JPH0380152B2 - - Google Patents

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JPH0380152B2
JPH0380152B2 JP59091426A JP9142684A JPH0380152B2 JP H0380152 B2 JPH0380152 B2 JP H0380152B2 JP 59091426 A JP59091426 A JP 59091426A JP 9142684 A JP9142684 A JP 9142684A JP H0380152 B2 JPH0380152 B2 JP H0380152B2
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JPS60237060A (ja
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Shiro Ikegami
Yasuhiro Torisawa
Shinji Sakata
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Yamasa Shoyu KK
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Yamasa Shoyu KK
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Publication date
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なプロスタグランジン（以下、
「PG」と表記する。）D2誘導体、すなわち、11−
デオキシ−11−メチレンPGD2誘導体（以下、
「11−メチレンPGD2」と略称するときがある。）、
およびその製造法に関するものである。
PGD2は、プライマリーPG（Primary PG）の
一つとして知られ、種々の生理活性を有してい
る。たとえば、血小板凝集抑制作用（プロスタグ
ランジンズ（Prostaglandins）、第９巻、109頁
（1975）、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、第26巻、790−799頁
（1983））、血圧降下作用（J.Med.Chem.、第26巻、
790−799頁（1983））、抗腫瘍作用（プロシーデイ
ングス・オブ・ザ・ナシヨナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシイズ・オブ・ジ・ユナイテツド・
ステイツ・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.
Sci.USA）、第76巻、1765頁（1979）、ネイチユア
（Nature）282巻、76頁（1979）、バイオケミカ
ル・アンド・バイオフイジイカル・リサーチ・コ
ミユニケーシヨンズ（Biochem.Biophys.Res.
Comm）、第105巻、956頁（1982））をはじめ、ヒ
ト脳の視床下部や視床には多量に存在し（神経化
学、第21巻、216頁（1982））、体温制御（Proc.
Natl.Acad.Sci.USA，第79巻、6093頁（1982））、
睡眠（ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J.Biol.Chem.）、第203巻、967頁
（1953））に対する作用も知られている。しかしな
がら、PGD2は、このようなすぐれた生理活性を
有しながらも、不安定な物性を有するために、そ
のもの自体を医薬として実用化することはできな
かつた。PGD2のアナローグについての合成例も
報告されているが、不安定性を克服したものは得
られていない。
本発明は、PGD2のすぐれた生理活性を有し、
なおかつすぐれた安定性を兼備する新規なPGD2
誘導体を提供する目的のもとに完成されたもので
ある。すなわち、本発明は、一般式〔〕 で表わされる11−メチレンPGD2に関するもので
ある。また、本発明は、第二には、一般式〔〕 〔式中、R1は、保護基、R2は、水素、低級ア
ルキル基または保護基を示す。〕で表わされる
PGD2誘導体に、ルイス酸および遷移金属の存在
下、ジハロゲノメタンを反応させて11位カルボニ
ル基をメチレン化し、次いでこれを脱保護して前
記一般式〔〕の11−メチレンPGD2を合成する
ことを特徴とする11−メチレンPGD2の製造法に
関するものである。
本発明化合物である11−メチレンPGD2は、血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、抗腫瘍作用、
胃酸分泌抑制作用などの生理活性を有し、医薬と
しての用途が期待されるものである。また、本発
明の安定化PGD2誘導体は、PGD2の作用メカニ
ズムを解明する生化学的研究において有用であ
り、さらにPGD2に対する抗体を作成するための
人工抗原としても利用価値がある。
本発明PGD2誘導体は、前記一般式〔〕で表
わされるPGD2誘導体よりメチレン化反応工程、
次いで脱保護工程を経て合成することができる。
前記一般式〔〕のPGD2誘導体は、公知の方
法により調製することができる。たとえば、コ
ーリー・ラクトン（Corey lactone）を出発原料
とする方法（ザ・ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）第38巻、2115
頁（1973）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、第26巻、2235頁
（1974）など参照）、ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタノンを出発原料とする方法（ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ・パーキン・ト
ランザクシヨン（J.C.S.Perkin）2055頁
（1981）、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イアテイ・ケミカル・コミユニケーシヨン（J.C.
