ES2711124T3 - Forma de dosificación farmacéutica desleíble en la boca para el tratamiento de enfermedades bucales - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica desleíble en la boca que comprende - extracto de arándano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composición, - una cantidad terapéuticamente efectiva de vitamina C, - un dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, - un diluyente, y - al menos otro excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
Description
DESCRIPCION
Forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca para el tratamiento de enfermedades bucales
La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca que comprende extracto de arandano rojo y vitamina C. Tambien se refiere a la forma de dosificacion farmaceutica para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la gingivitis o la periodontitis.
TECNICA ANTERIOR
La gingivitis es una forma de enfermedad periodontal que implica inflamacion e infeccion que destruye los tejidos que soportan los dientes, que incluyen las encfas, los ligamentos periodontales y los alveolos dentales (hueso alveolar).
La gingivitis es debida a los efectos a largo plazo de depositos de placa sobre los dientes. La placa es un material pegajoso hecho de bacterias, moco y restos de alimentos que se acumula sobre las areas expuestas del diente. Si la placa no se evita o elimina, se convierte en un deposito duro llamado sarro (o calculo) que queda atrapado en la base del diente. La placa y el sarro irritan e inflaman las encfas. Las bacterias y las toxinas que producen hacen que las encfas se infecten, se hinchen y se vuelvan sensibles. En ausencia de tratamiento, la gingivitis puede progresar a periodontitis, que es una forma destructiva de enfermedad periodontal.
Actualmente hay multiples soluciones tanto para prevenir como para revertir la gingivitis, tales como el uso de pastas dentales, enjuagues bucales y geles que contienen un amplio espectro de antisepticos, antiinflamatorios, astringentes, etc. Sin embargo, su aplicacion eficaz requiere una metodologfa correcta y constante cepillando los dientes tres veces al dfa durante al menos tres minutos cada vez. La estricta metodologfa requiere un alto grado de cumplimiento y, por tanto, hay una alta probabilidad de que el sujeto no la siga con la persistencia requerida.
Se conoce la capacidad del extracto de arandano rojo para prevenir la adherencia de bacterias a diversas estructuras de la boca. El documento WO2011162758 describe una formulacion de enjuague bucal que contiene material no dializable de extracto de arandano rojo para inhibir la co-agregacion bacteriana en la cavidad bucal. El documento US5683678 describe una composicion de enjuague bucal y una composicion dentffrica que comprende extracto de arandano rojo como agentes antiplaca, anticalculos y anticaries. El documento US2012175273 describe un comprimido de pasta de diente que se disuelve rapidamente en la boca antes del cepillado. Contiene (a) un 0,1 10% en peso de extracto de arandano rojo para reducir los niveles de bacterias tanto en la cavidad oral como en el cepillo, (b) un abrasivo basado en sflice deshidratada o hidratada para eliminar mecanicamente la placa y restos de la superficie de los dientes, (c) un edulcorante artificial para ajustar el aroma del comprimido cuando es masticado por el usuario, (d) un aglutinante y (e) un tensoactivo.
Tambien se sabe que la vitamina C puede usarse en formulaciones dentales con el fin de promover la curacion de la boca debida a la enfermedad de las encfas y para reducir la formacion de placa sobre los dientes. El documento US20020054857 describe composiciones de pasta dental que comprenden vitamina C y extracto de arandano rojo para reducir la adhesion de placa a los dientes y tambien para el tratamiento de gingivitis y enfermedad periodontal. Por tanto, aunque se han propuesto varias formulaciones para el tratamiento de la gingivitis, todavfa existe la necesidad de un producto versatil, rapido y efectivo para la prevencion y/o tratamiento de gingivitis.
RESUMEN DE LA INVENCION
Los inventores han encontrado que una combinacion de un extracto de arandano rojo en un alto porcentaje y vitamina C puede formularse como una forma de dosificacion deslefble en boca que tiene una concentracion suficiente y que es facil de manipular sin volverse pegajosa cuando se guarda o cuando se pone simplemente sobre la mano.
La forma de dosificacion farmaceutica de la invencion esta adaptada para suministrar los principios activos en la cavidad bucal durante el periodo de tiempo requerido de manera que puedan tener una accion local. Adicionalmente, despues de disolverse y tragarse, los principios activos seran absorbidos desde el tracto gastrointestinal para su distribucion sistemica, potenciando asf su eficacia.
Aunque ya se han descrito formulaciones que comprenden extracto de arandano rojo y vitamina C que pueden ser utiles para el tratamiento de la gingivitis, hasta ahora no se ha descrito su combinacion en una forma de dosificacion deslefble en boca estable con una doble accion topica y sistemica.
