ES2922243T3 - Composición para prevenir cefaleas - Google Patents
Composición para prevenir cefaleas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2922243T3 ES2922243T3 ES13796555T ES13796555T ES2922243T3 ES 2922243 T3 ES2922243 T3 ES 2922243T3 ES 13796555 T ES13796555 T ES 13796555T ES 13796555 T ES13796555 T ES 13796555T ES 2922243 T3 ES2922243 T3 ES 2922243T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- incidence
- reducing
- composition according
- prevention
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 title claims description 18
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 title claims description 16
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 claims abstract description 34
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 32
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 83
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 49
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 38
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 33
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 29
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 28
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 26
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- -1 taurine compound Chemical class 0.000 claims description 20
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 10
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 claims description 9
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Natural products NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 6
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims description 2
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CXJAAWRLVGAKDV-UHFFFAOYSA-M acetyltaurine(1-) Chemical compound CC(=O)NCCS([O-])(=O)=O CXJAAWRLVGAKDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-9-phenyl-4,5,7,9-tetrahydro-2h-acridin-10-yl)acetate Chemical compound [Na+].C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1N(CC([O-])=O)C(CC(C)(C)CC1=O)=C1C2C1=CC=CC=C1 XOTREVBPKJHQEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 abstract 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 abstract 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 54
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 26
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 16
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 16
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 15
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 15
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 15
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 8
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 101710198144 Endopolygalacturonase I Proteins 0.000 description 7
- 101710191566 Probable endopolygalacturonase I Proteins 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 7
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 6
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 6
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 6
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 6
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 4
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 4
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 4
- FHTPNEYXMGZOSH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1NC(C(O)=O)CS1 FHTPNEYXMGZOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 3
- 102000009645 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108010009513 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012721 chromium Nutrition 0.000 description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 108010092028 endopolygalacturonase II Proteins 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 3
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023022 Pepsinogens Human genes 0.000 description 2
- 108010014475 Pepsinogens Proteins 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019506 cigar Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002575 gastroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 2
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000035286 Spontaneous Remission Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042682 Swelling face Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000008376 breath freshener Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000007269 microbial metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000017924 poor diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000021262 sour milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
- A61K9/0058—Chewing gums
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y104/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4)
- C12Y104/03—Oxidoreductases acting on the CH-NH2 group of donors (1.4) with oxygen as acceptor (1.4.3)
- C12Y104/03022—Diamine oxidase (1.4.3.22)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida no tóxica para la administración oral, que contiene uno o más compuestos de cisteína del grupo de L-cisteína, d-cisteína y n-acetil cisteína, combinados con uno o más agentes activos adicionales, al menos uno de los cuales se seleccionan de cistina, glutatión y metionina, la composición contiene aún más uno o más aditivos farmacéuticos. Además, la invención se refiere a un método para reducir la incidencia de dolores de cabeza severos, particularmente la migraña y/o los dolores de cabeza del clúster. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para prevenir cefaleas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, no tóxica, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, o al menos en el alivio de, cefaleas intensas, particularmente migrañas o cefaleas en brotes.
Descripción de la técnica relacionada
La cefalea en brotes es una enfermedad neurológica que implica, como su característica más destacada, cefaleas unilaterales insoportables de intensidad extrema. “En brotes” se refiere a la tendencia de estas cefaleas a producirse periódicamente, con periodos activos interrumpidos por remisiones espontáneas. Actualmente se desconoce la causa de la enfermedad. Afecta aproximadamente al 0,1% de la población.
Aunque las migrañas se diagnostican con mayor frecuencia en mujeres, las cefaleas en brotes son más frecuentes en hombres. La razón hombre-mujer en la cefalea en brotes es de aproximadamente 5:1. Se produce principalmente entre las edades de 20 a 50 años.
Solo en Finlandia, más de 15 000 personas padecen cefaleas en brotes (aproximadamente el 0,3% de la población). El número de personas que padecen migraña es aún mayor (del 10 al 20% de la población).
La duración del ataque común oscila entre tan solo 15 minutos y tres horas o más. Si no se trata, la frecuencia de los ataques es desde 1 hasta 16 ataques en 48 horas. La cefalea puede estar acompañada por uno o más de los siguientes síntomas autónomos: ptosis (párpado caído), miosis (constricción de la pupila), congestión conjuntival (enrojecimiento de la conjuntiva), lagrimeo (dacriorrea), rinorrea (goteo nasal) y, menos comúnmente, rubor facial, hinchazón o sudoración, que aparecen todos ellos en el mismo lado de la cabeza que el dolor.
El inicio de un ataque es rápido y, en la mayoría de los casos sin los signos preliminares que son característicos de una migraña.
Las cefaleas en brotes se denominan ocasionalmente “cefaleas despertador” debido a su capacidad para despertar a una persona del sueño y debido a la regularidad de su temporización: tanto los ataques individuales como los propios brotes pueden tener una regularidad metronómica; es típico que los ataques se produzcan a una hora precisa del día cada mañana o noche, incluso de manera precisa a la misma hora una semana después. Los brotes tienden a seguir los cambios de horario de verano y se producen con más frecuencia en el equinoccio de primavera y otoño. Esto ha llevado a los investigadores a especular sobre la participación del “reloj biológico” del cerebro o el ritmo circadiano.
En las cefaleas en brotes episódicos, los ataques se producen una o más veces al día, a menudo a las mismas horas todos los días, durante un periodo de varias semanas o incluso meses, seguido de un periodo sin cefalea que dura semanas, meses o años. Estos episodios a menudo se producen durante la misma estación, por ejemplo, durante el otoño o la primavera.
Sin embargo, aproximadamente el 10-15% de los pacientes con cefalea en brotes son crónicos y pueden experimentar múltiples cefaleas todos los días durante años. Aproximadamente el 10% de las cefaleas en brotes episódicas se convierten en crónicas en algún momento.
Las cefaleas en brotes a veces se clasifican como cefaleas vasculares. Se ha sugerido que el dolor intenso está relacionado con la dilatación de los vasos sanguíneos que crea presión sobre el nervio trigémino. Aunque este proceso se considera la causa inmediata del dolor, la etiología no se comprende por completo.
Se sabe que los episodios se desencadenan por factores tales como el consumo de alcohol, cambios en los hábitos de sueño, exceso de esfuerzo físico, arrebatos de ira y variaciones de presión (por ejemplo, durante vuelos o escaladas de montaña). También se ha insinuado una relación entre estos episodios y fumar.
La última afección mencionada se encuentra a menudo en personas con una fuerte adicción al tabaco. También hay casos en los que se ha demostrado que el tabaquismo pasivo desencadena cefaleas en brotes.
También se produce sensibilidad al alcohol durante un episodio en brotes. Los pacientes que son sensibles al alcohol observan que los ataques se desencadenan entre 5 y 45 minutos después de la ingestión de cantidades moderadas de alcohol, que habitualmente son menores de un solo cóctel o copa de vino. El alcohol desencadena ataques en del 70 al 80 % de las exposiciones.
Experimentalmente, los ataques pueden desencadenarse en casi todos los pacientes durante un episodio mediante la administración de nitroglicerina o histamina. Lo más probable es que la histamina funcione desencadenando una respuesta inflamatoria.
También se ha demostrado que los mastocitos, el principal depósito de histamina en muchos tejidos, se encuentran en mayor número en la piel del área temporal dolorosa en pacientes con cefalea en brotes. Este efecto también se encuentra en pacientes con migraña.
Las cefaleas en brotes son benignas, pero debido al dolor extremo y debilitante asociado con ellas y al riesgo potencial de suicidio, un ataque intenso se trata no obstante como una urgencia médica. Debido a la relativa rareza de la afección y a la ambigüedad de los síntomas, es posible que algunos pacientes no reciban tratamiento en la sala de urgencias e incluso puede confundirse a las personas con comportamiento de búsqueda de drogas.
Hay otros tipos de cefalea que a veces se confunden con cefaleas en brotes, tal como la hemicránea paroxística crónica (HPC) y la cefalea ictal.
Los medicamentos para tratar las cefaleas en brotes se clasifican o bien como abortivos (por ejemplo, cortisona, medicamentos para la migraña, tartrato de ergotamina, naratriptán, frovatriptán o un anestésico local para el nervio occipital) o bien como profilácticos (preventivos, por ejemplo, verapamilo, litio, valproato de sodio, topiramato, baclofeno, melatonina, metisergida, indometacina o capsaicina). Además, pueden usarse medicamentos de transición a corto plazo (tales como esteroides) mientras se instituye y ajusta el tratamiento profiláctico.
Las directrices europeas sugieren el uso del bloqueante de los canales de calcio, verapamilo. También se usan esteroides, tales como prednisolona/prednisona. La metisergida, el litio y el anticonvulsivo topiramato se recomiendan como tratamientos alternativos.
Los medicamentos de venta libre (tales como aspirina, paracetamol e ibuprofeno) normalmente no tienen efecto sobre el dolor de una cefalea en brotes. El tratamiento generalmente se selecciona basándose en la experiencia del individuo, después de probar diversos medicamentos. No se dispone de resultados fiables de las pruebas. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que una composición farmacéutica que disminuye la cantidad de acetaldehído portado o formado en el organismo de un sujeto humano aliviará y prevendrá estas cefaleas intensas, particularmente las cefaleas en brotes, lo que podría proporcionar una relación entre estas cefaleas y dicho consumo de alcohol, así como con el tabaquismo.
El primer metabolito del alcohol es el acetaldehído. El alcohol se distribuye uniformemente en la fase líquida de los órganos. Por tanto, después de disfrutar del alcohol y mientras haya alcohol en los órganos, el contenido de alcohol en la sangre, la saliva, el jugo gástrico y el contenido del intestino es el mismo. El acetaldehído se forma a partir del alcohol, entre otros, por acción microbiana. Los microbios, entre otros en el tracto digestivo, son capaces de oxidar el alcohol a acetaldehído. Por ejemplo, incluso después de una dosis moderada de etanol (0,5 g/kg), se ha encontrado un alto contenido de acetaldehído de origen microbiano (18 - 143 |iM) en la saliva humana. Dicho de otro modo, el acetaldehído se acumula en la saliva como un producto intermedio del metabolismo microbiano (Homann et al, Carcinogenesis (1997) 18:1739 - 1743).
