JP2015518038A - 頭痛予防用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインからなる群から選ばれる1またはそれ以上のシステイン化合物を、1またはそれ以上のさらなる活性物質と組み合わせて含み、その少なくとも1がシスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれ、さらに1またはそれ以上の医薬的添加物を含む、経口投与用の非毒性固体医薬組成物に関する。さらに、本発明は、重度の頭痛、特に片頭痛および/または群発性頭痛の発生を減少させる方法に関する。

Description

本発明は、重度の頭痛、具体的には片頭痛または群発性頭痛を予防するかまたはその発生を減少させ、または少なくとも軽減するための非毒性経口医薬組成物に関する。さらに、本発明は、そのような重度の頭痛を予防するかまたはその発生を減少させる方法に関する。
群発性頭痛は、その最も顕著な特徴として、極度の激しい強烈な単側性頭痛を伴う神経疾患である。「群発性」は、自然寛解により中断される活動期を有する定期的に発生するこの頭痛の傾向を表す。該疾患の原因は現在のところまだ解っていない。該疾患には人口の約0.1％が罹患している。
片頭痛は女性でより頻繁に診断されるが、群発性頭痛は男性により一般的である。群発性頭痛の男/女比は約5:1であり、主として20〜50歳に発生する。
フィンランドのみで、15000人以上の人々が群発性頭痛に罹患している(人口の約0.3％)。片頭痛に罹患した人数はさらに多い(人口の10〜20％)。
一般発作の持続時間は、わずか15分間から3時間またはそれ以上である。処置しなければ、発作頻度は48時間に1〜16回である。該頭痛は、以下の自律神経症状の1またはそれ以上を伴うことがある：眼瞼下垂症（drooping eyelid）、縮瞳(pupil constriction)、結膜充血(redness of the conjunctiva)、流涙(tearing)、鼻漏(runny nose)、および一般的ではないが、顔面紅潮、腫脹、または発汗（すべて痛みと同じ頭の側にみられる）。
発作の発症は急であり、ほとんど片頭痛に特徴的な予兆を伴わないことが多い。
群発性頭痛は、患者を眠りから覚めさせることができ、そのタイミングが規則的であり、個々の発作と群発性自体は、ともにメトロノームのように規則正しく、典型的には毎朝または毎晩正確な時間に発作が起き、一週間後の同じ時に正確に起きることさえあるので、「目覚まし時計頭痛」ということがある。群発性は、夏時間変更に従い、春分および秋分により頻繁に生じる傾向がある。これは、研究者が脳の「体内時計」または概日リズムの関与を推測するのを促した。
一時的群発性頭痛において、該発作は、毎日１回またはそれ以上、しばしば各日の同じ時間に、数週間、または数ヶ月間起き、次いで数週間、数ヶ月間、または数年間頭痛の無い期間が続く。この症状の発現は、同じ季節、例えば秋または春の間中生じることが多い。
しかしながら、群発性頭痛患者の約10〜15％が慢性であり、数年間にわたり毎日多発性の頭痛を経験しうる。一時的群発性頭痛の約10％がやがてある時点で慢性型に変化する。
群発性頭痛は血管性頭痛に分類されることがある。激しい痛みは、三叉神経の圧迫をもたらす血管の拡張と関連することが示唆されている。このプロセスは、痛みの直接原因とみられるが、病因は完全には解っていない。
症状の発現は、以下の要因によって引き起こされることが解っている：例えば、アルコール摂取、睡眠習慣の変化、過剰な肉体的緊張、怒りの爆発、および気圧変動（例えば飛行または登山中）。これらの症状の発現と喫煙との関連も示唆されている。
最後に記載した問題は、重度の喫煙依存症の患者にみられることが多い。受動喫煙が群発性頭痛を引き起こすことが示された症例もある。
群発性発作時にアルコールに対する感受性も生じる。アルコールに感受性の患者では適量のアルコール（通常、カクテル一杯またはワインをグラスに一杯以下）を摂取後5〜45分以内に発作が起きることに留意する。アルコールは、暴露した70〜80％に発作を引き起こす。
ニトログリセリンまたはヒスタミンの投与により発作中のほとんどすべての患者に実験的に発作を引き起こすことができる。おそらくヒスタミンは炎症反応を引き起こすことにより機能する。
多くの組織中のヒスタミンの主な貯蔵場所である肥満細胞は、群発性頭痛患者の痛む側頭部の皮膚で数が増加することがわかっている。この効果は片頭痛の患者でもみられる。
群発性頭痛は良性であるが、それにもかかわらず、それらに関連した極度の消耗性痛および自殺の危険性があるため、重度の発作は救急疾患として治療される。該病状が相対的に希であり、症状が曖昧であるため、患者によっては救急室で治療を受けないことがあり、人々は薬物探索行動を示すと誤解されることもある。
群発性頭痛と誤解されることがある、慢性発作性片頭痛(CPH)および発作性頭痛などの他のタイプの頭痛がある。
群発性頭痛を治療するための医薬は、阻止薬（abortive）(例えば、コルチゾン、片頭痛薬、酒石酸エルゴタミン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、または後頭神経に対する局所麻酔薬)、または予防薬(preventatives、例えばベラパミル、リチウム、ナトリウムバルプロエート、トピラメート、バクロフェン、メラトニン、メチセルギド、インドメタシン、またはカプサイシン)として分類される。さらに、予防的処置を導入し、調整しながら、短期的一時的医薬（例えばステロイド）を用いることができる。
ヨーロッパのガイドラインは、カルシウムチャンネルブロッカーのベラパミルの使用を示唆する。プレドニゾロン/プレドニゾンなどのステロイドも用いられる。メチセルギド、リチウム、および抗痙攣薬トピラメートも代替処置として推奨される。
市販の鎮痛薬（例えば、アスピリン、パラセタモール、およびイブプロフェン）は、典型的には、群発性頭痛由来の疼痛に効果がない。該処置は、一般的には種々の医薬をテストした後に個々の経験に基づいて選択される。利用可能な信頼できる試験結果はない。
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、ヒト対象の体内に運ばれるかまたは形成されるアセトアルデヒドの量を減少させる医薬組成物は、これら重度の頭痛、具体的には群発性頭痛を緩和および予防し、これら頭痛と該アルコール摂取および喫煙には関連があることをみいだした。
アルコールの第1代謝物はアセトアルデヒドである。該アルコールは、臓器の液相に均等に分布する。したがって、アルコールを飲んだ後、アルコールが臓器中に存在する限り、血液、唾液、胃液、および腸内容物中のアルコール含有量は同じである。アセトアルデヒドはとりわけ微生物の作用によりアルコールから形成される。とりわけ消化管中の微生物はアルコールを酸化してアセトアルデヒドにすることができる。例えば、適量のエタノール(0.5 g/kg)摂取後でもヒト唾液中の微生物起源のアセトアルデヒドの含有量が高かった(18〜143μM)。すなわち、アセトアルデヒドは微生物代謝の中間産物として唾液中に増大する(Homann et al、Carcinogenesis(1997) 18:1739-1743)。
したがって、生物においてアセトアルデヒドは肝臓代謝の結果としておよび局所的に消化管中で微生物アルコール脱水素酵素を介してアルコールから形成される(Salaspuro et al、(1996) Ann Med 28:195-200)。唾液は口から消化管の他の領域に分散するので、唾液中に含まれるアセトアルデヒドが影響を及ぼす領域には、口、喉頭、食道、および胃が含まれる。したがって、アセトアルデヒドの効果は、上部消化管領域全体に及びうる。
