JP2004501963A - アルコール中毒症及びアルコール依存症の治療の為の方法及び組成物 - Google Patents
アルコール中毒症及びアルコール依存症の治療の為の方法及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501963A JP2004501963A JP2002506713A JP2002506713A JP2004501963A JP 2004501963 A JP2004501963 A JP 2004501963A JP 2002506713 A JP2002506713 A JP 2002506713A JP 2002506713 A JP2002506713 A JP 2002506713A JP 2004501963 A JP2004501963 A JP 2004501963A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trp
- aldh
- metabolite
- acid
- inhibiting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
アルコール中毒症及び／又はアルコール依存症を治療する為の薬剤の調製における、（ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物もしくはその類似体もしくは誘導体、か又は（ｂ）その生物前駆体、か又は（ｃ）（ａ）及び／又は（ｂ）の増強剤であるの利用が開示されている。
Description
【０００１】
本発明は、アルコール中毒症及びアルコール依存性の治療の為の方法及び組成物に関連し、係る方法及び組成物において用いる為の化合物及びその利用に関連する。
【０００２】
発明の背景
嫌悪療法によるアルコール中毒症の治療、肝臓において酵素アルテヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ；ＥＣ１．２．１．３（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＭＢ）ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ））の活性を阻害することが知られている薬物の利用を伴う。従って、もし患者が係る療法の間にアルコールを飲んだのならば、アルコール又はエタノールの、毒性の代謝産物アセトアルデヒドの肝臓中の、それ故血中の蓄積につながる。現在２つのＡＬＤＨ阻害物質即ち、（アンタビュースとして公知の）ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）及びカルシウム・シアナミドが嫌悪療法中で用いられている。これら２つによる嫌悪療法のうち、ジスルフィラムが好まれるものである。その理由は、投与及び管理をより簡単にする作用のより長い持続時間にある。しかし、カルシウム・シアナミドは副作用が殆んどない。
【０００３】
アセトアルデヒドの毒性はその毒性反応（ジスルフィラム−エタノール反応又はＤＥＲ）において明らかである。症状は、例えば熱の感覚、アセトアルデヒドのにおい、顔面紅潮、結膜の充血、動悸、鼓動、低血圧（低い血圧）、咳、呼吸困難（呼吸の困難）、全体的な紅潮、頭痛、吐気、嘔吐、睡眠不足並びに深刻な場合においては、昏睡及び死が挙げられる。ＤＥＲの症度は個体間で広く異なり、アセトアルデヒドに対する各々の寛容性、及び任意の人においてどれくらいアセトアルデヒドが蓄積するかに依存していると考えられる。次に、後者はどれだけアルコールが消費されるのか、そしてジスルフィラムによりどれだけＡＬＤＨ阻害が達成されているのかによって決定される。
【０００４】
しかし、ジスルフィラムはそれ自身、不都合且つ時として歓迎されない重大な副作用を持つ。即ちこれら副作用は、眠気、重度の低血圧症（低血圧）、感覚異常（末梢神経炎及び脊髄の傷害において生ずるような、異常な皮フの痛み、かゆみ又は炎症の感覚）、末梢神経障害、精神病及び肝炎であり、これら全ては顕著に薬物の自己投与の同意率、故にアルコール中毒症の嫌悪治療としてのその効果を下げる。更に、寛容可能量の薬物摂取に応じる患者でさえ、約１／２にＤＥＲが表われ、他の（実験しない）１／２は薬物がその作用を発揮することにより抑制特性を失う。
【０００５】
一層広く日本で用いられているカルシウムシアナミドについては、最近の研究がその他の同じような不都合な毒性作用例えば、長く禁酒をしていた時でさえも恒久的な肝機能障害、並びに飲酒を再開した人々における肝臓の繊維症及び「粉末状ガラス」肝臓細胞の出現が示されている。
【０００６】
これらの理由の為に、上記の不都合な副作用のないより安全なＡＬＤＨ阻害物質を用いる代替のアルコール嫌悪療法が非常に望ましい目標であり、且つ本出願の目的である。
【０００７】
出願人らによって行われた研究の結果、出願人らは、トリプトファンの代謝経路に基づいたアルコール嫌悪療法に対する様々な新規治療法を発見した。トリプトファン（Ｔｒｐ）は４つ以上の公知の経路を経て代謝されている。
（１）キヌレニン−ニコチン酸経路、全９０％超のトリプトファン代謝物に関する主要な経路であり且つ様々な重要な代謝産物を生産する、肝臓中の主要な経路。
（２）セロトニン経路、量的な意義は小さいが、セロトニンは、多くの重要な脳の機能、例えば、気分、感情、衝動の制御、食欲、アルコールを飲みたい欲望、及び他の行為を制御するので、それでもなお、中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な重要性がある。
（３）トリプタミン又は脱炭酸反応経路、これはセレトニン経路よりも量的に一層重要である。
（４）アミノ基転移経路
【０００８】
従って本発明は、
アルコール中毒症及び／又はアルコール依存性の治療の為の薬剤の調製における、
（ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体、か又は
（ｂ）（本明細書中で定義した）その生物前駆体、か又は
（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
の利用を供する。
【０００９】
本発明の背景において、用語「トリプトファン（もしくはＴｒｐ）代謝物」は、その任意の代謝経路における最初の段階によって生産可能なＴｒｐの直接代謝産物、及び更に下流の、その代謝経路の任意の段階で生産可能な間接代謝産物を包含する。用語、「生物前駆体」は当業者中で周知であり且つ本発明の場合、Ｔｒｐ代謝によるｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物である任意の化合物を意味する。適切な生物前駆体は、Ｔｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝物から選択されて良い。用語「ＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物」は、ＡＬＤＨを阻害しないか又は（治療的に無効であろうと考えられる程度に）弱く阻害するＴｒｐ代謝産物を意味する。
【００１０】
用語「増強剤」は、直接的にか又はこの生物前駆体を介して、係るＴｒｐ代謝産物を増強することができる薬剤を意味する。係る増強剤は代謝経路の活性に作用を与えることができる。よって、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の有効性を高めることができる。係る増強は任意の手段によって、例えば酵素的もしくは触媒的手段によって、好ましい反応条件の亢進もしくは代謝性生物前駆体の量の増加等によって良い。増強とは、活性Ｔｒｐ代謝産物の好ましい生産をする化合物もしくは条件の存在及び他方で活性Ｔｒｐ代謝産物を阻害もしくは破壊する化合物もしくは条件の阻害を高めることの両方を含む。
【００１１】
詳細に、本発明に係る治療法は：
（１）概して、トリプトファン代謝産物の利用であり、そして詳細には以下の１又は複数の：ＡＬＤＨの阻害物質として、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸、又はこれらの類似体、例えば、通常３−ヒドロキシ基が不在であり、３−ヒドロキシ置換基の挿入によって改変されている、トリプトファン代謝産物の利用；
（２）ＡＬＤＨの阻害物質として、（１）のトリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ基は、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、もしくは他の親水基、もしくは他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）、もしくは（３−ヒドロキシ基に加えて）１又は複数の他の位置をこれらのいずれかの基で置換した、誘導体の利用；
（３）キヌレニン−ニコチン酸経路の下流の、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の１又は複数の酵素の阻害物質の利用、詳細には、ＡＬＤＨ活性を阻害する１又は複数のトリプトファン代謝産物のレベルを高めるのに、キヌレニナーゼの阻害物質の利用；及び／又は、
（４）上記（１）に列挙したＡＬＤＨ阻害性の代謝産物のレベルを増加するのにキヌレニン−ニコチン酸経路下流のＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の１又は複数の酵素の阻害物質に伴うトリプトファンの利用。詳細には、これらＡＬＤＨ阻害物質のレベルを高めるのに、キヌレニナーゼの阻害物質に伴うトリプトファンの利用、
が挙げられる。
【００１２】
従って、他の局面において、本発明は、これらを必要とする患者を治療する方法を供する。この方法は、患者に対して治療的に有効な量の化合物を投与することを含んで成る。化合物は、（ａ）Ｔｒｐ、Ｔｒｐ代謝産物、及び（本明細書中で定義した）この類似体及び誘導体、及び（ｂ）（本明細書中で定義した）この生物前駆体、及び（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤、である。特に、アルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されており、この方法は、治療上有効な量の１もしくは複数のトリプトファンの代謝産物もしくはその類似体もしくは誘導体を、それらを必要とする哺乳動物に投与し、よってアルコールに対する嫌悪及び／又はアルコール消費もしくは渇望の減少を誘導することを含んで成る。
【００１３】
ホニュウ類の肝臓において、ＡＬＤＨは主な２つの形態：ミトコンドリア（又は低いＫｍ）及び可溶性（又は高いＫｍ）形態において存在する。ミトコンドリア又は低いＫｍは、中程度のアルコールの消費、例えば、付合上の飲酒の後のアセトアルデヒドの酸化を担う。そして故に、当該形態による阻害はアルコール中毒症の嫌悪療法において望ましい。故に、投与量は少なくとも低いＫｍのＡＬＤＨ活性の阻害を発揮するのに実質的に十分な量が好ましい。
【００１４】
幅広いトリプトファン代謝産物は有効な候補である、が以下の３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸は特にＡＬＤＨ活性の有効な阻害を示している。インドール−３−イルピルビン酸は不安及び不眠症の治療においての利用が知られているが、医薬中での利用が提案されている他の代謝産物は従来ない。
【００１５】
従って、本発明は更に、インドール−３−イルピルビン酸を除くトリプトファン、トリプトファン代謝産物、又は（本明細書中で記載した）その類似体又は誘導体から選択した化合物の、治療における利用を供する。
【００１６】
これらの化合物の治療的に有効な誘導体及び類似体も又用いられて良い。本発明の背景において、用語「類似体」は、通常不在であるが、前記化合物に対してＡＬＤＨ阻害活性を付与する置換基を付加することによって、Ｔｒｐ代謝産物を改変することによって調製可能な化合物を意味する。そして、用語「誘導体」は置換基を、別のもしくは更なる置換基で置換することによりＴｒｐ代謝産物もしくはこの類似体から調製可能な化合物を意味する。これらは上記化合物のいずれか１つの活性誘導体が挙げられる。ここにおいて、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ基は、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、もしくは他の親水基もしくは他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（例えばメチル）、もしくは（３−ヒドロキシ基の他を）１又は複数の他の位置でこれらいずれかの置換基によって置換されている。