Asf, un aspecto de la presente invencion es una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca que comprende: extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion, una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C, un dioxido de silicio coloidal hidrofobico, un diluyente y al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptables.
La composicion farmaceutica de la invencion es util para prevenir y/o para reducir la formacion de biopelfcula dental (placa) sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, ademas de para prevenir y/o para tratar las enfermedades buco-dentales asociadas, tales como la gingivitis o la periodontitis.
Por consiguiente, otro aspecto de la invencion es la forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca como se ha definido anteriormente para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de la gingivitis o la periodontitis.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La expresion “cantidad terapeuticamente efectiva”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar de algun modo, uno o mas de los sfntomas del trastorno o afeccion que esta tratandose. La dosis particular de compuesto administrada segun la presente invencion se determinara, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen la afeccion particular que esta tratandose, la duracion del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento concurrente, la combinacion especffica de principio activo usada, los excipientes particulares usados, y cualquier otro factor conocido para el experto.
La expresion “excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables” se refiere a materiales, composiciones o vehfculos farmaceuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmaceuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composicion farmaceutica. Tambien debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u organo, particularmente con la superficie dental o el tejido epitelial gingival de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable.
El termino “porcentaje en peso” o “% en peso” se refiere al porcentaje de cada componente de la composicion en relacion con el peso total, a menos que se establezca de otro modo.
El termino “extracto de arandano rojo” se usa en el presente documento en su significado convencional para referirse a preparaciones concentradas obtenidas usando procedimientos de extraccion de arandano rojo (bayas de Vaccinium macrocarpon y variantes tales como Vaccinium oxycoccos, Vaccinium microcarpum y Vaccinium erythrocarpum) usando medios apropiados. Puede obtenerse por cualquier tecnica convencional, tal como por concentracion del zumo de arandano rojo o por extraccion del hollejo del arandano rojo con agua, un alcohol, tal como etanol, o una mezcla de los mismos, cuando corresponda. Esta dentro del procedimiento estandar de un experto realizar un procedimiento de extraccion apropiado con el fin de obtener un extracto que comprenda las sustancias beneficiosas extrafdas de los arandanos rojos. El documento WO199526197 describe un procedimiento para la preparacion de un extracto de arandano rojo que incluye la fraccion activa del arandano responsable de la actividad de adhesion antibacteriana. El documento WO2009141524 describe un procedimiento para obtener un extracto de arandano rojo a partir de hollejo del arandano rojo. El extracto obtenido es rico en proantocianidinas, es decir, tiene una cantidad de proantocianidinas del 1 al 50% en peso, particularmente de proantocianidinas tipo A, es soluble a diversos pH (y por tanto en la saliva) y tiene propiedades antibacterianas, antivirales, antioxidantes y antiadhesivas. Particularmente se prefieren extractos de bayas de Vaccinium macrocarpon y Vaccinium oxycoccos. El extracto de arandano rojo tambien esta comercialmente disponible. Como un ejemplo, puede usarse extracto de arandano rojo Exocyan de Nexira.
La vitamina C, o acido L-ascorbico, pueden estar en la forma de dosificacion como tal o en forma de cualquier precursor o derivado de la misma. Asf, vitamina C se refiere a varios vitameros que tienen actividad de vitamina C en animales, incluyendo seres humanos, tales como el propio acido ascorbico y sus sales y algunas formas oxidadas de la molecula como el acido deshidroascorbico. Un vitamero de una vitamina particular es cualquiera de varios compuestos qufmicos, generalmente con una estructura molecular similar, cada uno de los cuales muestra actividad de vitamina en un sistema biologico deficiente en vitamina.
En una realizacion particular de la forma de dosificacion de la invencion, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el extracto de arandano rojo se obtiene mediante un procedimiento que comprende la extraccion de hollejo del arandano rojo. Particularmente, en primer lugar, el hollejo del arandano rojo puede obtenerse prensando bayas de arandano rojo, tales como del genero Vaccinium macrocarpon y/o Vaccinium oxycoccos, que permite eliminar una gran proporcion de los hidratos de carbono y acidos organicos presentes en el zumo. Seguidamente, las proantocianidinas contenidas en el hollejo se extraen usando una disolucion acuosa o una disolucion hidroalcoholica. Con el fin de
aumentar el rendimiento de extraccion, los extractos pueden pasarse a traves de una columna de adsorcion, tal como de resina de sflice injertada, para aislar mejor las proantocianidinas. Pueden usarse columnas de resina de absorcion como las descritas en el documento WO2009141524.
