DE69932180T2

DE69932180T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur schmerzbehandlung

Info

Publication number: DE69932180T2
Application number: DE69932180T
Authority: DE
Inventors: M. Bruce Houston CAMERON; C. Robert Mt. Pleasant ALLEN
Original assignee: Proteome Sciences Inc
Current assignee: Proteome Sciences Inc
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: ATE331809T1; ES2264278T3; US6764831B2; DK1133571T3; WO2000031290A1; EP1133571B1; AU2027600A; MXPA01005154A; US20020086343A1; DE69932180D1; EP1133571A1; WO2000031290A9; CA2351877A1; CA2351877C

Description

1. Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Verfahren und die Verwendung von Kits für die besagten Verfahren gerichtet, um eine objektive Diagnose für den Schmerz, der von einem Patienten erfahren wird, bereitzustellen. Die Erfindung bezieht sich des Weiteren auf verlässliche diagnostische Mittel, die nützlich sind, um die die Wirksamkeit von schmerzlindernden Zusammensetzungen oder Verfahren und das Ausmaß der Linderung, bereitgestellt durch konventionelle Behandlungen, anzuzeigen.
2. Beschreibung des Hintergrunds
Schmerz ist ein bedeutendes Gebrechen (Englisch: Aliment, wohl Ailment), das die Bevölkerung betrifft. Die analgetische Industrie und ihre Werbungen sind ständige Erinnerungen an das Ausmaß des Problems in der Bevölkerung. Von den vielen Typen medizinischer Probleme, die den Schmerz als ein Hauptsymptom mit einbeziehen, ist der chronische Wirbelsäulenschmerz mit seiner überwältigenden Präsenz in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern einer der am schwierigsten zu behandelnden. Es wird angenommen, dass die primären und sekundären Ausgaben, die mit chronischem Wirbelsäulenschmerz verbunden sind, im Durchschnitt $ 100 Milliarden jährlich in den Vereinigten Staaten allein sind. Der kollaterale Verlust an privater und gesellschaftlicher Produktivität, obwohl er nie quantifiziert wurde, wird auch als signifikant angenommen.
Fachleute der Gesundheitsführsorge, die Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen behandeln, erkennen die Grenzen der modernen diagnostischen Verfahren zur Beurteilung chronischer Wirbelsäulenschmerzen. Derzeitige Verfahren zur Beurteilung, wie zum Beispiel die historische und physikalische Untersuchung, Fragebögen, Röntgenaufnahmen, Elektromyelogramme, bildgebende Verfahren und Myelogramme, leiden unter ihren immanenten Limitationen, auf Grund ihrer indirekten Natur. Die Prävalenz von falsch positiven Schmerzindikatoren sowie das Aufkommen von Schmerzmanagementindustrien, wie Kliniken, praktische Ärzte und alternative Behandlungszentren, legen ein Zeugnis von dem Problem und dem Bedarf für objektive und akkurate Labordaten ab.
Eine akkurate Beurteilung der Schmerzen von einem Patienten ist eine Vorraussetzung für eine erfolgreiche Diagnose und Behandlung von chronischen Wirbelsäulenschmerzen. Ohne einen objektiven Standard werden aussagekräftige Vergleiche von verschiedenen Behandlungsprotokollen auf den subjektiven Erinnerungen des Patienten oder oder Mitarbeiter der Gesundheitsführsorge beruhen. Alter, Stress, Gebrechen und Schwäche durch die lange Erkrankung können die Patientenerinnerung beeinflussen. Ferner ist die Patientenselbsteinschätzung von eingeschränktem Wert, weil die Patienten ihre Schmerzintensität nicht immer akkurat oder effektiv kommunizieren. Adjektive wie brennen, scharf, drückend, stechend und unerträglich haben einen eingeschränkten Wert für den Vergleich zwischen Patienten. Letztendlich können die Vergleiche von Patienten mit einem unterschiedlichen sozialen, regionalen, sprachlichen oder kulturellen Hintergrund sein auf Grund der Wahl der Adjektive extrem schwierig.
Trotz der Schwierigkeiten bei der Beurteilung müssen Fachleute der Gesundheitsführsorge, einschließlich von Psychiatern und Psychologen, eine adäquate Beurteilung versuchen und den Schmerz verwalten. Diese Versuche benötigen eine Bestimmung, ob der Schmerz oder der Stress schwer, moderat oder gering ist. Eine typische Diagnose wird auch eine physikalische Untersuchung auf begleitende Merkmale wie Schwitzen, Herzklopfen, unregelmäßigen Herzschlag, Ohnmachtsempfingen, Verschlimmerung des Schmerzes bei tiefem Einatmen, Druck, Hitze oder Kälte beinhalten. Diese Daten zusammen mit anderen klinischen Informationen und der patienteneigenen Beschreibung werden verwendet, um die am besten geeignete Behandlung zu bestimmen.
Solche Schmerzbeurteilungssysteme und die Behandlung sind empirisch und können nur eine grobe Abschätzung der tatsächlichen Schmerzmenge bereitstellen. Die Ungenauigkeiten in der Fähigkeit passende Mengen an Medikamenten zu verschreiben führen zu einer Unfähigkeit eine ordentliche Schmerztherapie bereitzustellen. Die Verschreibung einer zu geringen Medikation, dass heißt eine Untermedikation, wobei eine unangemessene Menge an Analgetika verwendet wird, führt zu unnötigem Leiden, verminderter Mobilität, verlängerten Krankenhausaufenthalten und einer verzögerten Genesung. Die Verwendung einer zu hohen Medikation, dass heißt eine Übermedikation, kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen, möglichen Organschäden, allergischen Reaktionen, Schläfrigkeit, Übelkeit oder einer chemischen Abhängigkeit zu den Analgetika.
Weil die Schmerzdiagnose schwierig und häufig, wenn nicht normalerweise, inakkurat ist, beinhaltet der gewöhnliche Verlauf der Schmerzbehandlung vielfache Arztbesuche. Jeder Besuch beinhaltet das Feedback des Patienten, die Beurteilung der Behandlungswirksamkeit und die periodische Veränderungen in der Dosierung und des Typs der Medikation. Häufige Arztbesuche führen zu einer Zunahme der Gesundheitsfürsorgekosten und einem Produktivitätsverlust, wenigstens zum Teil auf Grund einer nicht adäquaten Schmerzbehandlung (dass heißt einer Über- oder Untermedikation). Darüber hinaus, wenn sich die Verfassung des Patienten auf Grund einer Erhöhung oder Verminderung des Schweregrades verändert, muss eine neue Runde von anfänglicher Medikation, Arztbesuchen, Feedback und Beurteilung begonnen werden, um den Schmerz zu verwalten. Eine akkurate Beurteilung des Schmerzes führt zu verminderten Kosten bei der Gesundheitsführsorge mit zusätzlichen Vorteilen wie einer früheren Patientenentlassung, früherer Mobilisierung und einen vermindertem Vertrauen auf Krankenhaus- und ambulante medizinische Einrichtungen. Folglich gibt es angesichts der Signifikanz und des Ausmaßes der chronischen Wirbelsäulenschmerzen ein lang verspürtes Bedürfnis für einen einfachen, gültigen und verlässlichen Nachweis, der von den Mitarbeitern der Gesundheitsführsorge wird, um den Schmerz des Patienten zu beurteilen.
Schmerz wird als erstes als eine Folge der Stimulation von spezialisierten Nervenzellenden wahrgenommen. Die Stimulation wird durch das Nervensystem zum Hirn weitergeleitet, wo der Patient das Schmerzsignal wahrnimmt. Das Nervensystem, einschließlich dem Hirn, umfasst etwas 100 Milliarden Neuronen. Jedes Neuron ist in einem Netzwerk mit anderen Neuronen verbunden. Im Durchschnitt hat jedes Neuron durch seine axonalen und dentritischen Fortsätze, zehntausend oder mehr Verbindungen zu anderen Neuronen. An den Verbindungen der Neurone sind die Zellmembranen nicht fusioniert, sondern sind durch Spalten getrennt, bekannt als Synapsen. Die Signalweiterleitung von Neuron zu Neuron oder von Neuron zu den Organen (z.B. Muskelzellen, Retinazellen, ect.) geschieht durch chemische Mediatoren, die als Neurotransmitter bezeichnet werden, die in die Synapse freigesetzt werden.
Diese Weiterleitung der Nervenimpulse (Aktionspotential) entlang eines Nervs ist elektrisch und wird als solches in Millivolt gemessen. An den Synapsen jedoch wird das Aktionspotential von der präsynaptischen Membran und der postsynaptischen Membran des empfangenden Neurons über Proteine, bekannt als Neurotransmitter, weitergeleitet. Die Spalten, die zwischen den Neuronen bestehen, und die Spannungs- und Stromlevel der Nervenimpulse verhindern, dass diese Potentiale von einem Neuron zu einem anderen direkt übergehen. Folglich leiten Neurotransmitter die Aktionspotentiale zwischen den Neuronen weiter, sodass die Nervenimpulse über diese intrzellulären Spalten springen können.
Wenn ein Nervenimpuls an der Synapse ankommt, wird dieser Impuls in ein chemisches Signal über die Freisetzung von Neurotransmittern weitergeleitet. Die Neurotransmitter diffundieren schnell durch den intrazellulären Raum, bis sie ihr beabsichtigtes Ziel erreichen – das nächste Neuron oder die nächste Muskelzelle. Dort lösen die Neurotransmitter eine Antwort in der Empfängerzelle aus, die eine Reaktion wie einen Nervenimpuls oder ein Set von intrazellulären Reaktionen induziert (ohne zwangsläufig von einer Veränderung in den elektrischen Eigenschaften begleitet zu werden). Als ein Ergebnis dieses Prozesses wird ein Signal, das als ein Nervenimpuls begann, von einem Neuron zu einem anderen weitergeleitet und entweder verstärkt, inhibiert oder blockiert.
Es wurden bisher etwa fünfzig Neurotransmitter identifiziert. Einige wie Glutamat oder Azetylcholin stimulieren die Weiterleitung des Nervenimpulses und werden als exzitatorisch bezeichnet; andere wie [Gamma]-Aminobuttersäure (GABA) verringern die Nervenimpulsweiterleitung und werden inhibitorisch genannt.
GABA, Glutamat und Azetylcholin (ACh) sind die Haupttransmitter des Hirns. Ein Beweis hat die cholinerge Verwicklung in der antinozizeptiven Wirkung von GABA bestätigt (Kendall D. A., et al., J. Pharmacol. Exper. Therapeutics, 220 (3): 482-7, 1982). Zusätzlich wurde angenommen, dass ACh in die Nozizeption mit, oder in Verbindung mit, den endorphinergen oder serotonergen Systemen involviert ist (Schneck H. J. und Rupreht J., Acta Anaesth. Belg. 40 (3): 219-28, 1989). Dort wird eine enge Beziehung zwischen den cholinergen afferenten Nerven, den Substanz-Patienten-Interneuronen und den serotonergen Rezeptoren angenommen (Feuerstein T. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 354 (5): 618-26, 1996).
Diese absteigenden Verbindungen des Mittelhirns, insbesondere vom Hypothalamus und der Zona Incerta, sind möglicherweise einige der Bestandteile des neuronalen Netzwerks, dass die Nozizeption reguliert (Morrell J.l. et al., J. Comp. Neurol., 201 (4): 589-620, 1981). Es wurde herausgefunden, dass ein absteigendes oder lokales cholinerges Wirbelsäulensystem, zusammen mit dem absteigenden serotonergen und noradrenergen Systemen, in die zentrifugale Hemmung der nozizeptiven Transmission der Wirbelsäule involviert ist (Zhuo M. und Gebhart G. F., Brain Res., 535 (1): 67-78, 1990). Diese Zellen stellen der gesamten retikulären Hirnstammformation eine cholinerge Innervation bereit. Forscher haben herausgefunden, dass die aufsteigenden Fasern zum Thalamus und die absteigenden Fasern in die medulläre retikuläre Formation in die sensomotorische Hemmung involviert sind (Jones B. E., Neuroscience, 40 (3): 637-56, 1991).
Eine weitere Chemikalie, die für die Transmission von Nerveimpulsen wichtig ist, ist das Enzym Serumcholinersterase (SChE). Über die SChE, auch bekannt als Pseudocholinesterase, wurde berichtet, dass sie zunimmt, wenn die neuronale Aktivität des cholinergen Systems des Gehirns durch Schmerz wie chronischem Wirbelsäulenschmerz aktiviert wird (Sadasivudu et al., Neuroscience Research, Band 9, Nr. 2, 1983, Seiten 127-134, Rukmini Devi und Murthy, Neuroscience letters, Band 159, Nr. 1-2, 1993, Seiten 131-134). Mit dieser Aktivierung wird ACh in extrazellulären Räume ausgeschüttet (Kurokawa M. et al., Neuroscience Lett., 209 (3): 181-4, 1996), wo es durch die SChE abgebaut wird (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. New York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Guyton A. C., Basic Neuroscience, In: Anatomy and Physiology, Philadelphia: W. B. Saunders Co., 1987). ACh ist der einzige Neurotransmitter, der vor der Aufnahme in das präsynaptische Neuron für die Synthese hydrolysiert wird; alle anderen werden ohne Degradation aufgenommen (Chen D. und Lee K. H., Biochem. Pharmacol., 49 (11): 1623-31, 1995; Ghelardini C. et al., Life Sc. 58 (25): 2297-309, 1996). Jedoch bei einigem Überschuss wird intaktes ACh im extrazellulären Raum gefunden. Von diesem Überschuss ACh wird angenommen, dass er durch die SChE abgebaut wird (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. New York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Kurosawa M. et al., Neurochem. Int. 21 (3): 423-7, 1992; Scali C. et al., Euro. J. Pharm.; 325 (2-3): 173-80, 1997). Andere Forscher berichten, dass ACh vornehmlich im extrazellulären Raum abgebaut wird (Todorov L. D. et al., Nature 387: 76-9, 1997; Ishii Y. et al., Japanese J. Pharm., 66 (3): 289-93, 1994). Auch die Stimulation von präparierten Ischiasnerven in Katzen produzieren eine sofortige Zunahme der Cholinesterase in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) (Vogt M. et al., Neuroscience 12: 979-995, 1984).