正常細菌叢である大腸の細菌はエタノールをアセトアルデヒドに変換することができるのでアセトアルデヒドが大腸内で増加することも示された(Jokelainen et al、(1996) Gut 39:100-104)。腸には内因性エタノール、すなわち無酸素条件で微生物の作用により腸中で形成されるエタノールもみいだすことができる。このエタノールが例えば粘膜近くで酸素と接触するとアセトアルデヒドを形成する。
他方、発癌性アセトアルデヒドは、糖または炭水化物を多く含む種々の食品から口腔内微生物によっても内因性に生成され得、これは特に無酸症胃の患者の胃におけるアセトアルデヒド含有量の増加をもたらす。
本発明者らの最近の研究は、すべての糖（ショ糖、マルトース、ラクトース）を含む食品（飲料を含む）は著しい量のアセトアルデヒド（5〜2000μM）およびエタノール（0.1〜0.5パーミル）を含み得るか、または該アセトアルデヒドが食品中で形成され得ることを示した。酸敗した乳、ヨーグルト、およびジュースは、それ自体アセトアルデヒドおよびエタノールを含むことがある(PCT/FI2006/000104(この内容は本明細書の一部を構成する))。
能動喫煙中の唾液中のアセトアルデヒドは、基礎レベルから261.4±45.5μMの値に増加した(Salaspuro et al.(2004) Int J Cancer、2004 Sep 10; 111(4):480-3)。
従来技術は、血液および/または細胞内部のアセトアルデヒドと有効物質の反応に基づく効果によりアセトアルデヒドと結合する化合物を含む医薬組成物を開示する（例えば、US 5 202 354、US 4 496 548、US 4 528 295、US 5 922 346）。
そのような組成物を飲み込むと、有効物質は、即座に小腸に達し、小腸から血液循環に入る(Matsuoka、米国特許No 5,202,354、およびMoldowan et al、米国特許No 4,496,548)。
口の中でなめるか噛むアミノ酸およびビタミン含有製剤を用いて、たばこ製品を用いるかまたはそれに曝されると形成される有害フリーラジカル化合物の肝臓介在効果を減らすことが示唆された。アミノ酸は吸収された後に種々の組織に影響を及ぼすと考えられる(Hersch、米国特許No 5,922,346、Hersch、国際特許出願WO 99/00106)。しかしながら、これらすべての場合において、該効果は全身性のみである。
WO 02/36098(この内容は本明細書の一部を構成する)は、唾液、胃、または大腸由来のアセトアルデヒドの局所的な長期結合のための遊離スルフヒドリルおよび/またはアミノ基を含む化合物の使用を示唆する。該化合物を、口、胃、または大腸条件下で少なくとも30分間放出させることができる物質と混合した。この場合はその効果は消化管に限定される。
WO 2006/037848(この内容は本明細書の一部を構成する)は、喫煙中の唾液のアルデヒド含有量を減少または除去するための1またはそれ以上の遊離スルフヒドリルおよび/またはアミノ基を含む化合物を含む組成物を示唆する。この効果も局所的のみである。
しかしながら、従来技術はいずれも、あらゆるタイプの頭痛を軽減または予防するためのシステインまたはシスチンまたは他の同様の化合物の使用を示唆しない。さらに、併用製品も開発されていない。
本発明者らの最近の研究では、アセトアルデヒドは、重度の頭痛、具体的には群発性頭痛、および片頭痛を引き起こす一部を演じる。これら病状はまだ有効に予防することができず、すべての既存の予防薬は重度の副作用があるので、これら重度の頭痛に苦しむ対象の該症状を少なくとも軽減するか、または該症状の発現数を減少させる代わりとなる副作用が軽度の方法を見いだす必要がある。
本発明の目的は、重度の頭痛、例えば、群発性頭痛、片頭痛、発作性頭痛、または慢性発作性片頭痛の症状発現の発生を予防または少なくとも減少させるために用いることができる新規組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、群発性頭痛または片頭痛に罹患していると診断された人々を治療するための新規方法および用途を提供する。
具体的には、本発明の目的は、該活性物質の味を隠し、重度の頭痛を治療または予防するために用いることができる組成物を提供することである。
これらおよび他の目的は、その既知製品に対する利点とともに、以下に明細書および特許請求の範囲に記載のごとく本発明により達成される。
1またはそれ以上のシステインを活性物質として含む組成物は、アセトアルデヒドと結合することが示されている。該活性物質は、特に胃におけるある種の微生物により形成される生物膜を破壊することができることもわかった。また、微生物の少なくとも部分的根絶は、システインを含む組成物を用いて達成することができるが、この効果は生物膜の破壊の結果、胃酸が微生物を攻撃することができるためかもしれない。
1またはそれ以上のシステインを含む組成物の上記のすべての効果は、しばしばH. pylori感染と関連する無酸症または低酸胃の患者においても有効であることが示されている。消化管（GI管）中のアセトアルデヒドにより生じる問題の程度を評価するには、考えられるH. pylori感染を診断してあらゆる治療を開始することが推奨される。
本発明の組成物は、群発性頭痛(CHA)、規則的な片頭痛、もしくはその両方、または発作性頭痛もしくは慢性発作性片頭痛を予防するために用いることができる。
したがって、本発明は、L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインの群から選ばれる1またはそれ以上の物質を、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれる1またはそれ以上の物質と組み合わせて含む経口投与用の非毒性固体医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明の組成物は、請求項１の特徴部分に記載の事項により特徴付けられる。
さらに、本発明の医薬用途のための本発明の活性物質は、請求項22に記載の事項により特徴づけられ、本発明の方法は請求項23に記載の事項により特徴づけられる。
本発明により顕著な利点が得られる。したがって、本発明は、重度の頭痛、例えば、群発性頭痛、または片頭痛に苦しむ対象における頭痛の発生または発現数を予防または少なくとも減少させる組成物および方法を提供する。
該組成物は、具体的には該食品または飲料がアルコール、アセトアルデヒド、酵母、または糖を含む場合は、食品または飲料(水またはあらゆる飲料を含む)中に該活性物質を放出させるのに有効である。好ましくは、これらの場合において、該組成物は、摂取（すなわち食べるかまたは飲む）に関連して食品または飲料に加えられる。実際には、該組成物は食べるかまたは飲む直前に食品または飲料に加えられる。
該組成物は、具体的には食べるかまたは飲むことに際して（関連して）（すなわち食べるかまたは飲む間または直後に）、または喫煙に際して摂取されると、該活性物質が口または胃に放出され、アセトアルデヒドと結合するのにも有効である。実際には、該組成物は、一般的には、該対象が食卓に向かっている間かまたはシガレットに火をつける（または別のたばこ製品を使用し始める）直前、またはシガレットを消した直後に投与される。
しかしながら、ここに示唆した局所作用に関わらず、該組成物は、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれるさらなる活性物質により全身作用も有する。このさらなる活性物質は体内でシステインに変換されるが、該変換は主として該物質が胃を通過した後に生じ、小腸を介して血流中に移動し、より広い作用領域（全身経路を介して）およびより広範囲の効果をもたらす。