【００１７】
係る誘導体及び類似体は新規の化合物である。従って、本発明は更に、キヌレニン−ニコチン酸；セロトニン；トリプタミン又は脱炭酸；及びアミノ基転移の代謝経路より選択した代謝経路によって生産可能なＴｒｐ代謝産物の利用を供する。係る新規化合物は、例えば対応する既知のＴｒｐ代謝産物から、当業者により知られている類似の方法によって調製されて良い。従って本発明は更にＴｒｐ又はこの代謝産物の、
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸の以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｂ）（ａ）で定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて化合物は、
（ｉ）これらの３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基によって置換されている、及び／又は
（ｉｉ）（３−ヒドロキシ基の他を）１又は複数の他の位置でこれらの置換基のいずれかにより置換されている
化合物の誘導体
から選択した化合物の調製における利用を供する。
【００１８】
本発明の他の局面においてアルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されている。この方法は、ホニュウ動物に対してキヌレニン−ニコチン酸経路の１もしくは複数の酵素の１もしくは複数の治療的に有効な量の阻害剤を単独で又は他の物質を伴い投与し、よってＡＬＤＨ活性を阻害する１又は複数のトリプトファン代謝物のレベルを増加することを含んで成る。
【００１９】
好適には、キヌレニナーゼの活性を阻害する前記１又は複数の阻害物質は、例えば、イソニアジド、ベンゼラジド、ｏ−メトキシベンゾイルアラニド、及び／又は、キヌレニンヒドロキシラーゼの活性を阻害する、例えは、ｍ−ニトロベンゾイルアラニンである。
【００２０】
他の局面において、アルコール中毒症及びアルコール依存性を治療する方法が供されている。この方法は、ホニュウ動物に対して、治療上有効な量のトリプトファンをキヌレニン−ニコチン酸経路の１もしくは複数の酵素の１もしはく複数の阻害物質と共に投与し、よってＡＬＤＨ活性阻害することを含んで成る。
【００２１】
他の局面において、本発明は、更に、
（ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物、もしくは（本明細書中で記載した）この誘導体もしくは類似体、か又は、
（ｂ）（本明細書中で記載した）この生物前駆体か又は、
（ｃ）（本明細書中で記載した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
から選択した化合物をこれらの医薬的に許容できる担体に伴い含んで成る医薬製剤を提供する。ＡＬＤＨを阻害する量の１もしくは複数のトリプトファン代謝産物もしくはこの活性類似体もしくは誘導体、及びこの医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物が好ましい。トリプトファン代謝産物は、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、及びインドール−３−イルピルビン酸及びこの誘導体が選択されているのが好ましい。
【００２２】
更に他の局面において、キヌレニン−ニコチン酸経路の治療的に有効な量の１又は複数の阻害物質及びその医薬的に許容できるその担体を含んで成る医薬組成物が提供されている。
【００２３】
ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物（か又はこの生物前駆体もしくは増強剤）、製剤並びに、本発明の製剤の利用及び方法は、それに加えて１もしくは複数の他の活性剤を含んで成って良いか、又はそれぞれに加えて複数のＴｒｐ代謝産物（もしくはこの生物前駆体もしくは増強剤）を含んで成って良い。本発明の背景において、「に伴い」は、混合物と一緒にか又は分離製剤もしくは組成物において、か又は当業者により公知の他の方法においてであろうと、製剤、利用又は方法が、同時、逐次もしくは共同で利用もしくは投与されていることを意図する。
【００２４】
他の局面において、キヌレニン−ニコチン酸経路の治療的に有効な量の１もしくは複数の阻害物質、及びその１もしくは複数の医薬的に許容できる担体に伴い治療的に有効な量のトリプトファンを含んで成る医薬組成物が提供されている。
【００２５】
前記阻害剤は、本明細書中で説明したような、キヌレニナーゼか又はキヌレニンヒドロキシラーゼの阻害剤であるのが好ましい。
【００２６】
更なる局面において、アカンプロセート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）（Ｃａｍｐｒａｌとして又知られている、カルシウムアセチル−ホモタウリネート）のようなアルコール中毒症の再発治療薬に伴い、任意的には更に、キヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１又は複数の阻害物質に伴い治療的に活性のある量のトリプトファンか又はその代謝産物もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質がキヌレニナーゼ及び／又は（トリプトファンピロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼであるが好ましい。
【００２７】
他の局面において、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）のような、アルコール中毒症の再発もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファンか又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００２８】
更に他の局面において、ナルメフェン（ｎａｌｉｍｅｆｅｎｅ）のような、アルコール中毒症の再発もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファン又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００２９】
他の局面において、（キャンプラルとしても又公知の）及びアカンプロセート及びナルトレキソンのような、アルコール中毒症の再発及び／もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファンを含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００３０】
他の局面において、（キャンプラルとして又公知の）アカンプロセート及びナルメフェンのような、アルコール中毒症の再発及び／もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファン又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００３１】
他の局面において、治療的に有効な量の上記組成物を必要とするホニュウ動物に対して投与することを含んで成る、アルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されている。
【００３２】
本発明は又、アルコール中毒症及び／もしくはアルコール依存症を治療する為の薬剤の調製における上記組成物もしくは化合物の利用にも広がる。
【００３３】
トリプトファン代謝物もしくは生物前駆体か又はその増強剤は、同時もしくは並行して投与される個々の分離投与単位としてか又は単一もしくは併用投与単位における治療剤の各成分の物理的な組み合わせにおいて、医薬と併せて用いる為の活用できる汎用の手段によって投与されて良い。活性剤は単独で投与されて良いが、一般的に、選択した投与の経路及び標準的な医薬の実状に基づいて医薬担体と共に投与されている。
【００３４】
もちろん、投与される量は例えば、特定の薬剤の薬理力学的特徴、並びにその投与の方法及び経路；年齢、健康及び受容者の体重；症状の特性及び程度、並行治療の種類、治療の頻度、及び所望の作用等の既知の用途及び要因に依り変わる。受容者は任意のホ乳動物であって良いが、好ましいのはヒトである。
【００３５】
異常に高いアルコールの消費を特徴とした疾患の治療における利用について、一般的な指導により、日々の活性成分の投与量は、体重あたり約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇであって良い。通常、所望の結果を得るのには、一日あたり１〜４回に投与量を分割して又は徐放形態において０．１−５００ｍｇ／ｋｇの投与量が有効である。本発明の組成物の適切な投与量は、本開示に基づいて、当業者の医師によって容易に確かめられるだろう。一般的な指導により、通常各成分につき約１０ｍｇ〜１．５ｇを投与されて良い。
【００３６】
本発明の方法及び利用において、本明細書中で詳細に説明した化合物は活性成分を形成でき、そして一般的に適切な希釈剤、賦形剤、又は意図した投与の形態に関して選択し且つ慣用の医薬の実情と一貫して適切に選択した、（本明細書中では一括して担体又は担体物質と言及する）担体との混合物において投与される。
【００３７】
投与の為の適切な投与形態（組成物）は、単位あたり約１ｍｇ−１００ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物中で、通常活性成分は組成物の総重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在する。
【００３８】
例えば錠剤又はカプセルの形態にある経口投与用には、活性薬成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容できる不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わされて良く；液体形態にある経口投与用には、経口薬成分は、任意の経口の、無毒性の、医薬的に許容できる不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わされて良い。更に、所望又は所要の時、適切な結合剤、潤滑剤、分解剤、及び着色剤も又混合物中に導入されても良い。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然の糖、とうもろこし甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成のガムか又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投与形態で用いた潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。分解剤は、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが限定ではない。
【００３９】
一般的にゼラチンカプセルは、活性成分及び粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含む。同様の希釈剤を圧縮錠剤を作るのに用いることができうる。錠剤及びカプセルは共に数時間に渡る薬物の持続的な放出を供する安定な放出産物として製造できうる。圧縮錠剤は、嫌な風味を隠し、そして大気から錠剤の形態を保護するのに糖で被覆もしくは膜で被覆されるか、又は消化管中での選択的消化の為の腸溶被覆されて良い。
【００４０】
本発明の化合物は又リポソーム輸送系、例えば小単一ラメラ小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大単一ラメラ小胞（ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ）、多層ラメラ小胞（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、の形態においても投与できうる。リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンにより形成できうる。
【００４１】