Es wurde berichtet, das eine schädliche Stimulation das ACh in der Großhirnrinde erhöhen kann (Mitchell J. F. J. Physiol., 165: 98-116, 1963; Phillis J. W. Brain Res., 7: 378-9, 1968). Es gibt jedoch auch Berichte, dass Schmerz eine starke neuronale Aktivität (INA für Englisch: intense neuronal activity) überall im ZNS hervorrief und eine diffuse ZNS-neuronale Aktivität mit Schmerzen (Dixon C. E. et al., Neuroscience Lett., 198 (2): 111-4, 1995; Dubovy P. et al., Cellular Molecular Biol., 36 (1): 23-40, 1990; Eisenach J. C. et al., Anes. Anal., 82 (3): 621-6, 1996).
Das cholinerge System ist ein Teil der neuronalen Aktivität. Der Neurotransmitter ACh war der erste, der 1900 identifiziert wurde, und dessen Eigenschaften im Jahr 1925 erkannt wurden. Es wurde herausgefunden, dass das ACh-System weit über das ganze ZNS angelegt ist, und gezeigt, dass es Eigenschaften für die Schmerzverarbeitung hat. In einem synaptischen Spalt wird durch die Cholinesterase ACh in Cholin und Azetat abgebaut, die in dem synaptischen Bereich, gebunden an lokales Kollagen und Glykosaminoglykane, vorhanden ist. Das ACh, welches nicht abgebaut wird, ergießt sich in den extrazellulären Raum und wird durch die SChE abgebaut (Cuadra G. and Giacobini E., J. Pharm. Experimental Therapeutics, 275 (1): 228-36, 1995, Messamore E. et al., Neuropharm. 32 (8): 745-50,1993). Die Injektion von Physostigmin und Heptylphysostigmin in Ratten scheint zu einer Erhöhung des ACh-Levels im extrazellulären Raum zu führen (Cuadra G. und Giacobini E., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 275 (1): 228-36, 1995; Cuadra G. et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 270 (1): 277-84, 1994). Des Weiteren wurde gezeigt, dass Neostigmin die Cholinesterase hemmt und einen extrazellulären ACh-Level hervorruft, der über der Nachweisgrenze liegt (Messamore E. et al., Neuropharm.; 32 (8): 745-50, 1993). Anti-Cholinesterase-Medikamente können die extrazellulären ACh-Level erhöhen und den Cholinesteraselevel erniedrigen (Ishii Y. et al., Japanese J. Pharm., 66 (3): 289-93, 1994). Mit einer Umsetzungsdauer von 150 Millisekunden, was der Hydrolyse von fünftausend Molekülen ACh pro Sekunde entspricht, gehört die Cholinesterase zu den effizientesten Enzymen (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. New York: Oxford University Press, 27-216, 1996).
Die Stimulation des Nucleus basalis Meynert (im englischen Text mit 'Meyert' bezeichnet) erhöht sowohl den kortikalen Blutfluß als auch eine Freisetzung von ACh in den Cortex in Ratten. Diese Stimulation ruft eine messbare Zunahme des extrazellulären ACh's hervor (Kurokawa M. et al., Neuroscience Lett., 209 (3): 181-4, 1996). Die Stimulation der Pfoten von anästhesierten Ratten produziert eine signifikante (p < 0,05) Erhöhnung des extrazellulären ACh's (Kurosawa M. et al., Neurochem. Int., 21 (3): 423-7, 1992).
Es wurde ein Überwachungssystem, eine präventrikuläre Stuktur, in Tieren gefunden, die aus cholinergen Rezeptoren in den Gefäßen der anterioren und intermediären Hypophysenlappen besteht, die als Blut-ACh-lesende Körperchen (BARBS für Englisch: blood ACh reading bodies) bekannt sind (Caffe A. R., Histol. Histopathol., 11 (2): 537-51, 1996). Als ACh in die Oberarmarterie von Menschen injeziert wurde, wurde ein extremer Schmerz ausgelöst (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. New York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Hata T. et al., Japanese J. Pharm. 41 (4): 475-85, 1986). Die BARBS können die Homeostase von ACh im Blut des Gehirns regulieren. Zum Beispiel, wenn viel ACh da ist, wie es durch die neuronale Aktivität geschehen würde, die durch CSP verursacht ist, können die BARBS möglicherweise an die Leber signalisieren, die mit einer homeostatischen Reaktion antwortet, um den Überschuss an ACh aus dem Plasma durch die Erhöhung der SChE zu entfernen.
Früher wurde gezeigt, dass Beschwerden, wie zum Beispiel eine Erkrankung der Leber oder Niere, mit einer Veränderung der Cholinesterase-Levels korrelieren. Folglich existieren zahlreiche Verfahren, die darauf abzielen die Cholinesterase und die Serumcholinesterase zu untersuchen (U.S. Patent Nrn. 3,378,463; 3,433,712; 4,271,310; 4,596,772; 4,861,713 und 5,272,061). Keines davon offenbart jedoch Verfahren zur Bestimmung des Schmerzlevels, der von einem Patienten empfunden wird, durch die Messung des Cholinesterase-Levels.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bewältigt viele der Probleme, Einschränkungen und Nachteile, die mit den derzeitigen Strategien und Ausführungen verbunden sind, und stellt neuartige Verfahren und diagnostische Assays für den Nachweis und die Quantifizierung von Schmerz bereit.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist auf Verfahren zur Diagnostizierung der Schmerzintensität gerichtet, die von einem Patienten empfunden wird, umfassend die Bestimmung der Menge des Serumcholinesterase-Markers in einer biologischen Probe, die von einem Patienten erhalten wurde, worin der besagte Marker mit der Empfindung des Schmerzes korreliert, entsprechend den angefügten Ansprüchen. Diese Verfahren sind nützlich für die Quantifizierung und die Überwachung von entweder akutem oder chronischem Schmerz und besonders nützlich für den Nachweis und die Messung von chronischem Wirbelsäulenscherzen. Die biologischen Proben, in welchen der Marker nachgewiesen werden kann, schließen Blut, Serum, Lymphflüssigkeit, Tränen, Samenflüssigkeit, intrazelluläre Flüssigkeit, intestinale Flüssigkeit, Zerebrospinalflüssigkeit, Schweiß, Urin und Speichelflüssigkeit ein. Der Nachweis umfasst die Bestimmung der Markermenge in der Probe oder der Marker kann isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung kann durch elektrophoretische Separation wie eine Polyacrylamidgelelektrophorese durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf Verfahren zur Bestimmung der Schmerzintensität gerichtet, die von einem Patienten empfunden wird. Diese Verfahren umfassen das Entnehmen einer biologischen Probe aus einem Patienten, die den Serumcholinesterase-Marker enthalten kann, dessen Anwesenheit, Abwesenheit oder Quantität mit der Schmerzintensität, die von einem Patienten empfunden wird, korreliert. Die Menge an Marker in der Probe wird unter Verwendung von zum Beispiel einem ELISA oder anderen Nachweis- oder Quantifizierungswerkzeugen bestimmt und die Schmerzintensität, die von dem Patienten empfunden wird, objektiv bestimmt, basierend auf der Markermenge in der Probe. Die relative Menge der Cholinesterase in der Probe wird bestimmt und mit der Menge an Cholinesterase in einer Kontrollprobe verglichen, die von einem Subjekt ohne Schmerz erhalten wurde. Der Patient und das Kontrollsubjekt können dieselbe Person oder verschiedene Leute oder Gruppen von Individuen sein.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf Verfahren zur Bestimmung der Schmerzintensität gerichtet, die von einem Patienten empfunden wird, wobei die Menge der Cholinesterase in einer Körperflüssigkeitsprobe, erhalten aus einem Patienten, bestimmt wird. Solche Verfahren sind insbesondere für den Nachweis und die Quantifizierung von chronischen Schmerzen wie chronische Wirbelsäulenschmerzen nützlich.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf Verfahren zur Bestimmung der Effizienz einer Schmerzbehandlung gerichtet. Diese Verfahren umfassend die Bestimmung der Schmerzschwere in dem Patienten durch die Bestimmung der Menge an Cholinesterase-Marker in einer ersten biologischen Flüssigkeitsprobe, die von einem Patienten erhalten wurde. Nachdem die gewünschte Behandlung an den Patienten verabreicht wurde, wird nochmals die Schmerzschwere in dem Patienten bestimmt, indem die Markermenge in einer zweiten biologischen Flüssigkeitsprobe bestimmt wird, die von dem behandelten Patienten erhalten worden ist. Durch den Vergleich der ersten Schmerzschwere mit der zweiten Schmerzschwere, basierend auf den relativen Markermengen in den Proben, kann eine objektive Einschatzung der Behandlungswirksamkeit bestimmt werden. Solche Verfahren können auch für die Targetvalidierung bei der Bestimmung des am besten geeigneten Targets in der Gesamtbehandlung des Schmerzes verwendet werden, der von einem Patienten empfunden wird.
Es können diagnostische Kits für die Bestimmung der Schmerzschwere in einem Patienten verwendet werden. Diese Kits umfassen wenigstens ein Mittel, das mit dem Schmerzmarker reagiert, dessen Anwesenheit in der biologischen Probe mit dem Schmerzempfinden in einem Patienten korreliert, aus welchem die Probe entnommen wurde. Zum Beispiel können Kits eine Vielzahl von Antikörpern enthalten, die spezifisch gegen den Marker reagieren oder spezifisch an ihn binden. Diese Antikörper können polyklonal, monoklonal oder einfach Antikörperfragmente sein. Diese Mittel können auch Substrate sein, wenn der Marker ein Enzym ist. Substrate, die als ein Cholinesterase-Marker verwendet werden können, schließen ACh und ACh-Analogons, ein Protein, das durch die Cholinesterase geschnitten werden kann, 4-Chlor-2-methylanilin und die Kombinationen aus diesen Substanzen ein.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird zum Teil in der Beschreibung, welche folgt, dargelegt und zum Teil durch diese Beschreibung klar werden.
Beschreibung der Zeichnungen
1 Unterschiede in den Mittelwert anfänglichen SChE-Level in vier Untersuchungsgruppen.
2 Präoperative VAS zu den mittleren SChE-Leveln in den Gruppe 1-Fällen.
3(A) Korrelation der VAS mit der SChE.
3(B) Präoperative und post-anästhetische Induktion der SChE-Level in CSP-Patienten und chirurgischen Kontrollen.
3(C) Präoperative SChE-Level zu postinduktion-SChE-Leveln in CSP-Patienten und chirurgischen Kontrollen.
3(D) Mittelwerte der präoperativen SChE-Level und postinduktion-SChE-Level in CSP-Patienten.
4 Mittelwerte der SChE-Level in versehrten Patienten und CSP-Patienten.
5 Präoperative SChE-Level zu postinduktion-SChE-Leveln in CSP-Patienten.
6 Präoperative SChE-Level zu postinduktion-SChE-Leveln in CSP-Patienten mit präoperativen Leveln größer als 1272.
7 Präoperative SChE-Level zu postinduktion-SChE-Leveln in CSP-Patienten mit präoperativen Leveln kleiner als 1272.
8 Präoperative zu intraoperativen SChE-Leveln in CSP-Fällen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie hierin ausgeführt und allgemein beschrieben, ist die vorliegende Erfindung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, auf verlässliche und reproduzierbare Verfahren und diagnostische Nachweise gerichtet, die eine objektive Bestimmung von Schmerz oder Stress, welcher durch einen Patienten erfahren werden, gerichtet.