En el organismo, el acetaldehído se forma por tanto a partir del alcohol como consecuencia del metabolismo hepático y, localmente, en el tracto digestivo a través de la alcohol deshidrogenasa microbiana (Salaspuro et al, (1996) Ann Med 28:195 - 200). La saliva se extiende desde la boca a las demás zonas del tubo digestivo, por lo que las zonas de influencia del acetaldehído contenido en la saliva incluyen la boca, la faringe, el esófago y el estómago. Por consiguiente, los efectos del acetaldehído pueden extenderse a toda la zona del tubo digestivo superior.
También se ha demostrado que el acetaldehído se acumula en el intestino grueso, ya que sus bacterias que representan la flora normal son capaces de convertir el etanol en acetaldehído (Jokelainen et al, (1996) Gut 39:100 - 104). En los intestinos también puede encontrarse etanol endógeno, es decir, etanol que se forma en los intestinos en condiciones libres de oxígeno bajo el efecto de los microbios. El acetaldehído se forma cuando este etanol entra en contacto con el oxígeno cerca de la membrana mucosa, por ejemplo.
Por otro lado, el acetaldehído carcinogénico también puede producirse endógenamente por los microbios orales procedentes de varios productos alimenticios con alto contenido en azúcar o carbohidratos, lo que provocará un aumento del contenido de acetaldehído también en el estómago, especialmente en sujetos que padecen un estómago aclorhídrico.
Estudios recientes han demostrado que todos productos alimenticios que contienen azúcar (sacarosa, maltosa, lactosa), incluyendo bebidas, pueden contener cantidades significativas de acetaldehído, de 5 a 2000 |iM y
etanol, de 0,1 a 0,5 por mil, o el acetaldehído puede formarse en el producto alimenticio. Algunas leches agrias, yogures y zumos contienen acetaldehído y etanol, como tales (documento PCT/FI2006/000104). Durante el tabaquismo activo, el acetaldehído en la saliva también aumentó hasta un valor de 261,4 45,5 |iM desde el nivel básico (Salaspuro et al. (2004) Int J Cancer, 10 de septiembre de 2004; 111(4):480 - 3).
La técnica anterior da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que se unen al acetaldehído, basándose su efecto en la reacción de las sustancias eficaces con el acetaldehído en el interior de la sangre y/o las células, por ejemplo, documentos US 5202354, US 4496548, US 4528295, US 5922346. Cuando se ingiere una composición de este tipo, las sustancias eficaces pasan instantáneamente al intestino delgado y de allí a la circulación sanguínea (Matsuoka, patente estadounidense n.° 5.202.354 y Moldowan et al., patente estadounidense n.° 4.496.548).
Se han hecho sugerencias sobre el uso de preparaciones que contienen aminoácidos y vitaminas, que se chupan o mastican en la boca, para reducir el efecto mediado por el hígado de compuestos de radicales libres perjudiciales, que se forman cuando se usan productos de tabaco o se está expuesto a ellos. Se cree que, después de absorberse, los aminoácidos afectan a diversos tejidos (Hersch, patente estadounidense n.° 5.922.346, Hersch, solicitud de patente internacional WO 99/00106). Sin embargo, en todos estos casos, el efecto es meramente sistémico.
La publicación WO 02/36098 sugiere el uso de un compuesto que contiene un grupo sulfhidrilo y/o amino libre para la unión local y a largo plazo del acetaldehído de la saliva, el estómago o el intestino grueso. El compuesto se mezcló con una sustancia que permitía su liberación durante al menos 30 minutos en las condiciones de la boca, el estómago o el intestino grueso. En este caso, el efecto se limita al tracto gastrointestinal.
La publicación WO 2006/037848 sugiere una composición que comprende un compuesto que contiene uno o más grupos sulfhidrilo y/o amino libres para eliminar o disminuir el contenido de aldehído de la saliva durante el acto de fumar. Además, este efecto es sólo local. La publicación WO 2009/034232 A1 describe un comprimido bucal que comprende L-cisteína que puede usarse para reducir los síntomas de la resaca.
Sin embargo, ninguna de las técnicas anteriores sugiere usar L-cisteína o cistina u otros compuestos similares para aliviar o prevenir cualquier tipo de cefalea. Además, no se han desarrollado productos de combinación. Basándose en estudios recientes, el acetaldehído desempeña un papel en provocar cefaleas intensas, particularmente cefaleas en brotes y migrañas. Dado que estos estados todavía no pueden prevenirse de manera eficaz, y todos los medicamentos profilácticos existentes tienen efectos secundarios graves, existe por tanto la necesidad de encontrar formas alternativas y leves para al menos aliviar los síntomas o reducir el número de episodios en sujetos que padecen estas cefaleas intensas.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas composiciones que puedan usarse para prevenir o al menos reducir la incidencia de episodios de cefaleas intensas, tales como cefaleas en brotes, migraña, cefalea ictal o hemicránea paroxística crónica.
También es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos métodos y usos, no englobados en la redacción de las reivindicaciones, para tratar personas diagnosticadas de padecer cefaleas en brotes o migraña. Particularmente, es un objetivo de la invención proporcionar composiciones que puedan usarse en el tratamiento o la prevención de cefaleas intensas, y que enmascaren el sabor de los principios activos. Estos y otros objetos, junto con las ventajas de los mismos con respecto a los productos y métodos conocidos, se logran mediante la presente invención, tal como se describe y reivindica a continuación en el presente documento. Se ha demostrado que las composiciones que contienen una o más cisteínas como principios activos se unen al acetaldehído. Se ha descubierto que estos principios activos también pueden descomponer las biopelículas formadas por algunos microbios, particularmente en el estómago. También puede lograrse al menos una erradicación parcial de los microbios usando una composición que contiene una cisteína, aunque este efecto podría ser el resultado de la destrucción de las biopelículas, por lo que los ácidos del estómago pueden atacar a los microbios.
Se ha demostrado que todos los efectos mencionados anteriormente de composiciones que contienen una o más cisteínas también son satisfactorios en sujetos que tienen aclorhidria, o un estómago poco ácido, a menudo relacionado con infecciones por H. pylori. Para estimar la magnitud de los problemas provocados por el acetaldehído en el tracto gastrointestinal (tracto GI), sería recomendable iniciar cualquier tratamiento con un diagnóstico sobre la posible infección por H. pylori.
La composición de la presente invención puede usarse para prevenir cefaleas en brotes (CHA), migrañas
regulares o ambas, o incluso cefaleas ictales o hemicránea paroxística crónica. Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida, no tóxica, para administración oral, que contiene L-cisteína, como principio activo principal, combinada con uno o más agentes seleccionados de cistina, glutatión y metionina.
Más específicamente, la composición de la presente invención se caracteriza por lo que se establece en la parte caracterizadora de la reivindicación 1
Se obtienen ventajas considerables por medio de la invención. Por tanto, la presente invención proporciona una composición para su uso en la prevención o al menos la disminución de la incidencia o el número de episodios de cefalea en sujetos que padecen cefaleas intensas, tales como cefaleas en brotes o migraña.
Las composiciones son eficaces para liberar los principios activos en un producto alimenticio o bebida (incluyendo agua o cualquier bebida), particularmente en los casos en los que estos productos alimenticios o bebidas contienen alcohol, acetaldehído, levadura o azúcares. Preferiblemente, en estos casos, la composición se añade al producto alimenticio o a la bebida en relación con el consumo, es decir, comer o beber. En la práctica, la composición se añade al producto alimenticio o a la bebida justo antes de comer o beber.
Las composiciones también son eficaces para liberar los principios activos en la boca o en el estómago y fijar el acetaldehído, en particular, cuando se consumen en relación con comer o beber, es decir, justo antes, durante o justo después de comer o beber, o en relación con fumar. En la práctica, las composiciones generalmente se administran mientras el sujeto está sentado a la mesa para comer, o inmediatamente antes de encender un cigarrillo (o de comenzar el uso de otro producto de tabaco) o inmediatamente después de apagar el cigarrillo. Sin embargo, a pesar del efecto local implícito en este caso, las composiciones también tienen un efecto sistémico, debido al principio activo adicional, seleccionado de cistina, glutatión y metionina. Este principio activo adicional se transforma en cisteína en el organismo, pero dicha transformación tiene lugar principalmente después de que el agente haya pasado por el estómago, por lo que se transferirá a través del intestino delgado al torrente circulatorio, para proporcionar un área de acción más amplia (a través de la ruta sistémica), y un rango más amplio para el efecto.
Las composiciones pueden usarse también de manera continua, por ejemplo, cada 8 a 10 horas. La composición comprende uno o más portadores que regulan la liberación de los principios activos, dando así un efecto continuo.
A continuación, la invención se describirá más detalladamente con referencia a los dibujos adjuntos y a una descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 demuestra el efecto de las composiciones que contienen L-cisteína en diferentes cantidades sobre los niveles de acetaldehído de la saliva.
La figura 2 demuestra los cambios en los niveles de acetaldehído en la saliva durante el acto de fumar.
La figura 3 demuestra la unión del acetaldehído formado durante el acto de fumar usando cisteína.
La figura 4 demuestra el efecto de una goma de mascar que contiene L-cisteína (7,5 mg) sobre los niveles de acetaldehído en la saliva durante el acto de fumar, en comparación con el uso de una goma de mascar de placebo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida, no tóxica, para administración oral, que contiene como principio activo principal un compuesto de cisteína del grupo de L-cisteína, combinado con uno o más principios activos adicionales, seleccionándose al menos uno de los cuales de cistina, glutatión y metionina, estando destinada la composición para su uso en la reducción de la incidencia de, o incluso en la prevención de cefaleas intensas.
El término “compuesto de cisteína” pretende significar L-cisteína. La función de este principio activo principal se basa en el efecto local que puede obtenerse a través de la reacción de este compuesto de cisteína en el tracto gastrointestinal.