本発明の化合物は又標的可能な薬の担体（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ）のような溶解性高分子とも結合されて良い。係る高分子は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、か又はパルミトイル残基を置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができうる。更に、本発明の化合物は薬物の制御された放出を達成するのに有用な生物分解性高分子の種類と結合して良い。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲルの架橋したか又は両親媒性のブロック共重合体である。
【００４２】
経口投与用の液体投与形態は患者の受け入れを高めるのに、着色及び香味剤を含んでも良い。
【００４３】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び対応の糖溶液及びグリコール、例えば、ポリピレングリコールか又はポリエチレングリコールが非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分、適切な安定化剤、及びもし必要ならば緩衝物質の水溶性の塩を含むのが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、硫化ナトリウムもしくはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独もしくは併用され、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩及びナトリウムＥＤＴＡも又用いられている。更に、非経口用の溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールのような防腐剤も含んで良い。
【００４４】
本発明に関する化合物は又、適切な経鼻ビヒクルの局所的利用による経鼻形態か又は、通常当業者に周知の経皮パッチの形態を用い経皮的な経路による投与もできうる。経皮輸送系の形態において投与されるには、もちろん、投与の量、用法は投与計画を通して断続的ではなく連続的であろう。
【００４５】
本発明は又上記の説明の内容及び以下の実施例においての任意の発明の組合わせにも及ぶ。
【００４６】
本発明は以下の記載及び非限定の例より更に詳細に理解されるだろう。
【００４７】
実施例１−ＡＬＤＨ活性の阻害用のトリプトファン代謝産物のスクリーニングの結果
トリプトファン及びその多様な代謝産物を、細菌性資源のＡＬＤＨの活性の阻害の可能性について試験した。用語「ＡＬＤＨ活性の阻害物質」等は、阻害物質の存在においてｉｎ ｖｉｖｏでのＡＬＤＨの活性が減少していることを意味する。実際にこれは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物か又は組成物の阻害活性を比較することより予測されて良い。１００μＭの濃度で２０％未満の阻害率を示す物質又は組成物を弱いと考えている。２０−５６％の阻害率は中程度な良さであり、そして６０％超の阻害率を有するものを良いとしている。
【００４８】
酵素製剤をＳｉｇｍａ（Ｐｏｏｌｅ， Ｄｏｒｓｅｔ， ＵＫ ）より購入した。そしてトリプトファン及びその代謝産物のスクリーニングに用いた。アッセイの条件を至適化するのに多くの予備実験を行った。予備実験を刊行物中に記載及び当業者に周知の標準的な実験条件に従い行った。全てのアッセイを、コントロール（添加物なし）及びトリプトファン代謝産物に関する三重又は四重の測定において行った。
【００４９】
トリプトファン及びその代謝産物を最初１００μＭの濃度で行った。スクリーニングされたトリプトファン代謝産物は、以下の
（１）キヌレニン−ニコチン酸経路の代謝産物：キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、アントラニル酸、キサンツレン酸、キヌレン酸、キノリニル酸、キナルジン酸、α−ケトアジピン酸、及びニコチンアミド
（２）セロトニン経路の代謝産物：５−ヒドロキシトリプトファン、セロトニン（即ち、５−ヒドロキシトリプタミン）、５−ヒドロキシインドール−３−酢酸、及び５−ヒドロキシトリプトホル
（３）トリプタミンか又は脱炭酸経路の代謝産物：トリプタミン、インドール−３−イルアセトアルデヒド、及びインドール−３−イル酢酸
（４）アミノ基転移経路の代謝産物：係る代謝産物は、インドール−３−イルピルビン酸のみ
（５）他の複合代謝産物：ハルマン（ｈａｒｍａｎ）及びノルハルマン（ｎｏｒｈａｒｍａｎ）
を含んだ。
【００５０】
阻害率の程度に基づく代謝産物の種類に関して以下に示されている結果を得た。
【００５１】
不活性か又は弱い（即ち、２０％未満の阻害率を生じる）阻害物質
これらは（括弧内にＡＬＤＨ活性の阻害率％を示している）以下の：トリプトファン（２％）、キノリン酸（１３％）、キナルジン酸（７％）、アントラニル酸（９％）、α−ケトアジピン酸（１％）、ニコチンアミド（７％）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（１５％）、５−ヒドロキシインドール−３−イル酢酸（４％）、５−ヒドロキシトリプトホル（７％）、トリプタミン（０％）及びインドール−３−イン酢酸（１１％）であった。同様の実験条件下で、周知のＡＬＤＨ阻害剤ジスルフィラムは、同様の濃度（１００μＭ）で、９５％の阻害率を生じた。これらのデータより、トリプトファン自身も上記代謝産物もどちらも、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの任意の有意なＡＬＤＨ活性の阻害を示さず、故にｉｎ ｖｉｖｏでも有意な作用を発揮する可能性は低い。最も強い阻害物質、セロトニンでさえ、ｉｎ ｖｉｖｏでそのレベルは、１００μＭに達しないので有意な作用を発揮する可能性は低い。
【００５２】
中程度に良い（即ち２０−５６％の阻害率を生じる）阻害物質
以下のトリプトファン代謝産物は１００μＭの濃度で試験をした時にｉｎ ｖｉｔｒｏで中程度の細菌のＡＬＤＨ活性の阻害を生じた。キヌレニン（２４％）、キサンツレン酸（５６％）、５−ヒドロキシトリトファン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｔｏｐｈａｎ）（２３％）、インドール−３−イルアセトアルデヒド（５５％）、ハルマン（１８％）及びノルハルマン（２３％）、（全て、同じ濃度（１００μＭ）での一般的なＡＬＤＨ阻害物質のジスルフィラムによる９５％の阻害率に対する）ここで、重ねていうと、ことによると所定の条件下によるキサンツレン酸を除いては、一般的にこれらの代謝産物を、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＬＤＨの阻害を生じるこのレベルにまで蓄積できる見込みはない。
【００５３】
強い（即ち６０％超の阻害率を生じる）阻害物質
以下のトリプトファン代謝産物は１００μＭの濃度での試験をした時にｉｎ ｖｉｔｒｏで強い細菌のＡＬＤＨ活性の阻害を生じた。３−ヒドロキシキヌレニン（９７％）、３−ヒドロキシアントラニル酸（９７％）、キヌレン酸（９０％）、インドール−３−イルピルビン酸（９４％）（同じ濃度（１００μＭ）でのジスルフィラムによる９５％の阻害率に対する）。
【００５４】
実施例２−より薄い濃度にて試験した強い阻害物質
次いで、強い阻害性のトリプトファン代謝産物を２つのより薄い濃度：１０μＭ及び２μＭで試験した。
【００５５】
上記４つの阻害性のトリプトファン代謝物を、同濃度のジスルフィラムの濃度に対して、１０μＭ及び２μＭのより薄い濃度での細菌のＡＬＤＨ活性の阻害について試験した。１０μＭでは、阻害率は以下のとおり：３−ヒドロキシキヌレニン（５５％）、３−ヒドロキシアントラニル酸（１７％）、キヌレン酸（３０％）及びインドール−３−ピルビン酸（２９％）（１０μＭのジスルフィラムによる９９％の阻害率に対する）。これらのトリプトファン代謝産物を２μＭの濃度で試験した時、インドール−３−イルピルビン酸のみが２４％の有意な細菌のＡＬＤＨ活性の阻害率を示した。他の３つの代謝産物は有意な作用を発揮しなかった（３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、それぞれに関しては＋１％，３％及び５％）。同じ実験条件下で、ジスルフィラム（２μＭ）ではＡＬＤＨ活性の阻害率７２％が生じた。
【００５６】
ホニュウ類のミトコンドリア又は低Ｋ ｍ ＡＬＤＨを用いるトリプトファン代謝産物による更なる実験
ホニュウ類資源、即ちラットの肝臓由来のＡＬＤＨの活性に対するトリプトファン代謝産物の作用を低Ｋｍ及び高ＫｍのＡＬＤＨを共に含むラットの肝臓由来の調製品を用いて試験し、そして実験１におけるのと同じプロトコールの下アッセイした。低Ｋｍ酵素の有効な阻害率を試験することからもたらされる予備の結果では、細菌の酵素の最も強い阻害を生じた４つのトリプトファン代謝産物（即ち、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸）が全て、薄い２μＭのレベルの濃度でそれぞれ６５％，４６％，３０％及び３７％阻害率を生じ、ホニュウ類の低Ｋｍ酵素の活性の、強い阻害物質であることを示している。実験条件下で、ジスルフィラムは２μＭの濃度で低Ｋｍ酵素の３０−４６％の阻害率を生じた。これらの結果は、トリプトファン代謝産物は低Ｋｍ又はミトコンドリア形態のＡＬＤＨの強い阻害物質であり、従って、有効なアルコール中毒症の嫌気療法剤であることを確かに確証及び示唆している。
【００５７】
結論
上記の結果より、多くの更なる結論及び意見がなされて良い。第一に阻害作用を懸念する。その理由は、３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸は、非ヒドロシキル化誘導体のキヌレニン及びアントラニル酸のそれぞれよりも一層有効なＡＬＤＨ阻害物質であるから、ベンゼン環の第３位におけるヒドロキシ基の存在が、阻害又は強い阻害を与える結論を下して良い。３位での（クロロもしくは他のハロ等）及び／もしくは更なる位置での他の置換基が阻害もしくは強い阻害を与えることもありえる。
【００５８】
第二に、トリプトファン、トリプタミン、５−ヒドロキシトリプタミン又はその代謝産物の５−ヒドロキシイノール−３−イル酢酸及び５−ヒドロキシトリプトホルによる有意な阻害はなかったので、インドール構造もその５位におけるか又はアミノ基側鎖の存在ヒドロキシル化も阻害を呈さない結論を下して良い。
【００５９】
第三に、インドール−３−イルアセトアルデヒドのようなアルデヒド代謝産物は、酵素に対するアセトアルデヒドとの競合物である理由からほぼ確かに良い阻害物質である。しかし、これらは、ｉｎ ｖｉｖｏで対応する酸を酸化しうるので、治療的な利用性を欠いている可能性が高い。
【００６０】
実施例４−確認のｉｎ ｖｉｖｏ試験
４つの強い阻害性の化合物及び他のＴｒｐ代謝産物が、ホニュウ類の肝臓中ｉｎ ｖｉｖｏでアセトアルデヒドの酸化を担うＡＬＤＨ形態即ち、ミトコンドリアの酵素か又はいわゆる低Ｋｍ酵素を阻害できるかどうかも確かめるのに、更なる実験を行った。
【００６１】
従って、実験をラットの肝臓由来の調製品を用いて行った。ここにおいて、異なる基質（アセトアルデヒド）濃度、即ち、低Ｋｍ酵素に対する５μＭ及び高Ｋｍ酵素に対する５ｍＭを除いては、低Ｋｍ及び高Ｋｍの酵素を同時に測定できうる。
【００６２】
実施例１のように、Ｔｒｐ代謝産物及びＴｒｐ自身の全範囲のスクリーニングで、ホニュウ類の酵素に対して試験した全てのＴｒｐ代謝産物、上記の４つの代謝産物（３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−ピルビン酸）は、重ねて、低いＫｍ酵素の最も有効な阻害物質であったことが明らかになった。従って、１００μＭの濃度で、これらの４つの酵素は、１００μＭの濃度の一般的な阻害物質ジスルフィラムの４６−５０％を比較して、それぞれ、６９％，７６％，４３％及び５３％の有為な阻害率を生じた。１０μＭの濃度で、上記４つのＴｒｐ代謝産物による低Ｋｍの酵素の活性の阻害率は、１０μＭの濃度のジスルフィラムによる３８−４３％の阻害率に対してそれぞれ５２％，５４％，４３％及び３８％であった。最後に、２μＭの濃度で、上記４つのＴｒｐ代謝産物による阻害率は、２μＭの濃度のジスルフィラムによる３０−４６％の阻害率に対して、それぞれ５５％，４６％，４０％，３０％であった。
【００６３】
これらのデータより、上に列挙した４つのＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物、即ち３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸は、現在用いられている嫌悪療法薬のジスルフィラムと比べてラットの肝臓のミトコンドリア由来の低いＫｍ酵素の阻害物質と強さに関して同等か又はより強くさえもある。低Ｋｍ酵素の阻害は、有効なアルコール中毒症の嫌悪治療剤に対する重要な必須条件であり、そして故にこの結果は、より早い発見を支持しそして補強するのみではなく、有効なアルコール中毒症の嫌悪療法剤としてこれらＴｒｐ代謝産物を提案することの正当性に対する強い裏付けも供する。