Schmerz, welcher die gesamte Population zu der ein oder anderen Zeit betrifft, kann entweder oder sowohl als auch chronisch oder akut sein. Obwohl Schmerz am häufigsten ein Symptom einer Funktionsstörung ist, kann er auch eine Fehlfunktion in oder von sich selbst sein. Wirbelsäulenverletzungen sind besonders nahe mit chronischem Schmerz verbunden, aber andere Fehlfunktionen, wie systemische Infektionen, Arthritis und Krebs sind auch Ursachen für chronische Schmerzen. Die Behandlung von Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, beinhaltet typischerweise die Verabreichung einer analgetischen Medikation. Analgetika lindern den Schmerz durch eine Veränderung der Empfindung des Patienten auf nozizeptive Stimuli, ohne eine Anästhesie oder einen Bewusstseinsverlust hervorrufen. Obwohl es einige Anstrengungen gegeben hat objektive Indikatoren für den Schmerz zu finden zu, sind diese Anstrengungen durch die Probleme mit der genetischen Variabilität und den Variationen auf Grund des Schmerzwahrnehmung eines Individuums erschwert. Eine Studie stellte einen objektiven diagnostischen Test für eine periphere Nervenschädigung bereit, die chronische Rückenschmerzen verursacht. Das U.S. Patent Nr. 5,364,793 und das U.S. Patent Nr. 5,583, 201 beschreiben ein Akute-Phase-Protein, Apolipoprotein E, von dem ursprünglich angenommen wurde, dass es mit einer Schädigung korreliert, die durch eine periphere Nervenschädigung verursacht wird, die chronische Rückenschmerzen verursacht (Vanderputten, D. M. et al., Applied Theoretical Electrophoresis, 3: 247-252, 1993). Es wurde später herausgefunden, dass diese Korrelation statistisch nicht für die klinische Verwendung signifikant war. Folglich ist es sehr schwierig akkurat und objektiv den Schmerzlevel von einer anderen Person zu beurteilen.
Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass eine Bestimmung der Schmerzwahrnehmung eines Patienten durch die Quantifizierung eines biologischen Markers erreicht werden kann, der nahe mit der Intensität von diesen Schmerzes korreliert. Durch die Bestimmung des Levels von diesem Marker in einer Probe, die von einem Patienten erhalten wurde, kann eine akkurate Beurteilung der Schmerzintensität gemacht werden und dadurch eine angemessene Behandlung initiiert werden. Zusätzlich sind zum Teil die Probleme mit dem Schmerztyp und der Schmerzintensität, die von einem einzelnen Patienten empfunden wird, bewältigt worden, indem ein einzelnes Individuum über die Zeit verfolgt wurde. Auf diese Weise wurde die Schmerzwahrnehmung vollständig individualisiert und war für jede Person konsistent, wobei Komplikationen, die mit der genetischen Variabilität assoziiert sind, zunichte gemacht wurden. Folglich wurde zum ersten Mal eine Korrelation zwischen einem Marker und Schmerzen akkurat und reproduzierbar realisiert.
Der Schmerz, der tatsächlich für die Schwere gemessen wird, kann entweder oder sowohl als auch ein chronischer oder akuter Schmerz sein. Typische Ursachen für akuten Schmerz schließen zum Beispiel invasive und chirurgische Verfahren an einem Patienten ein, Stress, Infektionen, Fleischwunden, gewaltsame Verletzungen und Kombinationen davon ein. Chronischer Schmerz ist typischerweise mit Wirbelsäulenverletzungen und -fehlfunktionen assoziiert, wie eine Bandscheibenhernie oder ein Bandscheibenvorfall und ein chronisches Wirbelsäulensyndrom. Chronischer Schmerz kann auch durch Bedingungen wie Krebs, systemische Infektionen, Stress, Arthritis und Kombinationen aus diesen verursacht werden. Chronische Rückenschmerzen können in Schmerzen oberhalb der Halswirbel oder Nackenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich oder Schmerzen im unteren Rückenbereich unterteilt werden, wobei jeder davon ein ausstrahlender Schmerz sein kann, der sich selbst in anderen Bereichen des Körpers manifestiert.
Um Marker zu identifizieren, die mit Schmerz assoziiert sind, wird eine biologische Probe, vorzugsweise eine Serumprobe, aus einem Patienten entnommen. Die Peptide und Proteine innerhalb der Probe werden zum Beispiel mittels Elektrophorese in einem polymeren Gel oder einem anderen Geltyp aufgetrennt, um potentielle Marker ausreichend aufzugetrennen und zu unterscheiden. Die Gelelektrophorese an sich ist im Stand der Technik gut bekannt und umfasst eine Vielzahl von Techniken. Eine eindimensionale nicht-denaturierende Elektrophorese trennt Proteine basierend auf den kombinierten Effekten aus Ladung und scheinbarer Größe auf. Sie kann auch verwendet werden, um Proteine auf der Basis ihrer isoelektrischen Punkte in einem Medium zur isoelektischen Fokussierung aufzutrennen. Eine zweidimensionale Gelelektrophorese trennt die Proteine basierend auf ihrem isoelektrischen Punkt und ihrer Größe auf. Eine zweidimensionale Gelelektrophorese kann zum Beispiel durchgeführt werden, wo die Auftrennung in der ersten Dimension auf dem isoelektrischen Punkt (d.h. der isoelektrischen Fokussierung) basiert und die Auftrennung in der zweiten Dimension auf der Größe (d.h. denaturierende Gelelektrophorese). Es kann irgendeine Elektrophoresetechnik, die im Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden, wie gestapelte Gele (Englisch: stacked gels), Gradientengele, Pulsfeldgelelektrophorese, und eine Gelelektrophorese in orthogonal alternierenden Feldern (Englisch: orthogonal pulsed alactrohporesis). Andere Verfahren zur Trennung von Proteinen, wie zum Beispiel eine Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie und dergleichen, können auch verwendet werden. Zum Beispiel kann das Serum durch eine Kapillarelektrophorese aufgetrennt werden und jede resultierende Fraktion direkt analysiert werden. Alternativ kann jede Kapillarelektrophorese-Fraktion auf einem Absorptionsmaterial wie einem Gel oder Papier immobilisiert werden, und sie, während sie immobilisiert ist, zur Reaktion gebracht und analysiert werden.
Um potentielle Schmerzmarker innerhalb des polymeren Gels zu identifizieren, wird das Gel mit einem Diazoniumsalz und einem Substrat für eine gewisse Zeit reagiert, um eine unlösliche Diazonium-Komplex-Bande zu bilden. Nach der Bildung der Diazonium-Komplex-Bande wird das Gel mit einem Stoppreagenz behandelt und die Menge an Diazonium-Komplex gemessen. Ein bevorzugtes Diazoniumsalz ist FAST Red TR (4-Chlor-2- methylanilin, Sigma, St. Luis, MO). Es können andere Diazoniumsalze verwendet werden. Ein bevorzugtes Stoppreagenz ist Essigsäure. Andere Stoppmittel, die verwendet werden können, schließen andere Carboxylsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Zitronensäure ein. Die Menge an verwendetem Stoppmittel ist eine Funktion aus der Stärke des Stoppmittels und der Dauer der Behandlung. Die Stärke des Stoppmittels kann durch andere Faktoren wie zum Beispiel die Reaktionstemperatur, die Dichte des Polymergels und die Bewegungsfrequenz beeinflusst werden. Wenn Essigsäure als ein aktiver Bestandteil in einem Stoppmittel verwendet wird, dann kann das Stoppmittel zwischen 2% und 50% Essigsäure, vorzugsweise 5% und 25% Essigsäure und besonders vorzugsweise etwas 10% Essigsäure enthalten. Banden, deren Anwesenheit, Abwesenheit oder Intensität mit dem Schmerz korrelieren, können leicht visuell identifiziert werden.
Die Menge der enzymatischen Aktivität oder einfach die Proteinmenge in der Bande können durch die Analyse der Menge an immobilisiertem Produkt in den Polymergelen bestimmt werden. Während irgendein Verfahren für die Bestimmung der Menge an immobilisiertem Produkt verwendet werden kann, ist die optische Analyse ein bevorzugtes Verfahren. Beispiele für optische Analysen schließen einen visuellen Vergleich der Proben mit bekannten Kontrollen, das Scannen der optischen Dichte bei verschiedenen Wellenlängen (d.h. Densitometrie) und das Scannen der optischen Dichte in weißem Licht ein. Das Polymergel kann vor der optischen Analyse getrocknet werden. Das Trocknen von Polymergelen ist eine gut bekannte Technik und kann zum Beispiel die Fixierung des Gels auf einem flachen Substrat wie Glas, Papier oder einem Polymerblatt und das Entfernen der Flüssigkeiten aus dem Gel mittels Hitze, Vakuum oder in einem Strom aus trockenem Gas oder Luft beinhalten. Die Menge der enzymatischen Aktivität oder die Proteinmenge kann manuell oder am Computer quantifiziert werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf ein Verfahren zur Bestimmung der Schmerzintensität gerichtet, die von einem Patienten empfunden wird, indem die Serumcholinesterase (d.h. ein biologischer Marker, der mit der Schmerzwahrnehmung korreliert) in einer Flüssigkeitsprobe quantifiziert wird, die einem Patienten während dem schmerzhaften Vorfall entnommen wurde. Die Körperflüssigkeitsproben schließen zum Beispiel Zerebrospinalflüssigkeit, Blut, Plasma, Serum, Speichelflüssigkeit, Lymphflüssigkeiten, Tränen, Samenflüssigkeit, Sinus, Schweiß, Urin oder Kombinationen aus diesen Proben ein. Die Probe kann sofort verwendet werden oder zum Beispiel mittels Kühlung, Einfrieren oder einer anderen Techniken, welche den Marker für die spätere Analyse konservieren, aufbewahrt werden. Die Markermenge in der konservierten oder frischen Probe wird dann quantifiziert und mit einem Standard verglichen. Der Standard kann für einen Patienten, eine Patientenpopulation, wie eine Rasse, ein Geschlecht oder ein ethischer Hintergrund oder einfach für eine zufällige oder ausgewählte Gruppe von Individuen individualisiert sein. Nach dem Vergleich wird dir Markerqualität in der Probe mit einem objektiven Schmerzintensitätslevel korrelieren, der von dem Patienten zu dem Zeitpunkt der Probenentnahme empfunden wurde. Durch diese Information kann dem Patienten die korrekte Menge und der korrekte Medikationstyp verabreicht werden, um diesen Schmerz zu behandeln, welcher auch überhaupt keine Medizin sein kann.
Um die Durchführung eines Assays zur Schmerzmessung zu unterstützen, wobei die Verfahren und Kits, die hierin beschrieben werden, verwendet werden, können Standardenzymlevel aufgezeichnet werden, wobei normale Kontrollen verwendet werden. Eine normale Kontrolle ist ein abgestimmtes Subjekt, das nicht an der schmerzhaften Funktionsstörung leidet, die der Patient ausweist. Ein abgestimmtes Subjekt ist idealer Weise der Patient oder die Patientin selbst zu einem Zeitpunkt, wo er oder sie derzeit keinen Schmerz empfindet, oder eine Person mit demselben Geno- oder Phänotyp (z.B. Alter, Geschlecht, physische Konstitution, ect.), wie der Patient – ein identischer Zwilling, der nicht an dieser Störung leidet. Ein weiteres bevorzugtes abgestimmtes Subjekt ist der Patient selbst, bevor er an der schmerzhaften oder anstrengenden Funktionsstörung leidet. Wenn eine ideale normale Kontrolle nicht verfügbar ist, kann die normale Kontrolle durch das Entnehmen und Zusammenschließen von Daten von Subjekten hergestellt werden, die nahe an den Patienten angepasst sind.
Es kann eine Datenbank, vorzugsweise eine Computerdatenbank, mit Standardenzymleveln von Subjekten mit und ohne Schmerz hergestellt werden. Die Datenbank kann organisiert werden, um allgemeine Aufteilungen von Patientenmerkmalen bereitzustellen, mittels des gemessenen Schmerzmarkers oder irgendeinem anderen identifizierbaren Merkmal. Das Enzymprofil eines Patienten kann mit dieser Datenbank verglichen werden, um die relative Schmerzmenge, die von einem Patienten empfunden wird, im Vergleich zu anderen bekannten Schmerzprofilen zu bestimmen.
Es können diagnostische Kits verwendet werden, um die Schmerzlevel, die von einem Patienten empfunden werden, zu beurteilen oder zu überwachen. Die Kits umfassen Mittel, die mit der Serumcholinesterase interagieren können. Vorzugsweise sind die Mittel Antikörper, die gegen eines oder mehrere Epitope des Markers reaktiv sind oder spezifisch daran binden. Diese Antikörper können polyklonale oder monoklonale Antikörper oder Teile von Antikörpern sein, wie die Teile, die an den Marker binden. Die Mittel können auch enzymatische Substrate sein. Die Reaktion des Enzymmarkers mit dem Substrat ist durch die Produktion eines Produktes nachweisbar, welches selbst nachweisbar ist oder mit einer nachweisbaren Markierung markiert ist. Zum Beispiel können Kits, die ein Substrat umfassen, mit biologischen Proben reagiert werden, die die SChE enthalten. Die Reaktion des Substrats mit der Cholinesterase bildet ein Produkt. Die Menge des verbleibenden Substrats oder die Menge des produzierten Produkts wird vor und nach der Kontaktierung der biologischen Probe überwacht. Die Tests können kompetitiv oder nicht-kompetitiv sein, beide sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Entweder ist das Substrat oder das Produkt nachweisbar, was eine Quantifizierung der Enzymmenge in der Probe und eine Abschätzung der Markermenge in dem Patienten erlaubt. Die Markermenge im Körper wiederum stellt eine objektive Bestimmung der Schmerzintensität bereit, die von einem Patienten empfunden wird. Marker wie Antikörper können an einem festen Träger fixiert sein und auf eine Weise fixiert sein, die eine quantitative Beurteilung der Quantität oder der relativen Quantität dieses Markers in der Probe bereitstellt. Feste Träger, die verwendet werden können, schließen Stäbe, Löcher (Englisch: wells) oder andere Strukturen, die aus Plastik oder einem anderen inerten Material zusammengesetzt sind, ein.
