ES2264278T3 - Metodos y composiciones para el tratamiento. - Google Patents

Abstract

Método para determinar la intensidad del dolor percibido por un paciente que comprende: i. determinar la cantidad de marcador de dolor colinesterasa sérica en una muestra de líquidos biológicos obtenida del paciente durante un episodio doloroso; ii. comparar la cantidad de dicho marcador de dolor colinesterasa en dicha muestra con un patrón individualizado para un paciente, población de pacientes o grupo de individuos seleccionados; y iii.correlacionar la cantidad de dicha colinesterasa con un nivel objetivo de intensidad de dolor experimentado por el paciente en el momento de la toma de muestras.

Description

Métodos y composiciones para el tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos y al uso de kits en dichos métodos para proporcionar un diagnóstico objetivo de dolor experimentado por un paciente. La invención se refiere además a herramientas diagnósticas fiables útiles para indicar la eficacia de métodos o composiciones para el alivio de dolor, y a la cantidad de alivio proporcionado mediante los tratamientos convencionales.

2. Descripción de los antecedentes

El dolor es un problema principal que afecta a la población. La industria analgésica y sus anuncios son recuerdos constantes de la magnitud del problema en la población. De los muchos tipos de problemas médicos que implican dolor como un síntoma principal, el dolor de espalda crónico, con una presencia abrumadora en los Estados Unidos y otros países, es uno de los más difíciles para tratar. Se estima que los gastos primarios y secundarios asociados al dolor de espalda crónico tiene una media de aproximadamente 100 mil millones de dólares anualmente solo en los Estados Unidos. La pérdida colateral de productividad privada y corporativa, aunque nunca se ha cuantificado, también se espera que sea significativa.

Los profesionales de la asistencia sanitaria que tratan pacientes con dolor de espalda crónico reconocen las limitaciones de los métodos de diagnóstico modernos para evaluar el dolor espinal crónico. Los métodos actuales de evaluación tales como, por ejemplo, anamnesis y exploración física, cuestionarios, rayos X, formación de imágenes, electromielogramas, técnicas de formación de imágenes y mielogramas, sufren todos una limitación inherente debido a su naturaleza indirecta. El predominio de falsos indicadores de positivo del dolor así como el aumento de industrias de tratamiento de dolor tales como clínicas, profesionales habilitados y centros de tratamientos alternativos, brindan un testimonio del problema y la necesidad de datos clínicos objetivos, precisos.

Una evaluación precisa del dolor de un paciente es un requisito previo para el diagnóstico y tratamiento exitoso del dolor de espalda crónico. Sin un patrón objetivo, la comparación significativa de los diferentes protocolos de tratamiento se basará en los recuerdos subjetivos del paciente o de los trabajadores de la asistencia sanitaria. La edad, el estrés, los achaques y la debilidad de enfermedades largas pueden afectar a la memoria del paciente. Además, las evaluaciones por el propio paciente son de valor limitado porque los pacientes no siempre comunican su intensidad de dolor de manera precisa o eficaz. Adjetivos tales como ardiente, agudo, de presión, punzante e insoportable son de valor limitado para la comparación entre pacientes. Finalmente, las comparaciones entre pacientes de diferente origen social, regional, lingüístico o cultural pueden ser extremadamente difíciles debido a la elección de los adjetivos.

A pesar de las dificultades en la evaluación, los profesionales de la asistencia sanitaria incluyendo los psiquiatras y psicólogos deben intentar evaluar y tratar adecuadamente el dolor. Estos intentos requieren una determinación de si el dolor o estrés es grave, moderado o leve. Un diagnóstico típico también supondrá una exploración física para determinar las características asociadas tales como sudoración, palpitaciones, latidos del corazón irregulares, sensación de mareo, empeoramiento del dolor por respirar profundamente, presión, calor o frío. Estos datos, junto con cualquier otra información clínica, y la descripción propia del paciente, se utilizan para determinar el tratamiento más apropiado.

Tales tratamientos y sistemas de evaluación del dolor son empíricos y sólo pueden proporcionar una estimación aproximada de la verdadera cantidad de dolor. Imprecisiones en la capacidad para prescribir cantidades apropiadas de medicación dan como resultado una incapacidad para proporcionar un tratamiento del dolor apropiado. Prescribir demasiada poca medicación, es decir inframedicación cuando se utiliza una cantidad inadecuada de analgésico, da como resultado un sufrimiento innecesario, movilidad reducida, estancias prolongadas en el hospital y una recuperación retrasada. Usar demasiada medicación, es decir sobremedicación, puede dar como resultado efectos secundarios aumentados, posible daño de órganos, reacción alérgica, somnolencia, náuseas o dependencia química de los analgésicos.

Puesto que el diagnóstico del dolor es difícil y con frecuencia, si no normalmente, impreciso, el transcurso ordinario del tratamiento del dolor supondrá múltiples visitas a la consulta. Cada visita supondrá la respuesta del paciente, evaluación de la eficacia del tratamiento y cambios periódicos en la dosis y el tipo de las medicaciones. Las visitas frecuentes a la consulta conducen a un aumento en el coste de la asistencia sanitaria y baja productividad, al menos en parte, debido al tratamiento inadecuado del dolor (es decir, sobremedicación o inframedicación). Además, si el estado del paciente cambia debido a un aumento o disminución en la gravedad, debe iniciarse una nueva ronda de mediación inicial, visitas a la consulta, respuesta y evaluación para tratar el dolor. Una evaluación precisa del dolor dará como resultado unos costes de asistencia sanitaria reducidos, con beneficios adicionales tales como dar de alta antes al paciente, movilización más temprana y una dependencia reducida de las instalaciones hospitalarias y médicas de pacientes externos. Por tanto, dada la importancia y la magnitud del dolor de espalda crónico, existe una necesidad desde hace mucho de un ensayo sencillo, válido y fiable, para utilizarse por parte de los trabajadores de la asistencia sanitaria para evaluar el dolor de un paciente.

El dolor se percibe en primer lugar como el resultado de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. La estimulación se transmite a través del sistema nervioso hasta el cerebro donde el paciente percibe la señal como dolor. El sistema nervioso, incluyendo el cerebro, comprende aproximadamente cien mil millones de neuronas. Cada neurona está conectada a otras neuronas en una red. De media, cada neurona tiene, a través de sus procesos axónicos y dendríticos, diez mil o más conexiones con otras neuronas. En las conexiones de neuronas, las membranas celulares no están fundidas sino separadas por huecos conocidos como sinapsis. La transducción de señales de neurona a neurona o de neurona a órganos (por ejemplo células musculares, células de la retina, etc.) se produce a través de mediadores químicos, denominados neurotransmisores, que se liberan en la sinapsis.

La transmisión de un impulso nervioso (potencial de acción) a lo largo de un nervio es eléctrica y, como tal, se mide en milivoltios. Sin embargo, en las sinapsis, el potencial de acción se transmite desde la membrana presináptica y la membrana postsináptica de la neurona receptora por medio de proteínas conocidas como neurotransmisores. Los huecos que existen entre las neuronas y los niveles de corriente y voltaje de los impulsos nerviosos evitan que estos potenciales pasen de una neurona a otra neurona directamente. Por tanto, los neurotransmisores transmiten los potenciales de acción entre las neuronas de modo que los impulsos nerviosos pueden saltar este hueco intercelular.

Cuando un impulso nervioso alcanza la sinapsis, se transmite ese impulso a una señal química por medio de la liberación de neurotransmisores. Los neurotransmisores se difunden rápidamente a través del espacio intercelular hasta que alcanzan su objetivo deseado (la siguiente neurona o célula muscular). Allí, el neurotransmisor químico provoca una respuesta en la célula receptora que induce una reacción tal como un impulso nervioso o un conjunto de reacciones intracelulares (sin ir acompañadas necesariamente de un cambio en las propiedades eléctricas). Como resultado de este proceso, se transmite una señal que comenzó como un impulso nervioso desde una neurona hasta otra y o bien se aumenta, se inhibe o bien se bloquea.

Aproximadamente cincuenta neurotransmisores se han identificado hasta el momento. Algunos, tales como glutamato o acetilcolina estimulan la transmisión de los impulsos nerviosos y se los denomina excitadores; otros, tales como el ácido [gamma]-aminobutírico (GABA), disminuyen la transmisión de impulso nervioso y se denominan inhibidores.

GABA, glutamato y acetilcolina (ACh) son los principales transmisores del cerebro. La evidencia ha confirmado la participación colinérgica en el efecto antinociceptivo de GABA (Kendall D. A., et al., J. Pharmacol. Exper. Therapeutics, 220(3): 482-7, 1982). Adicionalmente, se creía que ACh estaba implicado en la nocicepción con, o en asociación con, los sistemas endorfinérgico y serotonérgico (Schneck H. J. y Rupreht J., Acta Anaesth. Belg. 40(3): 219-28, 1989). Se cree que hay una estrecha relación entre los aferentes colinérgicos, las interneuronas de sustancia P y receptores serotonérgicos (Feuerstein T. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 354(5): 618-26, 1996).

Las conexiones descendentes del mesencéfalo, especialmente para el hipotálamo y la zona incerta, pueden ser algunos de los componentes de las redes neuronales que regulan la nocicepción (Morrell J. I. et al., J. Comp. Neurol., 201(4): 589-620, 1981). Se ha encontrado que un sistema colinérgico espinal local o descendente, junto con los sistemas noradrenérgico y serotonérgico descendentes, están implicados en la inhibición eferente de la transmisión nociceptiva espinal (Zhuo M. y Gebhart G. F., Brain Res., 535(1): 67-78, 1990). Estas células proporcionaron enervación colinérgica a toda la formación reticular del tronco encefálico. Los investigadores han encontrado que las fibras ascendentes al tálamo y las fibras descendentes a la formación reticular medular están implicadas en la inhibición sensorial-motora (Jones B. E., Neuroscience, 40(3): 637-56, 1991).

Otra sustancia química, importante en la transmisión de impulsos nerviosos, es la enzima colinesterasa sérica (SChE). Se ha documentado que la SChE, también conocida como pseudocolinesterasa, aumenta cuando se activa la actividad neuronal del sistema colinérgico del cerebro con dolor tal como dolor de espalda crónico (Sadasivudu et al., Neuroscience Research, vol. 9, nº 2, 1983, páginas 127-134, Rukmini Devi y Murthy, Neuroscience letters, vol. 159, nº 1-2, 1993, páginas 131-134). Con esta activación, se vierte ACh a los espacios extracelulares (Kurokawa M. et al., Neuroscience Lett., 209(3): 181-4, 1996), donde se degrada por parte de la SChE (Cooper J. R., et al., The Biological Basis of Neuropharmacology, Nueva York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Guyton A. C., Basic Neuroscience, In: Anatomy and Physiology, Filadelfia: W. B. Saunders Co., 1987). La ACh es el único neurotransmisor hidrolizado antes de la captación en la neurona presináptica para la nueva síntesis; todos los demás se captan sin degradación (Chen d. y Lee K. H., Biochem. Pharmacol., 49(11):1623-31, 1995; Ghelardini C. et al, Life Sc. 58(25):2297-309, 1996). Sin embargo, se encuentra algo de ACh intacta en exceso en el espacio extracelular. Se cree que esta ACh en exceso se degradada por la SChE (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology, Nueva York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Kurosawa M. et al., Neurochem. Int. 21(3): 423-7, 1992; Scali C. et al., Euro. J. Pharm.: 325(2-3): 173-80, 1997). Otros investigadores informan que la ACh se degradada principalmente en el espacio extracelular (Todorov L. D. et al., Nature 387:76-9, 1997; Ishii Y. et al., Japanese J. Pharm., 66(3): 289-93, 1994). La estimulación de nervios ciáticos seccionados en gatos también produjo un aumento repentino de colinesterasa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Vogt M. et al., Neuroscience 12:979-995, 1984).

