FORMULACIÓN FARMACÉUTICA PARA FÁRMACOS QUE CONTIENEN AZUFRE EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN LÍQUIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona generalmente a formulaciones farmacéuticas de por lo menos un agente activo que contiene azufre, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar el envenenamiento por plomo o enfermedad de Wilson utilizando las formulaciones farmacéuticas de la invención. Más específicamente, la invención se relaciona a las formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un agente activo que contiene azufre, tal como d-penicilamina , una cantidad efectiva de por lo menos un agente saborizante para enmascarar el olor del agente activo que contiene azufre. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en una forma de polvo seco para reconstitución o en una forma de dosificación líquida, tal como un jarabe oral. ANTECEDENTES La penicilamina ( 3-mercapto-D-valina ) es un agente quelante utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, también conocida como degeneración hepatolenticular . La penicilamina es aprobada por la Food and Drug Administration ( " FDA" ) de los Estados Unidos como un tratamiento para la Enfermedad de Wilson. En los Estados Unidos y Canadá, la d-penicilamina está comercialmente disponible bajo los nombres comerciales Cuprime y DEPEN®; Cuprime está disponible como cápsulas de 125 miligramos (mg, 10~6 kilogramos) y 250 miligramos (mg) y DEPEN® está disponible como tabletas de 250 miligramos (mg) con muesca. La Enfermedad de ilson es una enfermedad heredada recesiva autosomal rara que causa la acumulación de cobre en exceso principalmente en el hígado, cerebro, ríñones y cornea; afecta aproximadamente una en 30,000 personas mundialmente . Mientras que las personas' sanas son capaces de excretar el cobre que no necesitan, los pacientes ·. con enfermedad de Wilson no pueden hacerlo. El hígado de una persona inflingida con la enfermedad de Wilson no libera cobre en la bilis como debe ser; por consiguiente, el cobre se acumula en el hígado dañando el. tejido del hígado.' Eventualmente, el daño causado al hígado mediante la acumulación de cobre causa al hígado liberar el cobre directamente en la corriente sanguínea, que lleva el cobre por todo el cuerpo. La acumulación de cobre conduce al daño en los ríñones, cerebro y ojos. Si se deja sin tratar, la enfermedad de Wilson puede causar severo daño en el cerebro, falla del hígado y muerte. La penicilamina remueve el cobre en exceso de los tejidos afectados de los pacientes con enfermedad de Wilson. Si el desorden es detectado tempranamente y tratado correctamente, una persona con la enfermedad de Wilson puede disfrutar de salud completamente normal. La penicilamina también se utiliza para el tratamiento de artritis reumatoide 1 activa, severa no responsiva a la terapia convencional y la cistinuria para reducir la excreción de cisteina y para la prevención de la formación de piedras en el riñon. Ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,487,780 por Scheinberg y 4,680,309 por Maurer. Además de la enfermedad de ilson, la d-penicilamina también se utiliza para tratar el envenenamiento por plomo en niños. El uso de d-penicilamina para tratar el envenenamiento por plomo no es aprobado por la FDA, pero los médicos habiendo encontrado que la d-penicilamina es. un agente quelante efectivo para remover el plomo de los tejidos afectados, han estado utilizando la d-penicilamina para tratar niños envenenados por plomo durante los pasados 30 años. El envenenamiento por plomo en la infancia, a pesar de una caída dramática en frecuencia, continua afectando un estimado de 310, 000 niños de edad de 1-5 años, o 1.6% de la población de Estados Unidos en ese intervalo de edad, que tienen niveles de plomo en sus cuerpos bastantes altos para causar problema. {Blood Lead Levéis - Estados Unidos, 1999-2002, Centers for Disease Control and Pr'evention, MMWR, 27 de Mayo del 2005 / 54 (20) ; 513-516) Los niveles de plomo en la sangre (BLL) en niños que se encuentran arriba de 10 microgramos por decilitro, o 10 µ?/dL, se considera como "elevados" e "inseguros". (http : //wwww . cdc . gov/nceh/lead/Publications/PrevLeadPoisoning ¦pdf) . La pintura basada én plomo deteriorada en casas antiguas y altos niveles de polvo en casas contaminadas con plomo son las fuentes más comunes- de envenenamiento por plomo en niños de Estados Unidos. La pintura con plomo está presente en un estimado de 24 millones en casas de los Estados Unidos. Más de 4 millones de estas son casas de uno o más niños jóvenes, de acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) . (http : / /www . cdc . gov/nceh/lead/faq/aproximadamente .htm) . Fuentes de contaminación por plomo pueden ser de pintura manufacturada antes de 1977, barniz de cerámica, baterías de almacenamiento, algunas soldaduras y algunos juguetes. Niños jóvenes con niveles de plomo en la sangre arriba de 10 pg/dL están en riesgo por un amplio intervalo de efectos de neurodesarrollo adversos, que pueden ser manifestados exteriormente por pérdidas cognoscitivas, hiperactividad, impulsividad, agresión y fracazo en la escuela. Los efe.ctos no de neurodesarrollo potenciales en niños envenenados con plomo consisten de disturbios en la síntesis de heme y activación de vitamina D así como lesión renal con un riesgo incrementado de hipertensión adulta.