該組成物は、連続的に、例えば8〜10時間後毎に用いることができる。該組成物は、該活性物質の放出を調節し連続的効果をもたらす1またはそれ以上の担体を含む。
次に、添付の図面および詳細な説明により本発明をより詳細に説明する。
唾液のアセトアルデヒドレベルに対する種々の量のシステインを含む組成物の効果を示す。 喫煙中の唾液のアセトアルデヒドレベルの変化を示す。 システインを用いる喫煙中に形成されたアセトアルデヒドの結合を示す。 プラセボチューインガムの使用と比較した喫煙中の唾液のアセトアルデヒドレベルに対するL-システイン(7.5mg)を含むチューインガムの効果を示す。
（発明の好ましい態様の詳細な説明）
本発明は、活性成分としてL-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインからなる群から選ばれる1またはそれ以上のシステイン化合物を、1またはそれ以上のさらなる活性物質であって、少なくともその１がシスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれる活性物質と組み合わせて含む、重度の頭痛を予防するかまたはその発生を減少させるための経口投与用の非毒性固体医薬組成物に関する。
用語「システイン化合物」は、システイン、例えばL-またはD-システインまたはその誘導体もしくは塩、具体的にはN-アセチルシステインを意味することを意図する。この主活性物質の機能は、消化管におけるこのシステイン化合物の反応を介して得られる局所作用に基づく。
シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれる記載したさらなる活性物質の機能は、システインに変換され、全身的ではあるがシステインと同様の効果をもたらす該物質の能力に基づく。
一部局所的で一部全身的な効果は、消化管におけるこれらの群の活性物質の種々の反応性による可能性がある。主なシステイン化合物は、具体的には胃中でアセトアルデヒドと反応し、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれるさらなる活性物質は、反応前に、主として小腸を介して血流中に移動する。
本発明の態様によれば、該組成物はさらに過剰なヒスタミンを分解するための活性成分としてジアミンオキシダーゼ（すなわちヒスタミナーゼ）を含む。
しかしながら、好ましい態様において、該活性物質は、L-システイン、D-システイン、N-アセチルシステイン、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれるアミノ酸からなる。
別の態様によれば、該組成物はさらにビタミンまたは同様の栄養添加（補助）剤を含む。この添加剤は、該化合物またはその塩の反応性官能基の含有量により、例えばタウリン化合物、または一般的水溶性ビタミン、例えばビタミンC、B2、またはB5でありうる。好ましくは、該添加剤は、そのような塩のさらなる神経筋活性によりビタミンC、またはタウリンの塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩である。より好ましくは、該添加剤は、マグネシウムタウリネート、最も適切にはマグネシウムN-アセチルタウリネートである。該化合物は、さらに重度の頭痛の発生を減少させるかまたは予防することがわかった。
該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒、または粉末、または所望により該粉末または顆粒を充填した錠剤またはカプセル剤に製剤化することができる。したがって、該組成物は、モノリシックまたは多粒子製剤に製剤化することができる。食品または飲料(水およびあらゆる飲料を含む)中に放出するための組成物は、好ましくは粉末または顆粒の形で該食品または飲料に添加され、製剤化される。同様に、対象の口または胃内に投与し放出させるための組成物は、好ましくはカプセル剤、錠剤、またはトローチ剤、最も適切には該活性物質および顆粒形の添加物を含むカプセル剤として投与される。
システインまたはN-アセチル-システインの機能は、喫煙中、またはアルコール、もしくは摂取前または直後にアルコールまたはアセトアルデヒドを形成することができる物質（例えば、ある種の細菌、酵母、または炭水化物）を含む食品および飲料を含むアルコールまたはアセトアルデヒド含有食品または飲料の摂取中に形成されるアセトアルデヒドの中和に基づく。
上記所望のビタミンおよび添加物は、該システイン化合物のアセトアルデヒド結合効果を増幅することにより機能する。
同様に、シスチン、グルタチオン、またはメチオニンの機能は、消化管におけるその低い反応性に基づき、これによりそれらは原形のままで直接小腸に伝わり、最初にシステインに変換されて胃を通過して保持されるあらゆる残存アセトアルデヒドと反応し、次いで血流、さらに器官（具体的には肝臓）に運ばれ、これらの器官で形成されたあらゆるアセトアルデヒドを除去する。
ジアミンオキシダーゼ（すなわちヒスタミナーゼ）の機能は、そのヒスタミンを分解する酵素活性に基づき、これにより重度の頭痛のこのさらなる原因が減少する。
（定義）
本発明の組成物は、有効量の、L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインの群から選ばれる1またはそれ以上の物質、およびシスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれる1またはそれ以上の物質を含む。グルタチオンは、該組成物中に酸化型または還元型で存在しうる。好ましくは、局所作用の増加をもたらすことから還元型を用い、酸化型は全身作用経路を標的にすることができる。所望により、有効量のジアミンオキシダーゼ、タウリン化合物、または一般的水溶性ビタミンを該組成物中に含むこともできる。
「有効量」は、食品、アルコール、他の飲料、またはたばこ中に存在するか、あるいは食品、アルコール、または他の飲料の摂取中または飲食後に形成されるか、または喫煙中または喫煙後に形成されるある量のアセトアルデヒドと結合しまたは不活化し、あるいは少なくとも該組成物を用いないときより実質的に低いアセトアルデヒド含有量を維持する量を意味する。ジアミンオキシダーゼの場合は、有効量は、対象中で一時的に形成された過剰のヒスタミンを分解することができる量を意味する。
該組成物を用いないときより実質的に低いアセトアルデヒド含有量を維持するとは、アセトアルデヒドの含有量を本発明に記載の組成物を用いない場合より少なくとも20％、好ましくは40％以上、および最も好ましくは60％以上低いレベルに維持することを意味する。
記載したアセトアルデヒドは、主として対象の唾液中に形成される。気道消化管中にアセトアルデヒドが蓄積することにより、アセトアルデヒドは唾液の正常な流出により食道および胃にも達する。さらに、さらに血流中に達したアルコールは、身体全体および器官に広がって害を及ぼすかまたはアセトアルデヒドに変換される。したがって、その害は、少なくともわずかで全身的である。しかしながら、単なる全身作用または単なる局所作用は問題を除去しない。
主としてヒトの口、食道、胃、または小腸もしくは大腸中の有害量のアセトアルデヒド、および身体のその他の領域のわずかのアセトアルデヒドは、アルコール飲料（具体的には強アルコール飲料）またはアルコール含有食品の摂取または喫煙の結果に関連して、または特に萎縮性胃炎または無酸症胃の人々がアセトアルデヒド含有製品を摂取すると形成される。
「アルコール飲料」は、エタノール含有量が0.7容量％および84容量％の範囲内で変化するエタノール含有飲料である。
