JPS5936657A - ６−ニトロプロスタグランジンｅ↓１類その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−ニトロプロスタグランジンＥ１類そ
の製造法およびそれを有効成分とする薬剤に関する。

天然プロスタグランジン類は生物学的および薬理学的に
高度な活性を持つ局所ホルモンとして知られており、そ
れ故にそれらの誘導体に関　５− する研究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンＥ、は強い血小板
凝集抑制作用、血管拡張作用尋を有し、臨床への応用が
期待されている。

近年、プロスタグランジンＥ、の誘導体と考えられる６
−オキソプロスタグランジンＥ、が生体内で７ラキドン
酸代謝物の一つとして発見され、その特異な生理活性が
注目を集めるようになった。この観点から各種の６−オ
キソプロスタグランジンＥＩ　ＩＩ！導体、６−ヒトロ
キシプロスタグラン：ンンＥ、誘導体の研究も種々性な
われている。

本発明者はプロスタグランジンＥ、０６位に官能基を導
入することをめざし鋭意研究した結果、６位にニド−基
が導入されたプロスタグランジンＥ、誘導体の合成に成
功し、本発明に到達したものである。しかも得られた化
合物は血小板凝集阻止作用を示し、それ故に抗狭心症、
血管拡張、降血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化。

悪性腫瘍の転移抑制などの血管作動をコント１−ルする
薬剤として用いることができる誘導体　６　− であり、本発明は更に上記新規な６−ニトロプロスタグ
ランジンＥ、類を製造する方法を提供することにある。

すなわち、本発明は、下記式ＣＩ） Ｒ２０Ｒｓ で表わされる化合物およびその立体異性体あるいはそれ
ら任意の割合の混合物である６−ニトロプロ７、タダラ
ンジンＥ１類その製造法およびそれを有効成分とする薬
剤である。

上記式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１゜のアル
キル基、５〜６員の脂環式基、フェニル基、または薬学
的に許容し５る陽イオンを表わす。Ｃ７〜ＣＩＯのアル
キル基としてはメチル基、エチル基。

プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、デ
シル基などをあげることができるが、メチル基、エチル
基が好ましい。５〜６員の脂環式基としてはシクロペン
チル基、シクロヘキシル基があげられ、薬学的に許容し
うる陽イオンとしてはナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属イオンやカルシウム、アンモニウム、エタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、モルホリンなどがあげ
られるが、ナトリウムイオンが好ましい。Ｒ＋としては
水素原子、メチル基、ナトリウムイオンが特に好ましい
。

Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なり、水素原子。

）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ，）炭化水素−シリル基、または
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を
表わす。トリ（Ｃ，〜Ｃ，）炭化水素−シリル基として
は、例えば、トリメチルシリル基ｔトリエチルシリル基
、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニル
シリル基などがあげられるがＬ−ブチルジメチルシリル
基が特に好ましい。水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基としては、例えば、メトキシメチル基
、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル
基、２−−１−トキシー２−プロピル基、（２−メトキ
シエトキシ）メチル基。

ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基または６ロージメチルー
３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ（３，１，０：）ヘ
キス−４−イル基をあげることができるが、２−テトラ
ヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
、水酸基の保護基であると理解されるべきである。これ
らの保護基は弱酸性から中性の県外下で容易に除去され
て、薬剤として有　９　− 用な、最終生成物である遊離の水酸基とすることができ
る。Ｒ１，ＢＳとしては水素原子が特に好ましい。

Ｒ４はＣ４〜ＣＡの酸素原子を含んでいてもよい直鎖状
もしくは分岐状アルキル基、５〜６員の脂環式基、また
は５〜６員の脂環式基が置換した（　Ｃ，〜Ｃｔ　）ア
ルキル基を表わす。Ｃ１〜Ｃ８の酸素原子を含んでいて
もよい直鎖状６ち一尤−”テ丁「；−鼓状アルキル基と
しては、例えば、２−エ）　キツｚチル基、ペンチル基
、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基等、好ましくはペンチル基、
ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基等
をあげることがでとる。５〜６員の脂環式基としてはシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基。