本発明は、アルコール中毒症及びアルコール依存性の治療の為の方法及び組成物に関連し、係る方法及び組成物において用いる為の化合物及びその利用に関連する。
【０００２】
発明の背景
嫌悪療法によるアルコール中毒症の治療、肝臓において酵素アルテヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ；ＥＣ１．２．１．３（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＭＢ）ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ））の活性を阻害することが知られている薬物の利用を伴う。従って、もし患者が係る療法の間にアルコールを飲んだのならば、アルコール又はエタノールの、毒性の代謝産物アセトアルデヒドの肝臓中の、それ故血中の蓄積につながる。現在２つのＡＬＤＨ阻害物質即ち、（アンタビュースとして公知の）ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）及びカルシウム・シアナミドが嫌悪療法中で用いられている。これら２つによる嫌悪療法のうち、ジスルフィラムが好まれるものである。その理由は、投与及び管理をより簡単にする作用のより長い持続時間にある。しかし、カルシウム・シアナミドは副作用が殆んどない。
【０００３】
アセトアルデヒドの毒性はその毒性反応（ジスルフィラム−エタノール反応又はＤＥＲ）において明らかである。症状は、例えば熱の感覚、アセトアルデヒドのにおい、顔面紅潮、結膜の充血、動悸、鼓動、低血圧（低い血圧）、咳、呼吸困難（呼吸の困難）、全体的な紅潮、頭痛、吐気、嘔吐、睡眠不足並びに深刻な場合においては、昏睡及び死が挙げられる。ＤＥＲの症度は個体間で広く異なり、アセトアルデヒドに対する各々の寛容性、及び任意の人においてどれくらいアセトアルデヒドが蓄積するかに依存していると考えられる。次に、後者はどれだけアルコールが消費されるのか、そしてジスルフィラムによりどれだけＡＬＤＨ阻害が達成されているのかによって決定される。
【０００４】
しかし、ジスルフィラムはそれ自身、不都合且つ時として歓迎されない重大な副作用を持つ。即ちこれら副作用は、眠気、重度の低血圧症（低血圧）、感覚異常（末梢神経炎及び脊髄の傷害において生ずるような、異常な皮フの痛み、かゆみ又は炎症の感覚）、末梢神経障害、精神病及び肝炎であり、これら全ては顕著に薬物の自己投与の同意率、故にアルコール中毒症の嫌悪治療としてのその効果を下げる。更に、寛容可能量の薬物摂取に応じる患者でさえ、約１／２にＤＥＲが表われ、他の（実験しない）１／２は薬物がその作用を発揮することにより抑制特性を失う。
【０００５】
一層広く日本で用いられているカルシウムシアナミドについては、最近の研究がその他の同じような不都合な毒性作用例えば、長く禁酒をしていた時でさえも恒久的な肝機能障害、並びに飲酒を再開した人々における肝臓の繊維症及び「粉末状ガラス」肝臓細胞の出現が示されている。
【０００６】
これらの理由の為に、上記の不都合な副作用のないより安全なＡＬＤＨ阻害物質を用いる代替のアルコール嫌悪療法が非常に望ましい目標であり、且つ本出願の目的である。
【０００７】
出願人らによって行われた研究の結果、出願人らは、トリプトファンの代謝経路に基づいたアルコール嫌悪療法に対する様々な新規治療法を発見した。トリプトファン（Ｔｒｐ）は４つ以上の公知の経路を経て代謝されている。
（１）キヌレニン−ニコチン酸経路、全９０％超のトリプトファン代謝物に関する主要な経路であり且つ様々な重要な代謝産物を生産する、肝臓中の主要な経路。
（２）セロトニン経路、量的な意義は小さいが、セロトニンは、多くの重要な脳の機能、例えば、気分、感情、衝動の制御、食欲、アルコールを飲みたい欲望、及び他の行為を制御するので、それでもなお、中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な重要性がある。
（３）トリプタミン又は脱炭酸反応経路、これはセレトニン経路よりも量的に一層重要である。
（４）アミノ基転移経路
【０００８】
従って本発明は、
アルコール中毒症及び／又はアルコール依存性の治療の為の薬剤の調製における、
（ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体、か又は
（ｂ）（本明細書中で定義した）その生物前駆体、か又は
（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
の利用を供する。
【０００９】
本発明の背景において、用語「トリプトファン（もしくはＴｒｐ）代謝物」は、その任意の代謝経路における最初の段階によって生産可能なＴｒｐの直接代謝産物、及び更に下流の、その代謝経路の任意の段階で生産可能な間接代謝産物を包含する。用語、「生物前駆体」は当業者中で周知であり且つ本発明の場合、Ｔｒｐ代謝によるｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物である任意の化合物を意味する。適切な生物前駆体は、Ｔｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝物から選択されて良い。用語「ＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物」は、ＡＬＤＨを阻害しないか又は（治療的に無効であろうと考えられる程度に）弱く阻害するＴｒｐ代謝産物を意味する。
【００１０】
用語「増強剤」は、直接的にか又はこの生物前駆体を介して、係るＴｒｐ代謝産物を増強することができる薬剤を意味する。係る増強剤は代謝経路の活性に作用を与えることができる。よって、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の有効性を高めることができる。係る増強は任意の手段によって、例えば酵素的もしくは触媒的手段によって、好ましい反応条件の亢進もしくは代謝性生物前駆体の量の増加等によって良い。増強とは、活性Ｔｒｐ代謝産物の好ましい生産をする化合物もしくは条件の存在及び他方で活性Ｔｒｐ代謝産物を阻害もしくは破壊する化合物もしくは条件の阻害を高めることの両方を含む。
【００１１】
詳細に、本発明に係る治療法は：
（１）概して、トリプトファン代謝産物の利用であり、そして詳細には以下の１又は複数の：ＡＬＤＨの阻害物質として、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸、又はこれらの類似体、例えば、通常３−ヒドロキシ基が不在であり、３−ヒドロキシ置換基の挿入によって改変されている、トリプトファン代謝産物の利用；
（２）ＡＬＤＨの阻害物質として、（１）のトリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ基は、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、もしくは他の親水基、もしくは他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）、もしくは（３−ヒドロキシ基に加えて）１又は複数の他の位置をこれらのいずれかの基で置換した、誘導体の利用；
（３）キヌレニン−ニコチン酸経路の下流の、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の１又は複数の酵素の阻害物質の利用、詳細には、ＡＬＤＨ活性を阻害する１又は複数のトリプトファン代謝産物のレベルを高めるのに、キヌレニナーゼの阻害物質の利用；及び／又は、
（４）上記（１）に列挙したＡＬＤＨ阻害性の代謝産物のレベルを増加するのにキヌレニン−ニコチン酸経路下流のＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物の１又は複数の酵素の阻害物質に伴うトリプトファンの利用。詳細には、これらＡＬＤＨ阻害物質のレベルを高めるのに、キヌレニナーゼの阻害物質に伴うトリプトファンの利用、
が挙げられる。
【００１２】
従って、他の局面において、本発明は、これらを必要とする患者を治療する方法を供する。この方法は、患者に対して治療的に有効な量の化合物を投与することを含んで成る。化合物は、（ａ）Ｔｒｐ、Ｔｒｐ代謝産物、及び（本明細書中で定義した）この類似体及び誘導体、及び（ｂ）（本明細書中で定義した）この生物前駆体、及び（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤、である。特に、アルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されており、この方法は、治療上有効な量の１もしくは複数のトリプトファンの代謝産物もしくはその類似体もしくは誘導体を、それらを必要とする哺乳動物に投与し、よってアルコールに対する嫌悪及び／又はアルコール消費もしくは渇望の減少を誘導することを含んで成る。
【００１３】
ホニュウ類の肝臓において、ＡＬＤＨは主な２つの形態：ミトコンドリア（又は低いＫｍ）及び可溶性（又は高いＫｍ）形態において存在する。ミトコンドリア又は低いＫｍは、中程度のアルコールの消費、例えば、付合上の飲酒の後のアセトアルデヒドの酸化を担う。そして故に、当該形態による阻害はアルコール中毒症の嫌悪療法において望ましい。故に、投与量は少なくとも低いＫｍのＡＬＤＨ活性の阻害を発揮するのに実質的に十分な量が好ましい。
【００１４】
幅広いトリプトファン代謝産物は有効な候補である、が以下の３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸は特にＡＬＤＨ活性の有効な阻害を示している。インドール−３−イルピルビン酸は不安及び不眠症の治療においての利用が知られているが、医薬中での利用が提案されている他の代謝産物は従来ない。
【００１５】
従って、本発明は更に、インドール−３−イルピルビン酸を除くトリプトファン、トリプトファン代謝産物、又は（本明細書中で記載した）その類似体又は誘導体から選択した化合物の、治療における利用を供する。
【００１６】
これらの化合物の治療的に有効な誘導体及び類似体も又用いられて良い。本発明の背景において、用語「類似体」は、通常不在であるが、前記化合物に対してＡＬＤＨ阻害活性を付与する置換基を付加することによって、Ｔｒｐ代謝産物を改変することによって調製可能な化合物を意味する。そして、用語「誘導体」は置換基を、別のもしくは更なる置換基で置換することによりＴｒｐ代謝産物もしくはこの類似体から調製可能な化合物を意味する。これらは上記化合物のいずれか１つの活性誘導体が挙げられる。ここにおいて、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ基は、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、もしくは他の親水基もしくは他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（例えばメチル）、もしくは（３−ヒドロキシ基の他を）１又は複数の他の位置でこれらいずれかの置換基によって置換されている。
【００１７】
係る誘導体及び類似体は新規の化合物である。従って、本発明は更に、キヌレニン−ニコチン酸；セロトニン；トリプタミン又は脱炭酸；及びアミノ基転移の代謝経路より選択した代謝経路によって生産可能なＴｒｐ代謝産物の利用を供する。係る新規化合物は、例えば対応する既知のＴｒｐ代謝産物から、当業者により知られている類似の方法によって調製されて良い。従って本発明は更にＴｒｐ又はこの代謝産物の、
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸の以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｂ）（ａ）で定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて化合物は、
（ｉ）これらの３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基によって置換されている、及び／又は
（ｉｉ）（３−ヒドロキシ基の他を）１又は複数の他の位置でこれらの置換基のいずれかにより置換されている
化合物の誘導体
から選択した化合物の調製における利用を供する。