「アルコール食品」は、少なくとも0.7％のエタノールを含む食品を表す。該食品は、例えば、発酵ジュースまたは貯蔵食糧、または少量のアルコールで保存された食品、リキュールを効かせたペストリー、ジェリー、およびムース、または同様のアルコール含有製品でありうる。
「アセトアルデヒド含有食品」は、アセトアルデヒドを含む食品を表す。アセトアルデヒドは、発酵によりエタノールが生じている食品、例えばビール、シードル、ワイン、自家製ビール、および他のアルコール飲料、および多くのジュースに含まれる。ある種の食品、例えばある種の乳製品では、アセトアルデヒドは保存目的や風味を加えるために用いられるか、アセトアルデヒドは微生物活性の結果として製品中に形成される。例えば、糖ジュースまたは糖含有食品は、一般的にそのような微生物に食物基質を提供する。高濃度のアセトアルデヒドは、例えば発酵乳製品、例えばヨーグルト中で形成される。ヨーグルトを製造するのに用いる微生物は、ヨーグルト中にアセトアルデヒドを産生する。アルコール飲料ではシェリーおよびカルバドスが特に大量のアセトアルデヒドを含む。
本発明の組成物の使用は、低アルコール飲料または食品（該飲料または食品はアルコールを少量だけ含む）の摂取に際しても有益である。
本明細書において「アルコール飲料の摂取に際して」は、対象がアルコール飲料の摂取を開始する時に始まり、対象の血中にもはやアルコールが存在しない時で終わる期間を表す。しかしながら、この期間は、本発明を血中のアルコールの反応に限定することを意図するものではない。
本発明の組成物は、対象の体内でアルコールまたはアセトアルデヒドを形成することができるか、またはアルコールを少量だけ含む（したがって、体内に測定可能な含有量のアルコールを形成しない）物質を含む「飲料の摂取に際して」も有益であり得るので、該期間は、所望により対象が飲む前10〜0分に始まり飲んだ後約10分で終了すると解釈することができる。
同様に、本明細書において「食べるのに際して」は、対象が食べる前10分に始まり食べた後10分で終了する期間を表す。
該組成物は、例えば食品と混合するか、または食べる前または食べた後に投与することができる。
「喫煙」は、吸入によるたばこ製品の使用、例えばシガレット、葉巻、またはパイプの喫煙を表す。しかしながら、たばこは、例えば喫煙、咀嚼、湿潤、または嗅ぐことにより用いることができ、「たばこ製品」は、あらゆるたばこ製品、例えばシガレット、葉巻、パイプ、嗅ぎたばこ、または噛みたばこを表す。したがって、本明細書において「喫煙に際して」は、たばこの使用開始に始まり、その使用停止で終わる期間中のたばこ製品のあらゆる使用を表す。
しかしながら、本発明者らの研究によれば、喫煙は、特に口におけるアセトアルデヒドの形成をもたらすようである。
（本発明の組成物）
本発明の組成物は、活性物質として、L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインの群から選ばれる1またはそれ以上の物質を、先に記載のあらゆる形のシスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれる1またはそれ以上の物質との混合物として含み、所望によりさらなる活性物質を含む。
本発明のある態様では、該組成物はさらに過剰なヒスタミンを分解するための活性物質としてアミンオキシダーゼ(すなわちヒスタミナーゼ)を含む。
別の態様では、タウリン化合物または一般的水溶性ビタミンが該組成物中に含まれる。
該組成物は、さらに好ましくは身体の望む領域に該化合物の制御放出をもたらす1またはそれ以上の非毒性担体を含む、1またはそれ以上の医薬的添加物を含む。
本明細書において制御放出は、システイン化合物を、口の条件下で少なくとも5分間、好ましくは5〜15分間、または胃の条件下で少なくとも30分間、好ましくは0.5〜8時間局所放出することを意味するが、シスチン、またはグルタチオン、またはメチオニンは直接小腸に伝わって血中に放出される。
本発明では、アセトアルデヒドと該活性物質との結合により得られる生成物は生物に対して安全で無毒性である。
システインおよびその誘導体、およびシスチン、グルタチオン、およびメチオニンに加えて、本発明の範囲には、これら化合物の塩、具体的には医薬的に許容される塩、特に水溶性の塩も含まれる。
本発明の組成物に、さらにクロミウム、ビタミンB12、A-、D-、E、-C-ビタミン、ナイアシン、ビオチン、チアミン、B2-、B5-、B6-ビタミン、および葉酸、および微量元素、例えば、クロミウム、マンガン、セレニウム、亜鉛、および鉄、およびアセトアルデヒドの形成を減少させる抗菌剤を含む群から選ばれる物質の少なくとも1を加えることは、望む効果をさらに改善するので好都合である。上記のビタミンC、B2、およびB5、詳細にはビタミンCが特に有用である。
該組成物のアセトアルデヒド結合効果を増強することができる本発明の組成物に加える別の有用な化合物にはレシチンもある。
しかしながら、無毒性でありヒトが摂取するのに適したそれらの化合物（およびそれらの量）のみが本発明の組成物に適用される。
本発明の組成物の単位用量は、例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、またはチューインガムの形でありうる。使用可能な錠剤は、モノリシックまたは多粒子製剤の形であり得るが、使用可能なカプセル剤は、例えば粉末または顆粒の形の該活性物質および添加物を含む。最も適切には、本発明の組成物は、最も適切には顆粒の形の該活性物質および1またはそれ以上の適切な添加物を含むカプセル剤に製剤化される。
顆粒、錠剤、およびカプセル剤は、該活性物質の味を効果的に覆うか隠す水溶性フィルムで覆われうる。
摂取前に食品または飲料中に放出されることを意図した該組成物は、食品または飲料に容易に混合される粉末剤に製剤化することができる。
そのような粉末剤の場合、該組成物中の該活性物質の含有量は、0.2〜2ｗ-％システインおよび0.2〜2ｗ-％シスチンまたはグルタチオン、またはその組み合わせで変化しうる。該添加物は、典型的には、該活性物質の味を隠す物質、例えば甘味料または香味料を含む。
口の中に放出されることを意図した該組成物は、例えば、頬または唇の間に置くことができる錠剤または他の製剤、およびガムまたは口でなめるか噛む製剤に製剤化することができる。
最も簡単な代替手段によれば、口の中に放出するための単位用量は、所望によりエタノールで加湿した固体物質を単純に混合し、次いでそれを適切な形に製剤化する（例えば錠剤に圧縮する）ことにより製造することができる。
胃の中に放出することを意図する組成物は、例えば、飲み込む錠剤またはカプセル剤に製剤化することができる。
チューインガムの場合、該組成物中の該活性物質の含有量は、0.2〜2ｗ-％システイン、および0.2〜2ｗ-％シスチン、グルタチオン、またはメチオニン、またはその組み合わせで変化しうる。
この場合、該組成物は、該組成物の90〜99ｗ-％の含有量の、好ましくは500〜1500mg/単位用量の量のガムベースも含む。
口の中で保持されるトローチ剤または錠剤の場合、該組成物中の活性物質の含有量は、0.3〜20ｗ-％システイン、および0.3〜20ｗ-％シスチン、グルタチオン、またはメチオニン、またはそれらの組み合わせで変化しうる。
この場合、該組成物は、該組成物の85〜98ｗ-％の含有量、好ましくは50〜750mg/単位用量の量の1またはそれ以上の希釈剤または充填剤も含む。
飲み込む錠剤またはカプセル剤の場合は、該組成物中の活性物質の含有量は、0.5〜20ｗ-％システイン、および0.5〜20ｗ-％シスチン、グルタチオン、またはメチオニン、またはその組み合わせで変化しうる。