En otra realizacion particular de la forma de dosificacion de la invencion, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el arandano rojo es rico en proantocianidinas, es decir, tiene una cantidad de proantocianidinas del 1 al 50% en peso, particularmente de proantocianidinas de tipo A. Mas particularmente, el extracto de arandano rojo comprende una cantidad de proantocianidinas seleccionada del 10, 20, 30 y 40% en peso.
Como se ha mencionado anteriormente, la cantidad de extracto de arandano rojo en la forma de dosificacion de la invencion es del 3 al 18% en peso, mas particularmente del 4,5 al 6% en peso, con respecto al peso total de la composicion.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la vitamina C esta presente en una cantidad del 0,8% al 11% en peso, preferentemente del 8% en peso, con respecto al peso total de la composicion.
En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente, en la que la relacion en peso entre el extracto de arandano rojo y la vitamina C es de 20 a 135 partes de extracto de arandano rojo y de 6 a 80 partes de vitamina C. Particularmente, la relacion en peso entre los dos componentes es 3:4.
Como se ha mencionado anteriormente, la forma de dosificacion de la invencion comprende un dioxido de silicio coloidal hidrofobico. El dioxido de silicio coloidal hidrofobico, tal como, por ejemplo, Aerosil® R 972, permite que la forma de dosificacion forme una pelfcula de cobertura sobre las partfculas del extracto de arandano rojo que van a estabilizarse, reduciendose asf su higroscopicidad. Particularmente, el dioxido de silicio coloidal hidrofobico es una sflice pirogenica que se ha modificado superficialmente con dimetildiclorosilano. En terminos generales, la sflice hidrofobica es una forma de dioxido de silicio que tiene grupos hidrofobicos unidos qufmicamente a la superficie. Ejemplos de estos grupos hidrofobos son cadenas de alquil o polidimetilsiloxano.
Dioxidos de silicio coloidales hidrofobicos adecuados incluyen Aerosil® R 972, Aerosil® R 974, Aerosil® R 104, Aerosil® R 106, Aerosil® R 202, Aerosil® R 208, Aerosil® R 805, Aerosil® R 812, y Aerosil® 812 S, Aerosil® R 816, Aerosil® R 7200, Aerosil® R 8200, Aerosil® R 9200, y Aerosil® R 711, todos comercializados por Evonik. Aerosil® R 972 y Aerosil® R 974 son particularmente adecuados. Otros productos comercialmente disponibles son, por ejemplo, Cab-O-Sil TS 610 y Cab-O-Sil TS 620 (ambos de Cabot).
Aerosil® R 972 es un dioxido de silicio pirogenico tratado con dimetildiclorosilano (DDS) basado en una sflice pirogenica hidrofila con un area superficial especffica de 130 m2/g. Aerosil® R 972 tiene un area superficial especffica (BET) de 90-130 m2/g, un valor de pH en dispersion al 4% de 3,6-5,5, una perdida por desecacion despues de 2 horas a 105 °C igual o inferior al 0,5% en peso, un contenido de carbono del 0,6-1,2% en peso, una densidad compactada (ISO 787-11, modificada) de aproximadamente 50 g/l y un contenido de SiO2 basado en material prendido igual a o inferior al 99,8%. Aerosil® R 974 es una sflice pirogenica hidrofobica tratada con DDS basada en una sflice pirogenica hidrofila con un area superficial especffica de 200 m2/g. Aerosil® R 974 tiene un area superficial especffica (BET) de 150-190 m2/g, un valor de pH en dispersion al 4% de 3,7-4,7, una perdida por desecacion despues de 2 horas a 105 °C igual o inferior al 0,5% en peso, un contenido de carbono del 0,9-1,5% en peso, una densidad compactada (ISO 787-11, modificada) de aproximadamente 50 g/l y un contenido de SiO2 basado en material prendido igual a o inferior al 99,8%.
