）の存在下で攪拌した。こ
の混合物を過して蒸発すると本表題化合物が無
定形の固体（0.7ｇ）として残つた。 元素分析（％） 実測値，Ｃ，54.01；Ｈ，6.16；Ｎ，7.56；C₂₅
H₃₂ClN₃O₃・H₂Ｏ理論値，Ｃ，54.07；Ｈ，
5.87；Ｎ，7.62。 実施例 ３ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−エトキシ
カルボニルブタンアミド）エトキシメチル〕−
４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン

【化】 ２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−カルボキシブタンアミド）エト
キシメチル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（1.0
ｇ）、エタノール（0.27ｇ）、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（“DCCD”）（0.34ｇ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（50mg）をジク
ロロメタン中（10ml）室温で18時間攪拌した。そ
して、生じたＮ，N′−ジシクロヘキシルウレア
を過して除去し、液を蒸発した。その残留物
をシリカのクロマトグラフイーにより溶出剤とし
てジクロロメタンに０から２％の濃度勾配のメタ
ノールを加えて用いて精製した。適当な分画をあ
わせて蒸発すると、２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−エトキシカル
ボニルブタンアミド）エトキシメチル〕−４−（２
−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン（0.85ｇ）を実質的に純粋な油
状物として得た。 ５％Pd−Ｃ（0.085ｇ）を含む10％エタノール水
溶液（22ml）中で上述の油状物を水素添加し、実
施例１において述べたように精製すると本表題化
合物（0.55ｇ）を油状物として得た。 N.m.r.（300mHz，CDCl₃）：δ＝1.20（3H，ｔ，３
−CO₂CH₂CH₃）；1.25（3H，ｔ，CO₂CH₂
CH₃）；1.8−2.6（4H，ｍ，２×CH₂）；2.4（3H，
ｓ，６−CH₃）；3.4−3.8（7H，ｍ，２×CH₂，５
−CO₂CH₃）；4.1（2H，ｍ，３−CO₂CH₂CH₃）；
4.2（2H，ｑ，CO₂CH₂CH₃）；4.7（2H，ｍ，２−
CH₂Ｏ）；5.4（1H，ｓ，４−Ｈ）；7.0−7.6（4H，
ｍ，ArH）。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝566。 実施例 ４ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−カルバモ
イルブタンアミド）エトキシメチル〕−４−（２
−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン

【化】 カルボニルジイミダゾール（0.36ｇ）を２−
〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−カルボキシブタンアミド）エトキシメ
チル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン（1.0ｇ）の氷
冷したテトラヒドロフラン溶液（20ml）に加え
た。この反応混合物を室温に到達させた後、混合
物を２時間攪拌し、それから1/2時間気体アンモ
ニアで処理した。その後、混合物を蒸発し、その
残留物を10％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル
との間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに２
回抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残留物を
シリカのクロマトグラフイーにより、ジクロメタ
ンに０から５％の濃度勾配のメタノールを加えて
溶出させて精製した。適当な分画をあわせて蒸発
させると２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−カルバモイルブタンアミ
ド）エトキシメチル〕−４−（２−クロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（0.84ｇ）を実質的に純粋な油状物として得
た。 ５％Pd−Ｃ（0.085ｇ）を含む10％エタノール水
溶液（22ml）中の上述の油状物を実施例１におい
て述べたとおりに水素添加した。精製はシリカの
クロマトグラフイーにより、溶出剤として１％の
アンモニアおよび２から10％のメタノールを含む
ジクロロメタンを用いて実施した。本表題化合物
（0.52ｇ）が油状物として得られた。 N.m.r.（300mHz，CDCl₃）：δ＝1.2（3H，ｔ，３
−CO₂CH₂CH₃）；1.6−2.6（4H，ｍ，２×
CH₂）；2.4（3H，ｓ，６−CH₃）；3.4−3.8（7H，
ｍ，２×CH₂，５−CO₂CH₃）；4.1（2H，ｍ，３
−CO₂CH₂CH₃）；4.7（2H，ｍ，２−CH₂Ｏ）；
5.3（1H，ｓ，４−Ｈ）；5.5（1H，br ｓ，NH）；
6.8（1H，br ｓ，NH）；7.0−7.5（4H，ｍ，
ArH）。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝537。 実施例 ５ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−ｎ−ペン
トキシカルボニルブタンアミド）エトキシメチ
ル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン

【化】 ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（“アムロジピン”）（3.93ｇ）、
（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−ｎ−ペントキシカルボニルブタン酸（3.36ｇ）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（2.03ｇ）、１−ハイドロ
キシベンゾトリアゾール（1.43ｇ）およびトリエ
チルアミン（1.07ｇ）の混合物をジクロロメタン
中（60ml）、室温にて18時間攪拌した。蒸発後、
残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルでさら
に３回抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発した。残留
物をシリカのクロマトグラフイーにより、徐々に
増加するメタノール量（０→２％）を含むジクロ
ロメタンで溶出して精製した。適当な分画をあわ
せて蒸発すると２−〔２−（−（Ｓ）−４−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−ｎ−ペントキシカル
ボニルブタンアミド）エトキシメチル〕−４−（２
−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン（4.7ｇ）を実質的に純粋な油
状物として得た。

【化】 ジクロロメタン中（75ml）の上の(a)からの油状
物（2.3ｇ）を室温で２時間気体塩化水素で処理
した。空気を送りこんで過剰の塩化水素を除去し
た後、混合物を蒸発しその残留物を酢酸エチルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して蒸発した。残留物をシリカのクロマト
グラフイーにより、溶出剤として０→４％のメタ
ノールを含むジクロロメタンを用いて精製した。
適当な分画をあわせて蒸発すると本表題化合物
（0.5ｇ）を油状物として得た。 N.m.r.（300mHz，CDCl₃）：δ＝0.9（3H，ｔ，−Ｏ
（CH₂）₄CH₃）；1.2（3H，ｔ，３−CO₂CH₂
CH₃）；1.3（4H，ｍ，−CO₂CH₂CH₂CH₂CH₂
CH₃）；1.5−2.5（6H，ｍ，３×CH₂）；2.4（3H，
ｓ，６−CH₃）；3.2−3.7（7H，ｍ，２−CH₂
OCH₂CH₂，５−CO₂CH₃）；4.1（4H，ｍ，−CO₂
CH₂C₄H₉，３−CO₂CH₂CH₃）；4.7（2H，ｍ，２
−CH₂Ｏ）；5.4（1H，ｓ，４−Ｈ）；7.0−7.6（4H，
ｍ，ArH）。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝608。 実施例 ６ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−アミノ−４−ベンジル
オキシカルボニルブタンアミド）エトキシメチ
ル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン

【化】

【化】 本表題化合物（0.29ｇ）は、アムロジピン
（1.1ｇ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸
（1.0ｇ）（市販されている）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（0.57ｇ）、１−ハイドロキシベンゾトリア
ゾール（0.40ｇ）およびトリエチルアミン（0.30
ｇ）を実施例５の(a)の方法に従つて反応させ、つ
づいて(b)の方法に従つて生じた中間体をジクロロ
メタン中で、気体塩化水素で処理することによ
り、油状物として合成された。 N.m.r.（300mHz，CDCl₃）：δ＝1.2（3H，ｔ，３
−CO₂CH₂CH₃）；1.6−2.6（4H，ｍ，２×
CH₂）；2.4（3H，ｓ，６−CH₃）；3.3−3.8（7H，
ｍ，２−CH₂OCH₂CH₂，５−CO₂CH₃）；4.0
（2H，ｑ，３−CO₂CH₂CH₃）；4.7（2H，ｍ，２
−CH₂Ｏ）；5.1（2H，ｓ，CH₂Ph）；5.4（1H，ｓ，
４−Ｈ）；7.0−7.4（9H，ｍ，ArH）。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝628。 以下の合成法は、前述の実施例で用いられる数
種の出発原料の製造を例示する。 合成法 １ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−メトキシカルボニルブタンアミ
ド）エトキシメチル〕−４−（２−クロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン

【化】 ２−〔２−アミノエトキシメチル〕−４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（1.61ｇ）（“アムロジピン”）、
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−メトキシカルボニルブタン酸（1.28ｇ）〔G.H.
L.ネフケンズ（G.H.L.Nefkens）およびJ.F.ニバ
ード（J.F.Nivard），Rec.Trav.Chim.Pays Bas，
199，83，1964参照〕、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.83ｇ）、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール
（0.59ｇ）およびトリエチルアミン（0.44ｇ）の
ジクロロメタン中（25ml）の混合物を実施例５の
(a)において述べたとおりに、一緒にして反応させ
ると、それ以上精製せずに実施例１および合成法
２において直接使用できる、実質的に純粋な泡状
体として本表題化合物（2.0ｇ）を得た。 合成法 ２ ２−〔２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−カルボキシブタンアミド）エトキ
シメチル〕−４−（２−クロロフエニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン

【化】 1Mの水酸化ナトリウム水溶液（8.75ml）を上
述の合成法１の生成物（2.0ｇ）のジオキサン溶
液（18ml）に添加した。室温で２時間後、混合物
を蒸発し、その残留物を酢酸エチルと1M塩酸と
の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフイーにより、溶出剤としてアンモニア
（１％）および増加するメタノール量（10→15％）
を含むジクロロメタンを用いて精製した。適当な
分画をあわせて蒸発すると、それ以上精製せずに
実施例２，３および４において直接使用できる、
泡状体として本表題化合物（0.97ｇ）を得た。 合成法 ３ （Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−ペントキシカルボニルブタン酸

【化】 ジクロロメタン中（30ml）の（Ｓ）−ベンジル
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルボ
キシブタノエート（５ｇ）（市販されている）、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.35
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（150mg）およ
びｎ−ペンタノール（5.2ｇ）の混合物を18時間
攪拌した。生じたＮ，N′−ジシクロヘキシルウ
レアを過して除去し、液を蒸発させた。残留
物をヘキサンに溶解し、過して液を蒸発する
と、（Ｓ）−ベンジル４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−ペントキシカルボニルブタノエート
（６ｇ）を実質的に純粋な油状物として得た。 ５％Pd−Ｃ（0.41ｇ）を含む10％エタノール水
溶液中（90ml）のこの油状物（4.1ｇ）を実施例
１において述べたとおりに水素添加すると、実施
例５において直接使用できる実質的に純粋な油状
物として本表題化合物（3.36ｇ）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 【化】 （式中、R¹は−OR²または−NH₂であり、R²
   は水素、C₁〜C₆アルキル基、フエニル基あるい
   はベンジル基であり、上記フエニル基およびベン
   ジル基は芳香族環上でC₁〜C₄アルキル基、C₁〜
   C₄アルコキシ基およびハロゲン原子から各々選
   択された１つあるいは２つの置換基により場合に
   より置換されていてもよい） の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。 ２ R²が水素、C₁〜C₆アルキル基、無置換のフ
   エニル基あるいは無置換のベンジル基である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹が−OHである、特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４ 次式(A) 【化】 （式中、Ｒはベンジルオキシカルボニル基およ
   びｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれるアミノ
   基の保護基であり、R¹は特許請求の範囲第１項
   ないし第３項のいずれか１項において定義した通
   りである） の化合物。 ５ 特許請求の範囲第４項記載の式(A)の化合物か
   らアミノ基の保護基Ｒを除去することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
   か１項に記載の式（）の化合物あるいはその薬
   学的に許容される塩を製造するための方法。 ６ アミノ基の保護基Ｒが(a)ベンジルオキシカル
   ボニル基の場合は接触水素化により、(b)ｔ−ブト
   キシカルボニル基の場合は酸を用いた処理によ
   り、Ｒの除去を行う、特許請求の範囲第５項に記
   載の方法。