５〜６員の脂環式基が置換した（　Ｃ，〜Ｃｔ）アルキ
ル基としてはシクロペンチルメチル基、シクロヘキシル
メチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シ
クロヘキシルエチ１０− ル基等をあげることができる。Ｒ４としては２−エトキ
シエチル基、ヘンチル基、ヘキシル基。

２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシルメチル基力％　Ｋ好ましい。

また天然のプロスタグランジンＥ、は前記式■で示した
立体配置を有しているため特に有用な誘導体であるが、
本発明ではその立体異性体あるいはそれら任意の割合の
混合物をも含むものである。かかる立体異性体は後述の
製造法を考慮に入れると次の３種類が主たるものとして
あげられる。すなわち、下記式ＣＩ）’、　　ＣＩ）二
ントおよび〔Ｉ〕′エンドである。

本発明により提供される上記式［１）で表わされる６−
ニトロプロスタグランジンＥ、類としては下記に示した
化合物を具体例としてあげることができる。

０１）６−ニトｐプロスタグランジンＥ。

０２）６−ニトロ−１８−オキサプロスタグランジンＥ
。

０３）２０−メチル−６−ニトロプロスタグランジンＥ
。

０４）　　１７．２０−ジメチル−６−二トロプロスタ
グランジンＥ。

０５）　　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロヘキシル−６−二トロフロスタグランジ
ンも ０６）　　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロペンチル−６−ニトロプロスタグランジ
ンＥ１ ０７）　　１７．１８，１９．２０−テトラノ／１＝−
１６−シクロヘキシル−６−二トロプロスタグランジン
Ｅ１ ０８）　　０１）〜０７）の化合物の１５−エピマー類 ０９）　　ＩＪ３）〜０８）の化合物のエナンチオマー
類 １０）　　Ｏｆ）〜ｏ９）　’）　化合物のメチルエス
テル類 １１）　　０１）〜ｏ９）の化合物のエチルエステル類 １２）　　０１）〜０９）の化合物のナトリウム塩類１
３）０１）〜１１）の化合物の水酸基（１１位ト１５　
位）　ｂ”−ｔ−ブチルジメチルシリル基および／また
は２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類 などをあげることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

１３一 本発明の６−二トロプロスタグランジンＥ１類は下記式
（ＩＩ） Ｒ２１ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
記式（ＩＩＩ） ＬｉＣｕ９ＹＲ４）Ｙ・・・・・・〔■〕Ｒａｌ で表わされる有機鋼リチウム化合物またはソノ１４− 鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、非プ
ロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、次いで、下
記式〔１ｖ〕 ＮＯ７ で表わされるニトロオレフィン類と反応せしめ、必要に
応じて脱保護および／または加水分解および／または塩
生成反応に付すことにより下記式（Ｉ） Ｒ２６Ｒａ 〔式中、Ｒ１、Ｒ１、ＲＡ　、　）ｊ４は前記定義に同
じである。〕で表わされる化合物およびその立体異性体
あるいはそれら任意の割合の混合物である６−ニトロプ
ロスタグランジンＥ、類を製造することができる。

本発明の出発原料である上記式（ＩＩ）で表わされる４
−置換−２−シクロベンテノン類は既知物質であり、容
易に入手可能である。本発明の製造法は立体特異的に進
行する反応を用いているために上記式（ＩＩ）で表わさ
れる立体配置を持つ出発原料からは前記式ＣＩ）および
／または前記式〔Ｉ〕′の化合物が、また上記式（ｎ）
とは逆の立体配置を持つ出発原料からは前記式〔Ｉ〕エ
ンドおよび／または〔Ｉ〕′エンドの化合物が得られ、
任意の割合の光学的混合物から出発すると相幽する割合
の混合物が得られる。上記式〔■〕においてＲ”ｌは）
　リ（Ｃ＋〜Ｃ，）炭化水素−シリル基または水酸基の
酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基を表わし、
Ｒ”であげたと同様のものが好ましいものとしてあげら
れるが、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒド
ロピラニル基が特に好ましい。