Se ha informado de que una estimulación nociva puede aumentar la ACh en la corteza cerebral (Mitchell J. F., J. Physiol., 165: 98-116, 1963; Phillis J. W. Brain Res., 7: 378-9, 1968). Sin embargo, también hay informes acerca de que el dolor produjo una actividad neuronal intensa (INA) en todo el SNC, y actividad neuronal del SCN difusa con dolor (Dixon C. E. et al., Neuroscience Lett., 198(2): 111-4, 1995; Dubovy P. et al., Cellular Molecular Biol., 36(1): 23-40, 1990; Eisenach, J. C. et al., Anes. Anal., 82(3): 621-6, 1996).

El sistema colinérgico es parte de esta actividad neuronal. El neurotransmisor ACh se identificó por primera vez en 1900, y se observaron sus propiedades en 1925. Se encontró que el sistema ACh se disponía ampliamente en todo el SNC y demostró tener propiedades para tratar el dolor. En la hendidura sináptica, se degrada la ACh en colina y acetato mediante la colinesterasa presente en la zona sináptica unida a glucosaminoglucanos y colágeno local. La ACh que no se degrada se vierte al espacio extracelular y se degrada por la SChE (Cuadra G. y Giacobini E., J. Pharm. Experimental Therapeutics, 275(1): 228-36, 1995, Messamore E. et al., Neuropharm. 32(8): 745-50, 1993). La inyección de fisostigmina y heptilfisostigmina en ratas parece dar como resultado una elevación del nivel de ACh en el espacio extracelular (Cuadra G. y Giacobini E., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 275(1): 228-36, 1995; Cuadra et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 270(1):277-84, 1994). Adicionalmente, se ha demostrado que la neostigmina inhibe la colinesterasa y produce un nivel de ACh extracelular que está por encima del nivel de detección (Messamore E. et al., Neuropharm.; 32(8): 745-50,1993). Los fármacos anti-colinesterasa pueden aumentar los niveles extracelulares de ACh y disminuir el nivel de colinesterasa (Ishii Y. et al., Japanese J. Pharm., 66(3): 289-93,1994). Con un tiempo de renovación de 150 microsegundos, equivalente a hidrolizar cinco mil moléculas de ACh por segundo, la colinesterasa se clasifica como una de las enzimas más eficaces (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. Nueva York: Oxford University Press, 27-216, 1996).

La estimulación del núcleo basal de Meyert aumenta tanto el flujo sanguíneo cortical como la liberación de ACh en la corteza en ratas. Esta estimulación produce un aumento medible en la ACh extracelular (Kurokawa M. et al., Neuroscience Lett., 209(3): 1814,1996). Adicionalmente, un estímulo a las patas de ratas anestesiadas produce una elevación significativa (p < 0,05) de la ACh extracelular (Kurosawa M. et al., Neurochem. Int., 21(3): 423-7,
1992).

Se encontró en animales, que un sistema de monitorización, una estructura periventricular, consistía en receptores colinérgicos en los vasos de los lóbulos pituitarios anterior e intermedio que se conocen como cuerpos de lectura de ACh en sangre (BARB) (Caffe A. R., Histol. Histopathol., 11(2): 537-51, 1996). Cuando se inyecta ACh en la arteria braquial de seres humanos, se produjo un dolor extremo (Cooper J. R. et al., The Biological Basis of Neuropharmacology. Nueva York: Oxford University Press, 27-216, 1996; Hata T. et al., Japanese J. Pharm. 41(4): 475-85, 1986). BARB puede regular la homeóstasis de ACh en la sangre del cerebro. Por ejemplo, cuando la ACh es elevada, tal como se produciría con la actividad neuronal provocada por el CSP (dolor de espalda crónico – chronic spinal pain), BARB pueden mandar una señal al hígado que responde con una respuesta homoestática para eliminar el ACh en exceso del plasma aumentando la SChE.

Previamente, se ha demostrado que dolencias tales como, por ejemplo, enfermedad del riñón o del hígado, se correlacionan con una alteración en el nivel de colinesterasa. Así, existen numerosos métodos dirigidos a someter a ensayo la colinesterasa y la colinesterasa sérica (patentes de los EE.UU. números 3.378.463; 3.433.712; 4.271.310; 4.596.772; 4.861.713 y 5.272.061). Sin embargo ninguna de éstas describe métodos para determinar el nivel de dolor percibido por un paciente midiendo los niveles de colinesterasa.

Sumario de la invención

La presente invención supera muchos de los problemas, limitaciones e inconvenientes asociados con los diseños y estrategias actuales y proporciona ensayos diagnósticos y métodos novedosos para la detección y cuantificación del dolor.

Una realización de la invención se refiere a métodos para diagnosticar la intensidad del dolor percibido por un paciente que comprenden determinar la cantidad de marcador de colinesterasa sérica en una muestra biológica obtenida de dicho paciente en los que dicho marcador se correlaciona con la percepción del dolor según las reivindicaciones adjuntas. Estos métodos son útiles para cuantificar y monitorizar el dolor o bien agudo o bien crónico y especialmente útil para la detección y medición de dolor de espalda crónico. Las muestras biológicas en las que puede detectarse el marcador incluyen sangre, suero, líquido linfático, lágrimas, semen, líquido intracelular, líquido intersticial, líquido cefalorraquídeo, orina, sudor y saliva. La detección puede comprender la determinación de la cantidad de marcador en la muestra o puede aislarse y purificarse el marcador. El aislamiento puede realizarse mediante separación electroforética tal como electroforesis en gel de poliacrilamida.

Otra realización de la invención se refiere a métodos para determinar la intensidad de un dolor percibido por un paciente. Estos métodos comprenden extraer una muestra biológica del paciente y que pueda contener el marcador de colinesterasa sérica cuya presencia, ausencia o cantidad se correlaciona con la intensidad del dolor percibido por un paciente. La cantidad de marcador en la muestra se determina utilizando, por ejemplo un ELISA u otra herramienta de detección o cuantificación, y la intensidad del dolor percibido por el paciente se determina objetivamente basándose en la cantidad de marcador en la muestra. La cantidad relativa de colinesterasa en la muestra se determina y compara con la cantidad de colinesterasa en una muestra de control obtenida de un sujeto sin dolor. El paciente y el sujeto de control pueden ser la misma persona o una persona o grupos de individuos diferentes.

Otra realización de la invención se refiere a métodos para determinar la intensidad de un dolor percibido por un paciente determinando la cantidad de colinesterasa sérica en una muestra de líquido corporal obtenido del paciente. Tales métodos son particularmente útiles para la detección y cuantificación de dolor crónico tal como dolor de espalda crónico.

Otra realización de la invención se refiere a métodos para determinar la eficacia de un tratamiento del dolor. Estos métodos comprenden determinar una primera gravedad de dolor en el paciente determinando la cantidad de marcador de colinesterasa sérica en una primera muestra de líquido biológico obtenida del paciente. Tras administrar el tratamiento deseado al paciente, se determina una segunda gravedad de dolor en el paciente midiendo la cantidad de marcador en una segunda muestra de líquido biológico obtenida del paciente tratado. Comparando la primera gravedad de dolor con la segunda gravedad de dolor, basándose en las cantidades relativas de marcador en las muestras, puede determinarse una evaluación objetiva de la eficacia del tratamiento. Tales métodos también pueden utilizarse para la validación de objetivo al determinar el objetivo más apropiado en el tratamiento general del dolor percibido por el paciente.

Pueden utilizarse kits de diagnóstico para determinar la gravedad del dolor en un paciente. Estos kits comprenden al menos un agente que reacciona con el marcador cuya presencia en la muestra biológica se correlaciona con la percepción del dolor en un paciente del cual se obtiene la muestra. Por ejemplo, los kits pueden contener una pluralidad de anticuerpos que son reactivos específicamente frente a o se unen especialmente al marcador. Estos anticuerpos pueden ser policlonales, monoclonales o simplemente fragmentos de anticuerpos. Los agentes pueden ser también sustratos cuando el marcador es una enzima. Sustratos que pueden utilizarse para un marcador de colinesterasa incluyen ACh y análogos de ACh, una proteína que puede escindirse mediante la colinesterasa, 4-cloro-2-metilanilina y combinaciones de estas sustancias.

Otras realizaciones y ventajas de la invención se exponen, en parte, en la descripción que sigue y, en parte, serán evidentes a parte de esta descripción.

Descripción de los dibujos

Figura 1 Diferencias en las medias de niveles de SChE iniciales en cuatro grupos de estudio.

Figura 2 EEV preoperatoria para niveles de SChE medios en los casos del grupo 1.

Figura 3 (A) Correlación de la EEV con la SChE.

Figura 3 (B) Niveles de SChE de inducción preoperatorios y postanestésicos en pacientes con CSP y controles quirúrgicos.

Figura 3 (C) Niveles de SChE de preoperatorios a de postinducción en pacientes con CSP y controles quirúrgicos.

Figura 3 (D) Medias de los niveles de SChE preoperatorios y de postinducción en pacientes con CSP.

Figura 4 Niveles de SChE medios en pacientes minusválidos y pacientes con CSP.

Figura 5 Niveles de SChE de preoperatorios a de postinducción en pacientes con CSP.

Figura 6 Niveles de SChE de preoperatorios a de postinducción en pacientes con CSP con niveles preoperatorios superiores a 1.272.

Figura 7 Niveles de SChE de preoperatorios a de postinducción en pacientes con CSP con niveles preoperatorios inferiores a 1.272.

Figura 8 Niveles de SChE de pre a intraoperatorios en casos de CSP.

Descripción detallada de la invención

Tal como se incluye y se describe ampliamente en el presente documento, la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones, se refiere a métodos fiables y reproducibles y ensayos diagnósticos que proporcionan una determinación objetiva del dolor o el estrés experimentado por un paciente.

El dolor, que afecta a toda la población en algún momento u otro, puede ser o bien crónico o bien agudo o ambos. Aunque el dolor es en la mayoría de los casos un síntoma de un trastorno, puede ser también un trastorno en y por sí mismo. Las lesiones de espalda se asocian de la manera más estrecha con dolor crónico, pero otros trastornos, tales como infecciones sistémicas, artritis y cáncer, son también causas de dolor crónico. El tratamiento del dolor, incluyendo el dolor crónico, supone normalmente la administración de medicación analgésica. Los analgésicos alivian el dolor alterando la percepción del paciente de los estímulos nociceptivos sin producir anestesia ni pérdida de la consciencia. Aunque se han realizado algunos esfuerzos para encontrar indicadores objetivos del dolor, esos esfuerzos se ven dificultados por los problemas de las variaciones y la variabilidad genéticas debido a una percepción individual del dolor. Un estudio proporcionó una prueba diagnóstica objetiva para la lesión nerviosa periférica que provoca el dolor de espalda crónico. La patente de los EE.UU. número 5.364.793 y la patente de los EE.UU. número 5.583.201. describen una proteína en fase aguda, apolipoproteína E, que se pensaba originariamente que se correlacionaba con el daño provocado por el daño nervioso periférico que provocaba el dolor de espalda crónico (Vanderputten D. M. et al., Applied Theoretical Electrophoresis, 3: 247-252, 1993). Se encontró posteriormente que esta correlación no era estadísticamente significativa para uso clínico. Por tanto, todavía es muy difícil evaluar de manera precisa y objetiva el nivel de dolor de otra persona. En consecuencia, es igualmente difícil determinar la medicación correcta y determinar la dosis apropiada de esta medicación para tratar el dolor de un paciente.