La hidrofobicidad puede determinarse por diversos procedimientos conocidos tales como la humectabilidad con metanol de vidrio Corning (vease “Methanol wettability acc. to Corning glass of hydrophobic AEROSIL® and AEROXIDE® products, PA 0420” en Analytical Test Method, Aerosil® de Evonik Industries publicado en octubre de 2009) o el procedimiento para la determinacion de los contenidos humectables en agua como se ha descrito en el documento WO2004039349, que se explica brevemente a continuacion:
Aproximadamente 0,2 g de sustancia, pesada con exactitud a 0,001 g, se agitan intensamente con 50 ml de agua en un embudo de decantacion en forma de pera de 250 ml durante 1 min. A continuacion, el embudo se deja reposar durante una hora. Durante dicho tiempo, la porcion predominante del solido flota. Sin agitar de nuevo la suspension, 45 ml del lfquido, que puede estar ligeramente turbio, se drenan gota a gota y se transfieren a una placa que se ha secado a 140 °C y se enfrfa en un desecador. El lfquido se elimina completamente por evaporacion a 110-150 °C, durante lo cual debe garantizarse que no se pulveriza sustancia. Despues de enfriarse en un desecador, la placa se pesa de nuevo. La diferencia de peso con respecto a la placa vacfa no debe ser superior a 0,006 g. Esto se
corresponde con el 3,0% en peso de la sustancia pesada. El dioxido de silicio coloidal hidrofobico en el que los contenidos humectables en agua constituyen un maximo del 3,0% en peso es particularmente adecuado para la forma de dosificacion de la invencion.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la cantidad de dioxido de silicio coloidal hidrofobico en la composicion es del 0,2 al 5% en peso, particularmente del 0,5 al 1% en peso, con respecto al peso total de la composicion. En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el dioxido de silicio coloidal hidrofobico esta particularmente presente en la forma de dosificacion de la invencion en una cantidad del 0,01 al 30% en peso, preferentemente en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, mas preferentemente en una cantidad del 3 al 10% en peso, con respecto al peso de extracto de arandano rojo. Los porcentajes se aplican a cualquiera de los ejemplos de dioxidos de silicio coloidales hidrofobicos adecuados anteriormente mencionados, concretamente, cualquiera de los dioxidos de silicio coloidales hidrofobicos puede estar presente solo en las cantidades descritas para el dioxido de silicio coloidal hidrofobico generico.
Como se ha mencionado anteriormente, la forma de dosificacion de la invencion comprende un diluyente. En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el diluyente es soluble en agua. Ejemplos de diluyentes solubles en agua adecuados incluyen, sin limitarse a, alginatos, fosfato de calcio, carbonato calcico, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, dextratos, dextrinas, dextrosa, fructosa, isomalta, lactitol, lactosa, manitol, maltodextrina, maltosa, polidextrosa, polimetacrilatos, sorbitol y almidon, y mezclas de los mismos.
Generalmente, la cantidad de diluyente util segun la presente invencion puede oscilar del 30 al 90% en peso, preferentemente del 50 al 90% en peso, y mas preferentemente del 60 al 80% en peso, con respecto al peso total de la composicion. Los porcentajes se aplican a cualquiera de los ejemplos de diluyentes anteriormente mencionados, concretamente, cualquiera de los diluyentes puede estar presente solo en las cantidades desveladas para el diluyente generico.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el diluyente es manitol, que ayuda en la modulacion del comportamiento correcto del extracto de arandano rojo en condiciones humedas.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca que consiste en:
(i) extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion,
(ii) una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C,
(iiii) un dioxido de silicio coloidal hidrofobico,
(iv) un diluyente,
(v) al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptable, y
(vi) opcionalmente uno o mas componentes para uso bucal que tienen un efecto distinto al de prevenir y/o reducir la formacion de biopelfcula dental sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, o prevenir y/o tratar la gingivitis o la periodontitis.
Ejemplos de componentes para uso bucal que tienen un efecto distinto al de prevenir y/o reducir la formacion de biopelfcula dental sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, o prevenir y/o tratar la gingivitis o la periodontitis, son, sin limitarse a, agentes de blanqueamiento dental y agentes desensibilizantes dentales.
Preferentemente, la cantidad total de extracto de arandano rojo que comprende un 40% de proantocianidinas que va a ingerirse por dfa es de 45 mg a 270 mg por dfa. La ingesta dietetica recomendada (RDA) de vitamina C es de 80 mg/dfa. Por consiguiente, la forma de dosificacion de la invencion puede contener del 15% de RDA de vitamina C, es decir, 12 mg, al 200% de RDA, es decir, 160 mg.
La RDA se define como el nivel de ingesta de un nutriente esencial que, basandose en el conocimiento cientffico, es considerado por el Comite de Nutricion y Alimentos o el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de las Ciencias que es adecuado para cumplir las necesidades de nutrientes conocidas de practicamente todas las personas sanas.
La forma de dosificacion de la invencion puede estar prevista para una o mas administraciones diarias. Preferentemente, una dosificacion de una vez al dfa evitarfa preocupaciones referentes al cumplimiento del paciente.