本発明方法において、もう一方の原料化合物である上記
式（ｍ）で表わされる有機銅リチウム化合物またはその
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物は、それ
自身公知の方法〔例えばＧ、Ｈ，Ｐｏ５ｎｅｒ＋Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ、ｖｏｌ、　１９　。

ｓ　（１９７２）などを参照〕あるいは本発明者らが別
途提案した方法により容易に得られる。

すなわち、対応する有機リチウム化合物と第１銅塩とを
反応させる方法であり、本方法ではさらに有機銅リチウ
ム化合物として、前記式〔１■〕で表わされる化合物を
、三価のリン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン
（例えば、トリエチルホスフィン、）！Ｊ−ｎ−ブチル
ホスフィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば
、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、
トリイソプロピルホスファイト、トリーｎ−ブチルホス
ファイトなど）、あるいはへキサメチルホスホラストリ
アミドなどとの錯体として用いてもよい。

本発明方法は前記式（ｎ）で示される４−置換−２−シ
クロベンテノン類を前記式（ｍ）で示される有機銅リチ
ウム化合物と非プロトン性不活性有機媒体の存在下に反
応せしめることにより行なわれる。

１７− 該４−ｆｆｌ換−２−シクロベンテノン類と該有機銅リ
チウム化合物とは化学量論的には等モル反応を行なうが
、通常、４−を換−２−シクロベンテノン類１モルに対
し０．５〜２．０モル倍、特に好ましくは１．５モル倍
の有機銅リチウム化合物を用いて行なわれる。

反応温度は一り２０℃〜θ℃、特に好ましくは一り０℃
〜−３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反
応温度により異なるが通常−７８℃〜−２０℃にて約１
時間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機媒体が用いられる。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽和炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類
、ジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ１８− エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如き
エーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホリックトリ
アミド（ＨＭＰ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、
ジメチルスルホキシド。

スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プ
ロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かかる非プ
ロトン性不活性有機媒体としては、有機銅リチウム化合
物を製造するに用いられた不活性媒体を、そのまま用い
ることもできる。すなわち、この場合有機鉤リチウム化
合物を製造した反応系内に該４−ｆｉｔ換−２−シクロ
ベンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機
媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量があ
れば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好ましくは
２〜３０倍容量が用いられる。

本発明方法において、これまでの操作によって該４−置
換−２−シクロベンテノン類の３位の位置に該有機鋼リ
チウム化合物の有機基部分であるアルケニル基が付加し
、２位に陰イオンが生成したいわゆる共役付加エルレー
トの形になっていると想定されている。本発明方法では
この共役付加工ル−トに対して、前記式（ＩＶ）で表わ
されるニトロオレフィン類と反応せしめることにより達
成される。

Ｒ”はＣ３〜Ｃ５゜のアルキル基、５〜６員の脂環式基
またはフェニル基を表わし、それぞれＲ１に例示したも
のと同様の基が具体例としズあげられるが、メチル基、
エチル基が特に好ましい。

該ニトロオンフィン類は一般的なニドジオ２フ４フ合成
法に準じて行なわれ、比較的容易に入手しうる化合物で
あり、例えば吉越ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
＋９８．４６７９（１９７６）およびその引用文献が参
考とされ、その工程を図示すると次のとおりである。

反応は有機銅リチウム化合物を４−置換−２−シクロベ
ンテノン類に共役付加した反応系内に、前記の非プロト
ン性有機媒体によって希釈されていてもよい前記式〔■
〕で表わされるニトロオレフィン類を添加せしめること
により実施される。

咳ニトロオレフィン類は共役付加により生成したエルレ
ートと化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、最
初に用いた４−置換−２−シクロベンテノン類１モルに
対して０．５〜２．０モル倍、特に好ましくは０．８〜
１．２モル倍量を２１− 用いて行なわれる。