Sorprendentemente se ha descubierto que una determinación objetiva de la percepción del dolor de un paciente puede alcanzarse cuantificando un marcador biológico que se correlaciona estrechamente con la intensidad de ese dolor. Determinando el nivel de este marcador en una muestra obtenida del paciente, puede realizarse una evaluación precisa de la intensidad de dolor y, de este modo, iniciarse un tratamiento apropiado. Además, los problemas del tipo de dolor y de intensidad experimentados por un único paciente se han superado, en parte, siguiendo a un único individuo a lo largo del tiempo. De esta manera, la percepción del dolor se individualizó completamente y fue compatible para cada persona, suprimiendo las complicaciones asociadas con la variabilidad genética. Por tanto, y por primera vez, se ha realizado una correlación entre un marcador y el dolor de manera precisa y reproducible.

El dolor que se mide realmente para determinar su gravedad puede ser o bien crónico o bien agudo o ambos. Los motivos normales de dolor agudo incluyen, por ejemplo, procedimientos invasivos y quirúrgicos en un paciente, estrés, infecciones, laceraciones, lesiones violentas y combinaciones de las mismas. El dolor crónico está asociado normalmente con lesiones de la espalda y trastornos tales como discos herniados o rotos y síndrome de dolor de espalda crónico. El dolor crónico también puede provocarse por los estados tales como cáncer, infecciones sistémicas, estrés, artritis y combinaciones de estos trastornos. El dolor de espalda crónico puede dividirse en dolor cervical superior o del cuello, dolor torácico y dolor lumbar, cualquiera de los cuales puede ser un dolor irradiado que puede manifestarse por sí mismo en otras zonas del cuerpo.

Para identificar marcadores asociados con el dolor, se obtiene una muestra biológica, preferiblemente una muestra de suero del paciente. Los péptidos y proteínas dentro del suero se separan, por ejemplo, mediante electroforesis en un gel polimérico o de otro tipo para separar suficientemente y distinguir marcadores potenciales. La electroforesis en gel tal como bien se conoce en la técnica y comprende una variedad de técnicas. Una electroforesis dimensional no desnaturalizante separa proteínas basándose en los efectos combinados de carga y tamaño aparente. También puede utilizarse para separar proteínas basándose en sus puntos isoeléctricos en una medio de enfoque isoeléctrico. La electroforesis en gel bidimensional separa proteínas basándose en su punto isoeléctrico y tamaño. La electroforesis bidimensional puede realizarse, por ejemplo, cuando la separación en una primera dimensión se basa en su punto isoeléctrico (es decir isoelectroenfoque) y cuando la separación en una segunda dimensión se basa en su tamaño (es decir electroforesis en gel desnaturalizante). Puede utilizarse cualquier técnica de electroforesis conocida en la técnica, tal como geles en cascada, geles en gradiente, electroforesis pulsada, electroforesis pulsada ortogonal. También pueden utilizarse otros métodos para separar proteínas, tales como, por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía en columna y similares. Por ejemplo, el suero puede separarse por electroforesis capilar y cada fracción resultante puede analizarse directamente. Alternativamente, cada fracción de electroforesis capilar puede inmovilizarse sobre un material absorbente tal como un gel o un papel y hacerse reaccionar y analizarse mientras está inmovilizada.

Para identificar marcadores potenciales para el dolor dentro del gel polimérico, se hace reaccionar el gel con una sal de diazonio y un sustrato durante un periodo de tiempo para formar una banda de complejo de diazonio soluble. Tras la formación de la banda de complejo de diazonio, se trata el gel con un reactivo de parada y se mide la cantidad de complejo de diazonio. Una sal de diazonio preferida es FAST Red TR (4-cloro-2-metilanilina, Sigma, St. Louis, MO). Pueden utilizarse otras sales de diazonio. Un reactivo de parada preferido es el ácido acético. Otros agentes de parada que pueden utilizarse incluyen otros ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido cítrico. La cantidad de agente de parada utilizada será una función de la fuerza del agente de parada y la duración del tratamiento. La fuerza del agente de parada puede verse afectada por otros factores tales como, por ejemplo, la temperatura de la reacción, la densidad del gel polimérico y la frecuencia de la agitación. Si se utiliza ácido acético como el principio activo en un agente de parada, el agente de parada puede comprender entre el 2% y el 50% de ácido acético, preferiblemente entre el 5% y el 25% de ácido acético y lo más preferiblemente cerca del 10% de ácido acético. Las bandas cuya presencia, ausencia o intensidad se correlaciona con el dolor se identifican fácilmente de manera visual.

La cantidad de actividad enzimática o simplemente la cantidad de proteína en la banda puede determinarse analizando la cantidad de producto inmovilizado en los geles poliméricos. Mientras que puede utilizarse cualquier método para determinar la cantidad de producto inmovilizado, un método preferido es el análisis óptico. Ejemplos de análisis óptico incluyen la comparación visual de muestras con controles conocidos, explorar para determinar la densidad óptica a varias longitudes de onda (es decir densitometría), explorar para determinar la densidad óptica con luz blanca. El gel polimérico puede secarse antes del análisis óptico. El secado de gel polimérico es una técnica bien conocida y puede suponer, por ejemplo, fijar el gel a un sustrato plano tal como vidrio, papel o láminas de polímero, y eliminar los líquidos del gel mediante calor, vacío o una corriente de aire o gas seco. La cantidad de actividad enzimática o la cantidad de proteína puede cuantificarse manualmente o mediante un ordenador.

Otra realización de la invención se refiere a un método para determinar la intensidad del dolor percibido por un paciente mediante la cuantificación de colinesterasa sérica (es decir un marcador biológico que se correlaciona con la percepción del dolor), en una muestra de líquido obtenida del paciente durante el episodio doloroso. Las muestras de líquido corporal incluyen, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, saliva, líquidos linfáticos, lágrimas, fístula, sudor, orina o combinaciones de tales muestras. La muestra puede utilizarse inmediatamente o almacenarse, por ejemplo, mediante refrigeración, congelación u otra técnica que conserva el marcador para un análisis posterior. La cantidad de marcador en la muestra conservada o fresca se cuantifica entonces y se compara con un patrón. El patrón puede individualizarse para un paciente, una población de pacientes tal como origen den raza, género o etnia, o simplemente un grupo de individuos aleatorio o seleccionado. Tras la comparación, la cantidad de marcador en la muestra se correlacionará con un nivel objetivo de intensidad de dolor que está siendo experimentada por el paciente en el momento de la muestra. A partir de esta información, se le puede administrar al paciente el tipo y la cantidad correctos de medicación para tratar el dolor que puede no ser ninguna medicina en absoluto.

Para ayudar en la realización de un ensayo para medir el dolor, utilizando los métodos y los kits descritos en el presente documento, pueden registrarse niveles de enzima patrones utilizando controles normales. Un control normal es un sujeto compatible que no padece el trastorno doloroso que muestra el paciente. Un sujeto compatible es idealmente el propio paciente durante un episodio en el que él o ella no está experimentando en ese momento el dolor, o una persona con el mismo genotipo y fenotipo (por ejemplo, edad, sexo, estado físico, etc.) que el paciente; un gemelo idéntico que no padece el trastorno. Otro sujeto compatible preferido es el propio paciente antes de padecer el trastorno estresante o doloroso. Cuando no se dispone de un control normal ideal, puede producirse el control normal tomando muestras y juntando datos de sujetos que son estrechamente compatibles con el paciente.

Puede producirse una base de datos, preferiblemente una base de datos informática, de niveles de enzimas patrones de sujetos con y sin dolor. La base de datos puede organizarse para proporcionar reparticiones generales por las características del paciente, por el indicador de dolor medido o por cualquier otra característica identificable. El perfil enzimático de un paciente puede compararse con esta base de datos para determinar la cantidad relativa de dolor percibido por el paciente en comparación con los otros perfiles de dolor conocidos.

Pueden utilizarse kits diagnósticos para evaluar o monitorizar el nivel de dolor que está experimentando un paciente. Los kits comprenden agentes que interaccionan con la colinesterasa sérica. Preferiblemente, los agentes son anticuerpos que son reactivos frente a o se unen específicamente a uno o más epítopos del marcador. Estos anticuerpos pueden ser policlonales o monoclonales o partes de anticuerpos tales como partes que se unen al marcador. Los agentes pueden ser también sustratos enzimáticos. La reacción del marcador enzimático con el sustrato puede detectarse a través de la producción de un producto que pueda detectarse en sí o etiquetarse con una etiqueta que puede detectarse. Por ejemplo, los kits que comprenden un sustrato pueden hacerse reaccionar con muestras biológicas que contienen SChE. La reacción del sustrato con la colinesterasa forma un producto. La cantidad de sustrato restante o la cantidad de producto producido se monitoriza tanto antes como después de poner en contacto la muestra biológica. Las pruebas pueden ser competitivas o no competitivas, siendo ambas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. O bien el sustrato o bien el producto pueden ser el producto que puede detectarse lo que permite la cuantificación de la cantidad de enzima en la muestra y una estimación de la cantidad de marcador en el paciente. La cantidad de marcador en el cuerpo, a su vez, proporciona una determinación objetiva de la intensidad del dolor que está percibiendo el paciente. Los marcadores tales como los anticuerpos pueden fijarse a un soporte sólido y fijarse de un modo como para proporcionar una evaluación cuantitativa de la cantidad o cantidad relativa de ese marcador en la muestra. Los soportes sólidos que pueden utilizarse incluyen palos, pocillos y otras estructuras compuestas de plástico u otro material inerte.

Pueden utilizarse los kits para determinar de manera precisa el tratamiento eficaz que ha de administrarse al paciente para la mejora o el alivio completo del dolor que está experimentando el paciente. Esto puede ser importante de manera crítica cuando el tratamiento supone una medicación analgésica en la que la sobremedicación o inframedicación del paciente es un problema o riesgo grave. Se ha demostrado con claridad que dosis en exceso e insuficientes de analgésicos y también un dolor en exceso producen distracciones y pueden afectar al rendimiento. Tales pacientes incluyen individuos con trastornos y minusvalías asociadas con el dolor, candidatos para procedimientos quirúrgicos y personas con responsabilidades que suponen seguridad pública o que están contratados para ocupaciones peligrosas. Una medición objetiva del dolor permitirá un tratamiento del dolor rápido y preciso sin ningún efecto secundario posible de analgésicos en exceso o insuficientes. Muchos de tales analgésicos cuyos efectos sobre los individuos y grupos de individuos pueden determinarse de manera precisa y cuantitativa incluyen, por ejemplo, aspirina (ácido acetilsalicílico), acetaminofén, codeína, morfina, butorfanol, diperona, fenoprofén, fentanilo, banamine y muchos otros que incluyen combinaciones de estas medicaciones. Los tratamientos que pueden medirse utilizando kits de la invención incluyen modalidades menos convencionales tales como, por ejemplo, dispositivos de alivio de dolor, e incluso tratamientos más básicos tales como, por ejemplo, ejercicio. Como una determinación objetiva, la cantidad de tratamiento necesario para aliviar o simplemente reducir el dolor que está experimentando el paciente puede determinarse de manera precias y administrarse un tratamiento de manera eficaz. Los kits son especialmente útiles para tratar pacientes gravemente enfermos, comatosos u otros pacientes que no responden al tratamiento, lactantes y animales incluyendo, por ejemplo, caballos, animales domésticos tales como perros, gatos, animales de zoológico, tales como elefantes, cebras, rinocerontes, jirafas, osos, leones y tigres, y prácticamente cualquier otro mamífero.