S.Chem.Comm.）、681頁（1979）など参照）、
PGF2αを出発原料とする方法（Prostaglandins，
第９巻、109頁（1975）参照）などが知られてお
り、その調製法の詳細は各文献の記載を参照し、
必要に応じて適宜に修飾すればよい。
一般式〔〕中のR1は、保護基を示し、保護
基の具体例としては、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルなどの環状エーテル型保護
基、エトキシエチル、メトキシメチルなどのアル
コキシアルキル保護基、テトラヒドロチオーフラ
ニル、テトラヒドロチオ−ピラニルなどの環状チ
オエーテル型保護基、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル、トリベンジルシリルなど
のシリル保護基などが例示される。一般式〔〕
中のR2は、水素、低級アルキル基または保護基
を示す。低級アルキル基としては炭素数１〜４の
アルキル、特にメチル、エチルが例示される。保
護基としては、たとえトリメチルシリル、トリエ
チルシリルなどのシリル保護基が例示れる。
メチレン化反応工程は、ルイス酸および遷移金
属の存在下に、ジハロゲノメタンを反応試薬とし
て作用させることにより行われる。
メチレン化反応としては、一般にウイテイツヒ
反応による方法、フエニルチオメチルカルビニル
エステルの還元的脱離反応による方法、β−ヒド
ロキシスルホキシイミンの還元的脱離反応による
方法などが知られているが、PGD2は、β−ケ
トール骨格を有しているので塩基および酸で容易
に脱水し、９，11位が不飽和となる、12位のプ
ロトンはカルボニルのα位とアリル位であり、塩
基性において容易にエノール化し、異性化するこ
となどの理由により、これらの方法を応用するこ
とはできない。
本発明のメチレン化反応工程で触媒として使用
されるルイス酸および遷移金属には、特に、触媒
機能を本発明化合物の合成反応に好適に発揮する
ものである限り、限定されるものではない。ルイ
ス酸の具体例としては、四塩化チタン、四塩化ス
ズ、三塩化アルミニウム、フツ化ホウ素、トリメ
チルアルミニウムなど、遷移金属の具体例として
は、亜鉛、ニツケル、鉄、白金、鉛、水銀などが
挙げられる。反応試薬のジハロゲノメタンとして
は、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ジクロロ
メタンが例示れる。
好適な、遷移金属−ジハロゲノメタン−ルイス
酸の組み合せ例として、たとえ亜鉛−ジブロモメ
タン−四塩化チタン（Zn−CH2Br2−TiCl4）が
挙げられる。この場合には、反応に先立つて、メ
チレン化試薬を調製して、これを反応に供すれば
よい。たとえば、テトラヒドロフランとジブロモ
メタンの混液に亜鉛粉末を懸濁し、−40℃に冷却
しながら、四塩化チタンを徐々に加え、５℃で３
日間撹拌し、得られる暗灰色スラリーを試薬とし
て用いることができる。
反応は、適当な溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルなどの不活性有機溶媒な
どを用いて、通常０℃〜室温条件下で１〜数十時
間行えばよい。
第２工程の脱保護反応は、R1およびR2の保護
基の種類に応じて、常法から適宜に反応条件を選
択して行う。たとえば、R1の水酸基の保護基が、
テトヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリエ
チルシリルなどの場合、テトラヒドロフラン−氷
水中でギ酸、酢酸を使用して反応を行えよい。
R1が、シリル保護基の場合は、アセトニトリル、
ニトロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンな
どの溶媒中で、フツ化水素−水、テトラｎ−ブチ
ルアンモニウムフロライド−水などのフツ素イオ
ンで脱シリル化を行う。R2のカルボン酸の保護
基においては、R2が低級アルキル基の場合は、
通常のエステルの加水分解が適用されうるが、た
とえば、水酸化リチウム／メタノール、水酸化リ
チウム／テトラヒドロフラン−水などの緩和な条
件でのアルカリ加水分解が好ましい。R2が、シ
リル保護基の場合は、ギ酸などの弱酸か、フツ素
イオンで脱保護すれよい。
本発明化合物の単離精製は、常法を応して行え
ばよく、たとえば溶媒抽出、吸着クロマトグラフ
イーなどの方法が採用されうる。
次に、本発明化合物の合成例を示す実施例およ
びその原料化合物の調製例を示す参考例を挙げて
本発明の実施態様の一例を示す。なお、参考例お