Dos queladores orales, d-penicilamina y succimero han sido utilizados para tratar niños pequeños que tienen envenenamiento por plomo a través de la administración diaria del agente por los padres. La d-penicilamina y el succimero tienen similitudes pero también importantes diferencias. (Liebelt E.L. y colaboradores, Oral Chelators for childhood lead poinsinq, Ped. Ann . 1994, 23:616-26). Ambos tienen un olor extremadamente desagradable debido al contenido alto de azufre de los queladores. El succimero, aprobado en 1991 para el tratamiento de envenenamiento por plomo en la infancia, se prepara como una cápsula que contiene fármaco en una forma "espolvoreada". La medicación fácilmente se coloca sobre alimento o bebida para la administración a niños jóvenes. La d-penicilamina está solamente disponible como una tableta o polvo encapsulado, aunque ha sido utilizada para tratar el envenenamiento por plomo por doctores más de 30 años. (Shannon M.W. y colaboradores, Efficacy of reduced-dose d-penicillamine in children with mild to modérate lead poisoning, Annals Phamacotherapy, 2000, 34:15-18; Piomelli S. y colaboradores, Management of Childhood lead poisoning, K. Pediatr. 1984, 105:523-32). Distinto al succimero, la absorción de d-penicilamina es significantemente reducida por la presencia de calcio de modo que no se da con un producto lácteo. Con menos opciones para ocultarla en alimentos o bebidas, la d-penicilamina se considera que es más difícil de administrar a niños. El olor desagradable de la d-penicilamina hace la medicación no apetecible y puede conducir a dosis .pérdidas, padres frustrados y prolongar los períodos de tratamiento. El succímero no puede completamente sustituir la d-penicilamina debido a que el succímero parece ser menos efectivo en niños con niveles de plomo moderados (plomo en la sangre <20-25 pg/dl) (Shannon M.W. y colaboradores, ' Efficacy of reduced-dose d-penicillamine in children with miId to modérate lead poisoning, Annals Phamacotherapy, 2000, 34:15-18; Piomelli S. y colaboradores, Management of Childhood lead poisoning, K. Pediatr. 1984, 105:523-32; Shannon M.W., Efficacy of d-penicillamine in children with small lead burdens, Nueva Inglaterra. J. Med. 1992) . El enmascaramiento del sabor y olor de varias medicaciones ha sido dirigido en la técnica de la preparación farmacéutica. Setenta a setenta y cinco por ciento de lo que es percibido como sabor realmente proviene del sentido del olfato. Las papilas gustativas pueden percibir solamente los sabores amargo, salado, dulce y agrio. Esto es las moléculas de olor del alimento que dan la mayor parte de sensación de sabor. Cuando el alimento está en la boca, las moléculas de olor de ese alimento viajan a través del pasaje entre la nariz y la boca a las células receptoras olfatorias a la parte superior de la cavidad nasal, justo abajo del cerebro y detrás del puente de la nariz. La Patente Norteamericana No. 5,494,681 por Cuca y colaboradores, describe un sistema de suministro farmacéutico que comprende un agente activo y una< matriz espacialmente orientada comprendida de un núcleo de cera que tiene un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C y un material hidrofóbico regional. La Patente Norteamericana No. 5,728,403 por Mauger y colaboradores, describe un recubrimiento farmacéutico para enmascarar el sabor de medicaciones orales utilizando una combinación de triglicéridos que se funden a la temperatura corporal y un polímero que causa al recubrimiento disolverse a pH 5.5. La Patente Norteamericana No. 6,153,220 por Cummings y colaboradores, describe una formulación que enmascara el sabor para fármacos que tienen propiedades organolépticas desagradables que usa copolímeros catiónicos sintetizados de metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres de ácido metacrílico neutros en cantidades significantemente mayores que el fármaco para formar un polvo de micromatriz enmascarado de sabor que se puede formar en formas de dosificación que incluyen espolvoreamientos , suspensiones, tabletas masticables, tabletas de fundido rápido y tabletas efervescentes . La Patente Norteamericana No. 6,565,877 por Mukherji y colaboradores, describe un método enmascarar el sabor de fármacos amargos al disolver el ingrediente activo en copolimero de ácido metacrilico con polímero de ftalato en un solvente y al recuperar la composición de la solución para formar jarabes secos, suspensiones, tabletas enteras, masticables o dispersables convencionales. Las pa.tentes de Cuca y colaboradores, Mauger y colaboradores, Cummings y colaboradores y Mukherji y colaboradores se dirigen solamente al enmascaramiento de fármacos de sabor amargo y no se dirigen al enmascaramiento del olor de fármacos desagrables. La Patente Norteamericana No. 6,159,504 por Kumabe describe micropartículas de calcio que se pueden utilizar para cubrir una sustancia de núcleo, qué se divulga .como que incluye productos farmacéuticos y pueden ser útiles para, ínter alia, enmascarar el olor o sabor amargo de la sustancia de núcleo. Las Patentes Norteamericanas Nos. 6,419,956 y 6,667,059, ambas por Sue y colaboradores, describen el enmascaramiento del olor así como el sabor, de tabletas de Raíz de Valeriana al recubrir el agente activo con tres compartimientos de recubrimiento: el primer recubrimiento que comprende una hidroximetilcelulosa y un agente antipegajosidad; el segundo recubrimiento que comprende un azúcar y por lo menos un agente anti-pegaj osidad; y el tercer recubrimiento que comprende un copolimero de metacrilato, una hidroxialquil celulosa y un agente anti-pegaj osidad . " Mientras que las patentes ,de Kumabe y Sue y colaboradores discuten el enmascaramiento del olor de agentes activos, las patentes se limitan a hacer esto al circundar del agente activo en una forma de tableta con capas de materiales. Sin embargo, debido a que la administración de cápsulas o tabletas para niños no es siempre factible, los métodos de recubrimiento descritos en la técnica tienen poco beneficio para enmascarar el olor inherente de los fármacos que contienen azufre. Por consiguiente, permanece una necesidad en la técnica para la preparación de las formulaciones farmacéuticas para enmascarar el olor de los agentes que contienen azufre, especialmente en forma de dosificación liquida, para la administración a ' pacientes pediátricos . Además de lo anterior, debido a que la d-penicilamina ha sido mostrada que tiene pobre estabilidad en una forma de dosificación liquida, la administración pronta de d-penicilamina es imperativa para el tratamiento apropiado de pacientes ,que requieren el tratamiento. Por lo tanto, hay una necesidad para preparar formulaciones farmacéuticas de d-penicilamina en una forma de dosificación liquida que tengan estabilidad adecuada por periodo prolongado de tiempo asi como enmascarar el olor de azufre picante de la d-penicilamina . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona' una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un agente activo que contiene azufre, un método para preparar la formulación farmacéutica y un método para tratar el envenenamiento por plomo o enfermedad ' de Wilson utilizando la formulación farmacéutica. Se ha encontrado que la formulación farmacéutica de la invención puede enmascarar el olor del agente que contiene azufre y tiene excelente estabilidad por periodo prolongado de tiempo cuando está en una forma de dosificación liquida. Por consiguiente, la formulación farmacéutica que comprende por lo menos un agente activo que contiene azufre, una cantidad efectiva de por lo menos un agente saborizante para enmascarar el olor del agente que contiene azufre y combinaciones de excipientes que incluyen por lo menos un estabilizador para prolongar la estabilidad de la formulación farmacéutica cuando está en una forma de dosificación liquida representa una modalidad de la invención. La formulación farmacéutica puede estar en una forma de polvo seco para la reconstitución o en una forma de dosificación liquida. La invención también proporciona un método para formar una forma de dosificación liquida de una formulación farmacéutica al adicionar agua a la forma de dosificación ] 1