Otra realización de la invención se refiere a un método para determinar la eficacia de un analgésico en un paciente según las reivindicaciones adjuntas. En la realización, se realiza una medición inicial de un marcador asociado con el dolor utilizando el método de la invención. Tras una determinación de la intensidad del dolor, se administra un analgésico al paciente. Tras permitir un tiempo apropiado para que el analgésico surta efecto, se realiza una segunda medición del dolor. Puede realizarse una comparación entre la medición del dolor inicial y la segunda medición del dolor para determinar la eficacia del analgésico. En otra realización, puede aplicarse este método para determinar la eficacia de una modalidad de procedimiento quirúrgico. Tal como se conoce bien por parte de los cirujanos, existe una variedad de opciones quirúrgicas en el tratamiento de, por ejemplo, el dolor de espalda crónico. Estas opciones pueden incluir una intervención quirúrgica utilizando tornillos y armazones fijados a los huesos, implantación de dispositivos eléctricos o mecánicos, o injerto de hueso. Una información crítica al elegir la opción apropiada es determinar de manera objetiva cual proporcionaría el mayor alivio del dolor percibido y, también, el procedimiento en sí que induciría el menor dolor y posiblemente la recuperación más rápida. Determinando la cantidad de dolor que se percibe en cualquier momento dado, el cirujano puede evaluar de manera precisa la eficacia de, y la molestia asociada con el tratamiento.

Otra realización de la invención se refiere a un método para determinar la gravedad de un trastorno doloroso, tal como, por ejemplo, dolor de espalda crónico, en un paciente. En el método, se extrae un líquido corporal, tal como, por ejemplo, sangre o suero, de un paciente. Se somete a ensayo el líquido corporal para determinar una actividad bioquímica que es indicativa de la gravedad del trastorno doloroso en el paciente. Se utiliza el nivel de actividad bioquímica para determinar la gravedad del trastorno doloroso en el paciente. La actividad bioquímica sometida a ensayo es la SChE. Se ha demostrado que la actividad neuronal del sistema colinérgico del cerebro aumenta cuando se activa el cerebro, por ejemplo, por dolor de espalda crónico. Con esta activación, la Ach se vierte en los espacios extracelulares donde se degrada por parte de la SChE. Existen dos ChE: una actúa en la molécula de la hendidura sináptica; y la otra es la SChE que actúa sobre la ACh vertida en el espacio extracelular. A diferencia de la mayoría de los otros neurotransmisores, la ACh no se reabsorbe, sino que se hidroliza. Por tanto, el vertido puede producir una demanda de SChE y, por tanto, aumenta la SChE, probablemente como una señal para el hígado. Aunque algunos piensan que la mayoría de la hidrólisis de la ACh se produce en el espacio extracelular, es el aumento de la actividad neuronal producida por el dolor la que produce una demanda de SChE y, por tanto, el aumento en la presencia de ACh (por ejemplo en el SNC) y SChE (por ejemplo en líquidos corporales) lo que convierte estos componentes biológicos en marcadores objetivos para el dolor.

Para determinar la gravedad del trastorno doloroso, puede compararse la actividad bioquímica con un patrón conocido o con un control. Un control puede ser un sujeto compatible. Un sujeto compatible significa un sujeto que está tan próximo al paciente como sea posible pero que no padece el estado doloroso. Por ejemplo, un sujeto compatible puede ser el paciente o una persona de la misma edad, sexo o estado físico que el paciente. Preferiblemente, el sujeto compatible tiene el mismo fenotipo o uno similar (es decir una o más de las características iguales o similares de altura, peso, edad, sexo, antecedentes médicos, etc.) que el paciente y puede tener los mismos problemas o sin relación. Es decir, si el paciente padece de diabetes y alcoholismo un sujeto control compatible también puede padecer diabetes y alcoholismo. Es difícil encontrar un control que sea un sujeto perfectamente compatible y pueden utilizarse datos reunidos de una variedad de sujetos de control que son similares al paciente.

Otras realizaciones y ventajas de la invención se exponen, en parte, en la descripción que sigue y, en parte, resultarán evidentes a partir de esta descripción.

Ejemplos

Ejemplo 1

Selección del sujeto

Para determinar si existe una asociación estadísticamente significativa de los niveles de SChE con el dolor del dolor de espalda crónico, se monitorizaron los niveles de SChE de pacientes con dolor de espalda crónico. El dolor de espalda crónico se define como un sufrimiento o dolor de espalda de más de seis meses de duración. Actualmente, no existe ningún hallazgo clínico que correlacione la SChE con el dolor de espalda crónico.

Se obtuvieron consentimientos informados de todos los pacientes y voluntarios de control en este estudio. Se estudiaron noventa y seis sujetos en cuatro grupos: el grupo uno comprendía 55 pacientes con dolor de espalda crónico, 37 hombres y 18 mujeres, con edades entre los 20 años y los 81 años con una edad media del grupo de 51 años. Los pacientes en este grupo se sometieron a cirugía para el dolor de espalda crónico. El grupo 2 comprendía 11 controles quirúrgicos, seis mujeres y cinco hombres, con edades entre los 27 años y los 70 años con una edad media del grupo de 52. Los pacientes en este grupo fueron operados por un problema no doloroso (por ejemplo un lifting facial) y existieron otros casos que no tenían ningún dolor; el grupo 3 comprendía nueve pacientes con dolor de espalda crónico legalmente minusválidos, siete hombres y dos mujeres. El grupo 3 tenía una edad media de 54 años y un intervalo de 48-58 años, los cuales recibieron una compensación o pagos de la seguridad social durante más de un año, pero por otro lado estaban sanos. El grupo 4 comprendía 21 controles libres de dolor sanos, 11 hombres y 10 mujeres con una edad media de 45 años y un intervalo de 22-65 años.

Los sujetos que no fueron cooperativos o estaban embarazadas, y los pacientes que mostraron enfermedades generales graves, otros traumas, o estados anómalos que implicaban el músculo o cerebro no se incluyeron en este estudio.

Ejemplo 2

Manipulación de la muestras

En la mayoría de los casos, se extrajo sangre directamente de la fosa antecubital de un paciente. En algunos casos, se extrajo sangre de una vía intravenosa (IV) si el paciente estaba en el hospital para otro procedimiento. Se colocaron cinco ml de sangre en un vial de vidrio, (VACUTUBE^{TM}; Bectol-Dickenson, Franklin Lakes, NJ) y se permitió que coagulara durante 15 minutos a temperatura ambiente. Tras la coagulación, se centrifugó la sangre a aproximadamente 783 x g (2500 rpm) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se transfirió el suero utilizando una pipeta de vidrio a un tubo de almacenamiento y se colocó en un congelador a -20ºC y en un plazo de una hora.

Para el almacenamiento a largo plazo, se congeló el suero en un congelador a -70ºC.

Ejemplo 3

Análisis de colinesterasa sérica

Se determinó el nivel de SChE por parte de un laboratorio comercial utilizando el procedimiento siguiente. Brevemente, se mezclaron 20 microlitros de suero con 40 microlitros de una disolución de sacarosa al 25% (p/v) que contenía tris-formato 10 mM a pH 9,0. Se colocaron tres microlitros en cada pocillo de una placa de poliacrilamida vertical. El gel de poliacrilamida utilizado era un gel del 6,5 por ciento T, 5,0 por ciento C. Se realizó la electroforesis utilizando un sistema tampón sulfato-borato discontinuo. Tras la electroforesis, se colocó el gel en 96 ml de tris-cloruro 0,2 M, pH 6,6, en presencia de FAST Red TR (4-cloro-2-metilanilina, Sigma, St. Louis MO) como la sal de diazonio durante cinco minutos. Se añadieron cuatro ml de alfa-naftilacetato de sodio al 1,0% a un disolvente de acetona y se llevó a cabo la reacción durante diez minutos a temperatura ambiente con agitación constante.

Se analizaron los resultados utilizando procedimientos publicados (Allen R. C. In: Allen R. C. y Maurer H. R., ed. Poly-acrylamide Gel Electrophoresis and Isoelectric Focusing. Berlin: de Gruyter, 287-97 (1974); Allen R. C. y Moore D. J. Anal Biochem., 16: 457-62 (1966); Allen R. C. et al., J. Histochem. Cytochem., 13: 249-53, 1965). Brevemente, se paró la reacción con ácido acético al 10% y se analizaron las bandas de complejo de diazonio insolubles resultantes de actividad esterasa mediante microdensitometría cuantitativa utilizando un dispositivo CCD acoplado a un ordenador Macintosh 8600. El tratamiento y el análisis del patrón digital se llevaron a cabo mediante un análisis informático. Los resultados densitométricos se presentan como unidades de actividad por cada 3 \mul de muestra directamente del área integrada bajo la curva de cada pico expresadas en píxeles.

Ejemplo 4

Análisis de resultados

A partir de los resultados del ejemplo 3, sólo se midió la principal esterasa sérica, que es sensible a la eserina. No existió ninguna diferencia significativa en los niveles preoperatorios de SChE de hombres y mujeres ni en los pacientes con dolor de espalda crónico (hombres = 1.383; mujeres = 1.252) ni en los controles normales (hombres = 904 \pm 139,9) (mujeres = 978,9 \pm 82,8), aunque los niveles en los hombres eran mayores en el grupo de dolor. Este resultado era contrario a los informes publicados (Allen R. C. y Moore D. J., Endocrinology, 78 655-60, 1966; Los L. E. et al., Drug Metabolism & Disposition, 24 (1): 28-33, 1996; Tuovinen K. et al., General Pharmacol., 29 (3): 333-5, 1997). La media de los 21 controles fue de 941 \pm 110. Cada paciente se ejecutó en una única serie para eliminar la variación integral en la actividad esterasa. Sin embargo, los valores de control de una única muestra de suero en 33 geles separados fueron de 901,1 \pm 50,5 unidades expresadas como el área integrada bajo la curva expresado en píxeles. La edad no fue un factor significativo en los niveles preoperatorios de SChE. Por encima de 60 años, el nivel medio fue de 1.335; por debajo de 60 años, fue de 1.350.