La función del/de los principio(s) activo(s) adicional(es) mencionado(s) seleccionado(s) de cistina, glutatión y metionina se basa en la capacidad de estos agentes para transformarse en cisteína o para proporcionar un efecto similar al de la cisteína, aunque sistémicamente.
Los efectos parcialmente locales y parcialmente sistémicos son posibles debido a las diferentes reactividades de estos grupos de principios activos en el tracto gastrointestinal. El compuesto de cisteína principal reaccionará, particularmente con el acetaldehído, en el estómago, mientras que el principio activo adicional seleccionado de cistina, glutatión y metionina se transferirá, principalmente a través del intestino delgado, al torrente circulatorio antes de reaccionar.
Según una realización de la invención, la composición contiene además diamino oxidasa (es decir histaminasa) como principio activo para degradar el exceso de histamina.
Según una realización preferida, los principios activos, sin embargo, consisten en aminoácidos seleccionados de L-cisteína, cistina, glutatión y metionina.
Según otra realización, se incluye además en la composición una vitamina o un suplemento nutricional similar. Este agente suplementario puede ser, por ejemplo, un compuesto de taurina o una vitamina soluble en agua común, tal como la vitamina C, B2 o B5 , debido al contenido de grupos funcionales reactivos de estos compuestos, o una sal de la misma. Preferiblemente, el agente suplementario es vitamina C o una sal de taurina, tal como una sal de magnesio o calcio, debido a la actividad neuromuscular adicional de tales sales. Más preferiblemente, el agente suplementario es un taurinato de magnesio, lo más adecuado N-acetiltaurinato de magnesio. Se ha encontrado en este caso que estos compuestos reducen aún más la incidencia de cefaleas intensas o incluso las previenen.
La composición puede formularse en la forma, por ejemplo, de un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo, u opcionalmente en la forma de una cápsula o comprimido relleno con dicho polvo o gránulos. Por tanto, la composición puede formularse en la forma de una preparación monolítica o multiparticular. La composición para la liberación en un producto alimenticio o una bebida (incluyendo agua y cualquier bebida) se formula preferiblemente y se añade a dicho producto alimenticio o bebida en forma de un polvo o gránulos. La composición para administración y liberación en la boca o el estómago del sujeto, a su vez, se administra preferiblemente como una cápsula, comprimido o pastilla para chupar, lo más adecuado como una cápsula que encierra los principios activos y aditivos en forma granulada.
La función de la L-cisteína se basa en la neutralización del acetaldehído formado durante el acto de fumar o durante el consumo de alcohol, o de productos alimenticios o bebidas que contienen alcohol o acetaldehído, incluyendo productos alimenticios y bebidas que contienen materiales que pueden formar alcohol o acetaldehído antes o justo después del consumo, tales como determinadas bacterias, levaduras o hidratos de carbono.
Las vitaminas y suplementos opcionales mencionados anteriormente funcionan amplificando el efecto de unión a acetaldehído del compuesto de cisteína.
La función de la cistina, el glutatión o la metionina se basa, a su vez, en su baja reactividad en el tracto gastrointestinal, por lo que se conduce directamente al intestino delgado en su forma original, donde se transformará, en primer lugar, en cisteína y reaccionará con cualquier resto de acetaldehído que pase por el estómago y, en segundo lugar, se llevará al torrente circulatorio y luego a los órganos, particularmente al hígado, para eliminar cualquier acetaldehído formado en estos órganos.
La función de la diamino oxidasa (es decir histaminasa) se basa en su actividad enzimática en la degradación de la histamina, por lo que se reduce esta causa adicional de cefaleas intensas.
Definiciones
La composición de la presente invención comprende una cantidad eficaz de agente del grupo de L-cisteína, así como uno o más agentes seleccionados de cistina, glutatión y metionina. El glutatión puede estar presente en la composición en forma o bien oxidada o bien reducida. Preferiblemente, se usa la forma reducida, ya que esto proporcionará un mayor efecto local, mientras que la forma oxidada puede dirigirse a la ruta de acción sistémica. Opcionalmente, también puede incluirse en la composición una cantidad eficaz de diamino oxidasa, un compuesto de taurina o una vitamina soluble en agua común.
Una “cantidad eficaz” significa una cantidad que puede unirse a o inactivar una cantidad de acetaldehído presente en un producto alimenticio, alcohol, otra bebida o tabaco, o formado durante el consumo de un producto alimenticio, alcohol u otra bebida, o después de comer o beber, o formado durante o después de fumar, o que al menos mantiene el contenido de acetaldehído esencialmente más bajo que sin el uso de la composición. En el caso de la diamino oxidasa, una cantidad eficaz significa una cantidad que puede degradar un exceso de histamina formada temporalmente en el sujeto. Mantener el contenido de acetaldehído esencialmente más bajo que sin el uso de la composición significa que el contenido de acetaldehído debe mantenerse a un nivel que es al menos el 20%, preferiblemente más del 40% y lo más preferiblemente más del 60% más bajo que cuando no se usa la composición según la descripción de la invención.
El acetaldehído mencionado se forma principalmente en la saliva del sujeto. Debido a la deposición de acetaldehído en el tracto aerodigestivo, el acetaldehído también llega al esófago y al estómago a través del lavado normal de la saliva. Además, el alcohol que llega adicionalmente al torrente circulatorio se extenderá por todo el organismo y los órganos, donde puede provocar daño como tal, o puede transformarse en acetaldehído. Por tanto, el daño es, al menos en menor medida, sistémico. Sin embargo, un mero efecto sistémico o un mero efecto local no elimina el problema.
Este contenido nocivo de acetaldehído, principalmente en la boca, el esófago, el estómago o el intestino delgado o el intestino grueso del ser humano, y en menor medida en otras zonas del organismo, puede formarse en relación con el consumo de bebidas alcohólicas, en particular bebidas alcohólicas fuertes, o de productos alimenticios que contengan alcohol, o como consecuencia de fumar, o cuando se consumen productos que contienen acetaldehído, en particular en personas que tienen gastritis atrófica o estómago aclorhídrico.
“Bebidas alcohólicas” son bebidas que contienen etanol, variando su contenido en etanol entre el 0,7% en volumen y el 84% en volumen.
“Productos alimenticios alcohólicos” se refieren a productos alimenticios que contienen al menos el 0,7% de etanol. Tales productos alimenticios pueden ser, por ejemplo, zumos fermentados o conservas, o productos alimenticios conservados con pequeñas cantidades de alcohol, pasteles, jaleas y mousse aderezados con licor o productos correspondientes que contengan alcohol.
“Productos alimenticios que comprenden acetaldehído” se refiere a productos alimenticios que contienen acetaldehído. El acetaldehído está contenido en productos alimenticios en los que se ha generado etanol en relación con la fermentación, tal como cerveza, sidra, vino, cerveza casera y otras bebidas alcohólicas, así como muchos zumos. En determinados productos alimenticios, tales como algunos productos lácteos, el acetaldehído se usa con fines de conservación y para añadir sabor, o el acetaldehído se forma en el producto como consecuencia de la actividad microbiana. Por ejemplo, los zumos azucarados o los productos alimenticios que contienen azúcar en general proporcionan un sustrato alimenticio para tales microbios. Se forman altas concentraciones de acetaldehído, por ejemplo, en productos lácteos fermentados, tales como el yogur. Los microbios usados para elaborar yogur producen acetaldehído en el yogur. En cuanto a las bebidas alcohólicas, el jerez y el Calvados contienen cantidades especialmente elevadas de acetaldehído.
El uso de las composiciones según la invención puede ser beneficioso incluso en relación con el consumo de productos alimenticios o bebidas de bajo contenido alcohólico, conteniendo estos productos alimenticios o bebidas sólo pequeñas cantidades de alcohol.
“En relación con el consumo de bebidas alcohólicas” se refiere en el presente documento al periodo de tiempo que comienza cuando el sujeto empieza a consumir bebidas alcohólicas y termina cuando ya no hay más alcohol en la sangre del sujeto. Sin embargo, este término, como tal, no pretende restringir la invención a una reacción del alcohol en la sangre.
Dado que las composiciones de la invención pueden ser beneficiosas también “en relación con el consumo de bebidas”, cuando las bebidas contienen materiales que pueden formar alcohol o acetaldehído en el organismo del sujeto, o que contienen sólo pequeñas cantidades de alcohol (por lo que no forman un contenido de alcohol medible en la sangre), el periodo de tiempo puede interpretarse opcionalmente para que comience de 10 a 0 minutos antes de que el sujeto beba y termine aproximadamente 10 minutos después de beber.
De manera similar, “en relación con comer” se refiere en el presente documento al periodo de tiempo que comienza 10 minutos antes de que el sujeto coma y termina 10 minutos después de comer.
La composición, por ejemplo, puede mezclarse con el producto alimenticio o puede administrarse antes o después de comer.
“Fumar”, como tal, se referiría al uso de un producto de tabaco por inhalación, tal como fumar un cigarrillo, un puro o una pipa. Sin embargo, el tabaco puede usarse, por ejemplo, fumando, masticando, humedeciendo o esnifando, y un “producto de tabaco” se refiere a cualquier producto de tabaco, tal como un cigarrillo, puro, pipa, rapé o tabaco de mascar. Por tanto, “en relación con fumar” en el presente documento se refiere a cualquier uso de un producto de tabaco durante un periodo de tiempo que comienza desde que empieza a usarse tabaco y termina cuando se interrumpe dicho uso.
Sin embargo, según la investigación, fumar, en particular, parece provocar la formación de acetaldehído en la boca.
Composiciones de la invención
La composición de la presente invención contiene, como principio activo principal L-cisteína, como una combinación con uno o más agentes seleccionados de cistina, glutatión y metionina, en cualquiera de las formas descritas anteriormente, incluyendo la composición opcionalmente principios activos adicionales. Según una realización de la invención, la composición contiene además diamino oxidasa (es decir histaminasa) como principio activo para degradar el exceso de histamina.
Según otra realización, se incluye un compuesto de taurina o una vitamina soluble en agua común en la composición.