【００１８】
本発明の他の局面においてアルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されている。この方法は、ホニュウ動物に対してキヌレニン−ニコチン酸経路の１もしくは複数の酵素の１もしくは複数の治療的に有効な量の阻害剤を単独で又は他の物質を伴い投与し、よってＡＬＤＨ活性を阻害する１又は複数のトリプトファン代謝物のレベルを増加することを含んで成る。
【００１９】
好適には、キヌレニナーゼの活性を阻害する前記１又は複数の阻害物質は、例えば、イソニアジド、ベンゼラジド、ｏ−メトキシベンゾイルアラニド、及び／又は、キヌレニンヒドロキシラーゼの活性を阻害する、例えは、ｍ−ニトロベンゾイルアラニンである。
【００２０】
他の局面において、アルコール中毒症及びアルコール依存性を治療する方法が供されている。この方法は、ホニュウ動物に対して、治療上有効な量のトリプトファンをキヌレニン−ニコチン酸経路の１もしくは複数の酵素の１もしはく複数の阻害物質と共に投与し、よってＡＬＤＨ活性阻害することを含んで成る。
【００２１】
他の局面において、本発明は、更に、
（ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物、もしくは（本明細書中で記載した）この誘導体もしくは類似体、か又は、
（ｂ）（本明細書中で記載した）この生物前駆体か又は、
（ｃ）（本明細書中で記載した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
から選択した化合物をこれらの医薬的に許容できる担体に伴い含んで成る医薬製剤を提供する。ＡＬＤＨを阻害する量の１もしくは複数のトリプトファン代謝産物もしくはこの活性類似体もしくは誘導体、及びこの医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物が好ましい。トリプトファン代謝産物は、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、及びインドール−３−イルピルビン酸及びこの誘導体が選択されているのが好ましい。
【００２２】
更に他の局面において、キヌレニン−ニコチン酸経路の治療的に有効な量の１又は複数の阻害物質及びその医薬的に許容できるその担体を含んで成る医薬組成物が提供されている。
【００２３】
ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物（か又はこの生物前駆体もしくは増強剤）、製剤並びに、本発明の製剤の利用及び方法は、それに加えて１もしくは複数の他の活性剤を含んで成って良いか、又はそれぞれに加えて複数のＴｒｐ代謝産物（もしくはこの生物前駆体もしくは増強剤）を含んで成って良い。本発明の背景において、「に伴い」は、混合物と一緒にか又は分離製剤もしくは組成物において、か又は当業者により公知の他の方法においてであろうと、製剤、利用又は方法が、同時、逐次もしくは共同で利用もしくは投与されていることを意図する。
【００２４】
他の局面において、キヌレニン−ニコチン酸経路の治療的に有効な量の１もしくは複数の阻害物質、及びその１もしくは複数の医薬的に許容できる担体に伴い治療的に有効な量のトリプトファンを含んで成る医薬組成物が提供されている。
【００２５】
前記阻害剤は、本明細書中で説明したような、キヌレニナーゼか又はキヌレニンヒドロキシラーゼの阻害剤であるのが好ましい。
【００２６】
更なる局面において、アカンプロセート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）（Ｃａｍｐｒａｌとして又知られている、カルシウムアセチル−ホモタウリネート）のようなアルコール中毒症の再発治療薬に伴い、任意的には更に、キヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１又は複数の阻害物質に伴い治療的に活性のある量のトリプトファンか又はその代謝産物もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質がキヌレニナーゼ及び／又は（トリプトファンピロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼであるが好ましい。
【００２７】
他の局面において、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）のような、アルコール中毒症の再発もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファンか又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００２８】
更に他の局面において、ナルメフェン（ｎａｌｉｍｅｆｅｎｅ）のような、アルコール中毒症の再発もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファン又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００２９】
他の局面において、（キャンプラルとしても又公知の）及びアカンプロセート及びナルトレキソンのような、アルコール中毒症の再発及び／もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファンを含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００３０】
他の局面において、（キャンプラルとして又公知の）アカンプロセート及びナルメフェンのような、アルコール中毒症の再発及び／もしくは消滅治療薬か又は薬理学的に有効なその類似体もしくは誘導体を伴い、任意的には更にキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の１もしくは複数の阻害物質を伴い、治療的に活性のある量のトリプトファン又はその類似体もしくは誘導体を含んで成る医薬組成物が提供されている。前記阻害物質が、キヌレニナーゼ及び（トリプトファンピルロラーゼとしても公知の）トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの１以上の阻害物質であることが望ましい。
【００３１】
他の局面において、治療的に有効な量の上記組成物を必要とするホニュウ動物に対して投与することを含んで成る、アルコール中毒症及びアルコール依存症を治療する方法が供されている。
【００３２】
本発明は又、アルコール中毒症及び／もしくはアルコール依存症を治療する為の薬剤の調製における上記組成物もしくは化合物の利用にも広がる。
【００３３】
トリプトファン代謝物もしくは生物前駆体か又はその増強剤は、同時もしくは並行して投与される個々の分離投与単位としてか又は単一もしくは併用投与単位における治療剤の各成分の物理的な組み合わせにおいて、医薬と併せて用いる為の活用できる汎用の手段によって投与されて良い。活性剤は単独で投与されて良いが、一般的に、選択した投与の経路及び標準的な医薬の実状に基づいて医薬担体と共に投与されている。
【００３４】
もちろん、投与される量は例えば、特定の薬剤の薬理力学的特徴、並びにその投与の方法及び経路；年齢、健康及び受容者の体重；症状の特性及び程度、並行治療の種類、治療の頻度、及び所望の作用等の既知の用途及び要因に依り変わる。受容者は任意のホ乳動物であって良いが、好ましいのはヒトである。
【００３５】
異常に高いアルコールの消費を特徴とした疾患の治療における利用について、一般的な指導により、日々の活性成分の投与量は、体重あたり約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇであって良い。通常、所望の結果を得るのには、一日あたり１〜４回に投与量を分割して又は徐放形態において０．１−５００ｍｇ／ｋｇの投与量が有効である。本発明の組成物の適切な投与量は、本開示に基づいて、当業者の医師によって容易に確かめられるだろう。一般的な指導により、通常各成分につき約１０ｍｇ〜１．５ｇを投与されて良い。
【００３６】
本発明の方法及び利用において、本明細書中で詳細に説明した化合物は活性成分を形成でき、そして一般的に適切な希釈剤、賦形剤、又は意図した投与の形態に関して選択し且つ慣用の医薬の実情と一貫して適切に選択した、（本明細書中では一括して担体又は担体物質と言及する）担体との混合物において投与される。
【００３７】
投与の為の適切な投与形態（組成物）は、単位あたり約１ｍｇ−１００ｍｇの活性成分を含む。これらの医薬組成物中で、通常活性成分は組成物の総重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在する。
【００３８】
例えば錠剤又はカプセルの形態にある経口投与用には、活性薬成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容できる不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わされて良く；液体形態にある経口投与用には、経口薬成分は、任意の経口の、無毒性の、医薬的に許容できる不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わされて良い。更に、所望又は所要の時、適切な結合剤、潤滑剤、分解剤、及び着色剤も又混合物中に導入されても良い。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然の糖、とうもろこし甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成のガムか又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投与形態で用いた潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。分解剤は、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが限定ではない。
【００３９】
一般的にゼラチンカプセルは、活性成分及び粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含む。同様の希釈剤を圧縮錠剤を作るのに用いることができうる。錠剤及びカプセルは共に数時間に渡る薬物の持続的な放出を供する安定な放出産物として製造できうる。圧縮錠剤は、嫌な風味を隠し、そして大気から錠剤の形態を保護するのに糖で被覆もしくは膜で被覆されるか、又は消化管中での選択的消化の為の腸溶被覆されて良い。
【００４０】
本発明の化合物は又リポソーム輸送系、例えば小単一ラメラ小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大単一ラメラ小胞（ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ）、多層ラメラ小胞（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、の形態においても投与できうる。リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンにより形成できうる。
【００４１】
本発明の化合物は又標的可能な薬の担体（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ）のような溶解性高分子とも結合されて良い。係る高分子は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、か又はパルミトイル残基を置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができうる。更に、本発明の化合物は薬物の制御された放出を達成するのに有用な生物分解性高分子の種類と結合して良い。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲルの架橋したか又は両親媒性のブロック共重合体である。
【００４２】
経口投与用の液体投与形態は患者の受け入れを高めるのに、着色及び香味剤を含んでも良い。