El nivel preoperatorio de SChE medio (1.341) de los pacientes con dolor de espalda crónico era significativamente superior a: 1) el nivel preoperatorio de SChE medio (1.180) en los controles quirúrgicos (p = 0,010); 2) el nivel de SChE medio (941) de los controles normales (p < 0,001); y 3) la media (1.184) de los pacientes minusválidos (p = 0,010). Estos resultados se representan en la figura 1 que muestra las diferencias significativas entre los niveles preoperatorios de SChE de los pacientes con dolor de espalda crónico y los controles, y entre los pacientes minusválidos que recibían compensación durante más de un año. La diferencia significativa entre el nivel preoperatorio de SChE de los controles quirúrgicos y los controles sanos se debía probablemente al estrés incurrido por los primeros mientras esperaban su cirugía. Esto sugirió que el estrés, dolor y sufrimiento pueden tener una base colinérgica. El nivel de SChE en los pacientes minusválidos es igual al de los controles quirúrgicos. Tal como se describe en la figura 1, había una diferencia significativa entre el nivel preoperatorio de SChE medio de los controles quirúrgicos y los controles normales (p = 0,0068).

El nivel preoperatorio de SChE medio de los pacientes con dolor de espalda crónico (1.241) con una escala de evaluación visual (EEV) inferior o igual a 2 era inferior, pero no significativamente inferior, que de los pacientes con una EEV superior a 2 (1.364). Se observó un descenso intraoperatorio significativo 30 minutos tras la inducción anestésica del nivel preoperatorio de SChE en pacientes con una EEV superior a 2 (p < 0,001). Este descenso no fue significativo en pacientes con una EEV inferior a 2. Tal como se muestra en la figura 2, el nivel de SChE era significativamente inferior (p = 0,001) al nivel intraoperatorio de SChE. En un caso, no se registró la EEV, pero mostró un descenso en el nivel de SChE con anestesia.

Si la media del nivel preoperatorio de SChE era inferior a 1.272, la media de la EEV era inferior, pero no significativamente, que si la media preoperatoria era superior a 1.272. En pacientes con una EEV de 0, el nivel preoperatorio de SChE medio solo tenía cambios no significativos de menos de 30 unidades. En pacientes con una EEV preoperatoria de 10, la SChE intraoperatoria media descendió de manera significativa 167 unidades (p = 0,004). Se encontró un nivel del 95% de conformidad para la diferencia de SChE entre los niveles preoperatorios e intraoperatorios (65-175 unidades) en pacientes con dolor de espalda crónico con una EEV preoperatoria superior a 2. Se observó una tendencia que correlacionaba la EEV y la SChE: con puntuaciones de EEV de 0-4, el 50% de los valores preoperatorios de SChE estaban por encima de 1.272; entre las puntuaciones de 5-7, el 68% estaba por encima de 1.272 con puntuaciones de 8, el 66% estaba por encima de 1.272; y entre 9-10, el 72% era superior a 1.272 (véase la figura 3(A)). Un dato aberrante de SChE asociado con una EEV de 1 era un paciente que se sabía que tomaba fármacos.

Con anestesia, el nivel preoperatorio de SChE medio de 1.341 en los 55 pacientes con dolor de espalda crónico descendió significativamente una media de 104 unidades 30 minutos tras la inducción (p < 0,001) (figura 3(B)). Este descenso era mayor para hombres con dolor de espalda crónico (116 unidades; p = 0,002) que para mujeres (78 unidades; p = 0,04), pero la diferencia entre el descenso en hombres y el descenso en mujeres no era significativa. Por el contrario, el nivel preoperatorio de SChE de los 11 controles quirúrgicos no cambió significativamente 30 minutos tras la inducción anestésica (1.180 a 1.192; p = 0,755). El nivel intraoperatorio medio (1.306) en 13 pacientes con dolor de espalda crónico descendió significativamente 147 unidades hasta una media de 1.175 en el primer día tras la operación (p = 0,007). Esto representó un descenso marcado (237) desde el nivel preoperatorio de SChE de 1.412 (p < 0,001). En estos mismos 13 pacientes, se mostraron dos descensos significativos, el primero entre el nivel preoperatorio de SChE y el nivel intraoperatorio de 30 minutos; y el segundo entre el nivel intraoperatorio y el nivel en el primer día tras la operación. El bajo nivel del último se debía probablemente a los fármacos inyectables utilizados para controlar el dolor posoperatorio (figura 3(C)).

El nivel preoperatorio de SChE de siete pacientes con dolor crónico aumentó una media de 204 unidades, (más de dos DE por encima de los controles normales) 30 minutos tras la inducción. Cinco estaban asociados con la exploración instrumental de la espalda y tenían una facetectomía inestable. El aumento se debía probablemente a la colocación preoperatoria necesaria de un paciente con dolor de espalda crónico con una lesión dolorosa susceptible de esta manipulación (véase la figura 3(D)). Cinco de estos casos (casos 2, 4, 25, 33 y 39) incluyeron la utilización de piezas metálicas, uno (caso 35) tenía una facetectomía sin estabilizar y uno (caso 17) tenía una discectomía y foraminotomía. El mayor aumento (409) fue en el caso 25, una extracción de piezas metálicas (figura 3(C)). También se muestra la inestabilidad del caso 25 que ilustra los cambios extremos en los niveles de SChE que se produjeron con anestesia, probablemente debido, en parte, cuando empeoraron las "piezas metálicas dolorosas" y se extrajeron posteriormente. Tras recuperar el metal, el nivel de SChE descendió precipitadamente 706 unidades.

Siete de nueve pacientes minusválidos que recibían beneficios de la seguridad social notificaron una EEV de 10 con niveles de SChE medios de 1.145, lo que estaba más de 200 unidades por debajo de la media de los pacientes con dolor de espalda crónico que también tenían una EEV de 10 (figura 4). Estos siete casos no se correlacionaron. Los dos restantes notificaron una EEV de 7 y sus niveles de SChE fueron de 1.350 y 1.291, respectivamente, los cuales se correlacionaban. El nivel de SChE medio, 1.148, estaba más de dos DE (210 unidades) por debajo del nivel de SChE medio encontrado en los pacientes con dolor de espalda crónico con una EEV de diez.

Estos datos indican que, como la mayoría de los pacientes con dolor tenían niveles de SChE superiores a 1.272 (tres DE por encima del nivel medio de los controles normales), esta medición puede proporcionar una herramienta objetiva para aumentar la medición del dolor y sus efectos fisiológicos.

Una de las rutas neuroquímicas desde el cerebro hasta el suero para la SChE puede ser a través del líquido cefalorraquídeo, que se comunicaba con el seno venoso longitudinal. Se encontró que los sistemas colinérgicos desempeñaban un papel posible en el dolor de espalda crónico (Hudson D. M. et al., Brain Res., 338 (2): 267-72, 1985; Leeuin R. S. y Zeegers A., Euro. J. Pharm., 101:285-8, 1984; Scali C. et al., Euro. J. Pharm., 325(2-3): 173-80, 1997; Vogt M. et al., Neuroscience, 12: 979-995, 1984). También se conoce que las uniones neuromusculares del sistema nervioso periférico (SNP) tienen miles de millones de sinapsis colinérgicas. Ya que no existe un cambio significativo de los niveles preoperatorios a los intraoperatorios de SChE en los controles quirúrgicos, se ha pensado que el cambio preoperatorio a intraoperatorio de los niveles de SChE en los pacientes con dolor de espalda crónico no estaba asociado al silenciamiento de las uniones neuromusculares con anestesia y relajantes musculares, ya que estos fármacos se administraron tanto a los controles quirúrgicos como a los pacientes que estaban siendo operados de dolor de espalda crónico. Adicionalmente, se observó que los niveles preoperatorios de SChE en los pacientes con dolor de espalda crónico no cambiaron intraoperatoriamente en 22 casos y aumentaron en seis, lo que descartó el descenso de la SChE con la relajación muscular anestésica. Adicionalmente, los relajantes musculares utilizados, NOCURON^{TM}, ROCURONIUM^{TM} y NIMBEX^{TM}, son fármacos que no despolarizadoran que actuaron en la membrana neuromuscular post-sináptica compitiendo con y bloqueando la transmisión ACh, y no tienen ningún efecto sobre la colinesterasa (ChE). Raramente se utilizó la succinilcolina que se combina con los receptores colinérgicos de la placa motora para producir la despolarización, sin efecto sobre la colinesterasa.

Estos datos obtenidos hasta la fecha indican que el sistema nervioso autónomo (SNA) no contribuyó a los cambios de los niveles de SChE en los pacientes con dolor de espalda crónico. Sin embargo, el nivel preoperatorio de SChE medio en los controles quirúrgicos eran significativamente superior a la media preoperatoria de los controles normales (1.180). Este aumento puede deberse al estrés inducido por el temor o la preocupación de los pacientes que va desde un ambiente sin dolor hasta uno con dolor. Se ha informado de que el estrés estaba relacionado con el sistema nervioso autónomo (Cepeda M. S., Curr. Opin. in Anaes., 8: 450-4, 1995; Hata T. et al., Japanese J. Pharm., 41(4): 475-85, 1986). Los niveles preoperatorios de estos controles quirúrgicos no cambiaron con la anestesia. Es posible que la anestesia no afectara al sistema nervioso autónomo o los niveles de SChE relacionados con el estrés. Por tanto, el descubrimiento de que un nivel de SChE mínimamente por encima de lo normal, pero inferior a 1.272, puede ser útil en la evaluación de pacientes con estrés.

Una correlación entre el nivel de EEV y el nivel de SChE demostró la subjetividad de la EEV y la objetividad de la SChE. En los extremos de la curva estaban los pacientes con una EEV de 0 y una SChE preoperatoria media de 1.164, contrastada con los pacientes con una EEV de 10 y una SChE preoperatoria de 1.359. Las desviaciones de la curva pueden indicar que los pacientes tenían tolerancias variables para el dolor, o eran incapaces de evaluar de manera precisa su dolor con un número. Un paciente que se sabía que había tomado fármacos, tenía una EEV preoperatoria inferior a 6. Los resultados indican que la EEV es subjetiva de manera imprecisa mientras que la SChE es objetiva de manera precisa.

No hubo ninguna diferencia significativa en los niveles de SChE asociados con la edad o el sexo aunque la SChE era ligeramente superior en hombres. El descenso intraoperatorio de SChE en 55 pacientes con dolor de espalda crónico con un nivel preoperatorio medio de 1.350 era significativo tanto en hombres como mujeres (figura 3(B)) (p = 0,002 para ambos sexos), pero no significativamente diferentes el uno del otro. Esto no coincidía con los informes publicados (Sharma G. y Sharma S. P. Exper. Aging Res., 7(2): 107-15, 1981).

En este estudio, la SChE preoperatoria era o bien superior o bien inferior a 1.272, y 30 minutos tras la inducción anestésica, descendió más de 1 DE (= 100 unidades), aumentó más de 1 DE o no cambió más de 1 DE (figura 5). Los niveles intraoperatorios no eran fijos y aumentaron, probablemente en respuesta a la estimulación nociva tal como se observó en el estudio de Vogt, o descendió con la eliminación de tal estimulación.

La SChE preoperatoria era superior a 1.272 en 34 de 55 casos (es decir el 63%) de casos de dolor de espalda crónico (figura 6). La EEV era de entre 0-4 en ocho casos; 5-7 en 11 casos; 8 en ocho casos, y 9-10 en siete casos. De este grupo de 34, el nivel de SChE descendió más de una DE 30 minutos tras la inducción anestésica en 21 casos (62%), aumentó más de una DE en tres (9%), no cambió más de 1 DE en diez (29%). Los 21 casos con niveles descendentes de SChE probablemente tuvieron una reducción de la actividad neuronal colinérgica asociada con el dolor de espalda crónico. Todos los casos con niveles intraoperatorios de SChE en aumento se asociaron con la exploración instrumental (caso 4, EEV de 0, SChE 1.375; caso 25, EEV de 6, SChE 1.290; y caso 39, EEV de 8, SChE 1.352). Los valores preoperatorios de EEV y SChE se correlacionaron en los casos 25 y 39, pero no en el caso 4 ya que este paciente había tomado fármacos analgésicos poco antes de la venopunción inicial.