La composición comprende además uno o más aditivos farmacéuticos, incluyendo preferiblemente uno o más portadores no tóxicos que proporcionan la liberación controlada de dichos compuestos en la(s) zona(s) deseada(s) del organismo.
La liberación controlada significa en el presente documento la liberación local del compuesto de cisteína durante al menos 5 minutos en las condiciones de la boca, preferiblemente de 5 a 15 minutos, o al menos 30 minutos en las condiciones del estómago, preferiblemente de 0,5 a 8 horas, mientras que la cistina o el glutatión o la metionina se conduce directamente al intestino delgado para la liberación en el torrente circulatorio.
Según la invención, los productos obtenidos a partir de la unión del acetaldehído a los principios activos son seguros y no tóxicos para el organismo.
Además de cisteínas y sus derivados, así como la cistina, el glutatión y la metionina, el alcance de la invención también incluye las sales de estos compuestos, específicamente sales farmacéuticamente aceptables, en particular sales solubles en agua.
Resulta ventajoso añadir además a las composiciones de la presente invención al menos una de las sustancias seleccionadas del grupo que comprende cromo, vitamina B12, vitaminas A, D, E, C, niacina, biotina, tiamina, vitaminas B2, B5, B6 y ácido fólico y oligoelementos, tales como cromo, manganeso, selenio, cinc y hierro, y compuestos antimicrobianos que disminuyen la formación de acetaldehído, ya que estos mejoran adicionalmente el efecto deseado. Tal como se indicó anteriormente, las vitaminas C, B2 y B5 son particularmente útiles, especialmente la vitamina C.
Otro compuesto útil para añadir a la composición de la invención, que puede amplificar el efecto de unión de acetaldehído de la composición, es también la lecitina.
Sin embargo, sólo se aplican a las composiciones según la presente invención aquellos compuestos (y en aquellas cantidades) que no son tóxicos y son adecuados para el consumo humano.
Una dosis unitaria de la composición según la invención puede estar en forma de, por ejemplo, un polvo, un comprimido, una cápsula, una pastilla para chupar o una goma de mascar. El comprimido posiblemente usado puede estar en forma de preparación monolítica o multiparticular, mientras que la cápsula posiblemente usada puede contener los principios activos y los aditivos, por ejemplo, en forma de polvo o gránulos. Lo más adecuado es que las composiciones de la invención se formulan en la forma de cápsulas que contengan los principios activos, así como uno o más aditivos adecuados, lo más adecuado en forma granulada.
Los gránulos, comprimidos y cápsulas pueden estar cubiertos por una película soluble en agua, que cubre o enmascara eficazmente el sabor de los principios activos.
Las composiciones destinadas a la liberación en productos alimenticios o bebidas, antes de su consumo, pueden formularse en la forma, por ejemplo, de polvos que se mezclan fácilmente con el producto alimenticio o la bebida. En el caso de tal polvo, el contenido de los principios activos en la composición puede variar entre el 0,2 y el 2% en peso de cisteína y del 0,2 al 2% en peso de cistina o glutatión o una combinación de los mismos. Los aditivos normalmente incluyen agentes que enmascaran el sabor de los principios activos, tales como edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones destinadas a la liberación en la boca pueden formularse en la forma, por ejemplo, de comprimidos u otras preparaciones, que pueden colocarse entre la mejilla o el labio y la encía, o preparaciones que se chupan o se mastican en la boca.
Según la alternativa más sencilla, las dosis unitarias para la liberación en la boca pueden prepararse mezclando simplemente las sustancias sólidas, opcionalmente humedecidas con etanol, y formulándolas en una forma adecuada, por ejemplo, prensándolas para dar comprimidos.
Las composiciones destinadas a la liberación en el estómago pueden formularse en la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas que van a tragarse.
En el caso de una goma de mascar, el contenido de los principios activos en la composición puede variar entre el 0,2 y el 2% en peso de L-cisteína y del 0,2 al 2% en peso de cistina, glutatión o metionina, o una combinación de los mismos.
En este caso, la composición también incluye una base de goma, en un contenido del 90 al 99% en peso de la composición, preferiblemente en una cantidad de 500 a 1500 mg por dosis unitaria.
En el caso de una pastilla para chupar o un comprimido que va a mantenerse en la boca, el contenido de principios activos en la composición puede variar entre el 0,3 y el 20% en peso de L-cisteína y del 0,3 al 20% en peso de cistina, glutatión o metionina, o una combinación de los mismos.
En este caso, la composición también incluye uno o más agentes diluyentes o cargas, en un contenido del 85 al 98% en peso de la composición, preferiblemente en una cantidad de 50 a 750 mg por dosis unitaria.
En el caso de un comprimido o cápsula que va a tragarse, el contenido de principios activos en la composición puede variar entre el 0,5 y el 20% en peso de L-cisteína y del 0,5 al 20% en peso de cistina, glutatión o metionina, o una combinación de los mismos.
En estos casos, la composición también incluye uno o más agentes de carga, en un contenido del 85 al 98% en peso de la composición, preferiblemente en una cantidad de 50 a 750 mg por dosis unitaria.
Todos los tipos de formulaciones preferiblemente incluyen una cantidad de L-cisteína que es de 2 a 50 mg por dosis unitaria, y una cantidad de cistina, glutatión o metionina, o una combinación de los mismos, que es de 2 a 50 mg por dosis unitaria.
Según una realización preferida, la composición contiene una cantidad total de principios activos, particularmente de compuesto de cisteína y principio activo adicional, que es 2 a 100 mg por dosis unitaria, preferiblemente de 2 a 50 mg por dosis unitaria, más preferiblemente de 4 a 20 mg por dosis unitaria, y lo más adecuado de 5 a 10 mg por dosis unitaria.
Sólo se requieren pequeñas cantidades/dosis debido al área de acción local de la L-cisteína, no diluyéndose la cisteína de manera significativa, y debido al efecto sinérgico de los principios activos, tanto con la L-cisteína como con la cistina o el glutatión o la metionina, aliviando las cefaleas del sujeto y proporcionando así una incidencia reducida de cefaleas a través de varias vías simultáneamente. Esto proporciona un efecto sorprendentemente fuerte. La liberación de los compuestos activos en las condiciones de la boca se produce habitualmente en cantidades de 15 a 25 mg por hora. En el estómago, la tasa de liberación generalmente es de 40 a 80 mg por hora.
Pueden administrarse 1 ó 2 preparaciones según la invención a la vez y la administración puede repetirse a intervalos de 2 a 10 horas, lo más preferiblemente a intervalos de 4 a 8 horas. En el caso de las gomas de mascar, puede usarse un intervalo más largo de 6 a 10 horas, ya que una goma de mascar, después de masticarse, puede meterse entre la mejilla y las encías, y puede volver a masticarse más tarde para liberar más principios activos.
La composición puede formularse para liberar sus principios activos de manera controlada en la boca o en el estómago.
Según una realización preferida de la invención, la composición es para liberar los principios activos en la boca y comprende, con el fin de controlar la liberación, un portador, habitualmente en forma de polímero, que no se disuelve o que se disuelve poco en la boca (denominado a continuación en el presente documento “un portador/polímero que no se disuelve en la boca”).
El polímero que no se disuelve en la boca puede ser cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como polímero de metacrilato, por ejemplo, Eudragit RS o S, o etilcelulosa (EC).
El portador también puede seleccionarse entre los que forman un gel que se adhiere a las membranas mucosas en la boca. Tales portadores se seleccionan generalmente de polímeros farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, el portador puede seleccionarse del grupo que comprende diversos quitosanos, alginatos, tales como alginato de sodio, hidróxido de aluminio, hidrogenocarbonato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.
Además de los principios activos y portador(es) opcional(es), la composición puede comprender, por ejemplo:
1. Diluyentes farmacéuticamente aceptables (cargas, extendedores),
2. Edulcorantes, tales como azúcares y alcoholes de azúcar,
3. Aromatizantes, y
4. Aditivos/lubricantes deslizantes.
Los azúcares pueden comprender, por ejemplo, sacarosa, fructosa o glucosa o mezclas de los mismos. Los alcoholes de azúcar pueden comprender manitol, sorbitol, maltitol, lactitol, isomaltosa o xilitol o mezclas de los mismos. Preferiblemente, ninguno de los aditivos usados reacciona con los demás componentes de la composición. Al no ser demasiado dulce, un edulcorante preferible comprende manitol, y su cantidad en la composición puede ser bastante grande; por consiguiente, funciona simultáneamente como diluyente.
Los aromatizantes pueden comprender, por ejemplo, hierbabuena, menta piperita, mentol, cítricos, eucalipto o anís o una mezcla de los mismos.
La composición también puede comprender otros componentes, tales como sustancias que previenen el mal olor bucal, sustancias que funcionan como refrescantes del aliento y/o previenen la caries dental, o la preparación puede comprender vitaminas. La composición también puede comprender sustancias que aumentan la salivación.
Además, la composición puede comprender, como aditivo adicional, un agente de carga, preferiblemente un agente inerte, particularmente en un contenido del 20-70% en peso, preferiblemente del 40 al 60% en peso, lo más preferiblemente alrededor del 50% en peso.
El agente de carga inerte puede ser por ejemplo hidrogenofosfato de dicalcio, celulosa microcristalina (MCC) u otro agente no hinchable correspondiente. Según una realización preferida de la presente invención, una preparación/dosis unitaria típica (tal como un comprimido) para la liberación en la boca puede comprender o consistir en lo siguiente:
L-cisteína de 2 a 10 mg
Cistina/glutatión/metionina de 2 a 10 mg
Agente(s) diluyente(s)/edulcorante(s) de 50 a 750 mg
Aromatizante(s) c.s.p.
Lubricante(s) (del 0,5 al 3% en peso) de 5 a 25 mg
Los comprimidos pueden prepararse mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar comprimidos para chupar mediante cualquier método bien conocido
Si se aumenta la cantidad de cisteína o cistina o glutatión o metionina, también puede aumentarse la cantidad de diluyente(s)/edulcorante(s) y aromatizantes, ya que se disimula preferiblemente el sabor de la cisteína.