Es können Kits verwendet werden, um die effektive Behandlung, die an einen Patienten für die für die Verbesserung oder die vollständige Befreiung vom Schmerz, der von dem Patienten empfunden wird, verabreicht werden soll, akkurat zu bestimmen. Die kann entscheidend wichtig sein, wenn die Behandlung eine analgetische Medikation beinhaltet, wo die Über- oder Untermedikation eines Patienten ein ernsthaftes Risiko oder Problem ist. Es ist gut etabliert, dass übermäßige oder unzureichende Dosierungen von Analgetika und auch übermäßiger Schmerz eine Verstörtheit hervorrufen und die Leistungsfähigkeit beeinträchtigen können. Solche Patienten schließen Individuen mit Fehlfunktionen und Behinderungen, die mit Schmerz assoziiert sind, ein, Kandidaten für chirurgische Verfahren und Leute mit Verantwortlichkeiten, die die öffentliche Sicherheit beinhalten oder die in gefährlichen Berufen beschäftigt sind. Eine objektive Messung des Schmerzes erlaubt ein akkurates und schnelles Schmerzmanagement, ohne mögliche Nebenwirkungen durch übermäßige oder unzureichende Analgetika. Viele solcher Analgetika, deren Wirkungen auf Individuen und Gruppen von Individuen akkurat und quantitativ bestimmt werden können, schließen zum Beispiel Aspirin (Azentylsalizylsäure)), Acetaminophem, Kodein, Morphium, Butorphanol, Diperon, Fenoprofen, Fentanyl, Banamin und viele andere ein, einschließlich der Kombinationen von diesen Medikamenten. Die Behandlungen, die unter Verwendung der Kits der Erfindung gemessen werden können, schließen weniger konventionelle Modalitäten wie zum Beispiel schmerzbefreiende Vorrichtungen und sogar grundlegendere Behandlungen wie zum Beispiel Körperübungen ein. Als eine objektive Bestimmung kann die Menge der Behandlung akkurat bestimmt werden, die nötig ist, um den Schmerz, der von einem Patienten empfunden wird, zu lindem oder einfach zu reduzieren und die Behandlung wirksam angewendet werden. Kits sind besonders nützlich für die Behandlung ernsthaft kranker Patienten, einschließlich von Komatose- oder nicht-ansprechbare Patienten, Kleinkindern und Tieren, zum Beispiel Pferden, Haustieren wie Hunden und Katzen, Zootieren wie Elephanten, Zebras, Rhinozerossen, Giraffen, Bären, Löwen und Tigern und fast jedes andere Tier.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf ein Verfahren gerichtet, um die Wirksamkeit eines Analgetikums in einem Patienten entsprechend den beigefügten Ansprüchen zu bestimmen. In einer Ausführungsform wird eine anfängliche Messung eines Markers, der mit Schmerzen assoziiert ist, unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung gemacht. Nach der Bestimmung der Schmerzschwere wird dem Patienten ein Analgetikum verabreicht. Nachdem eine angemessene Zeit abgewartet wurde, damit das Analgetikum seine Wirkung entfalten konnte, wurde eine zweite Schmerzmessung vorgenommen. Es kann ein Vergleich zwischen der anfänglichen Schmerzmessung und der zweiten Schmerzmessung gemacht, um die Wirksamkeit des Analgetikums zu bestimmen. In einer weiteren Ausführungsform kann dieses Verfahren angewendet werden, die Wirksamkeit von einer Modalität eines chirurgischen Verfahrens zu bestimmen. Es ist Operateuren gut bekannt, dass es eine Auswahl an chirurgischen Optionen gibt bei der Behandlung von zum Beispiel chronischen Wirbelsäulenschmerzen gibt. Diese Optionen können eine chirurgische Intervention unter Verwendung von Schrauben- und Trägergesicherten Knochen, Implantaten aus elektrischen und mechanischen Vorrichtungen oder eine Knochentransplantation einschließen. Ein kritischer Informationsfaktor bei der Wahl der geeigneten Option liegt darin objektiv zu bestimmen, welche Option die größte Verminderung des empfundenen Schmerzes bereitstellt, und auch das Verfahren selbst zu bestimmen, welches den geringsten Schmerz und schnellst mögliche Genesung induzieren würde. Durch die Bestimmung der Schmerzmenge, die zu irgendeiner gegebenen Zeit empfunden wurde, kann der Operateur akkurat die Wirksamkeit von der Behandlung und die Unannehmlichkeit, die mit der Behandlung assoziiert ist, beurteilen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf ein Verfahren zur Bestimmung der Schmerzschwere von einer schmerzhaften Funktionsstörung gerichtet, wie zum Beispiel chronische Wirbelsäulenschmerzen in einem Patienten. In dem Verfahren wird eine Körperflüssigkeit wie Blut oder Serum aus einem Patienten entnommen. Die Körperflüssigkeit wird hinsichtlich einer biochemischen Aktivität untersucht, die die Schmerzschwere der schmerzhaften Funktionsstörung des Patienten anzeigt. Der Level der biochemischen Aktivität wird verwendet, um die Schmerzschwere der schmerzhaften Funktionsstörung des Patienten zu bestimmen. Die untersuchte biochemische Aktivität ist die der SChE. Es wurde gezeigt, dass die neuronale Aktivität des cholinergen Systems des Gehirns ansteigt, wenn das Gehirn durch zum Beispiel chronischen Wirbelsäulenschmerz aktiviert wird. Mit dieser Aktivierung ergießt sich ACh in die extrazellulären Räume, wo es durch die SChE abgebaut wird. Es gibt zwei ChE: eine wirkt an dem Molekül des synaptischen Spalts, das andere ist die SChE, die auf das ACh wirkt, welches sich in den intrazellulären Raum ergießt. Ungleich vieler anderer Neurotransmitter wird ACh nicht reabsorbiert sondern hydrolysiert. Folglich produziert der Überlauf einen Bedarf für die SChE und folglich nimmt die SChE zu, vermutlich als ein Signal für die Leber. Obwohl Einige annehmen, dass die meiste ACh-Hydrolyse im extrazellulären Raum ist, ist es die Zunahme der neuronalen Aktivität, hervorgerufen durch den Schmerz, der den Bedarf für die SChE und deshalb die erhöhte Anwesenheit von ACh (z.B. im dem ZNS) und der SChE (z.B. in den Körperflüssigkeiten) hervorruft, was diese biologischen Bestandteile zu objektiven Schmerzmarkern macht.
Um die Schwere einer schmerzhaften Funktionsstörung zu bestimmen, kann die biologische Aktivität mit einem Standard oder einer Kontrolle verglichen werden. Eine Kontrolle kann ein abgestimmtes Subjekt sein. Ein abgestimmtes Subjekt meint ein Subjekt, das mit dem Patienten so weit wie möglich übereinstimmt, das aber nicht an derselben schmerzhaften Konstitution leidet. Zum Beispiel kann ein abgestimmtes Subjekt der Patient oder eine Person desselben Alters, Geschlechts oder mit derselben physischen Konstitution wie der Patient sein. Vorzugsweise hat das abgestimmte Subjekt denselben oder einen ähnlichen Phänotyp (d.h. eines oder mehrere derselben oder ähnlichen Merkmale von Größe, Gewicht, Alter, Geschlecht, medizinischer Geschichte, ect.) wie der Patient und kann dieselben oder verschiedene Beschwerden (Englisch: aliment, wohl ailment gemeint) haben. Dass heißt, wenn der Patient an Diabetes und Alkoholismus leidet, dann sollte das angepasste Kontrollsubjekt auch an Diabetes und Alkoholismus leiden. Eine Kontrolle, die ein perfekt angepasstes Subjekt ist, ist schwierig zu finden und es können zusammengefasste Daten von eine Zahl von Kontrollsubjekten verwendet werden, die dem Patienten ähnlich sind.
Weitere Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung sind zum Teil in der Beschreibung, die folgt, dargelegt und zum Teil klar ersichtlich aus dieser Beschreibung.
Beispiele
Beispiel 1 Auswahl der Subjekts
Um zu bestimmen, ob es einen statistisch signifikanten Zusammenhang der SChE-Level mit den Schmerzen von chronischen Wirbelsäulenschmerzen gibt, wurden die SChE-Level von Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen überwacht. Chronischer Wirbelsäulenschmerz ist definiert als Wirbelsäulenschmerz und ein Leiden von mehr als sechs Monaten Dauer. Derzeitig gibt es keine objektive Entdeckung im Labor, die die SChE mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen korreliert.
Von allen Patienten und Kontrollfreiwilligen in dieser Studie wurden Einverständniserklärungen erhalten. Es waren 96 Subjekte, die in vier Gruppen untersucht wurden: Gruppe 1 umfasste 55 Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen, 37 Männer und 18 Frauen mit einem Alter zwischen 20 bis 81 Jahren und einem Gruppenaltersdurchschnitt von 51 Jahren. Die Patienten in dieser Gruppe unterzogen sich einer Operation für die chronischen Wirbelsäulenschmerzen. Gruppe 2 umfasste 11 chirurgische Kontrollen, sechs Frauen und fünf Männer, mit einem Alter zwischen 27 bis 70 Jahren und einem Gruppenaltersdurchschnitt von 52 Jahren. Die Patienten in dieser Gruppe wurden für ein schmerzloses Problem operiert (z.B. ein Face-Lift) und es gab andere Fälle, die keine Schmerzen hatten; Gruppe 3 umfasste neun legal versehrte Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen, sieben Männer und zwei Frauen. Die Gruppe 3 hatte ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und eine Spanne von 48-58 Jahren, welche eine Kompensation oder Sozialversicherungszahlungen für mehr als ein Jahr erhielten, die aber ansonsten gesund waren. Die Gruppe 4 umfasste 21 gesunde schmerzfreie Kontrollen, 11 Männer und 10 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 45 und einer Spanne von 22-65 Jahren.
Subjekte, die unkooperativ oder schwanger waren, und Patienten, die ernsthafte, allgemeine Erkrankungen zeigten, andere Traumata oder nicht normale Konstitutionen, welche die Muskeln oder das Hirn involvierten, wurden in diese Studie nicht eingeschlossen.
Beispiel 2 Handhabung der Proben
In den meisten Fällen wurde Blut direkt aus der antecubital fossa eines Patienten entnommen. In manchen Fällen wurde das Blut aus einer intravenösen (IV) Leitung entnommen, wenn der Patient für ein anderes Verfahren im Krankenhaus war. Es wurden 5 ml Blut in ein Glasfläschchen gegeben (VACUTUBE^TM; Bectol-Dickenson, Franklin Lakes, NJ) und für 15 Minuten bei Raumtemperatur koaguliert. Nach der Koagulation wurde das Blut bei etwa 783 × g (2500 RPM) für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Serum wurde unter Verwendung einer Glaspipette in ein Aufbewahrungsröhrchen transferiert und innerhalb einer Stunde in einem –20°C-Gefrierschrank gegeben. Für eine Langzeitaufbewahrung wurde das Serum in einem –70°C-Gefrierschrank eingefroren.
Beispiel 3: Analyse der Serumcholinersterase
Der SChE-Level wurde durch ein kommerzielles Labor bestimmt, wobei das folgende Verfahren verwendet wurde. Kurz, es wurden 20 Mikroliter Serum mit 40 Mikroliter einer 25% (w/v) Saccharoselösung, die 10 mM Tris-Formiat mit einem pH 9,0 enthielt, gemischt. Es wurden 3 Mikroliter in jedes Loch einer vertikalen Polyacrylamid-Platte (Englisch: polyacrylamide slab) gegeben. Das verwendete Polyacrylamidgel war ein 6,5 Prozent T, 5,0 Prozent C Gel. Die Elektrophorese wurde unter Verwendung eines diskontinuierlichen Sulfat-Borat-Puffersystems durchgeführt. Im Anschluss an die Elektrophorese wurde das Gel in 96 ml 0,2 M Tris-Chlorid, pH 6,6, in der Anwesenheit von FAST Red TR (4-Chlor-2-Mathylanilin, Sigma, St. Louis, MO) als das Diazoniumsalz für 5 Minuten gegeben. Es wurden 4 ml eines 1,0% Natrium-alpha-naphtylazetats in einem Azentonlösungsmittel zugegeben und die Reaktion für zehn Minuten bei Raumtemperatur unter konstanter Bewegung durchgeführt.
Die Ergebnisse wurden analysiert, wobei veröffentlichte Verfahren verwendet wurden (Allen R. C. In: Allen R. C. und Maurer H. R., ed. Polyacrylamide Gel Electrophoresis and Isoelectric Focusing. Berlin: de Gruyter, 287-97 (1974); Allen R. C. und Moore D. J. Anal Biochem., 16: 457-62 (1966); Allen R. C. et al., J. Histochem. Cytochem., 13: 249-53, 1965). Kurz, die Reaktion wurde mit 10% Essigsäure gestoppt und die resultierenden unlöslichen Diazoniumkomplexbanden der Esteraseaktivität durch eine quantitative Mikrodensitometrie analysiert, wobei eine CCD-Vorrichtung, gekoppelt an einen Macintosh 8660 Computer, verwendet wurde. Die Verarbeitung und die Analyse der digitalen Muster wurde mittels Computeranalyse durchgeführt. Die densitometrischen Ergebnisse sind als Aktivitätseinheiten pro 3 μl Probe gezeigt, direkt aus dem integrierten Bereich unter der Kurve jedes Peaks in Pixel.