sólida y un método de enmascaramiento de olor de una formulación farmacéutica que comprende mezclar por lo menos ¡ un agente activo que contiene azufre y por lo menos un agente saborizante para enmascarar el olor del agente que contiene azufre. En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el envenenamiento pór plomo o enfermedad de Wilson utilizando una formulación farmacéutica de enmascaramiento de olor para la administración de d-penicilamina . 1 DESCRIPCIÓN DETALLADA Antes de describir la invención en detalle, se va a entender que esta invención no se limita a sistemas de suministro de fármaco particulares, ya que tales pueden variar. También se va a entender que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se propone para ser limitativa. I. DEFINICIONES Y NOMENCLATURA Se debe notar que, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones jadjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencia plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
Así, por ejemplo, la referencia a "un agente activo que contiene azufre" incluye una combinación de dos o 'más agentes activos que contienen azufre, la referencia a "un portador farmacéuticamente aceptable" incluye combinaciones de dos o más portadores farmacéuticamente aceptables y la referencia a "un excipiente" incluye combinaciones de 'dos o más excipientes . Al describir y reclamar la invención, la siguiente terminología será utilizada de acuerdo con las definiciones expuestas enseguida. Un estereoisómero es un compuesto que tiene el mismo peso molecular, composición química y constitución como otro, pero con ciertos átomos arreglados diferentemente. Esto es, ciertas porciones químicas idénticas están en diferentes orientaciones en el espacio. Esta diferencia usualmente tiene la consecuencia de rotar el plano de luz polarizada de una manera diferencial. Un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo entre sí se definen como enantiómeros . Los estereoisómeros o enantiómeros individuales pueden tener propiedades únicas o benéficas que hacen ese isómero individual particularmente bien adecuado para la invención. Consecuentemente, los estereoisómeros o' enantiómeros individuales y mezclas de los mismos de los agentes activos están incluidos como parte de la invención. Así, cada agente activo puede estar presente en la formulación como un racemato, es decir, cantidades iguales de cada enantiómero, una forma enantioméricamente pura, o una mezcla de cantidades no iguales de cada enantiómero. El término "penicilamina" se utiliza para referirse a ambos isómeros de penicilamina, esto es, el d-isómero y el 1-isómero. Para penicilamina, los d- y 1-isómeros del agente activo son estereoisómeros . Debido a qué la 1-penicilamina se ha encontrado que inhibe la acción de piridoxina (una vitamina B¿) y por consiguiente es tóxica en ese respecto, las formulaciones farmacéuticas de penicilamina generalmente incluyen solamente d-penicilamina . Sin embargo, también se entiende que mientras que d-penicilamina es actualmente utilizada en formas comercialmente disponibles de d-penicilamina, la posibilidad de utilizar 1-penicilamina en las formulaciones farmacéuticas líquidas descritas en la presente también se contempla bajo la invención. Los términos "agente activo", "fármaco" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan intercambiablemente en la presente para referirse a un material o compuesto químico que, cuando es administrado a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico deseado. Incluidos están los derivados que incluyen sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables y farmacológicamente activos, así como profármacos y conjugados. Los análogos de esos compuestos o clases de compuestos específicamente mencionados que también inducen el efecto farmacológico deseado, también están incluidos.
El término "excipiente" son sustancias diferentes al fármaco o profármaco farmacológicamente activo que son incluidas en el proceso de manufactura o están contenidos en una forma de dosificación de producto farmacéutico terminado. Los excipientes se clasifican por las funciones que realizan en una forma de dosificación farmacéutica. Las clasificaciones de excipientes principales (funciones) son las siguientes; aglutinantes, rellenadores desintegrantes (diluyentes ) , lubricantes, deslizantes (aumentadores de flujo), auxiliares de compresión, colores, edulcorantes, conservadores, agentes de suspensión/dispersión, formadores de película/recubrimientos y sabores. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, o materiales, que son adecuados para la administración de fármaco oral y no son biológicamente o de otra manera indeseados, es decir, que se pueden administrar a un paciente con untamente con un agente activo sin causar cualquier efecto biológico no deseable o interactuar de una manera .perjudicial con cualquiera de los 'otros componentes de la formulación farmacéutica en la cual está contenida. Típicamente, el material (por ejemplo, portador o excipiente) han cumplido los estándares requeridos de prueba toxicológicos y de manufactura o se incluye sobre la Guía de Ingredientes Inactivos preparada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos.
De manera similar, una sal, éster, amida u otro derivado "farmacológicamente aceptable" de un agente activo como es proporcionado en la presente es una sal, éster, amida u otro derivado que no es biológicamente o de otra manera no deseable . El término "forma de dosificación" representa cualquier forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente activo suficiente para lograr un efecto terapéutico con una administración individual. La frecuencia de administración que proporcionará los^ resultados más efectivos de una manera eficiente sin sobre-dosificación variará con las características del agente activo particular, que incluyen tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tal como hidrofilicidad . Dentro del contexto de la invención, el término "forma de dosificación líquida" incluye soluciones, jarabes orales, suspensiones y otras formas de dosificación líquidas conocidas en la técnica. El término "polvo seco para reconstitución" se entiende para referirse a la reconstitución en un líquido tal como agua tal . que la forma de dosificación resultante es una forma de dosificación líquida, tal como una solución, jarabe oral o suspensión. El término "paciente" como en el tratamiento de "un paciente" se refiere a un individuo mamífero afligido o propenso a una condición, enfermedad o desorden como se específica en la presente, e incluye tanto humanos como animales. Los términos "condición", "enfermedad" y "desorden" se utilizan intercambiablemente en la presente como la referencia a un estado fisiológico o patofisiológico que se puede prevenir o tratar mediante la administración de una formulación farmacéutica como es descrita en la presente. Por ejemplo, la formulación farmacéutica de la invención se puede utilizar para prevenir o tratar pacientes que sufren de o predispuestos a Enfermedad de Wilson, artritis reumatoide, cistinuria, formación de piedras en el riñon o envenenamiento por plomo. Como dos ejemplos, la formulación farmacéutica de la invención se puede utilizar para tratar personas quienes están predispuestas a la formación de piedras en el riñon o para tratar personas que son clínicamente sintomáticas y que sufren de envenenamiento por plomo. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a la reducción en severidad y/o frecuencia de síntomas, eliminación de síntomas y/o causa implícita, prevención de la ocurrencia de síntomas y/o su causa implícita y mejora o remedio del daño. El tratamiento de un paciente que sufre de una condición, enfermedad o desorden se realiza mediante al administrar una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente activo; los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un agente activo que es no tóxico, pero suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad, peso y condición general del sujeto, "la severidad de la condición que es tratada, el juicio del médico y los similares. Asi, no siempre es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta; sin embargo, una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando la expe imentación de rutina.1 "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos donde no. Por ejemplo, la referencia a un componente "opcional" en una formulación indica que tal miembro puede o no puede estar presente, y la descripción incluye formulaciones en donde el miembro está presente y formulaciones en donde un miembro no está presente. Modalidades, ventajas y características adicionales de la invención serán expuestas, en parte, en la descripción que sigue, y, en parte, llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica en el examen de lo siguiente, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención.
II. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Como es notado anteriormente, la invención se dirige a formulaciones farmacéuticas de fármacos que contienen azufre, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar envenenamiento por plomo utilizando las formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden enmascarar el olor inherente de agentes que contienen azufre de los fármacos que contienen azufre y tienen excelente estabilidad por periodo prolongado de tiempo cuando están en una forma de dosificación liquida. A. PORTADORES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden estar en una forma de polvo seco para reconstitución o en una forma de dosificación liquida, tal como un jarabe oral. Las técnicas para preparar formulaciones de dosificación liquida y formulaciones de polvo seco para reconstitución en un liquido son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20- edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2000) . Por las formulaciones de polvo seco, el agente activo, o combinaciones de los agentes activos, se mezcla para formar una mezcla de polvo sustancialmente homogénea. Las técnicas involucradas con la preparación de tales polvos son bien conocidas en la técnica. La preparación de formulaciones de polvo seco frecuentemente incluyen las etapas de reducción del tamaño de partícula de cada agente activo (nuevamente, solo o en combinación) y mezclado. La reducción del tamaño de partícula de cada agente activo no se requiere donde un producto comercialmente disponible que tiene un tamaño de partícula adecuado se utiliza. Las técnicas para reducir el tamaño de partícula incluyen, por ejemplo, utilizando molinos tales como un molino a chorro de aire o un molino de bolas. De manera similar, el tamaño de partícula de los componentes restantes (por ejemplo, portador, excipiente, etc.) serán controlados. Las mismas técnicas descritas anteriormente para reducir el tamaño de partícula de agentes activos se puede utilizar, para reducir el tamaño de partícula de los componentes restantes. Nuevamente, tales técnicas no se requieren cuando el componente es comercialmente disponible en el intervalo de tamaño de partícula deseado. Las técnicas de mezclado convencionales conocidas para aquellos expertos en la técnica se pueden utilizar para combinar uno o más agentes activos con los componentes restantes. Tales técnicas de mezclado incluyen pasar los polvos combinados a través de un tamizador o mezclador, por ejemplo, los agentes activos y portador en un mezclador de polvo tal como un mezclador de "doble cono" o un "mezclador V". Considerando las técnicas utilizadas, es necesario que el polvo resultante sea una mezcla sustancialmente homogénea. Después del mezclado, la formulación de polvo puede ser, si es necesario, dividida y/o de otra manera procesada en cantidades de dosis unitarias, por ejemplo, dividida en cantidades de dosis unitarias e individualmente colocadas dentro de una forma de dosificación unitaria o sistema de suministro de fármaco. Alternativamente, la formulación de polvo se puede cargar en una formá de dosificación o dispositivo de suministro de fármaco y no "dosificados" en dosis unitarias hasta ser utilizada. La forma de dosificación liquida de la formulación farmacéutica de la invención es de preferencia una suspensión o un jarabe oral y se puede preparar a partir de un polvo seco para reconstitución en agua. Las formulaciones farmacéuticas contienen varios excipientes para enmascarar el olor del agente que contiene azufre de los fármacos que contienen azufre. Se entiende que los excipientes que van a ser utilizados en la invención no tendrán un efecto perjudicial sobre el paciente propuesto o tener una química perjudicial o efecto físico sobre cualquier componente en la composición. Así, por ejemplo, los excipientes tales como conservadores, agentes activos en la superficie, agentes reguladores, agentes de suspensión y los similares se pueden combinar con la composición. El tipo y cantidad de cualquier excipiente dependerá del tipo de formulación utilizado para la administración, conforme será apreciado por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Ejemplos específicos de cada uno de estos excipientes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica. Las formulaciones referidas de la invención utilizando d-penicilamina como el agente activo se exponen en las Tablas 1, 2, 3 y 5 de los Ejemplos 1 a 4. La formulación farmacéutica para fármacos que contienen azufre en una forma de dosificación líquida también es apetecible. Para asegurar que las formulaciones farmacéuticas sean apetecibles, edulcorantes o edulcorantes en combinación de agentes saborizantes son utilizadas en cantidades apropiadas. La forma de dosificación líquida de las formulaciones farmacéuticas de la invención son de esta- manera efectivas en el enmascarar el olor inherente ofensivo de los fármacos que contienen azufre contemplados bajo la invención que aun los infantes, es decir, niños pequeños de la edad de 1 a 3, aceptan las fórmulas enmascaradas de sabor, pero no las fórmulas no enmascaradas sin saborizantes (ver, Ejemplo 2). La formulación farmacéutica también debe ser incluida como un estabilizador adecuado. Por ejemplo, debido a que d-penicilamina es inherentemente inestable en solución acuosa y rápidamente forma el dímero de disulfuro de d-penicilamina , el cual se considera que es un producto de degradación, la formulación farmacéutica que contiene d-penicilamina también incluye un estabilizador adecuado. Donde la estabilidad del agente activo en la formulación farmacéutica es un tejido, es importante que los excipientes utilizados en las formulaciones farmacéuticas de la invención no tengan un efecto perjudicial sobre la estabilidad de la formulación farmacéutica. La Tabla 5 del Ejemplo 4 presenta una formulación farmacéutica particularmente preferida de la invención que incluye d-d-penicilamina como el agente activo y dihidrato de etilendiaminatetraacetato de disodio ("EDTA") como un estabilizador. La presencia de los edulcorantes y mezclas con los agentes saborizantes en las formulaciones farmacéuticas aseguran que son apetecibles cuando son administrados, y la inclusión de un agente estabilizante, tal como EDTA en la formulación asegura su estabilidad durante un periodo de por lo menos 30 días cuando la formulación farmacéutica es almacenada a temperatura propia, (ver, Ejemplo 4, Tabla 6) . De preferencia, las formulaciones farmacéuticas que tienen pen'icilamina como el agente activo que contiene azufre se puede almacenar por debajo de temperatura ambiente. Más de preferencia, las formulaciones farmacéuticas que tienen penicilamina como el agente que contiene azufre se puede almacenar en refrigerador (-4°C). Cuando las formulaciones farmacéuticas están en una forma de dosificación liquida, se prefiere que el liquido sea una solución acuosa, aunque las suspensiones acuosas pueden ser utilizadas