反応温度は一り２０℃〜θ℃、好ましくは一り０℃〜−
３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温
度により異なるが、通常−７８℃〜−４０℃にて約１時
間反応せしめれば十分であり、反応の終点は薄層クロマ
トグラフィー等で追跡し決定するのが効率的である。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフ
ィーあるいはこれらの組み合わせにより行なわれる。

かくして、上記式ＣＩ）で表わされる化合物のうち、そ
の水酸基が保護され、かつその１位のカルボン酸のエス
テル体が得られる。次いで必要に応じその水酸基の保護
基を通常の方法によって遊離の水酸基とし、および／ま
たは、そのエステル体を通常に用いられる方法により加
水分解および／または環生成することによって、本発明
の６−二）ｐプロスタグランジンＥ、類が製造される。

２２− その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、保護基が
水酸基の酸紮原子と共に７セタ一ル結合を形成する基の
場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、その
ピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例
えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニト
リル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。

反応は通常−７８℃〜＋１００℃の温度範囲で１０分〜
３日間程度行なわれる。

また、保護基が）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ，）炭化水素シリ
ル基の場合には、例えば酢酸、フッ化水素酸、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド
等を触媒とし、上記した如き反応溶媒中で同様の温度で
同様の時間実施される。

カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの場合には
例えばリパーゼ等の酵素を用い、上記した如き反応溶媒
中で一１０℃〜＋１００℃の温度範囲で１０分〜２４時
間程度行なわれるう本発明によれば、上記の如き保額基
の除去反応により生成せしめたカルボキシル基を有する
化合物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
、カルボン酸塩を与える。

塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等
量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム又はアンモニア、トリメチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中和反応せしめることにより行なわれる。

以上のような方法により製造される上記式ＣＩ）　（（
Ｉ）’、　　ＣＩ）エンドおよび〔Ｉ〕′エンドを含む
）で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ、類で
、Ｒａ、　Ｒａが水素原子である下記式〔■′〕Ｈ 〔式中、Ｒ１，Ｒ４は上記定義に同じ。〕で表わされる
化合物およびその立体異性体あるいはそれらの任意の割
合の混合物である６−ニトロプロスタグランジンＥ、類
は血小板凝集阻止作用を有し、それ故に抗狭心症、血管
拡張、降血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性
腫瘍の転移抑制などの血管作動を制御する薬剤として用
いることができる。

生理活性の１例を示すと、実施例３で得られた化合物で
ある６−ニトロプロスタグランジンＥ、メチルエステル
はウサギＰＲＰ　（血小板数ａ　ｏ　ｘ　１ｏ’／μｌ
）を用い、凝集剤としてＡＤＰ（２０μＭ）を用い評価
した結果、そのＩＣ，。は４．５〜０，５　ｐｉ／ｌ１
ｒｌであった。

これらの化合物は、上記目的のために、経口的にあるい
は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投与さ
れうるが、好適には経口投与または静脈内投与によるの
がよい。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とされ
る。固形製剤としては、錠剤、火剤。

散剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いては１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つ
の不活性な希釈剤、例えばよく用いられる重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシラ２５− ム、バレイショデンプン、シヨ糖、マンニトール、カル
ボキシメチルセルロースなトド混合すれる。製剤は常法
に従って行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グ
リセリンのような潤滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容される乳濁
剤、溶液剤、顕濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含
み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水ある
いは流動パラフィンを含む。

この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤。

芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。

また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。

２６− 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水性溶液剤
、懸濁剤、または乳濁剤である。非水性の溶液または懸
濁剤としては、例えばブ。

ピルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオリー
ブ油のような植物油、オンイン酸エチルのような注射し
うる有機エステルがある。このような製剤はまた、防腐
剤、湿潤剤、乳化剤。

分散剤、安定剤のような補助剤を含むことができる。こ
れらは、例えばバクテリア保留フィルターをとおすｒ過
、殺菌剤の配合、あるいは照射によって無菌化できる。

また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。

本発明の活性化合物である６−ニドロプロスタグラ／ジ
ンＥ、類の投与量は、１日、体重ｋｇあたりＱ、００１
〜２００■であり、０．０１〜５０■が好ましい。これ
らの投与量は、患者の病状。