これらの場合、該組成物は、該組成物の85〜98ｗ-％の含有量の、好ましくは50〜750mg/単位用量の量の1またはそれ以上の充填剤も含む。
すべてのタイプの製剤は、好ましくは2〜50mg/単位用量の量のシステイン、および2〜50mg/単位用量の量のシスチン、グルタチオン、またはメチオニン、またはそれらの組み合わせを含む。
好ましい態様では、該組成物は、総量2〜100mg/単位用量、好ましくは2〜50mg/単位用量、より好ましくは4〜20mg/単位用量、最も適切には5〜10mg/単位用量の活性物質（具体的にはシステイン化合物）およびさらなる活性物質を含む。
システインの作用が局所領域であること（システインはいかなる程度にも希釈されない）、および同時に種々の経路により対象の頭痛を軽減し、頭痛の発生を減少させるシステインおよびシスチンの両方、またはグルタチオンまたはメチオニンとの該活性物質の相乗効果により少量/用量しか必要でない。これは驚くべき強い効果をもたらす。
口の条件下での活性化合物の放出は、通常15〜25mg/時間の量で生じる。胃における放出速度は、一般的に40〜80mg/時間である。
本発明の1または2の製剤は、一度に投与することができ、該投与は2〜10時間間隔、最も好ましくは4〜8時間間隔で反復することができる。チューインガムの場合は、1つのガムは噛んだ後、頬とガムの間に押し込まれ、噛み直されてより多くの活性物質を放出するので、6〜10時間のより長い間隔を用いることができる
該組成物は、その活性物質を制御的に口または胃に放出するよう製剤化することができる。
本発明のある好ましい態様において、該組成物は、該活性物質が口の中で放出され、放出を制御するために、通常口の中で溶解しないかまたはわずかだけ溶解するポリマーの形の担体(以後、「口の中で溶解しない担体/ポリマー」という)を含む
口の中で溶解しないポリマーは、あらゆる医薬的に許容される添加物、例えばメタクリレートポリマー、例えば、Eudragit RSまたはS、またはエチルセルロース(EC)でありうる。
該担体は、口の中で粘膜に付着するゲルを形成するものから選ぶこともできる。そのような担体は、一般的には医薬的に許容されるポリマーから選ばれる。より具体的には、該担体は、種々のキトサン、アルギネート、例えば、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および炭酸水素ナトリウムを含む群から選ぶことができる。
該活性物質および所望の担体に加え、該組成物は例えば以下のものを含むことができる：
1. 医薬的に許容される希釈剤(充填剤、増量剤)、
2. 甘味料、例えば糖および糖アルコール、
3. 香味料、および
4. スリップ添加物/潤滑剤。
該糖は、例えば、ショ糖、フルクトース、またはグルコース、またはそれらの混合物を含むことができる。該糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、またはキシリトール、またはそれらの混合物を含むことができる。好ましくは、用いた添加物はいずれも該組成物中の他の成分と反応しない。甘すぎない好ましい甘味料は、マンニトールを含み、該組成物中のその量をかなり大きくすることができるので同時に希釈剤として機能する。
該香味料は、例えば、スペアミント、ペパーミント、メントール、かんきつ系の果物、ユーカリ、またはアニシード、またはそれらの混合物を含むことができる。
該組成物は、他の成分、例えば口臭を防ぐ物質、呼吸清涼剤として機能しおよび/または虫歯を予防する物質も含むこともでき、または該製剤はビタミンを含むことができる。該組成物は、唾液分泌を増加させる物質を含むこともできる。
さらに、該組成物は、さらなる添加物として充填剤、好ましくは不活性物質を具体的には20〜70ｗ-％、好ましくは40〜60ｗ-％、最も好ましくは約50ｗ-％の含有量で含むことができる。
不活性充填剤は、例えば、リン酸水素２カルシウム、微晶質セルロース(MCC)、または別の対応する非膨張剤でありうる。
本発明の好ましい態様では、口の中に放出するための典型的製剤/単位用量(例えば、１錠剤)は、以下を含むかまたはからなることができる：
システイン 2〜10mg
シスチン/グルタチオン/メチオニン 2〜10mg
希釈剤/甘味料 50〜750mg
香味料 q.s.
潤滑剤(0.5〜3重量％) 5〜25mg
該錠剤は、粉末を混合し、それをあらゆる既知の方法により圧縮してなめる錠剤とすることにより製造することができる。
システイン、またはシスチン、またはグルタチオン、またはメチオニンの量が増加すると、システインの味を隠すことが好ましいので希釈剤/甘味料および香味料の量も増加させることができる。
典型的製剤/単位用量は、チューインガムに製剤化することができ、以下のものを実質的に含むかまたはからなる：
システイン 2〜10mg
シスチン/グルタチオン/メチオニン 2〜10mg
ガムベース
(例えば甘味料を含む) 500〜1500mg
香味料 q.s.
潤滑剤(0.5〜3重量％) 5〜30mg
該ガムベースは、薬用チューインガム(Morjaria、Y. et al.、Drug Delivery Systems & Sciences、vol. 4、No. 1、2004)、または天然または合成エラストマー、軟化剤、ワックス、または脂質から形成することができる。天然ガムベース（天然ゴムおよび燻煙天然ゴムを含む）はFDAにより容認されている。しかしながら、現代のガムベースは、ほとんどが合成であり、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、およびポリ酢酸ビニルを含む。
該ガムベースは、一般的にはチューインガムの15〜40ｗ-％を構成する。残る部分は、主として薬用物質、糖、甘味料、軟化剤、香味料、および着色料を含む。
大多数のチューインガムベースのトラッグデリバリーシステムは常套的方法を用いて製造される。しかしながら、直接圧縮可能な粉末ガムは、薬用チューインガムの現代の代替品である。ファルマガムは圧縮可能な新規ガム系である。ファルマガムはポリオールおよび/または糖とガムベースの混合物である。ファルマガムガムを含む製剤を常套的打錠機を用いて圧縮しガム錠剤とすることができる。該製造方法は迅速で安価である。甘味料を含む製剤中のガムベースの量は、50〜500mg、好ましくは500〜1500mgでありうる。
ファルマガムSは、ゴムベースとスソルビトールを含み、ファルマガムMは、ゴムベース、マンニトール、およびイソマルトを含む。
該組成物は、粉末を混合し、それを圧縮して噛むことができるピースとすることにより製造することができる。
該製剤は以下を含むバッカル錠でありうる：
システイン 2〜10mg
シスチン/グルタチオン/メチオニン 2〜10mg
非イオン性大分子 5〜25mg
イオン化大分子 2〜10mg
香味料 q.s.
潤滑剤 0.5〜3重量％
該非イオン性大分子は、例えばメチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含む。該イオン化ポリマーは、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル(Noveon（登録商標))、およびカルボマー(Capropol（登録商標))を含む。
該非イオン性大分子は、一般的にはバッカル錠の40〜80ｗ-％を構成するが、該イオン化ポリマーは、一般的には該錠剤の20〜60ｗ-％を構成する。
該製剤は、実質的に以下を含むかまたはからなる舌下錠でもありうる：
システイン 2〜10mg
シスチン/グルタチオン/メチオニン 2〜10mg
希釈剤/甘味料 q.s. 50〜500mg
香味料 q.s.