también. La forma de dosificación liquida de las formulaciones farmacéuticas puede incluir uno o más portadores además del agente activo. Además del portador, la forma de dosificación liquida de. las formulaciones farmacéuticas puede contener agua y/o excipientes que incluyen un conservador antimicrobiano (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, clorobutanol , alcohol feniletilico, benzoato de sodio, timerosal y combinaciones de los mismos), un agente regulador (por ejemplo, ácido cítrico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio y combinaciones de las mismas), y/o un surfactante (por ejemplo, Poloxamer, PEG 40 Stearate, polysorbate 80, lauril sulfato de sodio, monopalmitato de sorbitan y combinaciones de los mismos). Las formulaciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente un portador polimérico y/o entendedor terapéutico, como es descrito, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,316,483, por Hanswalter y colaboradores. B. AGENTES ACTIVOS Cualquiera de los agentes activos en las formulaciones se pueden administrar en la forma de una sal, éster, amida, profármaco, derivado farmacológicamente aceptable, o como una combinación de los mismos. Las sales, ésteres y derivados de los agentes activos se pueden preparar utilizando procedimientos estándar conocidos para aquellos expertos en la técnica de química orgánica sintética y descrita, por ejemplo, por J. Marzo, ADVANCED ORGANIC CHE ISTRY: REACTIONS , MECHANISMS AND STRUCTURE, 4- Edición (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992). Por ejemplo, las sales de adición de ácido se preparan de la base libre (por ejemplo, compuestos que tienen un grupo neutro -NH2 o amina cíclica) utilizando medios convencionales, que involucran reacción con un ácido adecuado. Típicamente, la forma de base de un agente activo se disuelve en un solvente orgánico polar tal como metanol o etanol y el ácido se adiciona a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, de preferencia a temperatura ambiente. La sal resultante ya que precipita o puede ser llevada fuera de la solución mediante la adición de un solvente menos polar. Los ácidos adecuados para preparar las sales de adición de ácido incluyen ambos ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido mélico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico , ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los similares asi como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ' los similares. Una sal de adición de ácido se puede reconvertir en la base libre mediante el tratamiento con una base adecuada. Lasa sales de adición básicas de un agente activo que tienen una porción de ácido (por ejemplo, grupo de ácido carboxílico o grupo hidroxilo) se prepararan de una manera similar utilizando una base farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen ambas bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y los similares, así como las bases orgánicas tales como trimetilamina y los similares. La preparación de ésteres involucra la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son típicamente derivados de acilo-sustituidos de grupos de alcohol libres, es decir, porciones las cuales se derivan de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH donde R es alquilo, y de preferencia es inferior, es decir, alquilo de Ci- 6 . Los ésteres se pueden reconvertir a los ácidos libres, si se desea, al utilizar procedimientos de hidrogenólisis o hidrólisis convencionales. La preparación de amidas y profármacos se pueden llevar á cabo de una manera análoga. Otros derivados de los agentes activos se pueden preparar utilizando técnicas estándar conocidas para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética, o pueden ser deducidos por referencia a la literatura o textos pertinentes. Las formulaciones farmacéuticas de la invención no se limitan a la inclusión de un fármaco que contiene azufre, también pueden estar presentes como combinaciones de fármacos que contienen azufre. Los fármacos que contienen azufre contemplados como adecuados para uso en las formulaciones farmacéuticas y métodos de la invención incluyen a manera de ilustración y no de limitación, los agentes quelantes de metal que contienen azufre tales como penicilamina , de preferencia d-penicilamina y mercaptol . Los fármacos que contienen azufre que no son agentes quelantes contemplados bajo la invención incluyen, sin limitación, penicilinas, cefaloesporinas y piroxicam, sulfadiazina, sulfapiridina y sulfatiazol. Se entiende que dentro del contexto de la invención, el fármaco que contiene azufre puede estar presente en la composición como una sal, éster, amida, profármaco u otro derivado, o puede ser funcionalizado ¦ de varias maneras conforme será apreciado por aquellos expertos en la técnica. De preferencia, el agente activo que contiene azufre es un quemador de metal. Más de preferencia, el agente activo que contiene azufre es d-penicilamina. La d-penicilamina está de preferencia presente en un intervalo de aproximadamente 0.1% en p/p a aproximadamente 20% en p/p en la forma de dosificación liquida, más preferido con un intervalo de aproximadamente 1% en p/p a aproximadamente 5% en p/p. Cuando la formulación farmacéutica se prepara en una forma de polvo seco para reconstitución, se prefiere que la d-penicilamina esté presente en un intervalo de aproximadamente 4% en p/p a aproximadamente 20% en p/p. Sin embargo, los porcentajes en peso del fármaco que contiene azufre en la formulación reivindicada pueden variar de acuerdo con los agentes activos que contienen azufre. C . INGREDIENTES Para enmascarar el olor inherente del agente que contiene azufre y hacer la formulación farmacéutica apetecible, por lo menos un agente saborizante se utiliza en la formulación farmacéutica de la invención. Cualquier agente saborizante o combinaciones de agentes saborizantes se pueden utilizar en la formulación farmacéutica de la invención. Ejemplos de los agentes saborizantes se pueden utilizar en la invención son sabores naturales, sabores de fruta naturales, sabores artificiales y mezclas de los mismos. De preferencia, el agente saborizante de la invención es saborizantes OTTENS®. Más de preferencia, el agente saborizante es un sabor de baya mezclado de OTTENS® o sabor de uva de OTTENS®. Los agentes sonorizantes tales como saborizantes naturales o artificiales, se pueden presentar en el intervalo de aproximadamente 0.005% en p/p a aproximadamente 5% en p/p, con un intervalo de aproximadamente 0.05% en p/p a aproximadamente 3% en p/p preferido. La formulación farmacéutica puede además comprender edulcorantes o edulcorantes en combinación con otros agentes saborizantes . Los edulcorantes pueden ser un edulcorante artificial, un edulcorante natural o mezclas de los mismos. Los edulcorantes utilizados se pueden seleccionar de un amplio intervalo de materiales que incluyen edulcorantes solubles en agua, edulcorantes