Una preparación/dosis unitaria típica puede formularse en la forma de una goma de mascar, y comprende o consiste esencialmente en lo siguiente:
L-cisteína de 2 a 10 mg Cistina/glutatión/metionina de 2 a 10 mg
Base de goma (que comprende por ejemplo edulcorantes) de 500 a 1500 mg Aromatizante c.s.p.
Lubricante (del 0,5 al 3% en peso) de 5 a 30 mg
La base de goma puede formarse a partir de goma de mascar medicada (Morjaria, Y. et al., Drug Delivery Systems & Sciences, vol. 4, n.° 1, 2004) o elastómeros, suavizantes, ceras o lípidos naturales o sintéticos. Las bases de goma naturales, incluyendo caucho en bruto y caucho natural ahumado, están permitidas por la FDA. Sin embargo, las bases de goma actuales son en su mayor parte sintéticas e incluyen caucho de estirenobutadieno, polietileno y poli(acetato de vinilo).
La base de goma generalmente constituye del 15 al 40% en peso de una goma de mascar. La parte restante incluye principalmente agentes medicamentosos, azúcares, edulcorantes, suavizantes, aromatizantes y agentes colorantes.
La mayoría de los sistemas de administración de fármacos a base de goma de mascar se preparan usando métodos convencionales. Sin embargo, las gomas de mascar en polvo comprimibles directamente son alternativas actuales a las gomas de mascar medicadas. Pharmagum es un nuevo sistema goma de mascar comprimible. Es una mezcla de poliol(es) y/o azúcares con base de goma. Una formulación que contiene gomas de mascar Pharmagum puede comprimirse para dar un comprimido de goma de mascar usando prensas de comprimidos convencionales. El método de fabricación es rápido y económico. La cantidad de base de goma en
la preparación, que comprende edulcorantes, puede ser de 50 a 500 mg, preferiblemente de 500 a 1500 mg. Pharmagum S contiene base de caucho y sorbitol, Pharmagum M contiene base de caucho, manitol e isomaltosa.
La composición puede prepararse mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar piezas masticables. La preparación puede ser un comprimido bucal que comprende:
L-cisteína de 2 a 10 mg
Cistina/glutatión/metionina de 2 a 10 mg
Macromoléculas no ionizadas de 5 a 25 mg
Macromoléculas ionizantes de 2 a 10 mg
Aromatizante(s) c.s.p.
Lubricantes del 0,5 al 3% en peso
Las macromoléculas no ionizadas incluyen, por ejemplo, metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol (PEG). Los polímeros ionizantes incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), ácido algínico, alginato de sodio, quitosano, policarbofilo (Noveon™) y carbómero (Capropol™).
Las macromoléculas no ionizadas generalmente constituyen del 40 al 80% en peso de un comprimido bucal, mientras que los polímeros ionizantes generalmente constituyen del 20 al 60% en peso de tal comprimido.
La preparación también puede ser un comprimido sublingual que comprende o que consiste esencialmente en lo siguiente:
L-cisteína de 2 a 10 mg
Cistina/glutatión/metionina de 2 a 10 mg
Diluyente(s)/edulcorante(s) c.s.p. de 50 a 500 mg
Aromatizante(s) c.s.p.
Lubricantes del 0,5 al 3% en peso
Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, fosfatos de calcio, almidón, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa. El edulcorante puede ser, por ejemplo, manitol o xilitol.
Los diluyentes generalmente constituyen del 90 al 98% en peso de un comprimido sublingual.
Según otra realización preferida de la invención, la composición se formula para liberar los principios activos en el estómago y comprende, con el fin de controlar la liberación, un portador, tal como un polímero, que no se disuelve o que se disuelve poco en el estómago (denominado en el presente documento simplemente “un portador/polímero que no se disuelve en el estómago”). La composición, para este fin, se formula preferiblemente prensándola para dar comprimidos o encerrando la composición en cápsulas. Alternativamente, la composición puede cubrirse con una película insoluble en agua.
Un portador que no se disuelve en el estómago puede ser un polímero, tal como polímero de metacrilato, por ejemplo, Eudragit RS o S, o etilcelulosa.
Tales polímeros están presentes preferiblemente en un contenido del 10-50% en peso, más preferiblemente del 20 al 40% en peso, lo más adecuado del 20 al 30% en peso de toda la composición.
El portador también puede formar un gel en el estómago que flota en el contenido del estómago, o la composición puede formularse en la forma de una preparación líquida tomada por vía oral (mezcla), cuya estructura física preferiblemente es un gel. Alternativamente, el portador de la composición puede unirse a la membrana mucosa del estómago, provocando así que toda la preparación, incluyendo el principio activo, se una a la membrana mucosa.
La composición también puede comprender un agente de carga, preferiblemente un agente inerte, tal como hidrogenofosfato de dicalcio, celulosa microcristalina (MCC), u otro agente no hinchable correspondiente, por ejemplo, en un contenido del 20-70% en peso, preferiblemente del 40 al 60% en peso, lo más preferiblemente alrededor del 50% en peso, de toda la composición.
Según una realización preferida de la invención, la composición comprende gránulos de matriz que no se disuelven en el estómago. Una composición de este tipo puede comprender, por ejemplo:
L-cisteína del 5 al 40% en peso (preferiblemente el 25% en peso )
Cistina/glutatión/metionina del 5 al 40% en peso (preferiblemente el 25% en peso ) Polímero que no se disuelve en el estómago del 10 al 50% en peso (preferiblemente del 20 al 30% en peso ) Agente de carga inerte del 20 al 70% en peso (preferiblemente del 40 al 60% en peso ) Etanol c.s.p.
El Polímero que no se disuelve en el estómago puede ser en la composición anterior cualquier aditivo usado comúnmente, tal como polímero de metacrilato, por ejemplo, Eudragit RS o S, o etilcelulosa (EC). El agente de carga inerte puede ser por ejemplo hidrogenofosfato de dicalcio, celulosa microcristalina (MCC), u otro agente no hinchable correspondiente. Las sustancias sólidas se mezclan y se humedecen con etanol. La mezcla en húmedo se granula usando métodos y dispositivos bien conocidos en la industria farmacéutica. Los gránulos secos pueden usarse como tales o distribuirse en dosificaciones, por ejemplo, en cápsulas.
Según otra realización preferida de la invención, la composición comprende comprimidos de matriz que no se disuelven en el estómago. Una composición de este tipo puede comprender, por ejemplo:
L-cisteína del 5 al 40% en peso (preferiblemente el 25% en peso ) Cistina/glutatión/metionina del 5 al 40% en peso (preferiblemente el 25% en peso ) Polímero que no se disuelve en el estómago del 10 al 50% en peso (preferiblemente del 20 al 30% en peso )
Agente de carga inerte del 20 al 70% en peso (preferiblemente del 20 al 50% en peso )
El polímero que no se disuelve en el estómago puede ser en la composición anterior cualquier aditivo usado comúnmente en la industria farmacéutica, tal como polímero de metacrilato, por ejemplo, Eudragit RS o S, o etilcelulosa (EC). El agente de carga inerte puede ser, por ejemplo, hidrogenofosfato de dicalcio, celulosa microcristalina (MCC), u otro agente no hinchable correspondiente. Las sustancias sólidas se mezclan y la mezcla se granula usando, por ejemplo, etanol o una disolución polimérica hidrófila. Los gránulos se prensan para dar comprimidos usando métodos y dispositivos bien conocidos en la industria farmacéutica. La liberación del/de los compuesto(s) activo(s) se basa en este caso en la difusión del/de los compuesto(s) eficaz/eficaces soluble(s) en agua desde los poros formados en la matriz del comprimido.
Según otra realización preferida de la invención, la composición comprende uno o más agentes de formación de película porosa para cubrir la preparación, tal como etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, o una combinación de los mismos. Lo más adecuado es usar una combinación de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, tal como una combinación, siendo una cantidad relativa de EC con respecto a HPMC de 3/2 a 7/3.
Una composición de este tipo cubierta por una película porosa puede comprender, por ejemplo:
L-cisteína del 1 al 50% en peso (preferiblemente del 20 al 50% en peso ) Cistina/glutatión/metionina del 1 al 50% en peso (preferiblemente del 20 al 50% en peso ) Agente(s) de carga soluble(s) en agua del 50 al 80% en peso (preferiblemente del 30 al 60% en peso ) Agente(s) de formación de película porosa c.s.p.
El agente de carga soluble en agua puede ser, en una composición de este tipo, por ejemplo, lactosa o algún otro agente de carga soluble en agua usado comúnmente en la industria farmacéutica. Las sustancias sólidas se mezclan y la mezcla se prensa para dar comprimidos usando métodos y dispositivos bien conocidos en la industria farmacéutica. La película porosa puede prepararse a partir de un polímero soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), o un polímero insoluble en agua, tal como etilcelulosa (EC), preferiblemente a partir de una mezcla de tales polímeros. La cantidad relativa de las sustancias de formación de película, por ejemplo, EC y HPMC, es preferiblemente de 2-5 partes de polímero insoluble en agua y 1-2 partes de polímero soluble en agua. En las condiciones del estómago, el polímero soluble en agua se disuelve y se forman poros en el polímero insoluble en agua restante. La liberación del/de los compuesto(s) eficaces se basa en este caso en la difusión del/de los compuesto(s) eficaz/eficaces soluble(s) en agua desde los poros formados en la película. Las sustancias de formación de película también enmascaran eficazmente el sabor del/de los principio(s) activo(s). Tratamiento
La composición que comprende cantidades eficaces de L-cisteína y cistina o glutatión o metionina se administra en el producto alimenticio o la bebida que va a consumir pronto un sujeto, o directamente al sujeto, en una cantidad adecuada, que puede contener, por ejemplo, del 0,2 al 20% en peso de cisteína y del 0,02 al 20% en peso de cistina o glutatión o metionina o una combinación de los mismos, lo más adecuado directamente al sujeto en relación con consumo por parte del sujeto de bebidas o productos alimenticios que contengan alcohol, o bebidas o productos alimenticios que contengan acetaldehído, o en relación con que el sujeto fume.