Beispiel 4: Analyse der Ergebnisse
Von den Ergebnissen aus Beispiel 3 wurde nur die Hauptserumesterase gemessen, welche Eserin-sensitiv ist. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den präoperativen SChE-Leveln von Männern und Frauen bei entweder den Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen (Männer = 1383; Frauen = 1252) oder bei den normalen Kontrollen (Männer = 904 +/– 139,9) (Frauen = 978,9 +/– 82,8), obwohl die Level der Männer in der Schmerzgruppe höher waren. Dieses Ergebnis stand im Gegensatz zu veröffentlichten Berichten (Allen R. C. und Moore D. J., Endocrinology, 78: 655-60, 1966; Los L. E. et al., Drug Metabolism & Disposition, 24 (1): 28-33, 1996; Tuovinen K. et al., General Pharmacol., 29 (3): 333-5, 1997). Der Mittelwert von 21 Kontrollen war 941+/–110. Jeder Patient wurde auf einer einzelnen Reihe laufen gelassen, um integrale Variationen in der Esteraseaktivität zu eliminieren. Die Kontrollwerte von einer einzigen Serumprobe auf 33 separaten Gelen war 901,1 +/– 50,5 Einheiten, ausgedrückt als der integrierte Bereich unter der Kurve jedes Peaks in Pixel. Das Alter war kein signifikanter Faktor bei den präoperativen SChE-Leveln. Über 60 Jahren war der mittlere Level 1335; unter 60 Jahren war er 1350.
Der mittlere präoperative SChE-Level (1341) der Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen war signifikant höher als: 1) der präoperative mittlere SChE-Level (1180) bei den chirurgischen Kontrollen (p = 0,010); 2) der mittlere SChE-Level (941) der normalen Kontrollen (p < 0,001); und 3) der Mittelwert (1184) der versehrten Patienten (p = 0,010). Diese Ergebnisse sind in 1 aufgetragen, welche die signifikanten Unterschiede zwischen den rpächirurgischen SChE-Leveln der Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen und den Kontrollen zeigt, und zwischen den versehrten Patienten, die für ein Jahr eine Kompensation erhielten. Der signifikante Unterschied zwischen dem präoperativen SChE-Level der chirurgischen Kontrollen und der gesunden Kontrollen bestand wahrscheinlich auf Grund des Stresses, zugezogen durch die vorherige Zeitspanne, in der die Operation erwartet wurde. Dies legt nahe, dass Stress, Schmerz und Leiden möglicherweise eine cholinerge Basis haben. Wie in 1 dargestellt gab es einen signifikanten Unterschied zwischen dem mittleren präoperativen SChE-Level der chirurgischen Kontrollen und der normalen Kontrollen (p = 0,0068).
Der mittlere präoperative SChE-Level von Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen (1241) mit einer visuellen Beurteilungsskala (VAS für Englisch: visual assessment scale) von weniger als oder gleich 2 war geringer, aber nicht signifikant geringer, als von Patienten mit einer VAS von mehr als 2 (1364). Es wurde ein signifikanter intraoperativer Abfall 30 Minuten nach der anästhetischen Induktion der präoperativen SChE-Level in Patienten mit einer VAS von größer als 2 (p < 0,001) bemerkt. Dieser Abfall war in Patienten mit einer VAS von niedriger als 2 nicht signifikant. Wie in 2 gezeigt war der SChE-Level signifikant (p = 0,001) geringer als der intraoperative SChE-Level. In einem Fall wurde die VAS nicht aufgezeichnet, dieser zeigte aber einen Abfall des SChE-Levels mit Anästhesie.
Wenn der Mittelwert des präoperativen SChE-Levels geringer war als 1272, war der Mittelwert der VAS niedriger, aber nicht signifikant, als wenn der präoperative Mittelwert größer war als 1272. Bei Patienten mit einer VAS von 0 hatte der mittlere intraoperative SChE-Level nur insignifikante Veränderungen von weniger als 30 Einheiten. Bei den Patienten mit einer präoperativen VAS von 10 fiel die mittlere intraoperative SChE signifikant um 167 Einheiten (p = 0,004). Es wurde für den Unterschied in der SChE zwischen den präoperativen und den intraoperativen Leveln (65-175 Einheiten) in Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen und mit einer präoperativen VAS von größer als 2 ein 95% Compliance-Level gefunden. Es wurde eine Tendenz bemerkt, die die VAS und die SChE korreliert: mit VAS-Zählern von 0-4 waren 50% der präoperativen SChE-Level über 1272; zwischen Zählern von 5-7 waren 68% über 1272; mit Zählern von 8 waren 66% über 1272; und zwischen 9-10 waren 72% über 1272 (siehe 3(A)). Eine außerhalb liegende SChE, die mit einer VAS von 1 assoziiert war, war von einem Patienten, von bekannt war, dass er Medikamente verwendete.
Mit einer Anästhesie fiel der mittlere präoperative SChE-Level von 1341 bei den 55 Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen signifikant im Durchschnitt um 104 Einheiten 30 Minuten postinduktion (p = 0,001) (3(B)). Dieser Abfall war höher für die Männer mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen (116 Einheiten; p = 0,002) als für die Frauen (78 Einheiten; p = 0,04), aber der Unterschied zwischen dem Abfall der Männer und der Frauen war nicht signifikant. Im Gegensatz veränderte sich der präoperative SChE-Level von den 11 Operationskontrollen nicht signifikant 30 Minuten nach der anästhetischen Induktion (1180 bis 1192; p = 0,755). Der mittlere intraoperative Level (1306) in 13 Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen fiel signifikant um 147 Einheiten auf einen Mittelwert von 1175 an dem ersten postoperativen Tag (p = 0,007). Dies repräsentierte eine merkliche Abnahme (237) von dem präoperative SChE-Level von 1412 (p < 0,001). In denselben 13 Patienten sind zwei signifikante Abfälle gezeigt, der erste zwischen dem präoperativen SChE-Level und dem 30 Minuten intraoperativen Level; und der zweite zwischen dem intraoperativen SChE-Level und dem Level an dem ersten postoperativen Tag. Der geringe Level des Letzteren bestand wahrscheinlich auf Grund der injezierbaren Medikamente, die verwendet wurden, um den postoperativen Schmerz zu kontrollieren (2(C)).
Der präoperative SChE-Level von sieben chronischen Schmerzpatienten stieg im Mittel um 204 Einheiten (mehr al zwei SD über die normalen Kontrollen) 30 Minuten nach der Induktion an. Fünf waren mit einer Wirbelsäuleninstrumentation assoziiert und hatten eine instabile Facettektomie. Die Erhöhung bestand wahrscheinlich auf Grund der nötigen präoperativen Positionierung eines Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen und mit einer schmerzhaften Läsion, die gegenüber dieser Manipulation empfindlich war (siehe 3(D)). Fünf dieser Fälle (Fälle 2, 4, 25, 33 und 39) schließen die Verwendung von HW (für Englisch: hardware) ein, einer (Fall 35) hatte eine nicht-stabilisierte Facettektomie und einer (Fall 17) hatte eine Discectomie und Foramenotomie. Der größte Anstieg (409) war in Fall 25, eine HW-Entfernung (3(C)). Die Unbeständigkeit von Fall 25 ist auch gezeigt, was die extremen Veränderungen in den Level der SChE darstellt, die unter Anästhesie auftraten, vermutlich auf Grund zum Teil, wenn die „schmerzhafte HW" verschlimmert war und in Folge dessen entfernt wurde. Nachdem das Metall entfernt wurde fiel der SChE-Level steil im 706 Einheiten.
Sieben von neun versehrten Patienten, die Sozialleistungen empfingen, meldeten eine VAS von 10 mit mittleren SChE-Leveln von 1145, was 200+ Einheiten unter dem Mittelwert der Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen war, die auch eine VAS von 10 hatten (4). Diese sieben Fälle korrelierten nicht. Die verbleibenden zwei meldeten eine VAS von 7 und ihre SChE-Level waren 1350 beziehungsweise 1291, was korrelierte. Der mittlere SChE-Level, 1148, war mehr als zwei SD (210 Einheiten) unter dem mittleren SChE-Level, der in Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen und einer VAS von 10 gefunden wurde.
Weil die meisten Patienten mit Schmerzen einen SChE-Level größer als 1272 haben (drei SD über dem mittleren Level der normalen Kontrollen), zeigen diese Daten an, dass die Messung ein objektives Werkzeug bereitstellen kann, um die Schmerzmessung und die physiologischen Effekte des Schmerzes zu erweitern.
Einer der neurochemischen Pathways von Hirn zum Serum für die SChE kann durch die Zerebrospinalflüssigkeit sein, welche mit dem sagittalen venösen Sinus kommuniziert. Es wurde herausgefunden, dass das cholinerge System eine mögliche Rolle bei chronischen Wirbelsäulenschmerzen spielt (Hudson D. M. et al., Brain Res., 338 (2): 267-72, 1985; Leeuin R. S. und Zeegers A., Euro. J. Pharm., 101: 285-8, 1984; Scali C. et al., Euro. J. Pharm., 325 (2-3): 173-80, 1997; Vogt M. et al., Neuroscience, 12: 979-995, 1984). Es ist bekannt, dass die neuromuskulären Kontaktstellen des peripheren Nervensystems (PNS) Milliarden von cholinergen Synapsen haben. Weil es von dem präoperative zu dem intraoperativen Leveln der SChE in den Operationkontrollen keine signifikante Änderung gibt, wurde überlegt, dass die Veränderung in den SChE-Leveln von präoperativ nach intraoperativ in den Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen nicht mit der Ruhigstellung der neuromuskulären Kontaktstellen mit der Anästhesie und den Muskelrelaxansien assoziiert ist, weil diese Medikamente zu sowohl an die chirurgischen Kontrollen als auch an die Patienten, die wegen chronischen Wirbelsäulenschmerzen operiert wurden, verabreicht worden ist. Zusätzlich wurde beobachtet, dass die Patienten SChE-Level bei den Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen in 22 Fällen intraoperativ unverändert und in 6 Fällen erhöht waren, was eine Verringerung der SChE durch die anästhetische Muskelrelaxation ausschließt. Ferner sind die verwendeten Relaxans, NOCURON^TM, ROCURONIUM^TM und NIBEX^TM nicht-depolarisierende Medikamente, die auf die postsynaptische neuromuskuläre Membran wirkten, indem sie mit ACh konkurrierten und die Transmission von ACh blockierten, und die keine Wirkung auf die Cholinesterase (ChE) haben. Succinylcholin wurde selten verwendet, das kombiniert mit den cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte eine Depolarisierung herstellt, ohne Wirkung auf die Cholinesterase.
Diese erhaltenen Daten zeigen an, dass das autonome Nervensystem (ANS) nicht zu den Veränderungen der SChE-Level in den Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen beitrug. Die präoperativen mittleren Level der SChE waren in den chirurgischen Kontrollen jedoch signifikant höher als die präoperativen Mittelwerte der normalen Kontrollen (1180). Diese Erhöhung kann auf Grund von Stress sein, der durch die Furcht oder die Besorgnis der Patienten ausgelöst wird, von einer schmerzlosen zu einer schmerzhaften Umgebung zu gehen. Es wurde berichtet, dass Stress mit dem autonomen Nervensystem zusammenhängt (Cepeda M.S., Curr. Opin. In Anaes., 8: 450-4, 1995; Hata, T. et al., Japanese J. Phar,., 41 (4): 475-85, 1986). Die präoperativen Level dieser chirurgischen Kontrollen veränderte sich nicht mit der Anästhesie. Es ist möglich, dass die Anästhesie nicht das autonome Nervensystem oder die mit dem Stress zusammenhängenden SChE-Level betrifft. Folglich kann der Befund eines SChE-Levels minimal über normal, aber unter 1272, hilfreich sein bei der Beurteilung von Patienten mit Stress.
Eine Korrelation zwischen der VAS und dem SChE-Level zeigt die Subjektivität der VAS und die Objektivität der SChE. An den Extremwerten der Kurve waren Patienten mit einer VAS von 0 und einer mittleren präoperatiaven SChE von 1164, gegenüber gestellt den Patienten mit einer VAS von 10 und einer präoperatiaven SChE von 1359. Die Abweichungen von der Kurve zeigen an, dass die Patienten variierende Schmerztolleranzen hatten oder unfähig waren ihren Schmerz mit einer Nummer genau einzuschätzen. Ein Patient, von dem bekannt war, dass er Medikamente verwendete, hatte eine präoperative VAS von unter 6. Diese Ergebnisse zeigen an, dass die VAS innakkurat und subjektiv ist, während die SChE akkurat und objektiv ist.
Es gab keinen signifikanten Unterschied in den SChE-Leveln, assoziiert mit dem Alter oder dem Geschlecht, obwohl die SChE in Männern leicht höher war. Der intraoperative Abfall der SChE in 55 Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen mit einem mittleren präoperativen Level von 1350 war signifikant sowohl in Männern als auch in Frauen erhöht (3(B)) (p = 0,002 für beide Geschlechter), aber nicht signifikant zueinander unterschiedlich. Dies stimmte nicht mit den veröffentlichten Berichten überein (Sharma, G. und Sharma, S.P. Exper. Aging Res., 7 (2): 107-15, 1981).