【００４３】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び対応の糖溶液及びグリコール、例えば、ポリピレングリコールか又はポリエチレングリコールが非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分、適切な安定化剤、及びもし必要ならば緩衝物質の水溶性の塩を含むのが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、硫化ナトリウムもしくはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独もしくは併用され、適切な安定化剤である。クエン酸及びその塩及びナトリウムＥＤＴＡも又用いられている。更に、非経口用の溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールのような防腐剤も含んで良い。
【００４４】
本発明に関する化合物は又、適切な経鼻ビヒクルの局所的利用による経鼻形態か又は、通常当業者に周知の経皮パッチの形態を用い経皮的な経路による投与もできうる。経皮輸送系の形態において投与されるには、もちろん、投与の量、用法は投与計画を通して断続的ではなく連続的であろう。
【００４５】
本発明は又上記の説明の内容及び以下の実施例においての任意の発明の組合わせにも及ぶ。
【００４６】
本発明は以下の記載及び非限定の例より更に詳細に理解されるだろう。
【００４７】
実施例１−ＡＬＤＨ活性の阻害用のトリプトファン代謝産物のスクリーニングの結果
トリプトファン及びその多様な代謝産物を、細菌性資源のＡＬＤＨの活性の阻害の可能性について試験した。用語「ＡＬＤＨ活性の阻害物質」等は、阻害物質の存在においてｉｎ ｖｉｖｏでのＡＬＤＨの活性が減少していることを意味する。実際にこれは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物か又は組成物の阻害活性を比較することより予測されて良い。１００μＭの濃度で２０％未満の阻害率を示す物質又は組成物を弱いと考えている。２０−５６％の阻害率は中程度な良さであり、そして６０％超の阻害率を有するものを良いとしている。
【００４８】
酵素製剤をＳｉｇｍａ（Ｐｏｏｌｅ， Ｄｏｒｓｅｔ， ＵＫ ）より購入した。そしてトリプトファン及びその代謝産物のスクリーニングに用いた。アッセイの条件を至適化するのに多くの予備実験を行った。予備実験を刊行物中に記載及び当業者に周知の標準的な実験条件に従い行った。全てのアッセイを、コントロール（添加物なし）及びトリプトファン代謝産物に関する三重又は四重の測定において行った。
【００４９】
トリプトファン及びその代謝産物を最初１００μＭの濃度で行った。スクリーニングされたトリプトファン代謝産物は、以下の
（１）キヌレニン−ニコチン酸経路の代謝産物：キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、アントラニル酸、キサンツレン酸、キヌレン酸、キノリニル酸、キナルジン酸、α−ケトアジピン酸、及びニコチンアミド
（２）セロトニン経路の代謝産物：５−ヒドロキシトリプトファン、セロトニン（即ち、５−ヒドロキシトリプタミン）、５−ヒドロキシインドール−３−酢酸、及び５−ヒドロキシトリプトホル
（３）トリプタミンか又は脱炭酸経路の代謝産物：トリプタミン、インドール−３−イルアセトアルデヒド、及びインドール−３−イル酢酸
（４）アミノ基転移経路の代謝産物：係る代謝産物は、インドール−３−イルピルビン酸のみ
（５）他の複合代謝産物：ハルマン（ｈａｒｍａｎ）及びノルハルマン（ｎｏｒｈａｒｍａｎ）
を含んだ。
【００５０】
阻害率の程度に基づく代謝産物の種類に関して以下に示されている結果を得た。
【００５１】
不活性か又は弱い（即ち、２０％未満の阻害率を生じる）阻害物質
これらは（括弧内にＡＬＤＨ活性の阻害率％を示している）以下の：トリプトファン（２％）、キノリン酸（１３％）、キナルジン酸（７％）、アントラニル酸（９％）、α−ケトアジピン酸（１％）、ニコチンアミド（７％）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（１５％）、５−ヒドロキシインドール−３−イル酢酸（４％）、５−ヒドロキシトリプトホル（７％）、トリプタミン（０％）及びインドール−３−イン酢酸（１１％）であった。同様の実験条件下で、周知のＡＬＤＨ阻害剤ジスルフィラムは、同様の濃度（１００μＭ）で、９５％の阻害率を生じた。これらのデータより、トリプトファン自身も上記代謝産物もどちらも、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの任意の有意なＡＬＤＨ活性の阻害を示さず、故にｉｎ ｖｉｖｏでも有意な作用を発揮する可能性は低い。最も強い阻害物質、セロトニンでさえ、ｉｎ ｖｉｖｏでそのレベルは、１００μＭに達しないので有意な作用を発揮する可能性は低い。
【００５２】
中程度に良い（即ち２０−５６％の阻害率を生じる）阻害物質
以下のトリプトファン代謝産物は１００μＭの濃度で試験をした時にｉｎ ｖｉｔｒｏで中程度の細菌のＡＬＤＨ活性の阻害を生じた。キヌレニン（２４％）、キサンツレン酸（５６％）、５−ヒドロキシトリトファン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｔｏｐｈａｎ）（２３％）、インドール−３−イルアセトアルデヒド（５５％）、ハルマン（１８％）及びノルハルマン（２３％）、（全て、同じ濃度（１００μＭ）での一般的なＡＬＤＨ阻害物質のジスルフィラムによる９５％の阻害率に対する）ここで、重ねていうと、ことによると所定の条件下によるキサンツレン酸を除いては、一般的にこれらの代謝産物を、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＬＤＨの阻害を生じるこのレベルにまで蓄積できる見込みはない。
【００５３】
強い（即ち６０％超の阻害率を生じる）阻害物質
以下のトリプトファン代謝産物は１００μＭの濃度での試験をした時にｉｎ ｖｉｔｒｏで強い細菌のＡＬＤＨ活性の阻害を生じた。３−ヒドロキシキヌレニン（９７％）、３−ヒドロキシアントラニル酸（９７％）、キヌレン酸（９０％）、インドール−３−イルピルビン酸（９４％）（同じ濃度（１００μＭ）でのジスルフィラムによる９５％の阻害率に対する）。
【００５４】
実施例２−より薄い濃度にて試験した強い阻害物質
次いで、強い阻害性のトリプトファン代謝産物を２つのより薄い濃度：１０μＭ及び２μＭで試験した。
【００５５】
上記４つの阻害性のトリプトファン代謝物を、同濃度のジスルフィラムの濃度に対して、１０μＭ及び２μＭのより薄い濃度での細菌のＡＬＤＨ活性の阻害について試験した。１０μＭでは、阻害率は以下のとおり：３−ヒドロキシキヌレニン（５５％）、３−ヒドロキシアントラニル酸（１７％）、キヌレン酸（３０％）及びインドール−３−ピルビン酸（２９％）（１０μＭのジスルフィラムによる９９％の阻害率に対する）。これらのトリプトファン代謝産物を２μＭの濃度で試験した時、インドール−３−イルピルビン酸のみが２４％の有意な細菌のＡＬＤＨ活性の阻害率を示した。他の３つの代謝産物は有意な作用を発揮しなかった（３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、それぞれに関しては＋１％，３％及び５％）。同じ実験条件下で、ジスルフィラム（２μＭ）ではＡＬＤＨ活性の阻害率７２％が生じた。
【００５６】
ホニュウ類のミトコンドリア又は低Ｋ ｍ ＡＬＤＨを用いるトリプトファン代謝産物による更なる実験
ホニュウ類資源、即ちラットの肝臓由来のＡＬＤＨの活性に対するトリプトファン代謝産物の作用を低Ｋｍ及び高ＫｍのＡＬＤＨを共に含むラットの肝臓由来の調製品を用いて試験し、そして実験１におけるのと同じプロトコールの下アッセイした。低Ｋｍ酵素の有効な阻害率を試験することからもたらされる予備の結果では、細菌の酵素の最も強い阻害を生じた４つのトリプトファン代謝産物（即ち、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸）が全て、薄い２μＭのレベルの濃度でそれぞれ６５％，４６％，３０％及び３７％阻害率を生じ、ホニュウ類の低Ｋｍ酵素の活性の、強い阻害物質であることを示している。実験条件下で、ジスルフィラムは２μＭの濃度で低Ｋｍ酵素の３０−４６％の阻害率を生じた。これらの結果は、トリプトファン代謝産物は低Ｋｍ又はミトコンドリア形態のＡＬＤＨの強い阻害物質であり、従って、有効なアルコール中毒症の嫌気療法剤であることを確かに確証及び示唆している。
【００５７】
結論
上記の結果より、多くの更なる結論及び意見がなされて良い。第一に阻害作用を懸念する。その理由は、３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸は、非ヒドロシキル化誘導体のキヌレニン及びアントラニル酸のそれぞれよりも一層有効なＡＬＤＨ阻害物質であるから、ベンゼン環の第３位におけるヒドロキシ基の存在が、阻害又は強い阻害を与える結論を下して良い。３位での（クロロもしくは他のハロ等）及び／もしくは更なる位置での他の置換基が阻害もしくは強い阻害を与えることもありえる。
【００５８】
第二に、トリプトファン、トリプタミン、５−ヒドロキシトリプタミン又はその代謝産物の５−ヒドロキシイノール−３−イル酢酸及び５−ヒドロキシトリプトホルによる有意な阻害はなかったので、インドール構造もその５位におけるか又はアミノ基側鎖の存在ヒドロキシル化も阻害を呈さない結論を下して良い。
【００５９】
第三に、インドール−３−イルアセトアルデヒドのようなアルデヒド代謝産物は、酵素に対するアセトアルデヒドとの競合物である理由からほぼ確かに良い阻害物質である。しかし、これらは、ｉｎ ｖｉｖｏで対応する酸を酸化しうるので、治療的な利用性を欠いている可能性が高い。
【００６０】
実施例４−確認のｉｎ ｖｉｖｏ試験
４つの強い阻害性の化合物及び他のＴｒｐ代謝産物が、ホニュウ類の肝臓中ｉｎ ｖｉｖｏでアセトアルデヒドの酸化を担うＡＬＤＨ形態即ち、ミトコンドリアの酵素か又はいわゆる低Ｋｍ酵素を阻害できるかどうかも確かめるのに、更なる実験を行った。
【００６１】
従って、実験をラットの肝臓由来の調製品を用いて行った。ここにおいて、異なる基質（アセトアルデヒド）濃度、即ち、低Ｋｍ酵素に対する５μＭ及び高Ｋｍ酵素に対する５ｍＭを除いては、低Ｋｍ及び高Ｋｍの酵素を同時に測定できうる。
【００６２】
実施例１のように、Ｔｒｐ代謝産物及びＴｒｐ自身の全範囲のスクリーニングで、ホニュウ類の酵素に対して試験した全てのＴｒｐ代謝産物、上記の４つの代謝産物（３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−ピルビン酸）は、重ねて、低いＫｍ酵素の最も有効な阻害物質であったことが明らかになった。従って、１００μＭの濃度で、これらの４つの酵素は、１００μＭの濃度の一般的な阻害物質ジスルフィラムの４６−５０％を比較して、それぞれ、６９％，７６％，４３％及び５３％の有為な阻害率を生じた。１０μＭの濃度で、上記４つのＴｒｐ代謝産物による低Ｋｍの酵素の活性の阻害率は、１０μＭの濃度のジスルフィラムによる３８−４３％の阻害率に対してそれぞれ５２％，５４％，４３％及び３８％であった。最後に、２μＭの濃度で、上記４つのＴｒｐ代謝産物による阻害率は、２μＭの濃度のジスルフィラムによる３０−４６％の阻害率に対して、それぞれ５５％，４６％，４０％，３０％であった。
【００６３】
これらのデータより、上に列挙した４つのＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物、即ち３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸は、現在用いられている嫌悪療法薬のジスルフィラムと比べてラットの肝臓のミトコンドリア由来の低いＫｍ酵素の阻害物質と強さに関して同等か又はより強くさえもある。低Ｋｍ酵素の阻害は、有効なアルコール中毒症の嫌悪治療剤に対する重要な必須条件であり、そして故にこの結果は、より早い発見を支持しそして補強するのみではなく、有効なアルコール中毒症の嫌悪療法剤としてこれらＴｒｐ代謝産物を提案することの正当性に対する強い裏付けも供する。
Claims (34)
- （ａ）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体、か又は（ｂ）（本明細書中で定義した）その生物前駆体、か又は（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤の、アルコール中毒症及び／又はアルコール依存症の治療の為の薬剤の調製における、利用。
- 請求項１記載のＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物、もしくはその類似体もしくは誘導体の利用。
- 前記Ｔｒｐ代謝産物が、キヌレニン−ニコチン酸；セロトニン；トリプタミン又は脱炭酸；及びアミノ基転移代謝経路から選択した代謝経路により生産可能なものである、請求項１又は２記載の利用。