artificiales solubles en agua, edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua que ocurren naturalmente y mezclas de los mismos. Sin que sea limitado a edulcorantes particulares, las categorías y ejemplos representativos son conocidos en la Tabla I. Tabla I Edulcorantes solubles en Edulcorantes Artificiales Edulcorantes solubles en agua (monosacáridos, Solubles en Agua agua derivados de disacáridos y Edulcorantes solubles en polisacáridos) agua que ocurren naturalmente xilosa, ribulosa, sales de sacarina1 derivados clorados de glucosa (dextrosa, solubles, es decir, sales azúcar ordinaria mañosa, galactosa, de sacarina de sodio o (sacarosa) , conocidos, fructosa (levulosa) , calcio, sales de por ejemplo bajo la sacarosa (azúcar de ciclamato, la sal de designación producida de mesa) , maltosa, azúcar sodio, amonio o calcio de sucralosa . invertida (una mezcla de 2,2-dióxido de 3,4- f uctosa y glucosa dihidro-6-metil-l, 2,3,- derivada de sacarosa ) , oxatiazin-4-ona, la sal almidón parcialmente de potasio de 2,2-dióxido hidrolizado, sólidos de de 3, 4-dihidro-6-metil- jarabe de maíz, 1,2, 3-oxatiazin-4-ona dihidrocalconas, (Acesulfame-K) monelina, esteviósidas , glicirrizina y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol , xilitol , maltitol , idrolizados de almidón hidrogenados y mezclas de los mismos. preferencia, el edulcorante natural formulación farmacéutica de la invención puede ser un azúcar o alcohol de azúcar con ejemplos seleccionados de la Tabla I. Los edulcorantes a base de azúcar más preferidos en la invención son dextrosa, sacarosa y fructosa, sorbitol, manitol, xilitol y mezclas de los mismos. Edulcorantes artificiales/sintéticos, alternativos de azúcar, edulcorantes alternativos, edulcorantes no nutritivos, edulcorantes no calóricos/bajos en calorias/ba os en carbono, edulcorantes seguros para diabéticos todos son intercambiables y sinónimos para los propósitos de la invención. También hay un número de edulcorantes artificiales (polioles) disponibles en la Patente. Norteamericana, que incluye eritritol, hidrolizados de almidón hidrogenados, isomalta, lacititol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol. Los polioles contribuyen entre y 0.2 y tres calorías por gramo como es opuesto a sacarosa, que contribuye con cuatro calorías por gramo. Los polioles no solamente contribuyen en dulzura sino también en volumen, y se utilizan en una variedad de productos. Los edulcorantes artificiales en la invención pueden incluir, pero no están limitados a, sucralosa, isomalta, aspartame, sacarina, lacititol y otros reemplazadores de dulce. De preferencia, los edulcorantes artificiales en las formulaciones farmacéuticas de la invención son sacarina de sodio, aspartame, lacititol, isomalta y sucralosa. Los edulcorantes naturales pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 2% en p/p a aproximadamente 95% en p/p, de preferencia con un intervalo de aproximadamente 50% en p/p a aproximadamente 95% en p/p. Los edulcorantes artificiales pueden estar presentes en un intervalo de aproximadamente 0.01% en p/p a aproximadamente 2% en p/p, con un intervalo de aproximadamente 0.05% en p/p a aproximadamente 1% en p/p preferidos. Además de los saborizantes , las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden contener los excipientes adicionales. Las formulaciones preferidas de la invención con los excipientes adicionales se exponen en el Ejemplo 1. Se va a entender que los excipientes adicionales expuestos en el Ejemplo 1 son representativos de los excipientes preferidos que se pueden utilizar con la invención y que otros excipientes se pueden utilizar con la invención . Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden contener conservadores antimicrobianos. Ejemplos de tales conservadores antimicrobianos incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetilpiridinio, clorobutanol , acetato de clorhexidina, HC1 clorhexidina, diqluconato de clorhexidina, clorocresol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, fenoxietanol , sales de fenilmercurio, benzoato de sodio, ácido sórbico y tiomersal. Los conservadores antimicrobianos utilizados en la invención están generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.001% en p/p a aproximadamente 2% en p/p. En una modalidad preferida, el sistema conservador de la invención contiene una combinación de metilparabeno de sodio y propilparabeno que tiene una concentración de metilparabeno de sodio en un intervalo de aproximadamente 0.01% en p/p á aproximadamente 0.6% en p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente 0.005% en p/p a aproximadamente 0.2% en p/p y una concentración de propilparabeno en un intervalo de aproximadamente 0.001% en p/p a aproximadamente 0.6% en p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente 0.0005% en p/p a aproximadamente 0.1% en p/p. En otra modalidad, el sistema conservador preferido de la invención contiene benzoato de sodio en un intervalo de aproximadamente 0.01% en p/p a aproximadamente 1.0% en p/p con un intervalo preferido de aproximadamente 0.1% en p/p a aproximadamente 0.7% en p/p. Las formulaciones farmacéuticas de la invención contienen por lo menos un estabilizador para ayudar a mejorar la estabilidad de d-penicilamina cuando1 está en una forma de dosificación liquida. Ejemplos de tales estabilizadores son etilendiaminatetraacetato (EDTA) y sus diversas sales. El EDTA se ha utilizado como un agente estabilizador en la industria de alimento. El EDTA desactiva enzimas que ocurren naturalmente al remover los iones de metal del mimo y formas quelatos estables con el mismo. El EDTA también' es un agentes quelante versátil al formar quelatos con ambos iones de metal transicionales . El EDTA de disodio de calcio cambia su calcio quelado por plomo y fueron los primeros queladores en el tratamiento de envenenamiento por plomo. El quemador de plomo resultante es rápidamente excretado en la orina. El EDTA de sal de calcio, cuando es administrado intravenosamente, también se utiliza en el tratamiento de envenenamiento por hierro de cadmio agudo. Un estabilizador preferido de la invención es EDTA de disodio o EDTA hidrato de disodio. La cantidad de EDTA como estabilizadores para uso en la invención están generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.001% en p/p a aproximadamente 10% en p/p, en un intervalo preferido de aproximadamente 0.05% en p/p a aproximadamente 5.0% en p/p, con un intervalo de aproximadamente 0.1% en p/p a aproximadamente 2.0% en p/p que es más preferido. Debido a que la d-penicilamina es inherentemente inestable en solución, las formulaciones de dosificación liquida de d-penicilamina deben ser refrigeradas para asegurar que la formulación permanezca estable por periodo prolongado de tiempo, es decir, durante un periodo de por lo menos 30 días. Los Ejemplos 3 y '4 quienes muestran la adición de una cantidad apropiada de EDTA puede incrementar la estabilidad de formulaciones