潤滑剤 0.5〜3重量％
該希釈剤は、例えばラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースを含む。該甘味料は、例えばマンニトールまたはキシリトールでありうる。
該希釈剤は、一般的に舌下錠の90〜98ｗ-％を構成する。
本発明の別の好ましい態様では、該組成物は、該活性物質が胃の中で放出されるように製剤化され、放出が制御されるように、胃の中で溶解しないかまたはわずかだけ溶解する担体（例えばポリマー）（本明細書では単に「胃の中で溶解しない担体/ポリマー」という）を含む。このために、該組成物は、好ましくは圧縮して錠剤とするか、または該組成物をカプセルに封入することにより製剤化される。あるいはまた、該組成物を水に不溶性のフィルムで覆うことができる。
胃の中で溶解しない担体は、ポリマー、例えば、メタクリレートポリマー、例えば、Eudragit RSまたはS、またはエチルセルロースでありうる。
そのようなポリマーは、好ましくは全組成物の10〜50ｗ-％、より好ましくは20〜40ｗ-％、最も適切には20〜30ｗ-％の含有量で存在する。
該担体は、胃の内容物に浮くゲルを胃内で形成することもできるか、または該組成物は経口摂取する液体製剤（混合物）に製剤化することができ、その物理学的構造は好ましくはゲルである。あるいはまた、該組成物の担体は、胃の粘膜に付着し、活性物質を含む全製剤を粘膜に付着させることができる。
該組成物は、充填剤、好ましくは不活性物質、例えば、リン酸水素２カルシウム、微晶質セルロース(MCC)、または別の対応する非膨張剤を、例えば全組成物の20〜70ｗ-％、好ましくは40〜60ｗ-％、最も好ましくは約50ｗ-％の含有量で含むことができる。
本発明のある好ましい態様では、該組成物は、胃の中で溶解しないマトリックス顆粒を含む。そのような組成物は、例えば以下のものを含むことができる：
システイン 5〜40ｗ-％(好ましくは25ｗ-％)
シスチン/グルタチオン/メチオニン 5〜40ｗ-％(好ましくは25ｗ-％)
胃の中で溶解しないポリマー 10〜50ｗ-％(好ましくは20〜30ｗ-％)
不活性充填剤 20〜70ｗ-％(好ましくは40〜60ｗ-％)
エタノール q.s.。
上記組成物中の胃の中で溶解しないポリマーは、あらゆる一般的に用いられる添加剤、例えば、メタクリレートポリマー、例えば、Eudragit RSまたはS、またはエチルセルロース(EC)でありうる。該不活性充填剤は、例えば、リン酸水素２カルシウム、微晶質セルロース(MCC)、または別の対応する非膨張剤でありうる。該固体物質を混合し、エタノールで吸湿させる。該吸湿混合物を医薬産業でよく知られた方法および装置を用いて顆粒化する。乾燥した顆粒は、そのまま用いるか、または用量、例えばカプセル中に分散することができる。
本発明の別の好ましい態様では、該組成物は、胃の中で溶解しないマトリックス錠を含む。そのような組成物は例えば以下のものを含むことができる：
システイン 5〜40ｗ-％(好ましくは25ｗ-％)
シスチン/グルタチオン/メチオニン 5〜40ｗ-％(好ましくは25ｗ-％)
胃の中で溶解しないポリマー 10〜50ｗ-％(好ましくは20〜30ｗ-％)
不活性充填剤 20〜70ｗ-％(好ましくは20〜50ｗ-％)
上記組成物中の胃の中で溶解しないポリマーは、医薬産業で一般に用いられるあらゆる添加剤、例えば、メタクリレートポリマー、例えば、Eudragit RSまたはS、またはエチルセルロース(EC)でありうる。該不活性充填剤は、例えば、リン酸水素２カルシウム、微晶質セルロース(MCC)、または別の対応する非膨張剤でありうる。該固体物質を混合し、該混合物を例えばエタノールまたは親水性ポリマー溶液を用いて顆粒化する。該顆粒を医薬産業でよく知られた方法および装置を用いて錠剤に圧縮する。活性化合物の放出は、錠剤マトリックスに形成された細孔から水溶性有効化合物が分散することに基づく。
本発明の別の好ましい態様では、該組成物は、該製剤をコーティングするための1またはそれ以上の多孔質膜形成剤、例えば、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物を含む。最も適切には、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、例えば、ECのHPMCに対する相対量が3/2〜7/3である混合物を用いる。
多孔質膜により覆われたそのような組成物は、例えば以下のものを含むことができる：
システイン 1〜50ｗ-％(好ましくは20〜50ｗ-％)
シスチン/グルタチオン/メチオニン 1〜50ｗ-％(好ましくは20〜50ｗ-％)
水溶性充填剤 50〜80ｗ-％(好ましくは30〜60ｗ-％)
多孔質膜形成剤 q.s.。
そのような組成物中の該水溶性充填剤は、例えばラクトース、または医薬産業で一般的に用いられるある種の他の水溶性充填剤でありうる。該固体物質を混合し、該混合物を医薬産業でよく知られた方法および装置を用いて錠剤に圧縮する。該多孔質膜は、水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、または水不溶性ポリマー、例えばエチルセルロース(EC)、好ましくは該ポリマーの混合物から製造することができる。フィルム形成物質、例えばECおよびHPMCの相対量は、好ましくは水不溶性ポリマー2〜5部および水溶性ポリマー1〜2部である。胃の条件下で水溶性ポリマーは溶解し、残存する水不溶性ポリマーに細孔が形成される。有効化合物の放出は、フィルムに形成された細孔からの水溶性有効化合物の拡散に基づく。フィルム形成物質は活性物質の味も効果的に隠す。
（処置）
有効量のシステインおよびシスチン、またはグルタチオンまたはメチオニンを含む該組成物を、適切な量（例えば、0.2〜20ｗ-％システインおよび0.02〜20ｗ-％シスチン、またはグルタチオン、またはメチオニン、またはそれらの混合物を含むことができる）で対象がすぐ摂取する食品または飲料中に投与するかまたは患者に直接投与し、最も適切には対象がアルコール含有飲料または食品またはアセトアルデヒド含有飲料または食品を摂取するのに際してかまたは対象が喫煙するのに際して対象に直接投与する。
さらに、該製剤は、口の中で保持され易いかまたは飲み込み易い形を有することが好ましい。しかしながら、胃の中で活性物質を放出するための組成物が直径少なくとも7 mm、好ましくは8〜15 mm、より好ましくは11〜15 mmの製剤の形であれば好都合である。これは、該製剤が該活性物質の制御放出に充分な時間胃の中に止まるのを助ける。
したがって、本発明は、重度の頭痛、具体的には群発性頭痛および片頭痛の発生を減少させるために用いることができる製剤および方法を提供する。
例えば、重度の頭痛の発生は、以下の工程を含む治療方法を用いて減少させることができる：
a) 少なくとも時々重度の頭痛に罹るヒト対象に、アルコール飲料または食品、またはアセトアルデヒド含有飲料または食品の摂取に際して、または喫煙に際して投与するシステインおよびシスチン、またはグルタチオン、またはメチオニンを含む組成物を提供し、
b) 該対象が該組成物を自己投与し、および
c) 該対象に食べさせ、飲ませ、または喫煙させ、システインおよびシスチン、またはグルタチオンまたはメチオニンが、飲料または食品の摂取に際して体内に生じるかまたは運ばれたアセトアルデヒドと結合する、
d) 所望により、工程a)〜c)を必要と感じる回数反復する。