- 前記Ｔｒｐ代謝産物が１又は複数の以下の：
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸；
（ｂ）通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、他のトリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の誘導体であって、ここにおいて
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
誘導体
から選択されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の利用。 - 前記Ｔｒｐ代謝産物がキヌレニン−ニコチン酸代謝経路により生産可能なものである、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。
- 前記Ｔｒｐ代謝産物が、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸、インドール−３−イルピルビン酸；及び本明細書中で定義した、その類似体及び誘導体である、請求項１〜５のいずれか１項記載の利用。
- 前記Ｔｒｐ代謝産物が、アミノ基転移経路により生産可能なものである、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。
- 前記Ｔｒｐ代謝産物が、インドール−３−ピルビン酸；及び本明細書中で定義したその類似体及び誘導体から選択されている、請求項１〜４及び７のいずれか１項記載の利用。
- Ｔｒｐ代謝産物が１又は複数の以下の：
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体
（ｂ）（ａ）において定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて、化合物は：
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
化合物の誘導体
から選択されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。 - ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物を生産可能である（本明細書中に定義した）Ｔｒｐ代謝経路を増強できる量の請求項１記載の増強剤の利用。
- 前記増強剤が（本明細書中で定義した）ＡＬＤＨ阻害性の代謝産物の生物前駆体であり、係る生物前駆体は：Ｔｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物から選択されている、請求項１又は１０記載の利用。
- 増強剤が、（本明細書で定義した）ＡＬＤＨ阻害性の代謝産物の増強剤であり、その増強剤は：基質のＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する酵素及び触媒、並びに、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質をＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に転換する酵素及び触媒の阻害物質から選択されている、請求項１又は１０記載の利用。
- 前記基質がトリプトファン、トリプトファン代謝産物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体である、請求項１２記載の利用。
- 前記基質が：
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸；
（ｂ）通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、他のトリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の誘導体であって、ここにおいて
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
（ａ）及び（ｂ）の誘導体
から選択されている、請求項１２又は１３記載の利用。 - 前記増強剤がキヌレニン−ニコチン酸経路の酵素の阻害物質である、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の利用。
- 前記増強剤が、酵素キヌレニナーゼか又はキヌレニンヒドロキシラーゼの阻害物質である、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の利用。
- 前記増強剤が：
（ａ）１又は複数のＴｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に伴い、
（ｂ）ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質の、ＡＬＤＨ非阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する、酵素及び触媒の１又は複数の阻害物質
を含んで成る、請求項１０〜１６のいずれか１項記載の利用。 - 前記増強剤が、
（ａ）Ｔｒｐに伴い、
（ｂ）ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質の、ＡＬＤＨ非阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する、１又は複数の酵素及び触媒
を含んで成る、請求項１０〜１７のいずれか１項記載の利用。 - 前記増強剤が、
（ａ）１又は複数のＴｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に伴い、
（ｂ）キヌレニン−ニコチン酸経路の酵素、例えば、キヌレニナーゼもしくはキヌレニンヒドロキシラーゼの１もしくは複数の阻害物質
を含んで成る、請求項１０〜１８のいずれか１項記載の利用。 - 治療における、インドール−３−イルピルビン酸を除く、トリプトファン、トリプトファン代謝産物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体から選択した化合物の利用。
- （ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｂ）（ａ）において定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて化合物は、
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
化合物の誘導体
から選択した化合物の調製における、Ｔｒｐか又はその代謝産物の利用。 - （ａ）Ｔｒｐ代謝産物、もしくは（本明細書中で定義した）その類似体もしくは誘導体、か又は
（ｂ）（本明細書中で定義した）その生物前駆体、か又は、
（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
から選択した化合物を、医薬的に許容できるそれらの担体を伴い含んで成る、医薬製剤。 - 前記化合物が、
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸；
（ｂ）通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、他のトリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の誘導体であって、ここにおいて
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
（ａ）及び（ｂ）の誘導体
から選択されている、請求項２２記載の製剤。 - 前記化合物が、
（ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｂ）（ａ）において定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて化合物は、
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
化合物の誘導体
から選択されている、請求項２２又は２３記載の製剤。 - 前記化合物が（本明細書中で定義した）ＡＬＤＨを阻害する量のＴｒｐ代謝産物が生産可能である、Ｔｒｐ代謝経路の増強をできる剤から選択されている、請求項２２記載の製剤。
- 前記増強剤が（本明細書中で記載した）ＡＬＤＨ阻害性の代謝産物の生物前駆体であり、その生物前駆体は：Ｔｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物より選択されている、請求項２２又は２５記載の製剤。
- 前記増強剤が（本明細書中で記載した）ＡＬＤＨ阻害性の代謝産物の増強剤であり、その増強剤は：基質のＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する酵素及び触媒、並びに、ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質をＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に転換する酵素及び触媒の阻害物質から選択されている、請求項２２又は２５〜２６のいずれか１項記載の製剤。
- 前記増強剤が：
（ａ）１又は複数のＴｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に伴い、
（ｂ）ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質の、ＡＬＤＨ非阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する酵素及び触媒の１又は複数の阻害物質
を含んで成る、請求項２２又は２５〜２７のいずれか１項記載の製剤。 - 前記増強剤が：
（ａ）Ｔｒｐに伴い（ｂ）ＡＬＤＨ阻害性のＴｒｐ代謝産物である基質の、ＡＬＤＨ非阻害性のＴｒｐ代謝産物への転換を増強する酵素及び触媒の１又は複数の阻害物質
を含んで成る、請求項２２又は２５〜２８のいずれか１項記載の製剤。 - 前記増強剤が：
（ａ）１又は複数のＴｒｐ及びＴｒｐのＡＬＤＨ非阻害性の代謝産物に伴い、
（ｂ）キヌレニン−ニコチン酸経路の酵素、例えば、キヌレニナーゼもしくはキヌレニンヒドロキシラーゼの１もしくは複数の阻害物質
を含んで成る、請求項２２又は２５〜２９のいずれか１項記載の製剤。 - （ａ）３−ヒドロキシキヌレニン及び３−ヒドロキシアントラニル酸以外の、通常ベンゼン環中に３−ヒドロキシ基が不在の、トリプトファン代謝産物の３−ヒドロキシ類似体；及び
（ｂ）（ａ）において定義したもの、及び３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、キヌレン酸及びインドール−３−イルピルビン酸から選択した化合物であって、ここにおいて化合物は、
（ｉ）その３−ヒドロキシ基が、求核基、例えばハロ（クロロ等）及びアルコキシ、及び他の親水基、並びに他の置換基、例えば低級（Ｃ１−６）アルキル（メチル等）から選択した置換基により置換されている、及び／又は
（ｉｉ）これらの置換基のいずれかにより１又は複数の他の位置（３−ヒドロキシキの他）を置換されている
化合物の誘導体
から選択した、化合物。 - （ａ）Ｔｒｐ、Ｔｒｐ代謝産物及び（本明細書中で定義した）その類似体及び誘導体、及び
（ｂ）（本明細書中で定義した）その生物前駆体、及び
（ｃ）（本明細書中で定義した）（ａ）及び／もしくは（ｂ）の増強剤
から選択した治療的に有効な量の化合物の患者への投与を含んで成る、それを必要とする患者を治療する方法。 - アルコール中毒症及び／もしくはアルコール依存症を治療もしくは予防する為の、請求項３２記載の方法。
- 対応する未置換のＴｒｐ代謝産物の置換により調製した、請求項３１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0016056A GB0016056D0 (en) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Methods and compositions for the treatment of alcoholism and alcohol dependence |
| GB0017345A GB0017345D0 (en) | 2000-07-15 | 2000-07-15 | Methods and compositions for the treatment of alcoholism and alcohol dependence |