Los niveles de SChE en los diez casos anteriores que cambiaron menos de 1 DE se correlacionaron intraoperatoriamente con la EEV, ya que dos obtuvieron una puntuación de 1 (caso 5, SChE 1.348 y caso 6, SChE 1.578); tres obtuvieron una puntuación de 5-7 (caso 24, SChE 1.283; caso 26, SChE 1.442, y caso 31, SChE 1.471); tres obtuvieron una puntuación de 8 (caso 38, SChE 1.316; caso 40, SChE 1.367, caso 41, SChE 1.392) y dos obtuvieron una puntuación de 9-10 (caso 46, SChE 1.743 y caso 51, SChE 1.337). La media de los niveles preoperatorios de SChE de estos 10 casos se elevó 2 DE por encima de 1.272 (1.428). Esto pudo haber indicado la presencia de lesiones sensibles que producían dolor que evitaron un descenso intraoperatorio de la SChE. Las lesiones pueden haberse estimulado por la manipulación preoperatoria vigorosa necesaria para colocar los pacientes de cirugía lumbar y torácica, o por la aplicación preoperatoria de pinzas y tratamientos por extensión para casos de columna cervical.

Cinco de estos 10 casos se asociaron con la exploración instrumental (casos 24, 31, 40, 41 y 51). Uno tenía una hernia de disco en una columna lumbar operada múltiples veces con adherencias (caso 38); uno tenía múltiples discectomías (caso 46); uno, el paciente de más edad (78 años) (caso 5), y el caso 26 tenía laminectomías (LAM), y uno tenía una LAM y fusión pero falleció con una embolia pulmonar posoperatoria (caso 6).

En 20 de los 55 pacientes con dolor de espalda crónico (36%), la SChE preoperatoria era inferior a 1.272 (figura 7). En ocho la EEV era de 0-4; en cinco era de 5-7; en cuatro era de 8; y en tres era de 9-10. De este grupo, el nivel intraoperatorio de SChE 30 minutos tras la anestesia no cambió más 1 DE en nueve casos (45%), descendió más de 1 DE en siete (35%), y aumentó más de 1 DE en cuatro (20%). De los cuatro con niveles intraoperatorios de SChE en aumento, dos se asociaron con la exploración instrumental (caso 2, EEV de 0, SChE 1.019; y caso 33, EEV de 8, SChE 1.000), y uno tenía una discectomía (caso 17, EEV 5, SChE 954), y uno tenía una LAM lumbar con una facetectomía (caso 35, EEV de 8, SChE 1.032). La EEV y SChE en los casos 33 y 35 no se correlacionaron, mientras que sí lo hizo el caso 2.

La media de la SChE preoperatoria de los nueve pacientes anteriores que tuvieron un cambio intraoperatorio de menos de una DE de SChE era 1.076, más de dos DE por debajo de 1.272. Esto puede haber indicado que la lesión patológica era sensible de una manera mínima, no estimuló el sistema nervioso colinérgico y no se estimulaba por parte de la manipulación posicional preoperatoria. Tres de estos nueve tenían una LAM simple y escisión de disco (casos 1, 11 y 14 con una EEV preoperatorio de 0-4 y SChE media de 1.109) y uno (caso 49, EEV de 10, SChE 1.208) tenía una facetectomía y discectomía lumbar. Dos tenían fusiones cervicales anteriores (caso 10, EEV de 3, SChE 876 y caso 19, EEV de 5, SChE 1.233). Uno tenía una descompresión de una estenosis lumbar (caso 48, EEV de 10 y nivel de SChE de 1.148), y dos se asociaron con la instrumentación lumbar (caso 28, EEV de 7, SChE 969 y caso 34, EEV de 8, SChE 1.026). Se observó una correlación mínima entre EEV y SChE en los casos con una EEV de 0-4 y en los casos 19, 48 y 49. No se observó ninguna correlación en lo casos 10, 28 y 34.

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En siete casos de los 20 que tenían una SChE intraoperatoria descendente de más de una DE, uno tenía una descompresión lumbar (caso 3, EEV de 0), y cuatro tenían cada uno una LAM y discectomía (casos 7 y 8, EEV de 2, caso 18 EEV de 3, y caso 29, EEV de 7). Dos se asociaron con la exploración instrumental (caso 36, EEV 8 y caso 47, EEV 10). El nivel preoperatorio medio de la SChE preoperatoria de estos siete casos era de 1.126, ligeramente 1 DE por debajo de 1.272. Esto sugería que 1.272, que es tres DE superior a lo normal y se propuso como el nivel de SChE por encima del cual se observaba dolor en la mayoría de los pacientes con dolor de espalda crónico, podía ser muy conservador. Estos siete casos demostraron una reducción de la actividad neuronal colinérgica asociada con el dolor de espalda crónico tal como se observó en 21 de los 35 casos en los que la SChE preoperatoria era superior a
1.272.

Se empleó instrumentación en 15 casos. Sin embargo, solo se observan aquí los cambios intraoperatorios secuenciales que se estudiaron progresivamente en 11 casos durante la cirugía. Estos cambios intraoperatorios de SChE fueron inestables durante el transcurso de la cirugía (figura 8): más de una DE en los casos 41 y 55; más de dos DE en los casos 31 y 33; más de tres DE en los casos 39 y 51; más de cuatro DE en los casos 4 y 40; más de cinco DE en el caso 44; más de ocho DE en el caso 42; y más de 10 DE en los casos 25 y 47. La SChE aumentó con la inserción de piezas metálicas en tres pacientes (casos 33, 42 y 47), descendió con la extracción en seis (casos 25, 31, 39, 40, 41 y 55); descendió con la inserción de piezas metálicas en dos (casos 44 y 51); y aumentó con una extracción difícil de las piezas metálicas en uno (caso 4).

Se concluyó que el uso de piezas metálicas probablemente provocó una estimulación del sistema nervioso colinérgico que produjo perturbaciones marcadas en las concentraciones de SChE intraoperatorias. El aumento de la SChE intraoperatoria no fue incisional, ya que los controles quirúrgicos y algunos de los pacientes con dolor de espalda crónico no mostraron tal aumento de SChE intraoperatoria.

El descenso significativo de SChE (p < 0,001) en el primer día tras la operación en 13 pacientes se debía probablemente al uso de fármacos analgésicos inyectables. Estos se retiraron en el segundo día tras la operación como preparación para el alta hospitalaria y el nivel de SChE aumentó posteriormente (figura 3(C)).

Es razonable concluir a partir de estos datos, que no mostraron ninguna correlación entre los niveles de SChE y las puntuaciones de EEV en siete de los nueve pacientes que recibían ayudas económicas por dolor de espalda crónico, que los niveles de SChE y las puntuaciones de EEV pueden ser valiosos en la selección que pueden estar padeciendo dolencias funcionales de aquellos que tienen dolor de espalda crónico no funcional (figura 4).

La investigación apoya el concepto de la implicación del sistema colinérgico del cerebro en la apreciación, EEV, y dolor y sufrimiento (incluyendo el dolor del dolor de espalda crónico) en el paciente consciente. Se ha demostrado que las concentraciones de SChE en los espacios extracelulares y el líquido cefalorraquídeo en los cerebros de mamíferos aumentan con una estimulación nociva, y que disminuyen con el cese del estímulo. Por tanto, es razonable plantear la hipótesis de que el dolor de espalda crónico de seis meses de duración o superior puede estimular el sistema colinérgico del cerebro de un ser humano y producir los mismos cambios en las concentraciones de colinesterasa en el líquido cefalorraquídeo y los espacios extracelulares. Se han planteado como hipótesis rutas anatómicas que pueden facilitar el movimiento de la colinesterasa desde el cerebro hasta el suero. Por tanto, las variaciones en los niveles de SChE y las puntuaciones de la EEV de los pacientes con dolor de espalda crónico pueden haber reflejado las variaciones en las concentraciones de SChE en el líquido cefalorraquídeo y los espacios extracelulares del cerebro asociadas con los estímulos que producen el dolor del dolor de espalda crónico.

Por tanto, estos datos indican que los niveles de SChE, que se determinan de manera objetiva, pueden utilizarse para cuantificar las mediciones de dolor de espalda crónico, y pueden ser también de ayuda para tratar pacientes con dolor de espalda crónico.

Ejemplo 5

Casos clínicos individuales de pacientes

Grupo 1: EEV = 0; n = 4; Media de SChE = 1.164

Caso 1 (1.564): Este caso tenía una EEV de 0 y una SChE preoperatoria baja. El nivel intraoperatorio no cambió, lo que sugería un efecto placebo. Un mes más tarde él volvió al trabajo.

Caso 2 (1.536): Este caso tenía uso de piezas metálicas y una SChE intraoperatoria en aumento. Tres meses más tarde la SChE era mayor que el nivel preoperatorio inicial y la escala de evaluación visual era de 3 con dolor. Esto indicaba un resultado comedido. Este paciente se quejó de dolor cuatro meses tras la operación.

Caso 3 (1.537): Este caso tuvo un descenso de 195 unidades con anestesia. En el segundo día tras la operación, la SChE aumentó por encima del nivel preoperatorio de SChE. Esto no era inusual ya que a los pacientes se les retiran las inyecciones intravenosas e intramusculares contra el dolor como preparación para el alta hospitalaria. El paciente volvió al trabajo 4 meses después de la operación. Esto demostró un indicio bioquímico (BCI-biochemical indication) excelente para una corrección bioquímica.

Caso 4 (1.558): Este caso tenía una SChE preoperatoria elevada lo que indicaba un dolor marcado, que ella controlaba con fármacos. El nivel intraoperatorio aumentó, lo que sugería un uso preoperatorio de fármacos y/o la cirugía vigorosa asociada con la difícil extracción de las piezas metálicas. Ella fue tratada de una infección posoperatoria, y durante tres meses tuvo un dolor persistente.

Los casos 2 y 4 demostraron el aumento de la SChE observado frecuentemente con pacientes tratados con piezas metálicas. Ambos tuvieron dolor tras la operación en 3 meses y 4 meses respectivamente. El caso 3 tiene una SChE preoperatoria elevada que descendió con la anestesia. Aumentó la SChE el 2º día tras la operación cuando se cesaron los fármacos inyectables, y volvió al trabajo 4 meses tras la operación. Esto sugiere que 1.272 puede ser una cifra conservadora.

Grupo 2: EEV = 1; n = 2; media = 1.463

Ambos casos demostraron una elevada tolerancia frente al dolor.

Caso 5 (1.578): Este caso mostró una SChE preoperatoria elevada, que aumentó el nivel de SChE con la anestesia. El primer nivel posoperatorio fue superior al nivel de SChE preoperatorio. Dos meses tras la operación el paciente continuaba con dolor de espalda crónico, y el resultado fue comedido.

Caso 6 (1.575): Este caso tenía una SChE preoperatoria elevada lo que indicaba una elevada tolerancia frente al dolor. Hubo descensos intraoperatorios de 25 unidades, pero el día 1 tras la operación el nivel de SChE era bajo. No hubo seguimiento ya que el paciente falleció con una embolia pulmonar masiva.