de dosificación liquidas refrigeradas de d-penicilamina durante un periodo en exceso de 30 días. La formulación farmacéutica además puede opcionalmente comprender un cosolvente farmacéutico, un dispersante o una combinación de los dos. Los ejemplos de los cosolventes que se pueden utilizar con la invención incluyen, por ejemplo, propilenglicol , glicerina, polímeros de polietilenglicol solubles en agua (PEG) y propilenglicol . El cosolvente preferido de la invención es PEG, que es comercialmente disponible en pesos moleculares promedio que varían de aproximadamente 200 a mayor que 20,000. Los grados comercialmente disponibles de PEG son marcados en base sobre el peso molecular promedio, es decir, el grado de nomenclatura se identifica con el peso molecular. Por ejemplo, PEG 400 representa material con un peso molecular promedio de 400 y el material con un peso molecular promedio de 600 se conoce como PEG 600, PEG 200, 300, 400 y 600 son líquidos viscosos claros a temperatura ambiente, mientras que PEG 900, 1000, 1450, 3350, 4500 y 8000 son sólidos cerosos, blancos. Los PEG preferidos para las formulaciones farmacéuticas de la invención son los polímeros de PEG de cadena corta o mediana tales como PEG 400 a PEG 3350, con el PEG más preferido que es PEG 400. La cantidad de cosolvente que se puede utilizar en la invención es un intervalo de aproximadamente 1% en p/p a aproximadamente 30% en p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 15.5% en p/p. En formulaciones farmacéuticas donde el agente activo es d-penicilamina , los cosolventes deben ser PEG y cosolventes similares, tal como propilenglicol, como glicerina no es, compatible con d-penicilamina . Donde el agente activo es un quelador de metal tal como d-penicilamina, se prefiere que el cosolvente sea propilenglicol o polietilenglicol de preferencia presente en un intervalo de aproximadamente 1% en p/p a aproximadamente 30% en p/p en la forma de dosificación liquida, con un intervalo de aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 15.5% en p/p más preferido. Los dispersantes que se pueden utilizar con la invención incluyen, por ejemplo,. Carbopol, meti'lcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxietilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , carboximetilcellulosa de sodio, alcohol polivinilico , polivinilpirrolidona , poliacrilatos , Í poliacrilamida , dextrano, goma de ' gellan, poloxámero, policarbofil "de calcio, ftalato de acetato de celulosa, hialuronato de sodio, ácido hialurónico, alginato, quitosan y etcétera. La cantidad de dispersante que se puede utilizar en la invención está en un intervalo de aproximadamente 0.01% eb p/p a aproximadamente 10% en p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente 0.1% en p/p a aproximadamente 1% en p/p. En formulaciones farmacéuticas donde el agente activo es d-penicilamina, el dispersante preferido es HPMC. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden opcionalmente incluir agentes reguladores farmacéuticamente aceptables suficientes para ajusfar y mantener el pH de la forma de dosificación liquida de la invención en el intervalo de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 7.0, de preferencia aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0. Los agentes reguladores adecuados incluyen sales de citrato, fosfato, trometamina, glicina, borato o acetato, que también pueden ser derivadas de sustancias del tipo tal como ácido cítrico, fosfato de sodio primario o secundario, glicina, ácido bórico, tetraborato de sodio, ácido acético y acetato de sodio. Donde es apropiado, el pH de la forma de dosificación líquida de la formulación farmacéutica se puede ajusfar con la adición de un ácido adecuado tal como ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido succínico o ácido tartárico en una cantidad adecuada para lograr un pH en el " intervalo de 2.0 a 7.0. El ácido clorhídrico o hidróxido de sodio también- se pueden utilizar para ajusfar el pH. III. UTILIDAD Y ADMINISTRACIÓN La invención tiene utilidad en que permite que los fármacos de otra manera no apetecibles sean administrados con poca a nada de incomodidad durante un período de tiempo suficiente para completar un régimen de tratamiento. La forma de dosificación líquida de la formulación farmacéutica tal como un jarabe oral con sabor puede ser fácilmente administrada a niños, especialmente a niños jóvenes. Debido a que uno de los usos de la invención es para la administración de d-penicilamina para tratar envenenamiento por plomo en niños muy pequeños, la formulación farmacéutica se diseñó para estar tan atrayente como sea posible a niños pequeños y en un modo de administración que es fácilmente administrable a niños pequeños . Aunque un uso primario de la invención es la administración de fármacos de otra manera no apetecibles a niños pequeños, se entiende que la invención ciertamente también beneficiará a adultos, quienes no deben ser forzados a sufrir medicaciones no apetecibles cuando ellos no las tienen. También se entiende que la invención no es útil solamente para la administración de d-penicilamina , sino también es útil para la administración de cualquier fármaco no apetecible, en particular fármacos que contienen azufre, tal como queladores de metal. Debido a que la formulación farmacéutica incluye un estabilizador para proteger la estabilidad de los fármacos que contienen azufre cuando están en una forma de dosificación liquida, la formulación farmacéutica de acuerdo con el método descrito en la presente tiene una vida en anaquel de por lo menos 30 días, y aun más allá, cuando están apropiadamente almacenadas por debajo de temperaturas condicionadas a temperatura ambiente. La vida en anaquel prolongada de la formulación farmacéutica es particularmente útil donde la formulación farmacéutica ' incluye d-penicilamina como un agente activo y se utiliza para la terapia de quelación por plomo. Se entiende que el ' tratamiento continuo o múltiple puede ser necesario durante el curso de tratamiento a través del régimen de tratamiento típicamente al menos aproximadamente tres semanas. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente son incorporadas por la presente por referencia en sus totalidades. Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica con una divulgación y descripción completa de cómo hacer y usar las composiciones de la invención., Se va a entender que mientras la invención se ha descrito en conjunción con las modalidades especificas preferidas descritas anteriormente, las descripciones anteriores de la invención así como los ejemplos que siguen se proponen para ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la ¡técnica a la cual la invención pertenece. EXPERIMENTAL La práctica de la' invención como se expone en los ejemplos, usará, a menos de que sea indicado de otra manera, técnicas convencionales de formulación farmacéutica y química medicinal que están dentro del nivel de habilidad de aquellos en la técnica. La preparación de varios tipos de formulaciones farmacéuticas son descritas, por ejemplo, en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20- edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2000) y Ansel y colaboradores, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 6- Edición. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995) . En los siguientes ejemplos, se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algún error experimental y desviaciones, por supuesto, deben ser permitidos. A menos de que sea indicado de otra manera, las partes son partes en peso (p/p) , la temperatura es grados centígrados (°C) y la presión está en o casi la atmosférica. Todos los componentes se obtuvieron comercialmente a menos de que sean indicados de otra manera. A menos de que sea indicado de otra manera, todas las formulaciones descritas en la presente se realizaron con productos comercialmente disponibles . EJEMPLO 1 FORMULACIÓN PARA JARABE ORAL DE D-PENICÍLAMINA O POLVO SECO PARA RECONSTITUCIÓN Los intervalos e intervalos preferidos para la preparación del jarabe oral de d-penicilamina o polvo seco para reconstitución de la invención son expuestos en Tabla 1. TABLA 1 INGREDIENTE INTERVALO INTERVALO PREFERIDO d-penicilamina 0.1% a 20% 1% a 5% edulcorante artificial 0.01% a 2% 0.05% a 1% edulcorante natural 2% a 95% 50% a 95% sabor natural o 0.005% a 5% 0.05% a 3% artificial metilparabeno de sodio 0.01% a 0.6% 0.005% a 0.2% propilparabeno 0.001% a 0.6% 0.005% a 0.1% (sistema conservador) benzoato de sodio 0.01% a 1.0% 0.1% a 0.7% (conservador alternativo) EDTA 0.001% a 10% 0.05% a 5% (utilizado como un estabilizador) PEG o propilenglicol 1% a 30% 5% a 15.5% ' (utilizado como un cosolvente farmacéutico) HP C 0.01% a 10% 0,1% a 1% (utilizado como un dispersante ) USP de agua purificada q.s. q.s. EJEMPLO 2 PRUEBA DE OLOR DE LA FORMULACIÓN DE D-PENICILAMINA La estimulación olfatoria de la formulación farmacéutica de la invención con d-penicilamina como un agente activo se probó en 12 niños de 1 a 3 años de edad. Las formulaciones de d-penicilamina administradas a los infantes se exponen en la Tabla 2 e incluyen un placebo con nada de saborizante (Fórmula A), una formulación con saborizante ¦ de Baya Mezclado de OTTENS® (Fórmula B) y una formulación con saborizante de Uva de OTTENS® (Fórmula C) . Debido a que la formulación estuvo siendo probada solamente para el olor y no para la apetecibilidad, para incrementar la estabilidad de la formulación para la duración de la Prueba de Olor, no se-incluyó sacarosa en la formulación farmacéutica. TABLA 2
Niños de edad de 1 a 3 años, la edad más común para el envenenamiento por plomo, fueron los sujetos para el estudio; los niños fueron acompañados por sus padres. Los niños en el estudio no se expusieron a las formulaciones diferentes al olor de las formulaciones y determinar su gusto/disgusto para el olor de la formulación. Puesto que los niños a tal edad joven son generalmente incapaces para articular preferencias entre estímulos olfatorios, los padres fueron instruidos para actuar como interpretes para la respuesta del niño. El orden de la formulación se preestableció como A/B, A/C, B/A, B/C, C/A o C/B. Los padres se preguntaron tener el niño oliendo dos de las formulaciones seguido por sus interpretaciones cualitativas de la respuesta de sus niños y su evaluación de cual aroma el niño prefirió. Las formulaciones se alinearon en ordeh de preferencia. Los resultados del estudio encontraron que la Formulación B, que contuvo el saborizante de Uva, fue más preferida de las tres formulaciones. EJEMPLO 3 EVALUACIÓN DE ESTABILIDAD DE POLVO DE D-PENICILAMINA PARA LA RECONSTITUCIÓN Dos formulaciones de d-penicilamina se prepararon para determinar si un sistema conservador podría tener un efecto sobre tanto la estabilidad de polvo como la estabilidad de solución reconstituida de la formulación farmacéutica. Las formulaciones se exponen en la Tabla 3. TABLA 3 INGREDIENTE FÓRMULA 1 FÓRMULA 2 d-penicilamina 10.78% 10.78% sacarina de sodio 0.86% 0.86% sorbitol 86.22% 86.44% Sabor de Uva de OTTES® 0.30% 0.30% metilparabeno de sodio 0.67% 0.00% propilparabeno 0.07% 0.00% benzoato de sodio 0.00% 0.52% EDTA de hidrato de 0.22%> ' 0.22% disodio ácido cítrico 0.89% 0.89% . Total 100.00% 100.00% Para reconstituir el polvo, 23.2 g de polvo se disolvieron q.s. en agua desionizada para obtener una solución que contiene 25 mg/mL de d-penicilamina . Las tres soluciones obtenidas de las formulaciones en la Tabla 3 se colocaron en un refrigerador y las muestras se retiraron y se evaluaron después de 7 días, 14 días, 21 días y 28 días para la presencia de disulfuro de d-penicilamina. Como no hubo datos previos utilizando benzoato de sodio, dos contenedores se probaron para la Fórmula 2. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 4. TABLA 4 % DE DISULFURO DE D-PENICILAMINA TIEMPO FÓRMULA 1 FÓRMULA 2 FÓRMULA 2 (CONT. 1) (CONT. 2) 0-Tiempo 0.23 0.13 0.14 7-días 1.68 1.12 0.49 14-días 2.06 2.30 1.35 21-dias 3.66 4.05 1.03 28-días 4.73 6.54 1.92 discrepancia entre el Contenedor Contenedor 2 de la Fórmula 2 fue obvia. En la consideración de la causa para el incremento en disulfuro de d-penicilamina del Contenedor 1 contra el Contenedor 2 de la Fórmula 2, se planteó como teoría que quizás fue posible que el Contenedor 1 tuvo más EDTA que el Contenedor 2; esta teoría se probó como se expone en el Ejemplo 4. EJEMPLO 4 EFECTO DE LOS NIVELES DE EDTA SOBRE LA ESTABILIDAD DE LA
FORMULACIÓN Para determinar si los niveles de EDTA pueden tener un impacto sobre la estabilidad de d-penicilamina en solución, tres formulaciones que contienen d-penicilamina se prepararon con cantidades incrementadas de EDTA; las tres formulaciones se exponen en la Tabla 5. TABLA 5 INGREDIENTE FÓRMULA A FÓRMULA B FÓRMULA C d-penicilamina 2.5109 g 2.4977 g 2.4978 sacarina de sodio 0.2007 g 0.2002 g ' 0.2001 g Sorbitol 20.0412 g 20.0562 20.0522
Sabor de Uva de OTTENS® 0.0705 g 0.0710 g 0.0703 g benzoato de sodio 0.1239 g 0.1214 g 0.1222 g
EDTA de dihidrato de 0.0503 g 0.1005 g 0.1539 g disodio ácido cítrico 0.2070 g 0.2065 g 0.2066 g agua desionizada q. s . a 100 mL q. s . a 100 mL q . s . a 100 mL
Las tres soluciones obtenidas, de las formulaciones en la Tabla 5 se colocaron en un refrigerador y las muestras se retiraron y se evaluaron en los 0 días, 7 días, 18 días y 33 días para la presencia de disulfuro de d-penicilamina. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 6. TABLA 6
Como se muestra en la Tabla 6, la Fórmula C, que tuvo la cantidad más alta de EDTA, mostró el porcentaje más bajo de disulfuro de d-penicilamina en todos los puntos de tiempo mayores que el 0-tiempo. Los resultados de la Tabla 6 claramente demuestran que los niveles incrementados de EDTA ayudan a proteger contra la formación del producto de degradación de disulfuro de d-penicilamina en las formulaciones farmacéuticas de d-penicilamina.