Además, se prefiere que la preparación tenga una forma que facilite que se mantenga en la boca o se trague. Sin embargo, es ventajoso que la composición para la liberación de principios activos en el estómago esté en forma
de una preparación que tenga un diámetro de al menos 7 mm, preferiblemente de 8 a 15 mm, más preferiblemente de 11 a 15 mm. Esto ayuda a que la preparación permanezca en el estómago el tiempo suficiente para la liberación controlada de los principios activos.
Por tanto, la presente invención proporciona preparaciones para su uso en la reducción de la incidencia de cefaleas intensas, particularmente cefaleas en brotes y migrañas.
Por ejemplo, la incidencia de cefaleas intensas puede reducirse usando un método de tratamiento que comprende las siguientes etapas:
a) a un sujeto humano que padece al menos ocasionalmente cefaleas intensas se le proporciona una composición que contiene L-cisteína y cistina o glutatión o metionina, para administrarse en relación con el consumo de bebidas alcohólicas o productos alimenticios, o bebidas o productos alimenticios que contienen acetaldehído, o en relación con fumar,
b) el sujeto se autoadministra la composición, y
c) se permite que el sujeto coma, beba o fume, mediante lo cual la cisteína y la cistina o el glutatión o la metionina se unen al acetaldehído generado o transportado al cuerpo en relación con el consumo de la bebida o el producto alimenticio, y
d) opcionalmente, las etapas a) a c) se repiten tantas veces como se considere necesario.
Otras aplicaciones de la invención
Según una realización de la invención, la composición de la presente invención se administra a sujetos humanos que padecen gastritis atrófica, además de padecer dichas cefaleas intensas.
La gastritis atrófica, entre otras cosas, aumenta el riesgo de mala absorción de vitamina B12 y puede conducir a anemia perniciosa. La mala absorción de micronutrientes puede conducir a enfermedades secundarias graves del sistema nervioso central y a osteoporosis. La mitad de las personas con gastritis atrófica del cuerpo del estómago pueden tener un nivel excepcionalmente bajo de vitamina B12 y al menos la mitad de ellas tienen simultáneamente niveles séricos elevados de homocisteína. Por tanto, la composición de la presente invención, suplementada con vitamina B12, es particularmente adecuada para su uso por tales personas. La vitamina B12 se liberará con los otros principios activos y se transportará con al menos una parte de la cistina o el glutatión o la combinación de los mismos al torrente circulatorio para un efecto sistémico.
La deficiencia de vitamina B12 es un fuerte factor de riesgo para trastornos neurodegenerativos, tales como demencia, depresión y polineuropatías. La deficiencia de vitamina B12 es una razón común para hiperhomocisteinemia, un factor de riesgo independiente para aterosclerosis, accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Debido a la atrofia del cuerpo del estómago y a la mala alimentación, incluso el 15% de los individuos mayores de 50 años padecen una epidemia evitable de deficiencia de vitamina B12.
Con la detección temprana de la atrofia del cuerpo del estómago mediante el examen de rutina para detectar biomarcadores adecuados, por ejemplo, mediante el examen GastroPanel® y el tratamiento posterior, pueden prevenirse posibles discapacidades neurológicas (por ejemplo, demencia, depresión y polineuropatías) y enfermedades vasculares (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos). El envejecimiento de la población está aumentando la necesidad del examen de dichos biomarcadores, por ejemplo, mediante la detección y el examen GastroPanel®, dicho de otro modo, para el diagnóstico de gastritis atrófica y riesgos y enfermedades relacionados.
A las composiciones de la presente invención, además de la vitamina B12, también pueden añadirse otras vitaminas, tales como las vitaminas A, D, E y C, niacina, biotina, tiamina, B2, B5, B6 y ácido fólico, así como oligoelementos, tales como cromo, manganeso, selenio, cinc y hierro. Los compuestos ferrosos son especialmente ventajosos, ya que la gastritis atrófica a menudo está relacionada con la anemia por deficiencia de hierro.
Según una realización de la invención, el tratamiento descrito anteriormente va precedido de un diagnóstico de una posible infección por H. pylori, preferiblemente usando una prueba que proporcione un diagnóstico de manera fiable también en cuanto a la gastritis atrófica. Por tanto, puede estimarse la magnitud de los problemas provocados por el acetaldehído en el tracto gastrointestinal (tracto GI).
Está claro a partir de la bibliografía que los biomarcadores pepsinógenos I y II (PG-I y PG-II), así como la gastrina-17 (G-17) miden la gastritis atrófica de manera precisa, posiblemente en promedio incluso con más precisión que la gastroscopia. La razón PG I/PG II también se correlaciona con la aparición de cambios precancerosos y cancerosos en el esófago. Estos biomarcadores se secretan en la luz del estómago y se
transfieren pequeñas cantidades a la circulación, donde reflejan las concentraciones en el estómago.
El nivel de PGI y la razón PGI/PGII son marcadores de la función y estructura de la mucosa del cuerpo del estómago, y el nivel de G-17, que habitualmente se mide en una muestra de sangre en ayunas, es un marcador de la función y estructura de la mucosa del antro. La inclusión por ejemplo de anticuerpos frente a H. pylori, tal como IgG e IgA frente a H. pylori, como biomarcadores en la prueba, proporcionarán información también sobre una posible infección por H. pylori. Por tanto, dichos biomarcadores (PG-I, PG-II y su razón en combinación con G-17 e IgG e IgA frente a H. pylori) se complementan entre sí formando un panel diagnóstico.
Los niveles de estos biomarcadores se miden preferiblemente usando un ensayo ELISA en una muestra de sangre, plasma o suero de un paciente, particularmente en una muestra de plasma en ayunas. Si un paciente con una infección por H. pylori y niveles bajos de G-17 no desea someterse a una gastroscopia invasiva, la gastritis atrófica del antro puede confirmarse o excluirse sometiendo a ensayo la concentración de G-17 estimulada por proteínas en el plasma además de dicho examen de una muestra de plasma en ayunas. Un procedimiento de examen particularmente adecuado para dicho propósito es el examen GastroPanel®.
Se conoce bien el papel de PG-I como marcador de gastritis atrófica. Últimamente también se han aportado pruebas sobre su utilidad para determinar el estado de la mucosa del cuerpo del estómago en particular.
Últimamente se ha demostrado que la razón PGI/PGII disminuye linealmente con el aumento del grado de gastritis atrófica en el cuerpo del estómago. La razón es < 3,0 cuando la gastritis atrófica está avanzada (moderada o grave) en el cuerpo gástrico. Se ha demostrado que el riesgo de cáncer gástrico aumenta (5 veces) cuando la razón PGI/PGII es baja.
El papel de la medición de la hormona peptídica amidada gastrina-17 está menos estudiado que el de los pepsinógenos, pero ya tiene un interés clínico considerable. En el estómago, la gastrina-17 tiene la función de estimular la secreción de ácido clorhídrico. Asimismo, existe un control de retroalimentación negativa de modo que el ácido clorhídrico inhibe la formación de G-17.
La combinación de la determinación de G-17 con la de PG I y II ayuda a distinguir los casos en los que la gastritis atrófica (GA) se limita las regiones del cuerpo y el fondo gástrico (PG-I es bajo, pero G-17 es alta), de aquellos en los que también está afectado el antro (tanto PG-I como G-17 son bajos). Tal distinción es clínicamente importante, porque esta última (panatrofia) conlleva el mayor riesgo conocido de cáncer gástrico.
Para afinar aún más el examen, puede compararse un ensayo de G-17 en ayunas con una determinación después de la estimulación con una comida proteica. Si tal estimulación no eleva claramente un nivel bajo de G-17, proporciona una buena evidencia de atrofia en el dominio del antro. Sin embargo, si un nivel inicialmente bajo de G-17 se eleva claramente por tal estimulación, es probable que el antro gástrico sea fisiológicamente funcional, y un nivel bajo de G-17 en reposo (por ejemplo, por debajo de 2 pmol/l) es en tales casos una fuerte indicación de acidez anómalamente alta en el estómago, en cuyo caso el riesgo de esófago de Barrett es elevado. Por el contrario, un nivel patológicamente alto de G-17 en ayunas es un fuerte indicativo de hipoclorhidria o aclorhidria, que puede provocarse por AG limitada a la región de cuerpo del estómago, o de hecho por tratamiento con IBP.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de comprimidos para chupar
Se prepararon comprimidos para chupar, comprendiendo un tipo:
L-Cisteína 20 mg
Cistina 20 mg
Manitol (o un azúcar o alcohol de azúcar equivalente) 750 mg
Aromatizante c.s.p.
Estearato de magnesio 10 mg
Las composiciones adicionales variaron en el contenido de L-cisteína, que fue de 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg de cisteína.
Las composiciones se prepararon mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar comprimidos para chupar.
Ejemplo 2 - Preparación de gomas de mascar
Se preparó una goma de mascar, que comprendía:
L-cisteína 20 mg
Cistina 20 mg
Pharmagum S, M o C 1000 mg
Aromatizante c.s.p.
Estearato de magnesio 20 mg
La composición se preparó mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar gomas de mascar.
Se preparó otra composición, que comprendía 500 mg de Pharmagum S o M, y 20 mg de estearato de magnesio.
Ejemplo 3 - Preparación de comprimidos bucales
Se preparó un comprimido bucal, que comprendía:
L-cisteína 20 mg
Cistina 20 mg
Methocel 25 mg
Carbopol 7 mg
Aromatizante c.s.p.
Estearato de magnesio 2 mg
La composición se preparó mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar comprimidos bucales. Ejemplo 4 - Preparación de comprimidos sublinguales
Se preparó un comprimido sublingual, que comprendía:
L-cisteína 10 mg
Cistina 10 mg
Manitol 250 mg
Aromatizante c.s.p.