Grupo 3: EEV = 2; n = 3; media = 1.195

Caso 7 (1.525): La baja EEV y una SChE que cambió menos de 1 DE con la anestesia. Un mes tras la operación ella notificó una reducción en la ciática, y no volvió para visitas adicionales. La posibilidad de una curación bioquímica no era consistente.

Caso 8 (1.5l4): La baja SChE preoperatoria no ofrecía una posibilidad de una curación quirúrgica. El nivel de SChE descendió con la anestesia, pero un mes tras la operación aumentó por encima del nivel preoperatorio, y dos meses tras la operación ella se quejó de dolor. El resultado fue comedido.

Caso 9 (1.541): Un nivel elevado de SChE preoperatorio que descendió con la cirugía. Tras eliminar el fragmento de disco recurrente de dos meses de antigüedad, la SChE descendió otras 154 unidades, indicando posiblemente la eliminación de un mecanismo que producía dolor. En el primer día tras la operación hubo un aumento equívoco desde el nivel intraoperatorio hasta un nivel muy por debajo del nivel inicial. Este caso demostró una excelente cirugía de BCI. Seis semanas más tarde él volvió al trabajo.

Grupo 4: EEV = 3; n = 4; media = 1.249

Caso 10 (1.547): Un nivel preoperatorio de SChE bajo y una baja EEV indicaron una lesión que producía dolor mínimamente. La SChE descendió menos de 1 DE con la anestesia, y cinco meses más tarde ella no tenía dolor. Quizás esto fue un efecto placebo. Seis meses tras la operación ella estuvo implicada en un accidente de tráfico y tuvo una recaída del dolor.

Caso 11 (1.566): El nivel inicial, menos de 1 DE por debajo de 1.272, cambió menos de 1 DE con la anestesia lo que sugirió que 1.272 podía ser un número conservador para el dolor. Un mes más tarde él volvió al trabajo.

Caso 12 (1.553): Este caso era un caso ideal con una SChE preoperatoria elevada que descendió más de 200 unidades con la anestesia. Dos semanas más tarde el nivel era inferior al nivel inicial, y seis semanas tras la operación ella no sentía más dolor.

Caso 13 (1.557): Este caso tenía un nivel preoperatorio elevado, que descendió casi 500 unidades con la anestesia. Sin embargo, el paciente desarrolló una ansiedad agua y tres meses tras la operación tenía insomnio y pidió tratamiento psiquiátrico. El nivel de SChE, 1234, podía asociarse con el estrés.

Grupo 5: EEV = 4; n = 3; media = 1.409

Caso 14 (1.522): Este caso demostró una tolerancia probable baja frente al dolor y un BCI malo. Hubo un descenso de SChE mínimo con la anestesia. El nivel de SChE dos meses tras la operación era superior al nivel preoperatorio de SChE. Además, el paciente tenía dolor.

Caso 5 (1.560): Este caso tenía una SChE preoperatoria elevada que descendió 199 unidades con la anestesia. A los seis meses él volvió al trabajo sin dolor. Éste fue un caso exitoso con un BCI elevado para la cirugía.

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Caso 16 (1.577): Este caso tenía un BCI excelente para la cirugía. El elevado nivel preoperatorio de SChE descendió 201 unidades con la anestesia. En el primer día tras la operación, el nivel de SChE era inferior al inicial (EEV 7), pero aumentó con el dolor posoperatorio en el segundo día (EEV 4) cuando se retiraron los fármacos inyectables como preparación para el alta hospitalaria. Dos meses más tarde no había ningún dolor de cuello ni de brazos.

Grupo 6: EEV = 5; n = 7; media = 1.359

Caso 17 (1.538): Un caso de indemnización por accidente de trabajo (WC-workman's compensation) con un nivel de SChE preoperatorio bajo, inferior al umbral (el umbral se denomina 1.272) que aumentó con la anestesia. Esto no ofreció una oportunidad fuerte para una curación bioquímica. Cinco meses más tarde el paciente no había vuelto al trabajo tras una discectomía simple.

Caso 18 (1.573): Un nivel preoperatorio que descendió más de 2 DE con la anestesia. Durante la cirugía él desarrolló una pérdida de la duramadre que fue reparada con una segunda intervención quirúrgica. Cinco meses tras la operación tenía dolor de espalda crónico y una EEV de 5-6.

Caso 19 (1.543): Este caso era un epiléptico con medicación que mostraba una SChE preoperatoria mínimamente por debajo del umbral que no cambió con la anestesia, indicando una lesión que puede haberse irritado con la manipulación. El primer día tras la operación, el nivel de SChE era 163 unidades inferior al nivel intraoperatorio, lo que era favorable. Tres meses más tarde él informó de ausencia de dolor.

Caso 20 (1.567): Una columna operada previamente una vez con un nivel preoperatorio de SChE ligeramente superior al umbral que descendió más de 1 DE intraoperatoriamente. Seis meses más tarde él tenía una EEV de de 1 a 2 y volvió la trabajo.

Caso 21 (1.552): Este caso tenía un nivel preoperatorio de SChE elevado que descendió 272 unidades con la anestesia. Una semana más tarde el nivel de SChE era sólo 11 unidades inferior que el nivel preoperatorio; dos meses tras la operación él informó de una EEV de 6 y que el dolor era el mismo que el dolor preoperatorio. Cinco meses tras la operación su EEV era de 7. Esto sugirió una complicación en la cirugía.

Caso 22 (1.569): Un nivel preoperatorio de SChE elevado que descendió casi 200 unidades con la anestesia indicaba una posibilidad excelente para una curación bioquímica. Seis meses más tarde él tenía dolor de espalda crónico con una EEV de 3-4. Esto sugiere una patología grave que produce dolor que no pudo corregirse completamente.

Caso 23 (1.563): Un nivel preoperatorio de SChE extremadamente elevado que descendió casi 600 unidades con la anestesia, sugirió una oportunidad para una curación bioquímica en una columna operada múltiples veces. Se llevó a cabo una cirugía extensa y un mes más tarde él había mejorado, pero tomaba medicación contra el dolor. Esto sugería que los niveles de SChE en la columna operada múltiples veces pueden ser menos útiles que en una columna no operada.

Grupo 7: EEV = 6; n = 4; media = 1.275

Caso 24 (1.551): La SChE inicial, ligeramente por encima del umbral, aumentó con la anestesia en una operación que utilizaba piezas metálicas. Dos meses más tarde el nivel de SChE era superior al nivel preoperatorio y el paciente estaba utilizando codeína. Seis meses tras la operación la EEV era de 6 a 10, y él visitaba una unidad del dolor. Puede haber un efecto adverso de las piezas metálicas sobre la SChE.

Caso 25 (1.561): Una espalda operada múltiples veces con un nivel preoperatorio de SChE elevado en una mujer mayor que aumentó 4 DE mientras se extraían las piezas metálicas. Tras la extracción de las piezas metálicas, la SChE intraoperatoria descendió 6 DE. Se la consideró como el 60% de invalidez permanente parcial en el seguimiento con una EEV de 0.

Caso 26 (1.554): Este caso tenía un nivel preoperatorio de SChE elevado que no cambió con la anestesia. Él volvió al trabajo 16 meses más tarde. Esto puede haber indicado una lesión dolorosa agravada con la manipulación postural.

Caso 27 (1.535): Este caso tenía una SChE preoperatoria elevada que descendió 241 unidades 30 minutos tras la inducción, y otras 123 unidades tras la eliminación de un disco masivo. Esto indicó un BCI excelente para la cirugía. Seis semanas más tarde había ciertas molestias en la pierna contraria.

Grupo 8: EEV = 7; n = 5; media = 1.427

Caso 28 (1.523): Este caso era una espalda operada múltiples veces con un nivel preoperatorio de SChE bajo que aumentó mínimamente con la extracción de las piezas metálicas. Dos meses más tarde ella volvió al trabajo sin dolor. La SChE preoperatoria puede haber indicado que inicialmente, las piezas metálicas eran mínimamente dolorosas.

Caso 29 (1.540): Un nivel de SChE mínimamente inferior al umbral que descendió 109 unidades con la anestesia. En el primer día tras la operación el nivel de SChE era inferior al nivel intraoperatorio de SChE (EEV 1). En el transcurso de dos semanas ella estaba libre de dolor y se situó en una base de vuelta según se necesite. Esto puede indicar que 1.272 es un nivel umbral conservador para SChE.

Caso 30 (1.517): Este caso tenía un nivel preoperatorio mínimamente elevado por encima del umbral que descendió 281 unidades con la anestesia. Dos meses tras la operación, el nivel de SChE era inferior al nivel preoperatorio, y el paciente no tenía dolor en la pierna.

Caso 31 (1.530): Este caso era una espalda operada múltiples veces admitido para la extracción de las piezas metálicas dolorosas. El nivel preoperatorio de SChE no cambió 30 minutos tras la inducción, pero tras haber extraído las piezas metálicas (HW-hardware), descendió 138 unidades. Un mes tras la operación, él se quejó de dolor (EEV 7), y tres meses tras la operación declaró que su EEV era de 10; pero en este momento, la SChE era de 1.183, lo que le hizo sospechoso. Él no había vuelto al trabajo 10 meses tras la operación. Esto demostró un seguimiento de la SChE.

Caso 32 (1.556): Una mujer mayor con un nivel preoperatorio de SChE elevado que mostró un BCI para la curación bioquímica con cirugía. El nivel descendió 231 unidades con la anestesia, pero tres semanas tras la operación ella tenía dolor y utilizaba un bastón. Esto demostró que la SChE puede indicar la presencia de dolor, pero no puede pronosticar el resultado quirúrgico que depende en gran parte del cirujano y sus técnicas.

Grupo 9: EEV = 8; n = 12; media = 1.381

Caso 33 (33): Una SChE preoperatoria baja que aumentó 2 DE tras la inducción anestésica, probablemente debido a las pinzas y el tratamiento por extensión para la colocación cervical. Se utilizaron piezas metálicas sin cambios en la SChE intraoperatoria, y 3 meses más tarde el paciente tenía dolor de espalda crónico.

Caso 34 (1.510): Un nivel preoperatorio de SChE bajo y una EEV elevada indican una tolerancia baja frente al dolor y un BCI malo para la cirugía. Se utilizaron piezas metálicas con estabilización extensa, y el paciente tenía dolor tres meses tras la operación. Este caso no se monitorizó intraoperatoriamente.

Caso 35 (1.550): Este caso estaba con medicación para la enfermedad de von Willebrand. El nivel de SChE inicial aumentó con la inducción, y dos meses más tarde ella se quejó de dolor mecánico. Este caso no era apropiado para el uso de los niveles de SChE para determinar el dolor.

Caso 36 (1.539): Un nivel preoperatorio de SChE moderadamente elevado que descendió 173 unidades tras la inducción. Se realizó una intervención quirúrgica extenso de ocho horas con piezas metálicas. No se llevó a cabo una monitorización intraoperatoria repetida. Cuatro meses más tarde se informó que su dolor se había resuelto. Esto indicó el trabajo de un cirujano muy experto en una espalda sin operaciones.