体重１年令あるいは投与経路により左右される。

以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ （ト）−ｄｌ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ヨード−１−オクテン（４７８〜。

１．３　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（１０ｍ／）に２
，２Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１，２１
７！。

２．６　ｍｍｏｌ　）を−７８℃で加え、２時間攪拌し
た。

この溶液にヨウ化第１銅（２４ａ　ｍｇ、　　ｉ、３ｍ
ｍｏｌ）。

トリブチルホスフィン（５７８■＋　　２．９　ｍｍｏ
ｌ　）のエーテル溶液（ａｍ／）を加え、−７８℃で１
時間攪拌した。この溶液にｄｌ　−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロペンナノン（２１２ｍ９
．　１．０　ｍｍｏｌ　）のエーテル（６ｒｎｌ　）溶
液を加え、−７８℃で１５分、−４０’Ｃで１時間攪拌
した。−７８℃に冷却後、１−（４−メトキシカルボニ
ルブチル）−１−二トロエチレン（１Ｂ　７１９．　１
．０　ｍｍｏｌ　）のエーテル（ｓｍ／）溶液を加え１
５分攪拌し、−４０℃で１時間。

−２０℃で３０分攪拌した。エーテルを加え、アンモニ
ア性塩化アンモニウム水溶液、次イテ塩化アンモニウム
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
１．７４　、ｐの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−
１０：１）に付してｄｉ　−１１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）　−６−二）　＋：＋プロスタグ
ランジンＥ。

メチルエステルとそれらの１５−エピマーの混合物（２
３ｚｍｇ、　　ｏ、ａ　６２ｍｍｏｌ、　　３８　％　
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、、　　δ（ＩＮ”））；０．０６
（１２Ｈ，８）、０．８４〜０．８６（２１Ｈ）。

１．１〜２．６（２２Ｈ，ｍ）、３．６１　（３Ｈ，Ｉ
Ｉ）。

３．８〜４．３　（２Ｉ（、ｍ）、　　４．５〜５．２
　（ＩＨ，ｍ）。

ｓ、３５〜５．５５（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜、ｃｍ”）； １７４０、１５５５．１４６０．１４４０．１３６０゜
１２５５、ｊ１６０，１１００，１００５，９７０゜８
７５、８６０．８４０．８１０．７７５゜Ｍａｓｓ　（
２０ｅＶ　；　’ｍ／’ｅ　＋　　’ｌ’　）　ｐ６２
６（１，Ｍ−Ｍｅ）、６１０（４，Ｍ−ＯＭｅ）。

５８４（２９，Ｍ−’Ｂｕ）、５７０（３８）。

２９− ５５３（２３）、４９８（１７）、４９３（２０）。

４６４（２２）、４３８（２６）、４２１　（２Ｂ）。

４０５（２０）、３３０（４０）、２９９（３６）。

２７？（１００）、２４５（２０）、２１５（２０）。

１７５（２５）、７５（９４）。

実施例２ 実施例１と全く同様の方法により（ト）−３（Ｓ）　−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−１−オ
クテン（１，２ｔ　７７、　３．３ｍｍｏｌ　；（α〕
２１３０．６°）と４＠−ｔ−ブチルジメチルオキシ−
２−シｐｏベンテノン（６３６＃、　　３．Ｏｍｍｏｌ
　）とから１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−ニトロプロスタグランジンＥ、メチルエステ
ル（ａ　ｓ　ｓｑ、　　１．０２３ｍｍｏｌ、　ａ　４
１を得た。このもののＮＭＲ、Ｉ　Ｒ、Ｍａａｉは実施
例１で得られた化合物と一致した。