In dieser Studie waren die präoperativen SChE-Level entweder über oder unter 1272, und 30 Minuten nach der Anästhesieinduktion fiel sie entweder um mehr als 1 SD (= 100 Einheiten), stieg um mehr als 1 SD an oder veränderte sich nicht um mehr als 1 SD (5). Die intraoperativen Level waren nicht fixiert und stiegen an, vermutlich als Reaktion auf eine ungesunde Stimulation, wie es in der Vogt-Untersuchung beobachtet wurde, oder fiel mit dem Entfernen einer solchen Stimulation.
Die präoperative SChE war in 34 von 55 Fällen (d.h. 63%) der Fälle mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen über 1272 (6). Die VAS war zwischen 0-4 in acht Fällen; 5-7 in 11 Fällen; 8 in acht Fällen und 9-10 in sieben Fällen. In dieser Gruppe aus 34 fiel der SChE-Level um mehr als eine SD 30 Minuten nach der Anästhesieinduktion in 21 Fällen (62%), stieg um mehr als eine SD in drei Fällen (9%) und veränderte sich nicht um mehr als eine SD in zehn Fällen (29%). Die 21 Fälle mit den abfallenden SChE-Leveln hatten vermutlich eine Reduktion der cholinergen neuronalen Aktivität, assoziiert mit den chronischen Wirbelsäulenschmerzen. Alle Fälle mit ansteigenden intraoperativen SChE-Leveln waren mit einer Instrumentation assoziiert (Fall 4, VAS von 0, SChE 1375; Fall 25, VAS von 6, SChE 1290; und Fall 39, VAS von 8, SChE 1352). Die präoperativen VAS- und SChE-Level korrelierten in den Fällen 25 und 39, nicht aber im Fall 4, weil dieser Patient analgetische Medikamente kurz vor der anfänglichen Venenpunktur eingenommen hatte.
Die Level in den oben genannten zehn Fällen, die sich um weniger als 1 SD intraoperativ veränderten, korrelierten mit der VAS, weil zwei 1 zählten (Fall 5, SChE 1348 und Fall 6, SChE 1578); drei 5-7 zählten (Fall 24, SChE 1283; Fall 26, SChE 1442 und Fall 31, SChE 1471); drei 8 zählten (Fall 38, SChE 1316; Fall 40, SChE 1367, Fall 41, SChE 1392) und zwei 9-10 zählten (Fall 46, SChE 1743 und Fall 51, SChE 1337). Der Mittelwert der präoperative SChE-Level dieser 10 Fälle war um 2 SD über 1272 (1428) erhöht. Dies könnte die Anwesenheit von sensiblen schmerzproduzierenden Läsionen anzeigen, die einen intraoperativen Abfall der SChE verhinderten. Die Läsionen können durch die heftige, präoperative Manipulation stimuliert worden sein, die notwendig war, um chirurgische Lumbal- und Brustpatienten zu positionieren oder durch den präoperativen Einsatz von Zangen und Zugkraft für die Halswirbelsäulenfälle.
Fünf dieser 10 Fälle waren mit einer Instrumentarisierung assoziiert (Fälle 24, 31, 40, 41 und 51). Einer hatte einen Bandscheibenvorfall in einer vielfach operierten Lendenwirbelsäule mit Adhäsionen (Fall 38); einer hatte vielfache Discectomien (Fall 46); einer, der älteste Patient (78 Jahre) (Fall 5), und Fall 26 hatten Laminectomien (LAM) und einer hatte eine LAM und eine Fusion, aber schied wegen einer postoperativen Lungenembolie aus (Fall 6).
In 20 der 55 Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen (36%) war die präoperative SChE unter 1272 (7). Bei acht Patienten war die VAS 0-4; bei fünf 5-7; bei vier war sie 8 und bei drei Patienten war sie 9-10. Aus dieser Gruppe veränderte sich nach 30 Minuten der postanästhetische intraoperative SChE-Level sich nicht mehr als um 1 SD in neun Fällen (45%), fiel um mehr als 1 SD in sieben Fällen (35%) und stieg um mehr als 1 SD in vier Fällen an (20%). Von den vier Fällen mit ansteigenden intraoperativen SChE-Leveln waren zwei mit der Instrumentation assoziiert (Fall 2, VAS von 0, SChE 1019; und Fall 33, VAS von 8, SChE 1000) und einer hatte eine Discectomie (Fall 17, VAS 5, SChE 954) und einer hatte eine Lumbal-LAM mit einer Facettektomie (Fall 35, VAS von 8, SChE 1032). Die VAS und die SChE in den Fällen 33 und 35 konelierten nicht, während Fall 2 es tat.
Der Mittelwert der präoperativen SChE der oben erwähnten neun Patienten, die eine intraoperative Veränderung der SChE von weniger als eins hatten, war mehr als zwei SD unter 1272. Dies hat möglicherweise angezeigt, dass die pathologische Läsion minimal sensibel war, nicht das cholinerge Nervensystem stimulierte und nicht durch eine präoperative, positionale Manipulation stimuliert wurde. Drei dieser neun hatten eine einfache LAM und eine Bandscheibenexzision (Fälle 1, 11 und 14 mit einer präoperativen VAS von 0-4 und einer mittleren SChE von 1109) und einer (Fall 49, VAS von 10, SChE 1208) hatte einer lumbale Discectomie und Facetectomie. Zwei hatten anteriore zervikale Fusionen (Fall 10, VAS von 3, SChE 876 und Fall 19, VAS von 5, SChE 1233). Einer hatte eine Dekompression einer Lumbalstenose (Fall 48, VAS von 10 und SChE-Level von 1148) und zwei waren mit einer Lumbalinstrumentation assoziiert (Fall 28, VAS von 7, SChE 969 und Fall 34, VAS von 8, SChE 1026). Es wurde eine minimale Korrelation zwischen der VAS und der SChE in den Fällen mit einer VAS von 0-4 und in den Fällen 19, 48 und 49 beobachtet. Es wurde keine Korrelation in den Fällen 10, 28 und 34 beobachtet.
In sieben Fällen der 20, die eine Abfall der intraoperativen SChE von mehr als einer SD hatten, hatte einer eine Lumbaldekompression (Fall 3, VAS von 0) und vier eine LAM und Discectomie (Fälle 7 und 8, VAS von 2, Fall 18 VAS von 3 und Fall 29, VAS von 7). Zwei waren mit einer Instrumentation assoziiert (Fall 36, VAS 8 und Fall 47, VAS 10). Der präoperative mittlere Level der präoperativen SChE von diesen sieben Fällen war 1126, knapp 1 SD unter 1272. Dies legte nahe, dass 1272, was drei SD über normal ist und als der SChE-Level vorgeschlagen wurde, über welchem die meisten Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen Schmerz bemerkten, möglicherweise sehr konservativ ist. Diese sieben Fälle zeigten eine Reduktion der cholinergen neuronalen Aktivität an, verbunden mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen, wie es in 21 von 35 Fällen beobachtet wurde, in welchen die präoperative SChE über 1272 war.
Eine Instrumentation wurde in 15 Fällen eingesetzt. Jedoch nur die sequentiellen intraoperativen Veränderungen sind hier erwähnt, die progressiv in 11 Fällen während der Operation untersucht wurden. Diese intraoperativen Veränderungen der SChE waren während dem Operationsverlauf unbeständig (8): mehr als eine SD in den Fällen 41 und 55; mehr als zwei SD in den Fällen 31 und 33; mehr als drei SD in den Fällen 39 und 51; mehr als vier SD in den Fällen 4 und 40; mehr als fünf SD im Fall 44; mehr als acht SD im Fall 42; und mehr als 10 SD in den Fällen 25 und 47. Die SChE stieg mit der Insertion der HW in drei Patienten (Fälle 33, 42 und 47), fiel mit dem Entfernen in sechs Patienten (Fälle 25, 31, 39, 40, 41 und 55); fiel mit der Insertion der HW in zwei Patienten (Fälle 44 und 51); und stieg mit einer schwierigen Entfernung der HW in einem Patienten (Fall 4).
Es wurde daraus geschlossen, dass die Verwendung der HW möglicherweise eine Stimulation des cholinergen Nervensystems verursachte, dass eine deutliche Aufrechterhaltung der intraoperativen SChE-Konzentrationen hervorrief. Der Anstieg der intraoperativen SChE war nicht auf Grund der Schnitte, weil die chirurgischen Kontrollen und einige der Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen nicht eine solche Erhöhung der intraoperativen SChE zeigten.
Der signifikante Abfall der SChE (p < 0,001) am ersten postoperativen Tag in 13 Patienten war vermutlich auf Grund der Verwendung von injizierbaren analgetischen Medikamenten. Diese wurden am zweiten postoperativen Tag in Vorbereitung auf die Entlassung aus dem Krankenhaus abgesetzt und die SChE-Level stiegen folglich an (3(C)).
Es ist vernünftig aus diesen Daten zu schließen, die keine Korrelation zwischen den SChE-Leveln und der VAS-Zählern in sieben der neun Patienten zeigten, die finanzielle Leistungen für den chronischen Schmerz erhielten, dass die SChE-Level und die VAS-Zähler bei dem Aussieben von Patienten von Wert sein mögen, die an funktionalen Beschwerden leiden, von jenen, die nicht-funktionale chronische Wirbelsäulenschmerzen haben.
Die Forschung unterstützt das Konzept einer Beteiligung des cholinergen Systems des Gehirns bei der Einschätzung, der VAS und dem Schmerz und Leiden (einschließlich dem Schmerz von chronischen Wirbelsäulenschmerzen) in den Patienten bei Bewusstsein. Die SChE-Konzentrationen in den extrazellulären Räumen und in der Zerebrospinalflüssigkeit in den Gehirnen von Säugetieren wurden untersucht, ob sie mit einer schädlichen Stimulation zunehmen und sich bei einer Beendigung der Stimulation vermindern. Es ist deshalb vernünftig zu hypothetisieren, dass chronische Wirbelsäulenschmerzen mit einer Dauer von sechs Monaten oder länger das cholinerge System des Hirns eines Menschen stimulieren könnten und dieselben Veränderungen in den Konzentrationen der Cholinesterase in der Zerebrospinalflüssigkeit und den extrazellulären Räumen hervorrufen. Es wurden anatomische Pathways hypothetisiert, die die Bewegung der Cholinesterase von dem Gehirn zum Serum erleichtern können. Folglich reflektieren die Variationen in den SChE-Level und den VAS-Zählern der Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen die Variationen in den Konzentrationen der SChE in der Zerebrospinalflüssigkeit und den extrazellulären Räumen des Gehirns, assoziiert mit den Stimuli, die den Schmerz von chronischen Wirbelsäulenschmerzen hervorrufen.
Folglich zeigen diese Daten an, dass die SChE-Level, welche objektiv bestimmt werden, nützlich für quantitative Messungen von chronischen Wirbelsäulenschmerzen sind und auch für das Verwalten von Patienten mit chronischen Wirbelsäulenschmerzen hilfreich sein.
Beispiel 5 Individuelle Falldarstellungen von Patienten
Gruppe 1: VAS = 0; n = 4; SChE-Mittelwert = 1164
Fall 1 (1564): Dieser Fall hatte eine VAS von 0 und eine niedrige präoperative SChE. Die intraoperativen Level waren unverändert, was einen Plazeboeffekt nahe legte. Einen Monat später kehrte er zu Arbeit zurück.
Fall 2 (1536): Dieser Fall hatte einen Gebrauch von Hardware und einen Anstieg in der intraoperativen SChE. Drei Monate später war die SChE höher als der anfängliche präoperative Level und die visuelle Beurteilungsskala war mit Schmerz 3. Dies zeigte einen gesicherten (Englisch: guarded) Ausgang an. Dieser Patient klagte vier Monate postoperativ über Schmerzen.
Fall 3 (1537): Dieser Fall hatte einen Abfall von 195 Einheiten mit der Anästhesie. Am zweiten postoperativen Tag stieg die SChE über den präoperativen SChE-Level. Dies war nicht ungewöhnlich, weil die Patienten von den intravenösen und intramuskulären Injektionen für den Schmerz bei der Vorbereitung für die Entlassung aus dem Krankenhaus abgetrennt werden. Der Patient kehrte 4 Monate postoperativ zur Arbeit zurück. Dies zeigte eine exzellente biochemische Indikation (BCI) für eine biochemische Korrektur an.
Fall 4 (1558): Dieser Fall hatte einer erhöhte präoperative SChE, was deutliche Schmerzen anzeigte, welche sie mit Medikamenten kontrollierte. Der intraoperative Level stieg an, was einen präoperativen Medikamentengebrauch und/oder die heftige Operation nahe legt, assoziiert mit einer schwierigen Entfernung der Hardware. Sie wurde hinsichtlich einer postoperativen Infektion behandelt und hatte für drei Monate anhaltende Schmerzen.
Fall 2 und 4 weisen die SChE-Erhöhung auf, die häufig bei Patienten beobachtet wurde, die mit Hardware behandelt wurden. Beide hatten für 3 Monate beziehungsweise 4 Monaten postoperativ Schmerzen. Fall 3 hatte eine hohe preoperative SChE, die mit der Anästhesie abfiel. Die SChE erhöhte sich am zweiten postoperativen Tag, als mit dem injizierbaren Medikamenten aufgehört wurde, und er kehrte 4 Monate postoperativ zurück. Dieses legt nahe, dass 1272 eine konservative Figur ist.