Por consiguiente, en una realizacion preferida, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion es una forma de dosificacion de una vez al dfa que comprende de 45 a 270 mg de extracto de arandano rojo (que es equivalente a una cantidad de 15 mg a 110 mg de proantocianidinas, cuando el contenido de proantocianidinas es del 40% en peso del peso del extracto) y de 12 a 200 mg de vitamina C.
En una realizacion mas preferida, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion es una forma de dosificacion de una vez al dfa que comprende o que consiste en 90 mg de extracto de arandano rojo (correspondiente a una cantidad de 36 mg de proantocianidinas cuando el contenido de proantocianidinas es del 40% en peso del peso del extracto) y 120 mg de vitamina C, un dioxido de silicio coloidal hidrofobico, un diluyente, y otros excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion comprende ademas xilitol. El xilitol, aparte de tener un efecto antiseptico y proporcionar algunas propiedades organolepticas a la composicion, aumenta la adhesion de las partfculas, aumentando asf la resistencia a la rotura de la forma de dosificacion y disminuyendo su friabilidad. Adicionalmente, el efecto combinado del dioxido de silicio coloidal hidrofobico y el xilitol permite obtener una mezcla adecuada para ser comprimida, evitando las etapas de humectacion y secado en la granulacion en humedo, mientras que se logra la dureza deseada del comprimido. Por consiguiente, en particular la forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca es un comprimido.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca que consiste en:
(i) extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion,
(ii) una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C,
(iiii) un dioxido de silicio coloidal hidrofobico,
(iv) un diluyente,
(v) xilitol,
(vi) al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptable, y
(vii) opcionalmente uno o mas componentes para uso bucal que tienen un efecto distinto al de prevenir y/o reducir la formacion de biopelfcula dental sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, o prevenir y/o tratar gingivitis o periodontitis.
Generalmente, la cantidad de xilitol util segun la presente invencion puede oscilar del 5 al 40% en peso, preferentemente entre el 5 y el 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion.
Por consiguiente, en una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la presente invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente, en la que la relacion en peso entre el extracto de arandano rojo, la vitamina C y el xilitol es de 20 a 135 partes de extracto de arandano rojo, de 6 a 80 partes de vitamina C y de 37,5 a 300 partes de xilitol. Particularmente, la relacion en peso entre los tres componentes es 6:8:5-40, particularmente 6:8:5-20, mas particularmente 6:8:5, 6:8:20 y 6:8:40.
En una realizacion mas preferida, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion es forma de dosificacion de una vez al dfa que comprende o que consiste en 90 mg de extracto de arandano rojo y 120 mg de vitamina C, y de 0 a 600 mg de xilitol, particularmente de 75 a 300 mg de xilitol, y mas particularmente 75 mg de xilitol, un dioxido de silicio coloidal hidrofobico, un diluyente, y otros excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion comprende ademas un agente enmascarador del sabor en una cantidad suficiente para enmascarar el sabor amargo del extracto de arandano rojo.
El agente enmascarador del sabor esta presente en una cantidad suficiente para enmascarar el sabor amargo desagradable del extracto de arandano rojo cuando se usa a las altas cantidades de la forma de dosificacion de la invencion. Ejemplos de agentes enmascaradores del sabor adecuados incluyen, sin limitarse a, vainillina, etilvainillina y etilmaltol.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el agente enmascarador del sabor esta presente en una cantidad del 0,1% al 3% en peso, preferentemente del 0,1% al 0,15% en peso, con respecto al peso total de la composicion. Los porcentajes se aplican a cualquiera de los ejemplos de agentes enmascaradores del sabor adecuados anteriormente mencionados, concretamente, cualquiera de los agentes enmascaradores del sabor puede estar presente en las cantidades desveladas para el agente enmascarador del sabor generico.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca que consiste en:
(i) extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion,
(ii) una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C,
(iiii) un dioxido de silicio coloidal hidrofobico,
(iv) un diluyente,
(v) xilitol,
(vi) un agente enmascarador del sabor, y
(vii) al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptable, y
(viii) opcionalmente uno o mas componentes para uso bucal que tienen un efecto distinto al de prevenir y/o reducir la formacion de biopelfcula dental sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, o prevenir y/o tratar la gingivitis o la periodontitis.
En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, el agente enmascarador del sabor es vainillina. El uso del agente enmascarador del sabor permite evitar los problemas derivados del amargor del extracto de arandano rojo a altas concentraciones.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la presente invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente que comprende ademas un aroma, que en combinacion con el agente enmascarador del sabor produce una forma de dosificacion de sabor mas agradable.