（本発明の他の適用）
本発明のある態様では、本発明の組成物は、重度の頭痛への罹患に加えて萎縮性胃炎を有するヒト対象に投与される。
とりわけ萎縮性胃炎は、ビタミンB12の吸収不良のリスクを増強し、悪性貧血を生じることがある。微量栄養素の吸収不良は、中枢神経系の重大な二次疾患および骨粗鬆症を生じることがある。胃体の萎縮性胃炎を有する人々の半分は、異常に低いビタミンB12レベルを有する可能性があり、同時にこれらの少なくとも半分はホモシステインの血清レベルが増加していた。したがって、ビタミンB12を補充した本発明の組成物は、特にそのような人々による使用に適している。ビタミンB12は、他の活性成分とともに放出され、にシスチンまたはグルタチオンまたはそれらの組み合わせの少なくとも部分とともに血流に運ばれ全身的に作用する。
ビタミンB12欠乏症は、神経変性疾患、例えば認知症、鬱病、および多発ニューロパシーに対する強いリスクファクターである。ビタミンB12欠乏症は、高ホモシステイン血症の１つの一般的理由であり、アテローム性動脈硬化症、卒中、および心臓発作に対する独立したリスクファクターである。体萎縮（corpus atrophy）および粗末な食事のため、50歳以上の個体の15％が予防可能なビタミンB12欠乏症の蔓延に苦しんでいる。
例えば、GastroPanel（登録商標）スクリーニングによる適切なバイオマーカーのルーチンスクリーニングによる体萎縮症の早期検出とそれに続く治療により、生じうる神経学的身体障害（例えば認知症、鬱病、および多発ニューロパシー）および血管疾患（例えば、卒中（stokes）および心臓発作）を予防することができる。該ポピュレーションの加齢は、萎縮性胃炎および関連リスクおよび疾患を診断するための、例えばGastroPanel（登録商標）実験およびスクリーニングによる該バイオマーカーのスクリーニングの必要性を増加させる。
本発明の組成物に、ビタミンB12に加えて他のビタミン、例えば、ビタミン A、D、E、およびC、ナイアシン、ビオチン、チアミン、B2、B5、B6、および葉酸、ならびに微量元素、例えば、クロミウム、マンガン、セレニウム、亜鉛、および鉄も加えることができる。萎縮性胃炎はしばしば鉄欠乏性貧血と関連があるので、鉄化合物が特に好都合である。
本発明のある態様では、上記処置は、好ましくは萎縮性胃炎の診断を確実にもたらす試験を用いる潜在的H. pylori感染の診断に先立つ。したがって、消化管（GI管）におけるアセトアルデヒドにより生じる問題の程度を推定することができる。
バイオマーカーのペプシノーゲンIおよびII(PG-IおよびPG-II)およびガストリン-17(G-17)は、おそらく胃カメラ検査より正確に平均的に萎縮性胃炎を正確に測定することが文献から明らかである。PG I/PG II比は、食道の前癌性および癌性変化の発生とも相関がある。これらのバイオマーカーは胃内腔に分泌され、少量が胃内濃度を反映する環境に移行する。
PGIレベルおよびPGI/PGII比は体部粘膜の機能と構造のマーカーであり、通常、絶食血液試料で測定されるG-17レベルは、前庭部粘膜の機能と構造のマーカーである。例えばH. pylori抗体、例えばH. pylori IgGおよびIgAを該試験のバイオマーカーとして含めると、潜在的H. pylori感染に関する情報ももたらすだろう。したがって、該バイオマーカー(PG-I、PG-II、およびそれらのG-17およびH. pylori IgGおよびIgAと組み合わせた比)は診断パネルを形成するために互いに補完する。
これらバイオマーカーのレベルは、好ましくは患者の血液、血漿、または血清試料、具体的には絶食血漿試料のELISAアッセイを用いて測定される。低G-17レベルのH. pylori感染患者が、侵襲的胃カメラ検査を望まない場合は、絶食血漿試料からの該試験に加えて血漿中のタンパク質刺激G-17濃度をアッセイすることにより、該前庭部の萎縮性胃炎を確認または除外することができる。特に該目的に適した試験方法は、GastroPanel（登録商標）試験である。
萎縮性胃炎のマーカーとしてのPG-Iの役割はよく知られている。最近、特に体部粘膜の状態の決定におけるPG-Iの有用性に関する証拠も得られている。
最近、PGI/PGII比が体部の萎縮性胃炎の程度が増すにつれて直線的に低下することが示された。該比は、萎縮性胃炎が胃体部で進行すると（中等度または重度）＜3.0である。胃癌のリスクはPGI/PGII比が低いと増加する（5倍）ことが示されている。
アミド化ペプチドホルモンのガストリン-17を測定する役割は、ペプシノーゲンより研究されていないが、すでにかなり臨床的興味がもたれている。胃中のガストリン-17は、塩酸の分泌を刺激する働きがある。同様に、塩酸はG-17の形成を阻害するという負のフィードバック調節がある。
G-17の測定とPG IおよびIIの測定を組み合わせると、萎縮性胃炎(AG)が胃底部および体部領域に限定される症例(PG-Iが低く、G-17が高い)と、前庭部も罹患している症例（PG-IとG-17が共に低い）を区別するのに役立つ。後者（全萎縮）は胃癌の知られている最も高いリスクであるので、そのような区別は臨床的に重要である。
さらに実験をはっきりさせるために絶食G-17アッセイをタンパク質食により刺激後の測定と比較することができる。低いG-17レベルがそのような刺激により明確に上昇しない場合は、前庭部領域が萎縮している良い証拠となる。しかしながら、初めは低いG-17レベルがそのような刺激により明確に上昇すれば、胃前庭部は生理学的に機能しているようであり、低い安静時G-17レベル（例えば2pmol/L以下）は、そのような症例においてバレット食道のリスクが上昇する異常に高い胃酸過多を強く示唆する。反対に、病的に高レベルの絶食時G-17は、体部領域に限定したAGまたは特にPPI処置によって生じうる低または無酸症を強く示唆する。
以下の実施例は、単に例示のために示すものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１．なめる錠剤の製造
なめる錠剤（１タイプは以下のものを含む）を製造した。
L-システイン 20mg
シスチン 20mg
マンニトール（または等価な糖または糖アルコール) 750mg
香味料 q.s.
ステアリン酸マグネシウム 10mg
さらなる組成物はシステイン含有量が1.25mg、2.5mg、5mg、および10mgシステインと変化した。
粉末を混合し、それをなめる錠剤に圧縮して該組成物を製造した。
実施例２．チューインガムの製造
以下を含むチューインガムを製造した。
システイン 20mg
シスチン 20mg
Pharmagum S、M、またはC 1000mg
香味料 q.s.
ステアリン酸マグネシウム 20mg
粉末を混合し、それをチューインガムに圧縮して該組成物を製造した。
500mgのPharmagum SまたはM、および20mgのステアリン酸マグネシウムを含む別の組成物を製造した。
実施例３．バッカル錠の製造
以下を含むバッカル錠を製造した。
システイン 20mg
シスチン 20mg
Methocel 25mg
Carbopol 7mg
香味料 q.s.
ステアリン酸マグネシウム 2mg
粉末を混合し、それをバッカル錠に圧縮して該組成物を製造した。
実施例４．舌下錠の製造
以下を含む舌下錠を製造した。
システイン 10mg
シスチン 10mg
マンニトール 250mg
香味料 q.s.