| PCT/GB2001/002930 WO2002002091A2 (en) | 2000-06-30 | 2001-07-02 | Methods and compositions for the treatment of alcoholism and alcohol dependence |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004501963A true JP2004501963A (ja) | 2004-01-22 |
| JP2004501963A5 JP2004501963A5 (ja) | 2008-08-21 |
Family
ID=26244570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002506713A Pending JP2004501963A (ja) | 2000-06-30 | 2001-07-02 | アルコール中毒症及びアルコール依存症の治療の為の方法及び組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8003704B2 (ja) |
| EP (1) | EP1294377B1 (ja) |
| JP (1) | JP2004501963A (ja) |
| AT (1) | ATE528000T1 (ja) |
| AU (1) | AU2001266223A1 (ja) |
| ES (1) | ES2375347T3 (ja) |
| WO (1) | WO2002002091A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0326477D0 (en) * | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Shs Int Ltd | Medicaments for use in promoting and maintaining abstinence |
| US20090124672A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Ivan Diamond | Aldh-2 inhibitors in the treatment of psychiatric disorders |
| US11154591B2 (en) | 2016-10-14 | 2021-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of treating alcohol abuse disorder |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07500316A (ja) * | 1991-07-01 | 1995-01-12 | ジ エンドウメント フォー リサーチ イン ヒューマン バイオロジー インコーポレイテッド | アルコール依存症またはアルコール乱用症の治療に有用なａｌｄｈ−ｉの阻害法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172154B (it) * | 1981-12-15 | 1987-06-18 | Manetti & Roberts Italo Brit | Piroglutammil-triptofano e suoi derivati,procedimento per la sua preparazione e sue applicazioni terapeutiche |
| GB9522615D0 (en) * | 1995-11-03 | 1996-01-03 | Pharmacia Spa | 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity |
| CA2334830A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-18 | The Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Methods and assays useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse |
-
2001
- 2001-07-02 EP EP01943689A patent/EP1294377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 WO PCT/GB2001/002930 patent/WO2002002091A2/en active Application Filing
- 2001-07-02 AT AT01943689T patent/ATE528000T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-02 JP JP2002506713A patent/JP2004501963A/ja active Pending
- 2001-07-02 ES ES01943689T patent/ES2375347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 US US10/312,733 patent/US8003704B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-02 AU AU2001266223A patent/AU2001266223A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07500316A (ja) * | 1991-07-01 | 1995-01-12 | ジ エンドウメント フォー リサーチ イン ヒューマン バイオロジー インコーポレイテッド | アルコール依存症またはアルコール乱用症の治療に有用なａｌｄｈ−ｉの阻害法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002002091A2 (en) | 2002-01-10 |
| WO2002002091A3 (en) | 2002-05-02 |
| US20080076796A1 (en) | 2008-03-27 |
| ATE528000T1 (de) | 2011-10-15 |
| EP1294377B1 (en) | 2011-10-12 |
| ES2375347T3 (es) | 2012-02-29 |
| US8003704B2 (en) | 2011-08-23 |
| EP1294377A2 (en) | 2003-03-26 |
| AU2001266223A1 (en) | 2002-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saito et al. | Kynurenine pathway enzymes in brain: responses to ischemic brain injury versus systemic immune activation | |
| JP5548120B2 (ja) | 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 | |
| US6207699B1 (en) | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving | |
| JP5528705B2 (ja) | ヒトにおける早漏を治療するための方法 | |
| JP6163289B2 (ja) | 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 | |
| EP2629615B1 (en) | Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies | |
| JP2002537326A5 (ja) | ||
| JP2009517393A (ja) | 不安症の治療方法 | |
| AU2006245564A1 (en) | Pharmaceutical formulation of apomorphine for buccal administration | |
| Papagiannidou et al. | Potential drug interactions with melatonin | |
| US10064850B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| WO2005084392A2 (en) | 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance | |
| WO2016061413A1 (en) | Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation | |
| WO2002100404A2 (en) | Pyridoxal in combination with serotonin re-uptake inhibitor for the treatment of hot flushes | |
| JP2015518038A (ja) | 頭痛予防用組成物 | |
| Cole | Fesoterodine, an advanced antimuscarinic for the treatment of overactive bladder: a safety update | |
| JP2004501963A (ja) | アルコール中毒症及びアルコール依存症の治療の為の方法及び組成物 | |
| Srinivasan et al. | Melatonin agonists for treatment of sleep and depressive disorders | |
| ZA200507322B (en) | Selective cytokine inhibitory drugs for treating disorders of the central nervous system | |
| KR20040068327A (ko) | 임상적 우울증 치료를 위한 디옥시페가닌의 용도 | |
| US20060094765A1 (en) | Use of a sri and vitamin b6 for the treatment of neurological and mental disorders | |
| US20190022077A1 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| King | Dopamine agonists for negative symptoms in schizophrenia. | |
| WO1995028934A2 (en) | Use of mao-a inhibitors for the manufacture of a medicament in the treatment of tobacco withdrawal symptoms in smokers | |
| JP2009057303A (ja) | 中枢性排尿障害の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20061031 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080701 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080701 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110817 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110824 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111116 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120117 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120626 |