〔α）ｉｔ　　２２４°　（ＭｅＯＨ，Ｃ０，７１）３
０− 実施例３ 実施例２で得られた１　１．１５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−６−二）ロブロスタグランジンＥｌメ
チルエステル（４９４■、０．７７ｍｍｏｌ　）をアセ
トニトリル（ｔｏ＃＋７）に溶かし、４７％フッ化水素
酸１１Ｒ１を加えて室温で１．５時間攪拌した。炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２
９０〜の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で分離し６
−ニトロプロスタグランジンＥ、メチルエステル（２５
６ｑ、　　０．６２　ｍｍｏｌ、　　８１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ（＋’ｌ”）　）　；ｏ、ｓ
　７　（３Ｈ，ｍ）、　ｔ、ｏ　〜３．１　（２４Ｈ，
ｍ）。

３．５７　（３Ｈ，８）、　３．８〜４．２　（２Ｈ，
ｍ）。

４．５〜５．１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　５．３〜５．６　
（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ａｎ−”　）　； １７４０、１５　Ｂ　０．１４３５．１３６０．１２４
５゜１２００、　１　１６０．　１０　？　５．　１　
０１５．　９７６゜Ｍａｓｓ（ｚｏｅＶ；ｍ／ｅ、％）
ｐ ３９５（３，Ｍ−Ｈ，Ｏ）、３７７（３）。

３６４　（３）、　　ａ　４７　（ｓ　）＋　　３４２
　（９）。

３２４（２７）、３１５（１５）、２９９（１３）。

２９８（１２）、２７７（３Ｂ）、２４５（４０）。

２２７（２２）、２１７（４２）、１９９（２７）。

９９（Ｚｏｏ）、７１（３Ｂ）。

実施例４〜７ 実施例２および３と全く同様にして次の化合物を合成し
た。スペクトルはまとめて表示した。

化合物は１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー
１６−シクロベキジル−６−ニトロブロスタグランジン
Ｅ、メチルエステル（実施例４　）、１６．１７゜１８
．１９．２０−ペンタノルー１６−シクロベンチルー６
−二トロプｐスタグランジンＥ、メチルエステル（実施
例５）、１７（８）、２０−ジメチル−６−二トロプロ
スタグランジンＥ、メチルエステル（実施例６）、およ
び１７（８１，２０−ジメチル−６−ニトロプロスタグ
ランジンＥ１メチルエステル（実施例７）である。

３３− 実施例８ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　血小板凝集阻止作用被検薬のｉｎ
　ｖｉｔｒｏ血小板凝集阻害作用を兎を用いて検定した
。即ち体重２．５〜３．５ｋｇの日本在来白色雄性家兎
の耳静脈より３．８チクエン酸三アトリウム溶液１に対
して血液９０割合で採血し、１０００ｆｌＯ分遠心分離
後上層部をＰＲＰ　（富血小板血漿）として取り分けた
。下層部はさらに２８００ｒ％１０分間遠心分離し二層
に分かれる上層部をｐｐｐ　（乏血小板血漿）として取
り分けた。血小板数は６Ｘ１０”／μｌにＰＰＰで稀釈
調整した。調整後のＰＲＰ　２５０μノに被検薬２５μ
ｌを加えて３７℃で２分間ブレインキュベーションした
後Ａ　Ｄ　Ｐ　２０　μＭ（ｆｉｎａｌ　）を添加して
アクリボメーターで透過度の変化を記録した。なお、被
検薬物はエタノールにｌＯｔｒｇ　／　ｍｌとなるよう
に溶解した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）にて順次稀
釈して使用した。凝集阻害率は下記式にて求めた。

３５− ３４− ′ｒ６＝（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬添
加系の透過度 阻害率が５ｏ％を越す薬物の最低濃度をＩＣ，。

値として示した。

被検薬として実施例３の６−ニトロプロスタグランジン
Ｅ、メチルエステルを用いてＩＣ，、を求めたところ４
．５〜０，５１Ｊ／ｍｌであった。

実施例９（錠剤の製剤） １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００デ９乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２　８　０　ｍ９
ジヤガイモデンプン　　　　　　８０ダポリビニルヒロ
リドン　　　　　１１ｍ９ステアリン酸マグネシウム　
　　　５１ｎｇ５　７　６　　ｍｌ 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０１１メツシユのフルイな通し、４５
℃にて乾燥させ、か３６− つ再びｉｓ＠１のメツシュのフルイな通した。こ５して
得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に
圧縮した。