Ejemplos de aromas adecuados incluyen, sin limitarse a, aroma a cola y esencias frutales, tales como fresa, frambuesa, cereza y mora, y mezclas de los mismos. La cantidad de aroma puede depender de varios factores, que incluyen el efecto organoleptico deseado. Los aromas pueden estar presentes en una cantidad que oscila del 0,05 al 10 por ciento en peso basado en el peso de la composicion total. Aromas particularmente preferidos son 2% en peso. Los porcentajes se aplican a uno cualquiera de los ejemplos de aromas adecuados anteriormente mencionados, concretamente, uno cualquiera de los aromas puede estar presente en las cantidades desveladas para el aroma generico.
En una realizacion preferida, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la presente invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente que, ademas del agente enmascarador del sabor y el aroma como se han definido anteriormente, comprende ademas un edulcorante para producir incluso una composicion de sabor mas agradable.
En una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca que consiste en:
(i) extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion, (ii) una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C,
(iiii)un dioxido de silicio coloidal hidrofobico,
(iv) un diluyente,
(v) xilitol,
(vi) un agente enmascarador del sabor,
(vii) al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptable, en la que al menos uno de los excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables es un aroma, un edulcorante, o una combinacion de los mismos, y
(viii) opcionalmente uno o mas componentes para uso bucal que tienen un efecto distinto al de prevenir y/o reducir la formacion de biopelfcula dental sobre la superficie dental o sobre el tejido epitelial gingival, o prevenir y/o tratar gingivitis o periodontitis.
Ejemplos de edulcorantes incluyen, sin limitarse a, acesulfamo de potasio, aspartamo, acido ciclamico y las sales de sodio y calcio del mismo, sacarina y las sales de sodio y calcio de la misma, sucralosa, taumatina, neohesperidina dihidrocalcona, neotame y estevia.
En otra realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente, en la que la relacion en peso entre el agente enmascarador del sabor, el aroma y el edulcorante es de 0 a 5 partes de agente enmascarador del sabor, de 0 a 10 partes de aroma y de 0 a 40 partes de edulcorante. Mas preferentemente, el agente enmascarador del sabor es vainillina y la relacion en peso entre el agente enmascarador del sabor, el aroma y el edulcorante es 1:5-8:4-15, particularmente 1:5-8:6-10.
En una realizacion mas preferida, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la forma de dosificacion de la invencion es una forma de dosificacion de una vez al dfa que comprende o que consiste en 90 mg de extracto de arandano rojo y 120 mg de vitamina C, y de 0 a 600 mg de xilitol, particularmente de 50 a 300 mg de xilitol, y mas particularmente 75 mg de xilitol, un agente enmascarador del sabor, un aroma, un edulcorante, un dioxido de silicio coloidal hidrofobico, un diluyente y otros excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
Como se ha mencionado anteriormente, la forma de dosificacion o la invencion tambien comprende otros excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables adecuados, que incluyen, sin limitarse a, agentes de mejora del flujo, agentes antiadherentes y lubricantes.
Ejemplos de agentes de mejora del flujo y antiadherentes incluyen, sin limitarse a, dioxido de silicio coloidal hidrofilo, tal como, por ejemplo, Aerosil® 200, que se usa para proporcionar las caracterfsticas de flujo deseables.
Los dioxidos de silicio coloidales hidrofilos adecuados incluyen Aerosil® 90, Aerosil® 130, Aerosil® 150, Aerosil® 200, Aerosil® 255, Aerosil® 300, Aerosil® 380, Aerosil® OX 50, y Aerosil® TT 600, Aerosil® 200 F, Aerosil® 380 F, Aerosil® 200 Pharma, Aerosil® 300 Pharma y Aeroperl® 300/30, y Aeroperl® 300 Pharma, todos comercializados por Evonik. Aerosil® 200 Pharma y Aerosil® 200 son particularmente adecuados.
Particularmente, el dioxido de silicio coloidal hidrofilo puede estar presente en la forma de dosificacion de la invencion en una cantidad del 0,5 al 1% en peso, preferentemente en una cantidad del 0,8% en peso, con respecto al peso total de la composicion. Los porcentajes se aplican a uno cualquiera de los ejemplos de dioxidos de silicio coloidales hidrofilos anteriormente mencionados, concretamente, uno cualquiera de los dioxidos de silicio coloidales hidrofilos puede estar presente solo en las cantidades desveladas para el dioxido de silicio coloidal hidrofilo generico.
Ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitarse a, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, trigliceridos de cadena media, aceite mineral, acido mirfstico, acido palmftico, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, acido estearico y talco.