Gruppe 2: VAS = 1; n = 2; Mittelwert = 1463
Beide Fälle zeigten eine hohe Schmerztolleranz.
Fall 5 (1578): Dieser Fall zeigte eine hohe präoperative SChE, wobei der SChE-Level sich mit der Anästhesie erhöhte. Der erste postoperative Level war höher als der präoperative SChE-Level. Zwei Monate postoperativ setzte der Patient die chronischen Wirbelsäulenschmerzen fort und der Ausgang war gesichert (Englisch: guarded).
Fall 6 (1575): Dieser Fall hatte eine hohe präoperative SChE, was eine hohe SChmerztolleranz anzeigte. Es gab einen intraoperativen Abfall um 25 Einheiten, aber am Tag 1 postoperation war der SChE-Level niedrig. Es gab keine Weiterverfolgung, weil der Patient mit einem schweren Lungenembolus ausschied.
Gruppe 3: VAS = 2; n = 3; Mittelwert = 1195
Fall 7 (1525): Geringe VAS und ein SChE, die sich um weniger als 1 SD mit der Anästhesie veränderte. Einen Monat postoperativ berichtete sie von einer Reduktion des Ischias und kehrte für weitere Besuche nicht wieder. Die Chance auf eine biochemische Genesung war nicht stabil.
Fall 8 (1514): Die geringe präoperative SChE bot keine Chance auf eine chirurgische Genesung. Der SChE-Level fiel mit der Anästhesie, stieg aber einen Monat postoperativ über den präoperative Level und sie klagte zwei Monate postoperativ über Schmerzen. Das Ergebnis war gesichert.
Fall 9 (1541): Ein erhöhter präoperative SChE-Level, der mit der Operation abfiel. Nach den zwei Monaten wurde ein altes wiederauftretendes Bandscheibenfragment entfernt, die SChE fiel um weitere 154 Einheiten, was möglicherweise die Entfernung eines schmerzproduzierenden Mechanismus signalisiert. Am ersten postoperativen Tag gab es einen fragwürdigen Anstieg von dem intraoperativen Level zu einem Level gut unter dem anfänglichen Level. Dieser Fall demonstriert eine exzellente BCI-Operation. Sechs Wochen später kehrte er zur Arbeit zurück.
Gruppe 4: VAS = 3; n = 4; Mittelwert = 1249
Fall 10 (1547): Ein geringer präoperativer SChE-Level und eine geringe VAS signalisierten eine minimale schmerzhervorrufende Läsion. Der SChE-Level fiel mit der Anästhesie um weniger als 1 SD und fünf Monate später hatte sie keine Schmerzen. Möglicherweise war dies ein Plazeboeffekt. Sechs Monate postoperativ war sie in einer MVA und die Schmerzen traten wieder auf.
Fall 11 (1566): Der anfängliche Level, geringer als 1 SD unter 1272, veränderte sich mit der Anästhesie um weniger als 1 SD, was nahe legt, dass 1272 eine konservative Zahl für den Schmerz ist. Einen Monat später kehrte er zur Arbeit zurück.
Fall 12 (1553): Dieser Fall war ein Idealfall mit einer hohen präoperativen SChE, die mit der Anästhesie um über 200 Einheiten abfiel. Zwei Wochen später war der Level unter dem anfänglichen Level und sie war sechs Wochen postoperativ schmerzfrei.
Fall 13 (1557): Dieser Fall hatte einen erhöhten präoperative Level, der mit der Anästhesie um beinahe 500 Einheiten fiel. Der Patient entwickelte jedoch ein akutes Angstgefühl und drei Monate postoperativ hatte sie Schlafstörungen und suchte eine Psychotherpie auf. Der SChE-Level, 1234, konnte mit dem Stress assoziiert werden.
Gruppe 5: VAS = 4; n = 3; Mittelwert = 1409
Fall 14 (1522): Dieser Fall zeigt eine vermutlich geringe Schmerztolleranz und eine schlechte BCI. Es gab einen minimalen SChE-Abfall mit der Anästhesie. Zwei Monate postoperativ war der SChE-Level höher als der präoperative SChE-Level. Zusätzlich hatte der Patient Schmerzen.
Fall 15 (1560): Dieser Fall hatte eine hohe präoperative SChE, die mit der Anästhesie um 199 Einheiten abfiel. Im sechsten Monat kehrte er ohne Schmerzen zur Arbeit zurück. Dies war ein erfolgreicher Fall mit einer hohen BCI für die Operation.
Fall 16 (1577): Dieser Fall hatte eine exzellente BCI für die Operation. Der hohe präoperative SChE-Level fiel mit der Anästhesie um 201 Einheiten. Am ersten postoperativen Tag war der SChE-Level geringer als der anfängliche SChE-Level (VAS 7), stieg aber mit dem postoperativen Schmerz am zweiten Tag (VAS 4) an, als die injizierbaren Medikamente bei der Vorbereitung für die Entlassung aus dem Krankenhaus abgesetzt wurden. Zwei Monate später gab es keine Genick- oder Armschmerzen mehr.
Gruppe 6: VAS = 5; n = 7; Mittelwert = 1359
Fall 17 (1538): Ein Fall für eine Arbeiterkompensation (WC für Englisch: workman's compensation) mit einem geringen präoperativen, unter dem Grenzwert liegenden (Grenzwert bezieht sich auf 1272) SChE-Level, der mit der Anästhesie anstieg. Dieser bot keine starke Möglichkeit für eine biochemische Genesung. Fünf Monate später war der Patient nach einer einfachen Discectomie nicht zur Arbeit zurückgekehrt.
Fall 18 (1573): Ein präoperativer Level, der mit der Anästhesie um 2+ SD fiel. Während der Operation entwickelte er ein Duraleck (Englisch: dural leak), welches in einem zweiten Vorgang repariert wurde. Fünf Monate postoperativ hatte er chronische Wirbelsäulenschmerzen und einen VAS von 5-6.
Fall 19 (1543): Dieser Fall war ein Epileptiker unter Medikation, der präoperativ eine minimal unter dem Grenzwert liegende SChE hatte, die mit Anästhesie unverändert blieb, was eine Läsion anzeigte, die mit der Manipulation irritiert worden sein könnte. Am ersten postoperativen Tag war der SChE-Level 163 Einheiten unter dem intraoperativen Level, was günstig war. Drei Monate später berichtete er über keine Schmerzen.
Fall 20 (1567): Eine einmal zuvor operierte Wirbelsäule mit einem präoperativen SChE-Level leicht über dem Grenzwert, der intraoperativ um 1+ SD abfiel. Sechs Monate später hatte er eine VAS von 1 bis 2 und kehrte zur Arbeit zurück.
Fall 21 (1552): Dieser Fall hatte einen hohen präoperative SChE-Level, der um 272 Einheiten mit der Anästhesie abfiel. Eine Woche später war der SChE-Level nur 11 Einheiten unter dem präoperativen Level; zwei Monate postoperativ berichtete er von einer VAS von 6 und dass der Schmerz genauso war wie sein präoperativer Schmerz. Fünf Monate postoperativ war sein VAS 7. Dies legte eine Komplikation bei der Operation nahe.
Fall 22 (1569): Ein hoher präoperativer SChE-Level, der um beinahe 200 Einheiten mit der Anästhesie abfiel, was eine exzellente Chance für eine biochemische Genesung signalisierte. Sechs Monate später hatte er chronische Wirbelsäulenschmerzen mit einer VAS von 3-4. Dies legt eine schwere schmerzverusachende Pathologie nahe, die nicht vollständig korrigiert werden konnte.
Fall 23 (1563): Ein extrem hoher präoperativer SChE-Level, der um beinahe 600 Einheiten mit der Anästhesie abfiel, legte eine Gelegenheit für eine biochemische Genesung in einer vielfach operierten Wirbelsäule nahe. Es wurde eine extensive Operation durchgeführt und einen Monat später hatte er sich verbessert, nahm aber Schmerzmedikamente. Dies legte nahe, dass die SChE-Level in der vielfach operierten Wirbelsäule weniger nützlich sind als in einer unberührten Wirbelsäule.
Gruppe 7: VAS = 6, n = 4; Mittelwert = 1275
Fall 24 (1551): Die anfängliche SChE, leicht über dem Grenzwert, stieg mit der Anästhesie in einer Operation unter Verwendung von Hardware an. Zwei Monate später war der SChE-Level über dem präoperativen Level und der Patient verwendete Kodein. Sechs Monate postoperativ war die VAS 6 bis 10 und er suchte eine Schmerzklinik auf. Es könnte eine Nebenwirkung der Hardware auf die SChE gegeben.
Fall 25 (1561): Ein vielfach operierter Rücken mit einem hohen präoperative SChE-Level in einer älteren Frau, der während der Entfernung der Hardware um 4 SD anstieg. Nach der Hardwareentfernung fiel ddie intraoperative SChE um 6 SD. Sie wurde mit einer 60% PPD bei Wiedererscheinen mit einer VAS von 0 eingestuft.
Fall 26 (1554): Dieser Fall hatte einen hohen präoperative SChE-Level, der mit der Anästhesie unverändert war. Er kehrte 16 Monate später zu Arbeit zurück. Dies könnte eine schmerzhafte Läsion angezeigt haben, die sich mit der posturalen Manipulation verschlimmert hat.
Fall 27 (1535): Dieser Fall hatte eine hohe präoperative SChE, die um 241 Einheiten 30 Minuten nach der Induktion und um weitere 123 Einheiten nach dem Entfernen einer derben Bandscheibe abfiel. Die signalisierte eine exzellente BCI für die Operation. Sechs Wochen später gab es einige Beschwerden in dem gegenüberliegenden Bein.
Gruppe 8: VAS = 7, n = 5; Mittelwert = 1427
Fall 28 (1523): Dieser Fall war ein vielfach operierter Rücken mit einem geringen SChE-Level, der minimal mit dem Entfernen der Hardware anstieg. Zwei Monate später kehrte sie ohne Schmerzen zur Arbeit zurück. Die präoperative SChE kann angezeigt habe, dass die Hardware minimal schmerzhaft war.
Fall 29 (1540): Ein minimal unter dem Grenzwert liegender SChE-Level, der um 109 Einheiten mit der Anästhesie abfiel. Am ersten postoperativen war der SChE-Level unter dem intraoperativen SChE-Level (VAS 1). Innerhalb von zwei Wochen war sie schmerzfrei und räumte eine Rückkehr auf PRN-Basis ein. Dies könnte anzeigen, dass 1272 ein konservativer Grenzwertlevel für die SChE ist.
Fall 30 (1517): Dieser Fall hatte einen minimal über dem Grenzwert erhöhten Level, der mit der Anästhesie um 281 Einheiten abfiel. Zwei Monate postoperativ war der SChE-Level unter dem präoperativen Level und der Patient hatte keine Schmerzen in dem Bein.
Fall 31 (1530): Dieser Fall war ein vielfach operierter Rücken, der eine schmerzhafte Hardwareentfernung erlaubte. Der präoperative SChE-Level war 30 Minuten nach der Induktion unverändert, aber nachdem die Hardware (HW) entfernt worden war, fiel er um 138 Einheiten. Einen Monat postoperativ klagte er über Schmerzen (VAS 7), und drei Monate postoperativ gab er an, dass sein VAS 10 war; aber zu dieser Zeit war die SChE 1183, was ihn suspekt machte. Er war 10 Monate nach der Opertation nicht zur Arbeit zurückgekehrt. Dies demonstrierte die SChE-Überwachung.
Fall 32 (1556): Eine ältere Frau mit einem hohen präoperativen SChE-Level, der eine BCI für eine biochemische Genesung mit einer Operation aufwies. Der Level fiel mit der Anästhesie um 231 Einheiten, aber drei Wochen postoperativ hatte sie Schmerzen und verwendete einen Krückstock. Dies zeigte an, das die SChE die Anwesenheit von Schmerz anzeigen kann, aber nicht den operativen Ausgang vorhersagen kann, der zum großen Teil von dem Operateur und seinen Techniken abhängt.
Gruppe 9: VAS = 8, n = 12; Mittelwert = 1381
Fall 33 (33): Eine geringe präoperative SChE, die nach der Anästhesieinduktion um 2 SD anstieg, vermutlich auf Grund der Zangen und Zugkraft für die Halspositionierung. Es wurde Hardware ohne eine Veränderung in der intraoperativen SChE verwendet und 3 Monate später hatte der Patient chronische Wirbelsäulenschmerzen.
Fall 34 (1510): Ein niedriger präoperativer SChE-Level und eine hohe VAS deuten auf eine niedrige Schmerztoleranz und eine schlechte BCI für die Operation hin. Es wurde Hardware mit einer extensiven Stabilisierung verwendet und der Patient hatte drei Monate postoperativ Schmerzen: Dieser Fall wurde intraoperativ nicht beobachtet.
Fall 35 (1550): Dieser Fall stand unter der Medikation für eine Willebrand'sche Krankheit. Der anfängliche SChE-Level stieg mit der Induktion an und zwei Monate später klagte sie über mechanische Schmerzen. Dieser Fall war kein ordentlicher Fall für die Verwendung von SChE-Leveln, um Schmerzen zu bestimmen.
Fall 36 (1539): Ein mäßig erhöhter präoperativer SChE-Level, der nach der Induktion um 173 Einheiten abfiel. Es wurde eine umfangreiche acht-Stunden Behandlungsmethodem mit Hardware durchgeführt, es wurde keine intraoperative Überwachung durchgeführt. Vier Monate später wurde berichtet, dass ihr Schmerz gelöst war. Dies zeigt die Arbeit eines hochbegabten Operateurs an einem unberührten Rücken an.