Estearato de magnesio 5 mg
La composición se preparó mezclando una masa en polvo y comprimiéndola para dar comprimidos sublinguales. Ejemplo 5 - Efecto de la composición sobre los niveles de acetaldehído
Cinco fumadores (de 29 2,8 años de edad) participaron en un estudio, en el que se fumaron tres cigarrillos (con períodos de lavado entre ellos). Mientras fumaban cada cigarrillo (en un tiempo de 5 minutos), los voluntarios chupaban comprimidos con los ojos vendados, que contenían un placebo, 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg de L-cisteína. El acetaldehído en las muestras de saliva se analizó mediante cromatografía de gases después de 0, 5, 10, 20 minutos de haber empezado a fumar.
Los comprimidos de L-cisteína (5 mg, 10 y 20 mg) eliminaron de la saliva todo el acetaldehído que se origina a partir del tabaco (véase la figura 1). El contenido promedio de acetaldehído en saliva inmediatamente después de fumar fue de 191,2 48,5 |iM, 0 |iM, 0 |iM, 0 |iM con el placebo y los comprimidos de L-cisteína de 5 mg, 10 mg y 20 mg, respectivamente.
El estudio mostró que incluso 5 mg de L-cisteína, cuando se administraron con un comprimido que se funde, inactivaron por completo el acetaldehído carcinogénico en la saliva al fumar. El comprimido de L-cisteína de 1,25 mg redujo la cantidad de acetaldehído en aproximadamente dos tercios en comparación con el placebo. Ejemplo 6 - Aumento de los niveles de acetaldehído en la saliva después de fumar y beber
El humo del tabaco contiene acetaldehído, que al fumar se disuelve en la saliva (véase la figura 2). En este estudio, tanto los fumadores como los no fumadores tomaron primero una pequeña dosis de alcohol y luego los fumadores fumaron 6 cigarrillos durante aproximadamente 5 minutos cada uno. Mientras fumaban, el acetaldehído en la saliva superó notablemente el nivel carcinogénico.
Al tragar, el acetaldehído en la saliva derivado del alcohol o del tabaco se distribuye desde la cavidad bucal hasta la faringe, el esófago y el estómago. Por tanto, el efecto carcinogénico no se limita a la boca.
La evidencia más sólida de la acción carcinogénica local del acetaldehído son los estudios realizados con asiáticos con deficiencia de ALDH2, que constituyen un “modelo de deficiencia” humano excepcional para la exposición a acetaldehído a largo plazo.
En los sujetos con deficiencia de ALDH2 (sujetos que experimentan rubor), el acetaldehído en la saliva adicional parecía derivar de las glándulas salivales.
En varios estudios epidemiológicos de países asiáticos se ha demostrado uniformemente que la deficiencia de ALDH2 se asocia con un riesgo de más de 10 veces de padecer cánceres del tracto digestivo superior. La asociación es más fuerte entre los grandes bebedores, pero también es significativa entre los consumidores normales de alcohol. Por tanto, los fumadores claramente también corren un alto riesgo.
En conclusión, el acetaldehído derivado del tabaco parece actuar en el tracto digestivo superior como carcinógeno local de forma sinérgica y dependiente de la dosis.
Ejemplo 7 - Eliminación de acetaldehído usando cisteína
La cisteína es un aminoácido que contiene azufre. Su ingesta promedio es de aproximadamente 1 g/día. La cisteína se condensa con, y de ese modo desactiva, el acetaldehído reactivo y carcinogénico al formar ácido 2-metil-tiazolidin-4-carboxílico (MTCA).
Por ejemplo, una pastilla para chupar que contiene tan solo 5 mg de L- o D-cisteína elimina totalmente el acetaldehído de la saliva durante el acto de fumar (figura 3).
Los efectos nocivos del acetaldehído reactivo pueden prevenirse uniéndolo a la cisteína. Este aminoácido semiesencial inactiva el acetaldehído mediante una unión no enzimática, formando un compuesto más estable, el ácido 2-metiltiazolidin-4-carboxílico. Por ejemplo, se ha desarrollado un comprimido y una goma de mascar que contiene L-cisteína para eliminar la exposición al acetaldehído durante el acto de fumar (figura 4).
Claims (19)
1. Composición farmacéutica sólida, no tóxica, que puede administrarse por vía oral para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque la composición contiene de 2 a 100 mg por dosis unitaria de L-cisteína como principio activo principal, y porque la composición contiene además uno o más aditivos farmacéuticos, incluyendo uno o más portadores no tóxicos que proporcionan la liberación controlada del principio activo o bien en la saliva durante al menos 5 minutos a una tasa de liberación de 15 a 25 mg por hora en las condiciones de la boca o bien en el estómago durante al menos 15 minutos a una tasa de liberación de 40 a 80 mg por hora en las condiciones del estómago, en la que la cefalea intensa es migraña o cefalea en brotes.
2. Composición según la reivindicación 1, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas en brotes.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque está en forma de un polvo, comprimido, pastilla para chupar, cápsula o goma de mascar.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque los principios activos incluyen L-cisteína y uno de cistina, glutatión y metionina, siendo el más adecuado de los últimos, el glutatión.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque contiene además diamino oxidasa como principio activo para degradar el exceso de histamina.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque contiene además una vitamina o un suplemento nutricional similar seleccionado de un compuesto de taurina o una vitamina soluble en agua común, tal como vitamina C, B2 o B5, o una sal de la misma, seleccionado preferiblemente de vitamina C o una sal de taurina, tal como una sal de magnesio o calcio, seleccionado más preferiblemente de taurinatos de magnesio, siendo el suplemento más adecuado N-acetiltaurinato de magnesio.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque contiene una cantidad total de principios activos, particularmente de compuesto de cisteína y principio activo adicional, que es de 2 a 50 mg por dosis unitaria, preferiblemente de 2 a 20 mg por dosis unitaria, y lo más adecuado de 4 a 10 mg por dosis unitaria.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque está formulada para la liberación controlada de los principios activos en la boca o el estómago, o para la liberación en un producto alimenticio o bebida antes de su consumo.
9. Composición según la reivindicación 8, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque la cantidad de compuesto de L-cisteína en una formulación para la liberación de los principios activos en la boca es de 2 a 10 mg por dosis unitaria, preferiblemente alrededor de 5 mg, mientras que la cantidad de cistina o glutatión o metionina o una combinación de los mismos en tal formulación es de 2 a 10 mg por dosis unitaria, preferiblemente alrededor de 5 mg, y la cantidad de L-cisteína en una formulación para la liberación de los principios activos en el estómago es de 10 a 50 mg por dosis unitaria, preferiblemente alrededor de 20 mg, mientras que la cantidad de cistina o glutatión o metionina o una combinación de los mismos en tal formulación es de 10 a 50 mg por dosis unitaria, preferiblemente alrededor de 20 mg.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque comprende, como aditivos, diluyentes, tales como cargas o extendedores, edulcorantes, tales como azúcares o alcoholes de azúcar, aromatizantes, lubricantes, base de goma, polímeros no ionizados o polímeros ionizantes, o una combinación de dos o más de estos.
11. Composición según la reivindicación 10, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque la base de goma se selecciona de elastómeros naturales o sintéticos, suavizantes, ceras y lípidos, seleccionándose las bases de goma naturales preferiblemente de caucho en bruto y caucho natural ahumado, y seleccionándose las bases de goma sintéticas preferiblemente de caucho de estireno-butadieno, polietileno y poli(acetato de vinilo).
12. Composición según la reivindicación 10, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención
de, cefaleas intensas, caracterizada porque los polímeros no ionizados se seleccionan de metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol (PEG).
13. Composición según la reivindicación 10, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque los polímeros ionizantes se seleccionan de carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), ácido algínico, alginato de sodio, quitosano, policarbofilo (Noveon™) y carbómero (Capropol™).
14. Composición según la reivindicación 10, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque los diluyentes se seleccionan de lactosa, fosfatos de calcio, almidón, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa.
15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque se ha formulado en la forma de gomas de mascar, en las que la base de goma constituye del 15 al 40% de una goma de mascar, incluyendo la parte restante agentes seleccionados de agentes medicamentosos, azúcares, edulcorantes, suavizantes, aromatizantes y agentes colorantes.
16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque se ha formulado en la forma de comprimidos bucales que contienen macromoléculas no ionizadas en un contenido del 40 al 80% en peso y polímeros ionizantes en un contenido del 20 al 60% en peso.
17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque se ha formulado en la forma de comprimidos sublinguales que contienen diluyentes en un contenido del 90 al 98% en peso.
18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque se ha formulado en la forma de gránulos de matriz o comprimidos de matriz que contienen polímeros que no se disuelven en el estómago en un contenido del 10 al 50% en peso, y agente de carga en un contenido del 20 al 70% en peso.