La cantidad de lubricante usada puede generalmente oscilar del 0,5 al 4 en peso, y mas preferentemente del 1,5 al 4% en peso, con respecto al peso total de la composicion. Los porcentajes se aplican a uno cualquiera de los ejemplos de lubricantes anteriormente mencionados, concretamente, uno cualquiera de los lubricantes puede estar presente solo en las cantidades desveladas para el lubricante generico.
La tasa de disgregacion de la composicion farmaceutica formulada como una forma de dosificacion deslefble en boca es un parametro considerablemente importante para el efecto topico y sistemico dual de los principios activos y la eficacia del tratamiento. Los inventores han observado que la combinacion especffica de las cantidades anteriormente mencionadas de agente diluyente, dioxido de silicio coloidal, lubricantes y, opcionalmente, xilitol tiene una influencia sobre la tasa de disgregacion de la forma de dosificacion obtenida.
Por consiguiente, en una realizacion particular, opcionalmente en combinacion con una o mas caracterfsticas de las realizaciones particulares definidas anteriormente o mas adelante, la invencion se refiere a la forma de dosificacion definida anteriormente, que puede disgregarse en la boca en un periodo de tiempo de 2 a 15 minutos. Particularmente, en la forma de dosificacion de la invencion como se ha definido anteriormente, la cantidad de manitol puede ser del 30 al 90% en peso, preferentemente entre el 50 y el 90% en peso, y mas preferentemente del 60 al 80% en peso; la cantidad de dioxido de silicio coloidal hidrofilo puede ser del 0,5 al 1% en peso, preferentemente del 0,8% en peso; la cantidad de lubricante puede ser del 0,5 al 4% en peso, y mas preferentemente del 1,5 al 4% en peso; y la cantidad de xilitol puede ser del 5 al 40% en peso, preferentemente entre el 5 y el 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion; siempre que su total no supere el 84% del peso de la composicion. Mas particularmente, la cantidad de manitol puede ser del 30 al 90% en peso; la cantidad de dioxido de silicio coloidal hidrofilo puede ser del 0,5 al 1% en peso, la cantidad de lubricante puede ser del 1 al
2,5% en peso, y la cantidad de xilitol puede ser del 5 al 40% en peso, con respecto al peso total de la composicion; siempre que su total no supere el 84% del peso de la composicion.
En el contexto de la invencion, se entiende que una forma de dosificacion farmaceutica de deslefble en la boca particularmente preferida de la invencion es un comprimido. Generalmente, la fuerza de compresion se ajusta con el fin de obtener un comprimido con una dureza de 100 N a 200 N que proporcione la tasa de disgregacion deseada en la boca, concretamente de 2 a 15 minutos.
El tiempo de disgregacion en la boca puede medirse cronometrando cuando tiempo tarda en dispersarse completamente el comprimido en la boca despues de ponerse encima de la lengua y fundirse sin ser masticado. La forma de dosificacion farmaceutica deslefble en boca de la invencion puede prepararse como se desvela mas adelante en los ejemplos, todos ellos relativos a comprimidos deslefbles en la boca. Durante el procedimiento de compresion, parametros tales como el aspecto, masa, dureza, altura y friabilidad de los comprimidos estan controlados. La compresion directa es el procedimiento preferido de formacion de las formas de dosificacion.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterfsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Ademas, la palabra “comprende” incluye el caso “consiste en”. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterfsticas de la invencion se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invencion. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion. Ademas, la presente invencion cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquf indicadas.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
- Fase I: Tamizar el extracto de arandano rojo, y opcionalmente el xilitol, junto con las sflices, el diluyente (manitol), al menos uno de los aromas y la mitad de la cantidad de estearato de magnesio, a traves de un tamiz de 0,6 mm, y mezclar los componentes durante 20 minutos;
- Fase II: Por separado, tamizar el acido ascorbico, los edulcorantes, junto con el resto de los aromas, y el lubricante (por ejemplo talco) a traves de 0,6 mm, y mezclar los componentes durante 5 min;
- Mezclar los dos tamizados obtenidos, y anadir la otra mitad de la cantidad de estearato de magnesio, previamente tamizada a traves de un tamiz de 0,6 mm, durante 5 minutos;
- Comprimir la mezcla final en una maquina de compresion giratoria para formar el comprimido deslefble en boca por compresion directa.
EJEMPLO 2
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 3
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 4
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 5
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 6
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 7
El comprimido se obtuvo sigui n l r imi n l E ml 1.