Fall 37 (1528): Der hohe präoperative SChE-Level zeigte, dass die BCI für die Operation ausgezeichnet war und der 376-Abfall mit der Anästhesie bestätigte dies. Sechs Monate postoperativ war ddie VAS 5. Dies demonstrierte, dass der präoperative SChE-Level den Schmerzgrad und die Schwere der Läsion vorhersagen kann, aber nicht den Ausgang vorhersagen kann. Der Ausgang hing von weiteren Variablen ab, wie den Fähigkeiten des Operateurs und den Techniken.
Fall 38 (1592): Dieser Fall hatte eine ausgezeichnete BCI für die Operation. Diese hohe präoperative SChE fiel um 1 SD und die erste postoperative SChE war geringer als die präoperative SChE. Die Furcht von einer vorhergegangenen Operation verursachte jedoch vermutlich den Schmerz und RAD und eine VAS von 4 zwei Monate postoperativen, ohne eine Rückkehr zur Arbeit.
Fall 39 (1559): Dieser Fall zeigte einen Anstieg der präoperative SChE-Level mit der Anästhesie, der häufig mit der präoperative posturalen Manipulation der Patienten mit schmerzhafter Hardware assoziiert war. Der intraoperative SChE-Level fiel um 1 SD, nachdem die Hardware entfernt worden war, und zwei Monate später hatte der Patient chronische Wirbelsäulenschmerzen.
Fall 40 (1601): Die hohe präoperative SChE war 30 Minuten nach der Anästhesie in einem Patient unverändert, der für das Entfernen einer schmerzhaften Hardware von der Lumbalwirbelsäule operiert wurde. Jedoch als die Hardware entfernt wurde fiel die intraoperative SChE um 4 SD. Am ersten postoperativen Tag war die SChE unter dem anfängliche präoperativen Level, aber die VAS war 7. Der Patient hatte zwei Monate später CSP.
Fall 41 (1596): Die hohe präoperative SChE bei diesem vielfach operierten Rücken mit Adhäsionen stieg intraoperativ mit der Anästhesie. Sowohl der SChE-Level als auch die VAS fielen am ersten postoperativen Tag, aber stiegen am zweiten postoperativen Tag an. Sechs Monate später hielten der Schmerz und die RAD an. Dies legt nahe, dass die Adhäsionen die SChE-Level erhöhen.
Fall 42 (1607): Dieser Fall hatte eine ausgezeichnete BCI für die Operation mit einer präoperativen SChE, die mit der Anästhesie um 559 Einheiten abfiel. Als die Hardware eingebaut wurde, stieg die SChE um 2 SD. Sechs Wochen später verwendete er eine Schmerzmedikation.
Fall 43 (1532): Dies illustriert einen nicht erfolgreichen Ausgang in einem Fall, der für zwei HNP operiert wurde. Die BCI war vorhanden und die intraoperative SChE war 1 SD unter dem präoperativen Level, aber über 1272. Nach zwei Monate wurde festgestellt, dass sein Schmerz derselbe wie der präoperative Schmerz (VAS 8) war.
Fall 44 (1576): Dieser Fall hatte eine extrem hohe präoperative SChE, die mit der Anästhesie und folglich, während der anhaltenden Operation unter Verwendung von Hardware, abfiel. Alle intraoperativen Level waren über 1272. Fünf Monate postoperativ hatte der Patient Schmerzen und eine VAS von 7-8.
Gruppe 10: VAS = 9, n = 2; Mittelwert = 1381
Fall 45 (1571): Dieser Fall hatte eine ausgezeichnete BCI für die Operation mit einem hohen präoperativen SChE-Level, der um 250 Einheiten mit der Anästhesie abfiel, und am ersten postoperativen Tag war die VAS 0 und der SChE-Level 305 Einheiten unter der präoperativen SChE. Einen Monat später war er schmerzlos und wurde auf einer PRN-Basis entlassen. Dies war eine ausgezeichnete Korrelation der SChE mit dem klinischen Bild.
Fall 46 (1548): Dieser Fall hatte eine hohe präoperative SChE, die mit der Anästhesie anstieg. Dies war eine Exzision von zwei HNP in einem Patient, der zur Arbeit zurückkehrte, aber 13 Monate später minimale Schmerzen hatte.
Gruppe 11: VAS = 10, n = 8; Mittelwert = 1432
Fall 47 (1519): Eine schlechte BCI für die Operation mit einer präoperativen SChE unter dem Grenzwert. Der SChE-Level fiel 30 Minuten nach der Induktion ab, aber stieg währen der Operation mit der Verwendung von Hardware um fast 800 Einheiten. Acht Monate postoperativ suchte er eine Schmerzklinik auf. Dies zeigt die merkliche Reaktion auf die Hardware und dass die SChE eine hilfreicher Indikator für die Operation ist.
Fall 48 (1598): Ein älterer Patient mit einer minimal unter dem Grenzwert liegenden präoperativen SChE, die 30 Minuten nach der Induktion unverändert 1 SD war, aber am ersten postoperativen Tag um 1 SD abfiel. Einen Monat später hatte er Schmerzen, die weniger waren als der präoperative Schmerz, und meldete eine VAS von 3. Dies legt nahe, dass ein Grenzwert von 1272 konservativ ist.
Fall 49 (1545): Dieser Fall hatte eine anständige BCI für die Operation in einer Frau mit einer präoperativen SChE, die um mehr als 1 SD nach der Induktion unverändert blieb, stieg aber auf den präoperativen SChE-Level nach dem Entfernen der Bandscheibe und der Facette anstieg. Fünf Monate später war ihr SChE-Level über dem präoperativen SChE-Level, die VAS war 1 und sie erhielt einer Therapie. Die zwei postoperativen SChE-Erhöhung konnten mit einer nicht-stabilisierten Facetectomie assoziiert sein.
Fall 50 (1542): Eine zuvor operierte Wirbelsäule mit Arachnoiditis mit einer präoperative SChE, die Schmerzen signalisierte. Der SChE-Level fiel mit der Anästhesie, aber zwei Monate später hatte der Patient Schmerzen. Die präoperative SChE signalisierte vermutlich die Anwesenheit von berechtigtem Schmerzen und eine gute BCI, die nicht den operativen Ausgang vorhersagen konnte und es auch nicht tat.
Fall 51 (1546): Dieser Fall hatte eine ausgezeichnete BCI mit einer präoperative SChE, die 30 Minuten nach der Induktion um 1 SD und weiter mit der anhaltenden Operation, notwenig für die Einführung der Hardware, abfiel. Sechs Monate später hatte der Patient Rückenschmerzen mit RAD.
Fall 52 (1513): Eine ausgezeichnete BCI für eine biochemische Genesung, die mit der Operation 396 Einheiten abfiel und 13 Monate postoperativ keine Schmerzen hatte.
Fall 53 (1501): Dieser Fall hatte eine ausgezeichnete BCI mit einer hohen präoperativen SChE, die um 237 Einheiten 30 Minuten nach der postanästhetischen Induktion in einem rheumatoiden Patient abfiel. Zwei Wochen postoperativ war die VAS 0 und der SChE-Level unter dem anästhetischen Level. Zwei Monate postoperativ berichtete er vom Wiederauftreten der Schmerzen und die VAS war 8, die SChE gering. Sechs Monate postoperativ war die VAS 5 und die SChE stieg auf den anästhetischen Level an. Achzehn Monate postoperativ war die VAS 0 und die SChE unter dem anästhetischen Level. Etwas von seinem Schmerz war vermutlich rheumatoidem Ursprungs. Dies demonstriert die Überwachungseigenschaften der SChE.
Fall 54 (1603): Dieser Fall war ein ältere Mann mit einer präoperativen SChE, die eine ausgezeichnete BCI anzeigte, die um fast 2 SD-Einheiten mit der Anästhesie abfiel. Einen Monat später hatte er sich mit minimalen Schmerzen und einem geringen Kraftverlust verbessert.
Fall 55: Ein junger Mann mit schmerzhafter Hardware. Die präoperative VAS ist nicht aufgezeichnet worden. Die präoperative SChE, welche unter 1272 war, fiel mit der Anästhesie um 1 SD, stieg an und viel leicht intraoperativ mit dem Entfernen der Hardware. Sechs Monate später klagte er über eine VAS von 8 mit einer SChE von 1118, was in suspekt machte. Dies zeigt die Überwachungsqualitäten der SChE an.
1202, 1203, 1204, 1206, 1207, 1211 und 1212 waren versehrte Patienten, deren VAS- und SChE-Level nicht korrelierten.
Andere Ausführungsformen und Verwendungen der Erfindung werden für Fachleuten auf dem Gebiet durch Berücksichtigung der Patenschrift offensichtlich sein.

Claims

Verfahren zur Bestimmung der Schmerzintensität, die von einem Patienten empfunden wird, umfassend: i. Bestimmung der Menge des Schmerzmarkers Serumcholinesterase in einer biologischen Flüssigkeitsprobe, die von dem Patienten während eines schmerzhaften Vorfalls erhalten wurde; ii. Vergleich der Menge des besagten Schmerzmarkers Cholinesterase in der besagten Probe mit einem Standard, der für einen Patienten, eine Patientenpopulation oder eine ausgewählte Gruppe von Individuen individualisiert ist; und iii. Korrelation der Menge der besagten Cholinesterase mit einem objektiven Level an Schmerzintensität, die durch den Patienten zum Zeitpunkt der Probenentnahme erfahren wurde.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die biologische Probe aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Blut, Serum, Lymphflüssigkeit, Tränen, Samenflüssigkeit, intrazellulärer Flüssigkeit, intestinale Flüssigkeit, Zerebrospinalflüssigkeit, Schweiß, Urin und Speichelflüssigkeit besteht.
Verfahren nach Anspruch 2, worin die Probe Serum ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Standard eine vorbestimmte Schmerzmarkermenge umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Standard durch das Messen der Menge an Cholinesterase in der Proben von einem Subjekt bestimmt wird, das nicht an dem schmerzhaften Vorfall leidet, der von dem Patienten aufgewiesen wird, und der Standard so gesetzt ist, dass die Standardmenge des Schmerzmarkers Cholinesterase wenigstens drei Standardabweichungen über einer mittleren Cholinesterasemenge aus den Proben von normalen Individuen liegt.
Verfahren nach Anspruch 5, worin die Standardmenge des Schmerzmarkers Cholinesterase 1272 Aktivitätseinheiten pro 3μl Probe ist und die Patienten, von denen die Probe weniger als diese Menge an Serum-Cholinesterase enthält, erachtet werden, normale Aktivierungslevel des Schmerzempfindens zu haben, während Patienten, von denen die Probe eine größere als diese Menge an Serumcholinesterase enthält, erachtet werden, hohe Level des Schmerzempfindens zu verspühren.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die besagte Standardmenge des Schmerzmarkers Cholinesterase auf einer normalen Individualprobe basiert, die von demselben Patienten vor der Schmerzerfahrung oder ohne Schmerzerfahrung erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner den Schritt umfassend die Bestandteile innerhalb der biologischen Probe zu zrennen.
Verfahren nach Anspruch 8, worin das Trennen eine elektrophoretische Trennung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schmerzmarker Cholinesterase in der biologischen Probe mit einem Substrat reagiert wird, um ein detektierbares Produkt herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend ferner die Bindung eines spezifischen Antikörpers oder Fragments davon an den Schmerzmarker Cholinesterase.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Cholinesterase durch die Eserinsensitivität unterschieden und gemessen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schmerz ein chronischer Wirbelsäulenschmerz ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schmerz durch die Anwesenheit einer Läsion verursacht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner die Effizienzbestimmung einer Schmerzbehandlung umfassend, indem eine erste Schmerzschwere in dem Patienten durch die Bestimmung der Menge des Schmerzmarkers Cholinesterase in einer ersten biologischen Probe, erhalten von dem besagten Patienten, bestimmt wird, indem eine zweite Schmerzschwere in dem besagten Patienten durch die Bestimmung der Menge des Schmerzmarkers Cholinesterase in einer zweiten biologischen Probe, erhalten von dem Patienten nach der Schmerzbehandlung, bestimmt wird, und indem die erste Schmerzschwere mit der zweite Schmerzschwere verglichen wird, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bestimmen.
Verwendung eines Mittels, das mit der Serum-Cholinesterase reagiert, um die Schmerzintensität in einer Flüssigkeitsprobe zu bestimmen, die dem Körper eines Patienten entnommen wurde, der an chronischen Rückenschmerzen leidet, entsprechend dem Verfahren nach Anspruch 1.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Mittel eine Vielfalt an Antikörpern umfasst, die spezifisch an die Cholinesterase binden.
Verfahren nach Anspruch 17, worin die Antikörper polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper oder Fragmente von polyklonalen oder monoklonalen Antikörpern sind.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Mittel ein Substrat für die Cholinesterase ist.
Verwendung nach Anspruch 19, worin das Substrat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Azetylcholin, einem Azetylcholinanalogon, einem Protein, das von der Cholinesterase geschnitten werden kann, 4-Chlor-2-methylanilin und der Kombinationen davon besteht.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Mittel in einem Kit vorhanden ist.