19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la incidencia de, o en la prevención de, cefaleas intensas, caracterizada porque se dosifica colocando 1 ó 2 preparaciones formuladas a partir de la composición en la boca a la vez y reemplazándolas por otras nuevas a intervalos de 4 a 10 horas, lo más preferiblemente intervalos de 6 a 8 horas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20125570A FI129157B (fi) | 2012-05-28 | 2012-05-28 | Koostumus käytettäväksi vakavien päänsärkyjen esiintymistiheyden pienentämiseksi tai niiden vähentämiseksi |
PCT/FI2013/050582 WO2013178880A1 (en) | 2012-05-28 | 2013-05-28 | Composition for preventing headaches |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2922243T3 true ES2922243T3 (es) | 2022-09-12 |
Family
ID=49672530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13796555T Active ES2922243T3 (es) | 2012-05-28 | 2013-05-28 | Composición para prevenir cefaleas |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10092534B2 (es) |
EP (1) | EP2854792B1 (es) |
JP (2) | JP2015518038A (es) |
KR (1) | KR20150016382A (es) |
CN (2) | CN104427983A (es) |
AU (1) | AU2013269448B2 (es) |
BR (1) | BR112014029165A2 (es) |
CA (1) | CA2871127A1 (es) |
DK (1) | DK2854792T3 (es) |
ES (1) | ES2922243T3 (es) |
FI (1) | FI129157B (es) |
HK (2) | HK1208362A1 (es) |
HU (1) | HUE059234T2 (es) |
IL (1) | IL235972B (es) |
JO (1) | JOP20130157B1 (es) |
MX (1) | MX2014014609A (es) |
PL (1) | PL2854792T3 (es) |
PT (1) | PT2854792T (es) |
RU (1) | RU2698196C2 (es) |
TW (1) | TWI660726B (es) |
WO (1) | WO2013178880A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI128082B (en) * | 2014-09-15 | 2019-09-13 | Biohit Oyj | Preparations for the treatment and prevention of alcohol redness and alcohol-induced hypersensitivity reactions |
FI127823B (en) * | 2015-03-06 | 2019-03-15 | Biohit Oyj | A composition for preventing the symptoms of a hangover |
WO2017004396A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Nucorplabs, Inc. | Chewable composition to deliver gsh |
BE1025644B1 (fr) * | 2017-10-13 | 2019-05-15 | Synapharm Industrial Synthesis | Compose pour le traitement d'une maladie ou d'un trouble du systeme nerveux central chez un sujet en stimulant et/ou en restaurant la plasticite neuronale |
WO2020229443A1 (fr) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Synapharm Industrial Synthesis | Composé et composition pour utilisation dans le traitement du syndrome prémenstruel et/ou du trouble dysphorique prémenstruel |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4496548A (en) | 1983-02-04 | 1985-01-29 | Moldowan Mervin J | Composition and method for reducing hangover |
US4528295A (en) | 1983-08-15 | 1985-07-09 | Boris Tabakoff | Composition and method for reducing blood acetaldehyde levels |
US5202354A (en) | 1986-02-18 | 1993-04-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity |
JPH02193926A (ja) * | 1989-01-20 | 1990-07-31 | Lion Corp | 胃腸薬 |
US6294520B1 (en) | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
US5906811A (en) | 1997-06-27 | 1999-05-25 | Thione International, Inc. | Intra-oral antioxidant preparations |
US5922346A (en) | 1997-12-01 | 1999-07-13 | Thione International, Inc. | Antioxidant preparation |
US6726939B1 (en) * | 2000-03-22 | 2004-04-27 | Kyoungsik Pak | Composition and method for reducing blood pressure, alleviating or eliminating angina pectoris and headaches, and enhancing skin and hair |
US6502038B1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-12-31 | Exxonmobil Upstream Research Company | Method for non-hyperbolic moveout analysis of seismic data |
FI121528B (fi) * | 2000-10-30 | 2010-12-31 | Biohit Oyj | Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa |
AU2005211936B2 (en) | 2004-02-17 | 2011-06-09 | Markus Graf V. Matuschka-Greiffenclau | Alcohol metabolism moderating composition |
JP5654726B2 (ja) * | 2004-10-08 | 2015-01-14 | ビオヒット・ユルキネン・オサケユキテュアBiohit Oyj | 唾液中のアルデヒド類を結合するための方法および製剤 |
JP2006130488A (ja) * | 2004-11-02 | 2006-05-25 | Kazutoshi Igarashi | 新無機多孔体を利用した有害分子を吸着分解できる基剤 |
FI122914B (fi) * | 2005-04-01 | 2012-08-31 | Biohit Oyj | Elintarvikekoostumus asetaldehydin sitomiseksi suussa ja ruoansulatuskanavassa ja menetelmä koostumuksen valmistamiseksi |
US7611739B2 (en) * | 2006-01-06 | 2009-11-03 | Amerilab Technologies, Inc. | Method of using guava extract and composition including guava extract |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
JP2006328079A (ja) * | 2006-07-26 | 2006-12-07 | T Langeland Bjorn | 特定の金属酵素を刺激する組成物 |
US20080057110A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Alexander Skirpa | Compositions for alcoholic beverages and methods of producing thereof |
US20080075710A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-03-27 | Liquid Potions Llc | Herbal composition for treating hangovers |
FI20070705L (fi) * | 2007-09-14 | 2009-06-02 | Biohit Oyj | Asetaldehydin sitominen suussa ja mahalaukussa |
CN101862332A (zh) * | 2009-04-20 | 2010-10-20 | 兰章华 | 防治过量饮酒对人体损伤的组合物及其制备方法和用途 |
JP2011057674A (ja) | 2009-09-11 | 2011-03-24 | Omnica Gmbh | コエンザイムq−10と抗酸化剤とを含む組成物 |
EP2374448A1 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | Labtec GmbH | Oral film formulation |
WO2012027603A2 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Clarity Products, Limited Liability Company | Therapeutic consumable compositions for reduction of facial flush effect incident to alcohol consumption in persons with deficient activity of the aldehyde dehydrogenase gene-aldh2 |
-
2012
- 2012-05-28 FI FI20125570A patent/FI129157B/fi active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-22 JO JOP/2013/0157A patent/JOP20130157B1/ar active
- 2013-05-27 TW TW102118677A patent/TWI660726B/zh active
- 2013-05-28 CN CN201380028125.9A patent/CN104427983A/zh active Pending
- 2013-05-28 CN CN201711384347.0A patent/CN108042520A/zh active Pending
- 2013-05-28 JP JP2015514547A patent/JP2015518038A/ja active Pending
- 2013-05-28 BR BR112014029165A patent/BR112014029165A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-28 CA CA2871127A patent/CA2871127A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-28 PT PT137965554T patent/PT2854792T/pt unknown
- 2013-05-28 RU RU2014143120A patent/RU2698196C2/ru active
- 2013-05-28 EP EP13796555.4A patent/EP2854792B1/en active Active
- 2013-05-28 ES ES13796555T patent/ES2922243T3/es active Active
- 2013-05-28 WO PCT/FI2013/050582 patent/WO2013178880A1/en active Application Filing
- 2013-05-28 HU HUE13796555A patent/HUE059234T2/hu unknown
- 2013-05-28 US US14/397,563 patent/US10092534B2/en active Active
- 2013-05-28 PL PL13796555.4T patent/PL2854792T3/pl unknown
- 2013-05-28 KR KR1020147036794A patent/KR20150016382A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-28 DK DK13796555.4T patent/DK2854792T3/da active
- 2013-05-28 MX MX2014014609A patent/MX2014014609A/es unknown
- 2013-05-28 AU AU2013269448A patent/AU2013269448B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-27 IL IL23597214A patent/IL235972B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-17 HK HK15109090.3A patent/HK1208362A1/xx unknown
-
2018
- 2018-08-20 HK HK18110629.8A patent/HK1251161A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-26 JP JP2019032510A patent/JP2019089842A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2698196C2 (ru) | 2019-08-23 |
PT2854792T (pt) | 2022-07-13 |
EP2854792A1 (en) | 2015-04-08 |
FI129157B (fi) | 2021-08-13 |
AU2013269448B2 (en) | 2016-02-11 |
CN104427983A (zh) | 2015-03-18 |
HK1251161A1 (zh) | 2019-01-25 |
JP2015518038A (ja) | 2015-06-25 |
MX2014014609A (es) | 2015-02-12 |
AU2013269448A1 (en) | 2014-11-13 |
IL235972A0 (en) | 2015-01-29 |
TW201408286A (zh) | 2014-03-01 |
HUE059234T2 (hu) | 2022-10-28 |
DK2854792T3 (da) | 2022-07-11 |
CN108042520A (zh) | 2018-05-18 |
JP2019089842A (ja) | 2019-06-13 |
US20150132275A1 (en) | 2015-05-14 |
CA2871127A1 (en) | 2013-12-05 |
EP2854792B1 (en) | 2022-06-15 |
FI20125570L (fi) | 2013-11-29 |
RU2014143120A (ru) | 2016-07-20 |
US10092534B2 (en) | 2018-10-09 |
JOP20130157B1 (ar) | 2021-08-17 |
EP2854792A4 (en) | 2015-11-18 |
HK1208362A1 (en) | 2016-03-04 |
TWI660726B (zh) | 2019-06-01 |
KR20150016382A (ko) | 2015-02-11 |
PL2854792T3 (pl) | 2022-10-03 |
IL235972B (en) | 2019-10-31 |
BR112014029165A2 (pt) | 2017-06-27 |
WO2013178880A1 (en) | 2013-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007275565B2 (en) | Medicinal delivery system and related methods | |
ES2857252T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden un anestésico local tal como bupivacaína para administración local en la boca o la garganta | |
US9161909B2 (en) | Adhesive compositions for the treatment of xerostomia | |
US20110014132A1 (en) | Solid effervescent mixture for the oral absorption | |
Jacobsen et al. | Medicated chewing gum: Pros and Cons | |
ES2922243T3 (es) | Composición para prevenir cefaleas | |
EP2197436B1 (en) | Sucking tablet for use in reducing tobacco and/or alcohol dependence | |
US7776831B2 (en) | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions | |
US20070087053A1 (en) | Lozenge for treatment of dry mouth and related conditions | |
US20090053309A1 (en) | Adhesive compositions for the treatment of xerostomia | |
JP2002322088A (ja) | 口腔貼付用製剤 | |
AU782564B2 (en) | Treatment of fibromyalgia with Ubiquinone 10 and succinic acid | |
US20160022620A1 (en) | Encapsulated composition for binding aldehydes in the stomach | |
US11844811B2 (en) | Methods and compositions for alleviating respiratory dysfunction | |
Rashi et al. | A review on medicated lollipops | |
US20180280483A1 (en) | Agent for protecting upper respiratory tract and food or drink composition for protecting upper respiratory tract | |
Keservani et al. | Chewing gum as a drug delivery system | |
KR20170052688A (ko) | 알코올 홍조 및 알코올-유발성 과민 반응의 치료 및 예방을 위한 제제 | |
Lakkis | Encapsulation and controlled release applications in confectionery and oral care products | |
JP2019006717A (ja) | 経口睡眠改善剤 | |
EP2950794A1 (en) | Composition for binding aldehydes in the mouth | |
ES2711124T3 (es) | Forma de dosificación farmacéutica desleíble en la boca para el tratamiento de enfermedades bucales | |
TW202317146A (zh) | 口腔環境改善用組合物 | |
UA122936C2 (uk) | Фармацевтична композиція у формі гумки жувальної лікувальної для застосування у стоматології | |
WO2015189479A1 (en) | Composition containing cysteine or a derivative thereof for the treatment or prevention of acute hypersensitivities |