Caso 37 (1.528): El nivel preoperatorio de SChE elevado mostró que el BCI para cirugía era excelente, y el descenso de 376 con la anestesia confirmó esto. Seis meses tras la operación la EEV era de 5. Esto demostraba que el nivel preoperatorio de SChE puede predecir el grado de dolor y la gravedad de la lesión, pero no podía predecir el resultado. El resultado dependía de variables adicionales tales como las técnicas y la experiencia del cirujano.

Caso 38 (1.592): Este caso tenía un BCI excelente para cirugía. La elevada SChE preoperatoria descendió 1 DE y la primera SChE tras la operación fue inferior a la SChE preoperatoria. Sin embargo, una cicatrización de una cirugía previa probablemente provocaba el dolor y un RAD y una EEV de 4 dos meses tras la operación, sin volver al trabajo.

Caso 39 (1.559): Este caso mostró un aumento del nivel preoperatorio de SChE con la anestesia que se asociaba frecuentemente con la manipulación postural preoperatoria de pacientes con piezas metálicas dolorosas. El nivel intraoperatorio de SChE descendió 1 DE tras extraer las piezas metálicas, y dos meses más tarde el paciente tenía dolor de espalda crónico.

Caso 40 (1.601): La SChE preoperatoria elevada no cambió 30 minutos tras la anestesia en un paciente operado para la extracción de una pieza metálica dolorosa de la columna lumbar. Sin embargo, cuando se extrajeron las piezas metálicas, la SChE intraoperatoria descendió 4 DE. En el primer día tras la operación, la SChE era inferior al nivel preoperatorio inicial, pero la EEV era de 7. El paciente tenía CSP dos meses más tarde.

Caso 41 (1.596): La SChE preoperatoria elevada en esta espalda operada múltiples veces con adherencias aumentó intraoperatoriamente con la anestesia. Tanto el nivel de SChE como la EEV descendieron en el primer día tras la operación pero aumentaron en el 2º día tras la operación. Seis meses más tarde, el dolor y el RAD persistían. Esto sugirió que las adherencias aumentaban los niveles de SChE.

Caso 42 (1.607): Este caso tenía un BCI excelente para cirugía con una SChE preoperatoria elevada que descendió 559 unidades con la anestesia. Cuando se insertaron las piezas metálicas, la SChE aumentó 2 DE. Seis semanas más tarde, él estaba utilizando medicación contra el dolor.

Caso 43 (1.532): Ilustraba un resultado no exitoso en un caso operado de dos HNP (hernia de núcleo pulposo). El BCI estaba presente, y la SChE intraoperatoria era 1 DE inferior al nivel preoperatorio, pero superior a 1.272. A los dos meses declaró que su dolor era igual que el dolor preoperatorio (EEV 8).

Caso 44 (1.576): Este caso tenía una SChE preoperatoria extremadamente elevada que descendió con la anestesia y posteriormente durante la cirugía prolongada utilizando piezas metálicas. Todos los niveles intraoperatorios fueron superiores a 1.272. Cinco meses tras la operación el paciente tenía dolor y una EEV de 7-8.

Grupo 10: EEV = 9; n = 2; media = 1.381

Caso 45 (1.571): Este caso tenía un BCI excelente para cirugía con un nivel preoperatorio de SChE elevado que descendió 250 unidades con la anestesia y en el primer día tras la operación, la EEV era de 0 y nivel de SChE 305 unidades inferior a la SChE preoperatoria. Un mes más tarde él no tenía dolor y se le dio el alta con una base según se necesite. Esto era una correlación de un cuadro clínico y una SChE excelente.

Caso 46 (1.548): Este caso tenía una SChE preoperatoria elevada que aumentó con la anestesia. Esto fue una escisión de dos HNP en un paciente que volvió al trabajo, pero 13 meses más tarde tenía un dolor mínimo.

Grupo 11: EEV = 10; n = 8; media = 1.432

Caso 47 (1.519): Un BCI malo para cirugía con una SChE preoperatoria por debajo del umbral. El nivel de SChE descendió 30 minutos tras la inducción, pero aumentó casi 800 unidades durante la cirugía con el uso de las piezas metálicas. Ocho meses tras la operación estaba visitando una unidad del dolor. Esto mostró la reacción marcada a las piezas metálicas, y que la SChE puede ser un indicador útil para la cirugía.

Caso 48 (1.598): Un paciente mayor con una SChE preoperatoria mínimamente por debajo del umbral que no cambió 1 DE 30 minutos tras la inducción, pero descendió 1 DE en el primer día tras la operación. Un mes más tarde él tenía dolor que era menor que el dolor preoperatorio, e informó de una EEV de 3. Esto sugiere que un umbral de 1.272 es conservador.

Caso 49 (1.545): Este caso tenía un BCI bueno para cirugía en una mujer con una SChE preoperatoria que no cambió más de 1 DE tras la inducción, pero aumentó hasta el nivel preoperatorio de SChE tras la eliminación del disco y la carilla. Cinco meses más tarde su nivel de SChE era superior al nivel preoperatorio de SChE, la EEV era de 1, y ella se estaba sometiendo a tratamiento. Los dos aumentos posoperatorios de SChE pueden haber estado asociados a una facetectomía inestable.

Caso 50 (1.542): Una columna operada previamente con aracnoiditis con una SChE preoperatoria que indicaba dolor. El nivel de SChE descendió con la anestesia, pero dos meses más tarde el paciente tuvo dolor. La SChE preoperatoria probablemente indicaba la presencia de dolor justificado y un BCI bueno que no pudo ni predijo el resultado quirúrgico.

Caso 51 (1.546): Este caso tenía un BCI excelente con una SChE preoperatoria que descendió 1 DE 30 minutos tras la inducción y adicionalmente con la cirugía prolongada necesaria para la inserción de las piezas metálicas. Seis meses más tarde el paciente tenía dolor de espalda con RAD.

Caso 52 (1.513): Un BCI excelente para una curación bioquímica que descendió 396 unidades con la cirugía, y 13 meses tras la operación no tenía dolor.

Caso 53 (1.50l): Este caso tenía un BCI excelente con una SChE preoperatoria elevada que descendió 237 unidades 30 minutos tras la inducción anestésica en una paciente reumatoide. Dos semanas tras la operación la EEV de 0 y el nivel de SChE era inferior al nivel anestésico. Dos meses tras la operación él informó de una recaída de dolor y la EEV era de 8, la SChE baja. Seis meses tras la operación la EEV era de 5 y la SChE aumentó hasta el nivel anestésico. Dieciocho meses tras la operación la EEV era de 0 y la SChE inferior al nivel anestésico. Parte de su dolor era probablemente de origen reumatoide. Esto demostró las capacidades de monitorización de la SChE.

Caso 54 (1.603): Este caso era un hombre mayor con una SChE preoperatoria que indicaba un BCI excelente que descendió casi 2 unidades DE con la anestesia. Un mes más tarde él había mejorado con un dolor mínimo y una pérdida ligera de fuerza.

Caso 55: Un hombre joven con piezas metálicas dolorosas. La EEV preoperatoria no se registró. La SChE preoperatoria, que era inferior a 1272, descendió 1 DE con la anestesia, aumentó y descendió ligeramente intraoperatoriamente con la extracción de las piezas metálicas. Seis meses más tarde, él se quejaba de una EEV de 8 con una SChE de 1.118, lo que le hizo sospechoso. Esto demostró las cualidades de monitorización de la SChE.

1.202, 1.203, 1.204, 1.206, 1.207, 1.211, y 1.212 eran pacientes minusválidos cuyos niveles de EEV y SChE no se correlacionaban.

Otras realizaciones y usos de la invención resultarán claras para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva.

Claims (21)

1. Método para determinar la intensidad del dolor percibido por un paciente que comprende:

i.

determinar la cantidad de marcador de dolor colinesterasa sérica en una muestra de líquidos biológicos obtenida del paciente durante un episodio doloroso;

ii.

comparar la cantidad de dicho marcador de dolor colinesterasa en dicha muestra con un patrón individualizado para un paciente, población de pacientes o grupo de individuos seleccionados; y

iii.

correlacionar la cantidad de dicha colinesterasa con un nivel objetivo de intensidad de dolor experimentado por el paciente en el momento de la toma de muestras.

2. Método según la reivindicación 1, en el que se selecciona la muestra biológica del grupo que consiste en sangre, suero, líquido linfático, lágrimas, semen, líquido intracelular, líquido intersticial, líquido cefalorraquídeo, sudor, orina y saliva.

3. Método según la reivindicación 2, en el que la muestra es suero.

4. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón comprende una cantidad de marcador de dolor predeterminada.

5. Método según la reivindicación 1, en el que se determina el patrón midiendo la cantidad de colinesterasa en muestras de un sujeto que no padece el episodio doloroso que manifiesta el paciente y fijando el patrón de modo que la cantidad de marcador de dolor colinesterasa del patrón es al menos tres desviaciones estándar superior a la cantidad de colinesterasa media en las muestras de individuos normales.

6. Método según la reivindicación 5, en el que la cantidad de marcador de dolor colinesterasa del patrón es 1.272 unidades de actividad por 3 \mul de muestra y se considera que los pacientes cuya muestra contiene menos de esta cantidad de colinesterasa sérica tienen niveles de activación normales de sensación de dolor, mientras se considera que los pacientes cuya muestra contiene más de esta cantidad de colinesterasa sérica tienen niveles elevados de sensación de dolor.

7. Método según la reivindicación 1, en el que la cantidad de marcador de dolor colinesterasa del patrón se basa en una muestra individual normal obtenida del mismo paciente antes de o sin experimentar el dolor.

8. Método según la reivindicación 1, que incluye adicionalmente la etapa de separar componentes dentro de la muestra biológica.

9. Método según la reivindicación 8, en el que la separación comprende una separación electroforética.

10. Método según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar el marcador de dolor colinesterasa en la muestra biológica con un sustrato para producir un producto detectable.

11. Método según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente unir un anticuerpo específico o un fragmento del mismo al marcador de dolor colinesterasa.

12. Método según la reivindicación 1, mediante el cual se distingue y se mide la colinesterasa mediante la sensibilidad a la eserina.

13. Método según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de espalda crónico.

14. Método según la reivindicación 1, en el que el dolor está provocado por la presencia de una lesión.

15. Método según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente determinar la eficacia de un tratamiento del dolor determinando una primera gravedad de dolor en el paciente determinando la cantidad de marcador de dolor colinesterasa en una primera muestra biológica obtenida de dicho paciente, determinando una segunda gravedad de dolor en dicho paciente determinando la cantidad de marcador de dolor colinesterasa en una segunda muestra biológica obtenida del paciente tras el tratamiento del dolor y comparando la primera gravedad de dolor con la segunda gravedad de dolor para determinar la eficacia del tratamiento.

16. Uso de un agente que reacciona con la colinesterasa sérica para determinar la intensidad de dolor en una muestra de líquido tomada del cuerpo de un paciente que padece dolor de espalda crónico según el método de la reivindicación 1.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que el agente comprende una pluralidad de anticuerpos que se unen específicamente a la colinesterasa.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que los anticuerpos son anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos policlonales o monoclonales.

19. Uso según la reivindicación 16, en el que el agente es un sustrato para la colinesterasa.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que se selecciona el sustrato del grupo que consiste en acetilcolina, análogo de la acetilcolina, una proteína que puede escindirse mediante la colinesterasa, 4-cloro-2-metilanilina y combinaciones de los mismos.

21. Uso según la reivindicación 16, en el que el agente está presente en un kit.