EJEMPLO 8
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 9
El comprimido se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
EJEMPLO 10. Ensayo in vivo
La respuesta del tejido al comprimido deslefble en la boca del Ejemplo 3 y su eficacia clfnica se evaluo despues de 21 dfas de uso diario (un comprimido por dfa) en 21 sujetos (hombres y mujeres) con gingivitis experimentalmente inducida.
Como control se uso un placebo con la misma composicion que los comprimidos deslefbles orales mencionados anteriormente pero sin arandano rojo, xilitol y acido ascorbico.
Se recomendo a los sujetos que tomaran el comprimido por la noche despues de cenar y despues de un aclarado bucal con agua corriente. Posteriormente, el comprimido se dejo en la boca hasta la completa disolucion. Se recomendo a los sujetos que no bebieran o ingirieran alimentos hasta transcurriros un mfnimo de 30 minutos despues de la disolucion del comprimido.
Se evaluaron los siguientes parametros:
- Indice gingival de Loe & Silness (IGL)
- Indice de sangrado gingival (IHG)
- Evaluacion del nivel de interleucinas
Se llevo a cabo un estudio piloto doble ciego prospectivo y aleatorizado controlado con placebo. A la poblacion seleccionada se le realizo una limpieza dental basica para homogeneizar al maximo la muestra. Posteriormente, los sujetos que participaron en el estudio se aleatorizaron al grupo experimental o al grupo de control (placebo). Se
mantuvieron el aspecto de la medicacion y su posologfa. Las mediciones de los parametros anteriormente mencionados se realizaron a los 0, 15 y 21 dfas.
Resultados
Indice gingival de Loe & Silness (IGL)
0 Indica menor indice de inflamacion gingival, mejor cuanto mas cercano a 0. El grupo experimental presento un IGL (0,97 ± 0,54) estadisticamente y significativamente menor (p = 0,0001) al del grupo de control (1,48 ± 0,60).
Indice de sangrado gingival (ISG)
0 Indica menor indice de sangrado, mejor cuanto mas cercano a 0. El grupo experimental presento un ISG (0,98 ± 0,67) estadisticamente y significativamente menor (p = 0,0001) al del grupo de control (1,61 ± 0,66).
Evaluacion del nivel de interleucinas (IL6-IL8; marcador de inflamacion)
Se observo una disminucion significativa en las mediciones de IL6 en el grupo experimental respecto al grupo control a 15 (p = 0,019) y 21 dfas (p = 0,011) en el fluido crevicular. Los datos obtenidos para IL8 fueron equivalentes.
Claims (15)
1. Una forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca que comprende
5 - extracto de arandano rojo en una cantidad del 3 al 18% en peso con respecto al peso total de la composicion, - una cantidad terapeuticamente efectiva de vitamina C,
- un dioxido de silicio coloidal hidrofobico,
- un diluyente, y
- al menos otro excipiente o portador farmaceuticamente aceptable.
0
2. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, que es un comprimido.
3. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 2, donde el comprimido tiene una dureza de 100 N a 200 N, y es capaz de deslefrse en la boca en un perfodo de tiempo de 2 a 15 minutos.
5
4. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relacion en peso entre el extracto de arandano rojo y la vitamina C es de 20 a 135 partes de extracto de arandano rojo y de 6 a 80 partes de vitamina C.
0 5. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el dioxido de silicio coloidal hidrofobico esta en una cantidad del 0,01 al 30% en peso con respecto a la cantidad de extracto de arandano rojo.
6. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el diluyente es manitol.
5 7. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es una forma de dosificacion de una vez al dfa que comprende de 45 a 270 mg de extracto de arandano rojo y de 12 a 200 mg de vitamina C.
8. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 7, que comprende 90 mg de extracto de arandano rojo y 120 mg de vitamina C.
0
9. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende ademas xilitol.
10. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 9, en la que la cantidad de xilitol varfa del 5 al 40% en peso con respecto al peso total de la composicion.
5
11. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la forma de dosificacion comprende ademas un agente enmascarador del sabor en una cantidad suficiente para enmascarar el sabor amargo del extracto de arandano rojo.
0 12. La forma de dosificacion segun la reivindicacion 11, en la que el agente enmascarador del sabor esta presente en una cantidad del 0,1% al 3% en peso con respecto al peso total de la composicion.
13. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en la que el agente enmascarador del sabor es vainillina.
5
14. La forma de dosificacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende ademas dioxido de silicio coloidal hidrofflico en una cantidad del 0,5 al 1% en peso respecto al peso total de la composicion.
15. La forma de dosificacion farmaceutica deslefble en la boca tal como se define en cualquiera de las 0 reivindicaciones 1 a 14, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la gingivitis o la periodontitis.
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