ステアリン酸マグネシウム 5mg
粉末を混合し、それを舌下錠に圧縮して該組成物を製造した。
実施例５．該組成物のアセトアルデヒドレベルに対する効果
5人の喫煙者（年齢29±2.8)が試験に参加し、3本のシガレットを吸った（間に浄化期間を設けた）。各シガレット（5分間）を喫煙中に、ボランティアは、それぞれプラセボ、または1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、または20mgのL-システインを含む錠剤を盲検的になめた。唾液試料中のアセトアルデヒドを、喫煙開始から0、5、10、20分間後にガスクロマトグラフィにより分析した。
L-システイン錠(5mg、10、および20mg)は、たばこ由来のアセトアルデヒドをすべて唾液から除去した（図1参照）。喫煙直後の平均唾液アセトアルデヒド含有量は、プラセボ、および5mg、10mg、および20mgのL-システイン錠でそれぞれ191.2±48.5μM、0μM、0μM、0μMであった。
該試験は、溶解する錠剤で送達すると5mgのL-システインでも喫煙中の唾液中の発癌性アセトアルデヒドを完全に不活化することを示した。1.25mgのL-システイン錠は、アセトアルデヒドの量をプラセボに比べて約3分の2減少させた。
実施例６．喫煙および飲酒後の唾液のアセトアルデヒド濃度の増加
たばこの煙は喫煙中に唾液に溶解するアセトアルデヒドを含む（図2参照）。この試験において、喫煙者と非喫煙者は共に、最初に少量のアルコールを摂取し、次いで喫煙者は約5分間毎に6本シガレットを吸った。喫煙中の唾液のアセトアルデヒドは発癌レベルを著しく超える。
アルコールまたは喫煙由来の唾液のアセトアルデヒドは、飲み込むと口腔内から咽頭、食道、および胃に分散する。したがって、発癌作用は口に限定されない。
アセトアルデヒドの局所発癌作用の最大の証拠は、長期アセトアルデヒド暴露の例外的ヒト「ノックアウトモデル」を形成するALDH2欠損アジア人による研究がもたらす。
ALDH2欠損対象（フラッシャー）においてさらなる唾液のアセトアルデヒドは唾液腺由来と思われた。
アジア諸国での種々の疫学的研究は、ALDH2欠損が上部消化器癌の10倍以上のリスクと関連があることを一様に示した。該関連は、大量飲酒者で最も大きいが、さらに通常のアルコール消費者でも顕著である。したがって、喫煙者も明らかにリスクが高い。
結論として、たばこ由来のアセトアルデヒドは、用量依存性および相乗的に上部消化管で局所的発癌物質として作用すると思われる。
実施例７．システインを用いるアセトアルデヒドの除去
システインは硫黄を含むアミノ酸である。その平均摂取量は約1g/日である。システインは反応性および発癌性アセトアルデヒドと縮合し、2−メチル−チアゾリジン−4−カルボン酸(MTCA)を形成することによりそれを不活化する。
例えば、わずか5mgのL-またはD-システインを含むトローチ剤は、喫煙中の唾液からアセトアルデヒドを完全に除去する（図3）。
反応性アセトアルデヒドの有害作用は、それがシステインと結合することにより防ぐことができる。この準必須アミノ酸は、非酵素的結合によってより安定な化合物の2-メチルチアゾリジン-4-カルボン酸を形成することにより不活化する。例えば、L-システインを含む錠剤およびチューインガムが喫煙中のアセトアルデヒドへの暴露を排除するために開発された（図4）。

Claims (25)

  1. 重度の頭痛を予防するかまたはその発生を減少させるための経口投与用の非毒性固体医薬組成物であって、
    L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインの群から選ばれる1またはそれ以上のシステイン化合物を活性物質として含み、
    該システイン化合物が、1またはそれ以上のさらなる活性物質と組み合わされ、
    ここで、その少なくとも１は、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンの群から選ばれる、
    さらに、口の条件で唾液中に少なくとも5分間にわたり、または胃の条件で胃内に少なくとも15分間にわたり活性物質の制御放出をもたらす1またはそれ以上の非毒性担体を含む1またはそれ以上の医薬的添加物を含むことを特徴とする、組成物。
  2. 片頭痛または群発性頭痛、特に群発性頭痛を予防するかまたはその発生を減少させるための請求項１記載の組成物。
  3. 粉末剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、またはチューインガムの形であることを特徴とする請求項1または2に記載の組成物。
  4. 該活性物質が、L-システイン、およびシスチン、グルタチオン、およびメチオニンの1またはそれ以上、好ましくはL-システインおよび後者の１から選ばれ、該後者は最も適切にはグルタチオンである、ことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  5. 1またはそれ以上のシステイン化合物およびグルタチオン、好ましくは１のシステイン化合物およびグルタチオンから選ばれ、前者は最も適切にはL-システインである、ことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  6. さらにジアミンオキシダーゼを過剰なヒスタミンを分解するための活性物質として含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  7. 該活性物質が、L-システイン、D-システイン、N-アセチルシステイン、シスチン、グルタチオン、およびメチオニンから選ばれるアミノ酸からなることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
  8. さらにビタミン、もしくはタウリン化合物または一般的水溶性ビタミン、例えば、ビタミンC、B2、またはB5、またはその塩から選ばれる、好ましくはビタミンC、またはタウリンの塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩から選ばれ、より好ましくはマグネシウムタウリネートから選ばれる、同様の栄養的添加物、を含む、該添加物が最も適切にはマグネシウムN-アセチルタウリネートである、ことを特徴とする、先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  9. 総量、2〜50mg/単位用量、好ましくは2〜20mg/単位用量、最も適切には4〜10mg/単位用量の、活性物質、特にシステイン化合物、およびさらなる活性物質を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  10. 該活性物質を口または胃で制御放出するか、または摂取前に食品または飲料中に放出するために製剤化されることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  11. 該活性物質を口で放出するための製剤中のシステイン化合物の量が、2〜10mg/単位用量、好ましくは約5mgであり、該製剤中の、シスチン、またはグルタチオン、またはメチオニン、またはその組み合わせの量が、2〜10mg/単位用量、好ましくは約5mgであり、該活性物質を胃に放出するための該製剤中のシステインの量が、10〜50mg/単位用量、好ましくは約20mgであり、該製剤中のシスチン、またはグルタチオン、またはメチオニン、またはその組み合わせの量が、10〜50mg/単位用量、好ましくは約20mgであることを特徴とする請求項10記載の組成物。
  12. 添加物として、希釈剤、例えば充填剤または増量剤、甘味料、例えば糖または糖アルコール、香味料、潤滑剤、ガムベース、非イオン性ポリマー、またはイオン化ポリマー、またはこれらの2またはそれ以上の組み合わせを含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  13. ガムベースが、天然または合成エラストマー、軟化剤、ワックス、および脂質から選ばれ、天然ガムベースが、好ましくは生ゴムおよび燻煙天然ゴムから選ばれ、合成ガムベースが、好ましくはスチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、およびポリ酢酸ビニルから選ばれることを特徴とする請求項12記載の組成物。
  14. 非イオン性ポリマーが、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびポリエチレングリコール(PEG)から選ばれることを特徴とする請求項12記載の組成物。
  15. イオン化ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キトサン、ポリカルボフィル(Noveon（登録商標))、およびカルボマー(Capropol（登録商標))から選ばれることを特徴とする請求項12記載の組成物。
  16. 希釈剤が、ラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースから選ばれることを特徴とする請求項12記載の組成物。
  17. チューインガムに製剤化される、ガムベースが、チューインガムの15〜40％を構成し、残る部分が、薬用物質、糖、甘味料、軟化剤、香味料、および着色料から選ばれる物質を含むことを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  18. 含有量40〜80ｗ-％の非イオン性大分子および含有量20〜60ｗ-％のイオン化ポリマーを含むバッカル錠に製剤化されていることを特徴とする請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
  19. 含有量90〜98ｗ-％の希釈剤を含む舌下錠に製剤化されていることを特徴とする請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
  20. 含有量10〜50ｗ-％の胃で溶解しないポリマーおよび含有量20〜70ｗ-％の充填剤を含むマトリックス顆粒またはマトリックス錠に製剤化されていることを特徴とする請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
  21. 該組成物から製剤化した１または２製剤を同時に口の中に置き、4〜10時間間隔、最も好ましくは6〜8時間間隔で新しいものと交換することにより投与することを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  22. 医薬として用いるための、L-システイン、D-システイン、およびN-アセチルシステインから選ばれる1またはそれ以上のシステイン化合物と、化合物シスチン、グルタチオン、およびメチオニンの1またはそれ以上との組み合わせ。
  23. 以下の工程を実施することを特徴とするヒト対象の重度の頭痛の発生を減少させる方法：
    a) アルコール飲料または食品、またはアセトアルデヒド含有飲料または食品の摂取または喫煙に際して自己投与すべき少なくとも時々重度の頭痛に罹る患者に、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物を提供し、
    b) 該対象に該組成物を自己投与させ、
    c) 該対象が食べ、飲み、または喫煙するのを許し、
    それにより、該システイン、および該シスチン、または該グルタチオン、または該メチオニンが、該対象が飲料または食品を摂取するのに際して身体に生じまたは運ばれるアセトアルデヒドと結合し、
    d) 所望により、工程a)〜c)を必要と感じる回数だけ反復する。
  24. 片頭痛または群発性頭痛を予防し、またはその発生を減少させるための請求項23記載の方法。
  25. 工程b)において、該組成物から製剤化した1または2製剤を口中に置くか、またはそれらを飲み込ませることにより該組成物を該対象に投与し、所望の工程d)を該製剤を4〜10時間間隔、最も好ましくは6〜8時間間隔で新しいものと交換することにより実施し、
    所望により工程c)も反復することを特徴とする請求項23または24記載の方法。
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