活性成分として、代表的に、実施例３および４の化合物
を用いた。

実施例１０（カプセル剤の製剤） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　　　　２００即 微晶セルロース　　　　　　１９５■ 無定形珪酸　　　　　　　　　　５　ｍ９４００１９ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。

活性成分として、代表的に実施例３および４の化合物を
用いた。

実施例１１（アンプル剤の製剤） １本のアンプル（５ｍ／容量）Ｋ次の組成を含有するア
ンプルを製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００■ポリエチレング
リコール６００　　　　　２０　０１＋ｌｐ蒸留水　　
　　　　　　　全量　ｓｏｄポリエチレングリコールお
よび活性成分を宜素下に水中に溶解させ、これを沸騰さ
せ、買素下に冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処
理した水を加えて与えられた容量にて、無菌状態下にｆ
過した。本製造は散光中にて行われる。

充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は１２１℃にて２
０分間行なった。

なお、上記活性成分としては、実施例３および４の化合
物を用いた。

実施例１２ 実施例３の化合物１０■をエタノール５ｄに溶かし、バ
クテリア保留フィルターをとおして殺菌し、１ｄ容量ア
ンプル当りｏ、１ｍｌずついれ、アンプルを封管する。

アンプルの内容物は適当な容量に希釈する。例えばｐＨ
８，６０トリス塩酸緩衝液でｌｄに希釈して注射投与用
とする。

３９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記式ＣＩ） ６Ｒ２温ａ （〜Ｃｔ）アルキル基を表わす。　　　　　　１で表わ
   される化合物およびその立体異性体あるいはそれら任意
   の割合の混合物である６−ニトロプロスタグランジンＥ
   、類。 λ　上記式（Ｉ）で表わされる化合物である特許請求の
   範囲第１項記載の６−二トロプロスタグランジンＥ、類
   。 ３　上記式ＣＩ）において、Ｈ＋が水素原子、メチル基
   、またはナトリウムイオンである特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の６−二トロプロスタグランジンＥ
   、類。 ４　上記式ＣＩ）において、Ｒ１およびＲ８が水素原子
   である特許請求の範囲第１項から第３項のイスれかの１
   項に記載の６−二トロプロスタグランジンＥ、類。 ５、　上官化式（Ｉ）においてＲ４がペンチル基、ヘキ
   シル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、２−
   エトキシエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
   基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基
   である特許請求の範囲第１項から第４項のいずれかの１
   項に記載の６−二トロプロスタグランジンＥ１類。 ６　下記式（ＩＩ） ６ｇ・ で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
   その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
   記式［Ｉ［１） ％式％ ］表わし、Ｒ４は前記定義に同じである。　　ｊで表わ
   される有機銅リチウム化合物またはその鏡像体、あるい
   はそれらの任意の割合の混合物と、非プロトン性有機溶
   媒中で共役付加反応せしめ、次いで、下記式（ＩＶ） ＮＯ２ で表わされるニトロオレフィン類と反応せし。 め、必要に応じて脱保饅および／または加水分解および
   ／または塩生成反応に付すことを特徴とする下記式ＣＩ
   ） で表わされる化合物およびその立体異性体あるいはそれ
   ら任意の割合の混合物である６−ニトロプロスタグラン
   ジンＥ１類の製造法。 ７゜　下記式〔■′〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ４は上記定義に同じ。〕で表わされる
   化合物およびその立体異性体あるいはそれらの任意の割
   合の混合物である６−二トロプロスタグランジンＥ１類
   を有効成分として、薬学的に許容される担体と共に含有
   する血管作動を制御するための薬剤。 ８　血小板凝集抑制のための特許請求の範囲第７項記載
   の薬剤。