よび実施例のフローチヤートは次のとおりであ
る。
PhCO＝ベンゾイル THP＝テトラヒドロピラニル ButPh2Si＝ｔ−ブチルジフエニルシリル Me＝メチル 参考例 ラクトン（１）280mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド1.5mlに溶解させ、これに撹拌下、室温
でイミダゾール120mg、ｔ−ブチルジフエニルシ
リルクロリド270mgを加え、一夜撹拌を続けた。
反応液をエーテル20mlで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液５mlに加えて反応を停止した。さら
にエーテルを加えて50mlにし、水層を分取後、エ
ーテル層を飽和食塩水（10ml×２）にて十分に洗
浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、エーテルを留去して淡黄色油状物が得られ
た。これを無水メタノール2.5mlに溶解させ、こ
の溶液に室温で撹拌下無水炭酸カリウム200mgを
加え、３時間撹拌した。反応液を氷浴にて冷却し
た後、10％塩酸２mlを加えて反応を停止した。反
応混合物をエーテルにて抽出し、エーテル層を飽
和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
した。エーテルを留去し、残渣をジクロロメタン
２mlに溶解させ、室温撹拌下にジヒドロピラン
0.1mlを加え、次いで触媒量の無水トシル酸を加
えた。反応終了後、反応液をエーテルで希釈し、
次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室
温で数分間撹拌を続けた。エーテルより抽出を行
い、エーテル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。エーテルを留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）
にて分離精製してラクトン（２）250mg（収率
56.7％）が無色油状物として得られた。
ラクトン（２）200mgをトルエン２mlに溶解さ
せ、これに−78℃で水素化ジイソブチルアルミニ
ウムヘキサン溶液（1.75M、１ml）をシリンジに
て滴下した。反応混合物を同温で約１時間撹拌
後、メタノール0.1mlを加えて反応を停止した。
反応液をエーテル／飽和塩化アンモニウム水溶液
にて希釈し、エーテルより抽出を行つた。エーテ
ル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾した。エーテルを減圧下留去してラクトー
ル（３）の粗製物を無色油状物として得た。
乾燥した（４−カルボキシブチル）トリフエニ
ルホスホニウムブロミド600mgをベンゼン４mlに
溶解させ、これに室温でカリウムｔ−ブトキシド
300mgを加え、ヘキサメチレンホスホリツクトリ
アミド１mlを加え、同温で約30分撹拌し、赤色の
イリドを生成させた。このイリド溶液にラクトー
ル（３）のベンゼン３ml溶液をシリンジで加え、
室温で１時間撹拌した後、酢酸を加え、反応液を
飽和食塩水／エーテルで希釈し、次いでエーテル
にて抽出を行なつた。エーテル抽出層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エー
テルを留去し、得られた粗製カルボン酸をエーテ
ル中過剰のジアゾメタンで処理し、粗製のエステ
ル（４）200mgを得た。
エステル（４）200mgをジメチルホルムアミド
１mlに溶解させ、これに室温撹拌下、イミダゾー
ル130mg、ｔ−ブチルジフエニルシリルクロリド
0.25mlを加え、同温にて一夜撹拌を続けた。この
反応液をエーテルで希釈後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて反応を停止させた。エーテルに
て抽出を行い、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて分離
精製し、エステル（５）220mg（ラクトン(2)から
の収率70％を淡黄色油状物として得た。
エステル（５）220mgを酢酸−水−テトラヒド
ロフラン溶液３ml中に溶解させ、約70℃で２時間
加熱を続けた。反応液を室温に冷却後、エーテル
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、室温
でしばらく撹拌を続けた。混合物をエーテルより
抽出し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウムお
よび飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。エーテルを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：４）にて分離精製し、目的とするア
ルコール（６）を得た。
アルコール(6)のメチルエステル部を常法（水酸
化カリウム／メタノール／水，室温）に従つて加
水分解して得られた９，15−ジ（ｔ−ブチルジフ
エニルシリル）PGF2a73.4mgのエーテル0.2ml溶液
に、重クロム酸ナトリウム25mgを希硫酸（濃硫酸
19μl＋水125μl）に溶解させて調製したクロム酸
液を撹拌下２時間で加えた。反応液にエーテルを
加えて希釈後、飽和食塩水を加えて10分間撹拌
し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテルを留去し、残渣を分
取用液体クロマトグラフイー（クロロホルム：酢
酸エチル＝５：１）にて精製し、９，15−ジ（ｔ
−ブチルジフエニルシリル）PGD2（７）52mg
（収率71％）を無色油状物として得た。
νneat nax（cm-1）：1740，1705 1H−核磁気共嗚スペクトル，δ（CDCl3）
ppm 5.58（dd，1H，Ｊ＝７＆16） 5.35（ｍ，2H） 5.21（dd，1H，Ｊ＝７＆16） 4.45（ｍ，1H） 4.21（dd，Ｊ＝７＆８） 質量分析スペクトル：ｍ／ｅ（EI） 828（M+），771（M+−５） 実施例 ９，15−ジ（ｔ−ブチルジフエニルシリル）
PGD2（７）25mgを乾ジクロロメタンに１mlに溶
解させた。
亜鉛粉末5.75ｇをジブロモメタン2.02mlとテト
ラヒドロフラン50mlに−40℃で懸濁させ、これに
四塩化チタン2.3mlを10分間かけて滴下した。混
合物を５℃まで加温し、３日間撹拌して暗灰色ス
ラリー状のZn−CH2Br2−TiCl4試薬を調製した。
Zn−CH2Br2−TiCl4試薬1.5mlを、前記PGD2
ジクロロメタン溶液に徐々に加え、室温で４時間
撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム：水
（２：１）とエーテルの混合液中に注ぎ、液が透
明になるでまで振盪した。エーテル層を分取し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去して
粗生成物20mgを黄色油状物として得た。
これを乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶解さ
せ、室温撹拌下にテトラｎ−ブチルアンモニウム
フロライドの1Mテトラヒドロフラン２ml溶液
（５％水含有）を加え、同温にて５時間撹拌を続
けた。反応液をエーテル10mlおよび飽和塩化アン
モニウム水溶液５mlにて希釈後、エーテル抽出を
行い、粗製の目的化合物を得た。これをシリカゲ
ル分取用薄層クロマトグラフイー（エーテル）に
て精製し、11−デオキシ−11−メチレンPGD2を
淡黄色油状物として得た。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 nax（cm-1）：3450，1705 質量分析スペクトル：ｍ／ｅ（EI） 315（M+−2H2O＋１） 297（M+−3H2O＋１） 279（M+−C5H11）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 で表わされる11−デオキシ−11−メチレンプロス
    タグランジンD2誘導体。 ２ 一般式〔〕 〔式中、R1は、保護基、R2は、水素、低級ア
    ルキル基または保護基を示す。〕で表わされるプ
    ロスタグランジンD2誘導体に、ルイス酸および
    遷移金属の存在下、ジハロゲノメタンを反応させ
    て11位カルボニル基をメチレン化し、次いでこれ
    を脱保護して一般式〔〕 で表わされる11−デオキシ−11−メチレンプロス
    タグランジンD2誘導体を合成することを特徴と
    する11−デオキシ−11−メチレンプロスタグラン
    ジンD2誘導体の製造法。
JP59091426A 1984-05-08 1984-05-08 １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 Granted JPS60237060A (ja)

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