ES2616023T3 - Procedimientos para la preparación de lubiprostona - Google Patents

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ES2616023T3 ES10858280.0T ES10858280T ES2616023T3 ES 2616023 T3 ES2616023 T3 ES 2616023T3 ES 10858280 T ES10858280 T ES 10858280T ES 2616023 T3 ES2616023 T3 ES 2616023T3
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Julian P. Henschke
Yuanlian Liu
Lizhen Xia
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Abstract

Un procedimiento para la síntesis de lubiprostona que comprende: a) acoplar la ciclopentenona I**Fórmula** con un compuesto de organocobre III para proporcionar un compuesto de fórmula IV,**Fórmula** b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con hidrógeno en presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de fórmula V,**Fórmula** c) oxidar el compuesto de fórmula V para proporcionar un compuesto de fórmula VI**Fórmula** , y d) convertir el compuesto de fórmula VI a la lubiprostona a través de 1) hidrólisis seguido de desililación usando condiciones ácidas o un reactivo de fluoruro o 2) desililación usando condiciones ácidas o un reactivo de fluoruro seguido de hidrólisis, en donde R1, R2, R3 y Si juntos forman un grupo protector de sililo, preferiblemente terc-butildimetilsililoxi, R13 no es nada, Li(CN), Li2(CN)Me, Li2(CN)2-tienil, Li(CH>=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCH3), Li2(CN)(CH>=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHOCH3), cada uno de n, m y o es 1 ó 2, y BnR14 es un grupo protector bencilo sustituido o no sustituido, y R14 es preferiblemente H, 4-metoxi, o 2,4- dimetoxi, en donde lubiprostona tiene la siguiente estructura química:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos para la preparacion de lubiprostona Antecedentes
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento de smtesis eficiente para la fabricacion de lubiprostona.
La lubiprostona, el acido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-8-oxo-2-oxabiciclo[4.3.0]non-7-
il]heptanoico, es el ingrediente farmaceutico activo (API; sustancia farmaceutica) en el producto farmaceutico Amitiza®, un agente gastrointestinal utilizado para el tratamiento del estrenimiento idiopatico cronico en adultos. Se comercializa por Sucampo Pharmaceuticals, Inc. y fue aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 31 de enero de 2006. Tambien fue aprobado por la FDA para tratar el smdrome del intestino irritable con estrenimiento (ISB-C) en mujeres adultas mayores de 18 anos el 29 de abril de 2008. Amitiza® tambien esta siendo probado clmicamente para otros trastornos gastrointestinales. La lubiprostona es un derivado de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1 biciclico (tambien conocido como el denominado derivado de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina). Las prostaglandinas poseen la estructura del acido prostanoico que es un acido graso C20 (Figura 1).
imagen1
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PG,
PG;
imagen3
13,
14-dihidro-15 -ceto-PGE
1
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Figura 1 - Nomenclatura de prostaglandina
La existencia de una cetona deficiente en electrones en C15, junto con un grupo hidroxilo convenientemente situado en el C11 da como resultado que la lubiprostona exista predominantemente en una forma biciclica que incluye un anillo hemicetal de 6 miembros. Esta forma existe en equilibrio con una forma monodclica (Esquema 1). En conjunto, estas dos formas se denominan los isomeros tautomeros. En la qmmica de los azucares, este tipo de equilibrio de las formas dclicas y adclicas se conoce como tautomerizacion de anillo de la cadena (R-CT).1 Mientras que en D20, la relacion de la forma bidclica a la forma monodclica es 6:1, en CDCh es 96:4.2 A pesar de esa tautomerizacion y del predominio de la forma hemicetal bidclica, la lubiprostona todavfa se conoce como un derivado de 15-ceto-prostaglandina E1. Segun el documento US2010056808A1 existen los dos polimorfos cristalinos de lubiprostona publicados como la forma bidclica en el estado solido.
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Esquema 1 - Formas "tautomeras de cadena de anillo" de lubiprostona
Tecnica relacionada
Una aproximacion temprana con una gran versatilidad para la smtesis de prostaglandinas y analogos fue inventada por E. J. Corey3 a finales de los 60 y esta es probablemente la estrategia mas utilizada por la industria. Hasta la fecha, ademas del proceso que se reivindica, es el unico metodo que se ha descrito para la smtesis de lubiprostona. Este enfoque se conoce como el "metodo de Corey". El aldehfdo de lactona de Corey (tambien conocido como, aldehfdo de Corey),4 que a su vez requiere de muchas etapas de smtesis, es central para enfoque Corey y contiene todos los tres centros estereoqmmicos PGE1 (tales como los requeridos en la lubiprostona) ya en el lugar, y las cadenas laterales w y a se anaden secuencialmente mediante las reacciones de Horner-Wadsworth-Emmons (o reaccion HWE) y de Wittig (Esquema 2). En el enfoque de Corey, el orden de adicion de las cadenas laterales ay w es intercambiable.
1Segun
http://en.wikipedia.org/wiki/Tautomer, la tautomerizacion de anillo de la cadena "se produce cuando el movimiento del proton se acompana de un cambio desde una estructura abierta a un anillo, tal como la cadena abierta y las formas de pirano de glucosa."
2Documento de Estados Unidos 7.355.064 B2.
3J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 5675-5676.
4Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 455-465.
imagen6
aldehidos
enmascarados
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Reaccion
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VaV'oh
pg'o
“Lactona de Corey” GP = grupo protector (Ac, Bz o 4-Ph-Bz)
I OH
cc
OPG^
PG10
imagen10
Esquema 2 - El "metodo de Corey" para la smtesis de prostaglandina
Tambien el documento WO2010082597A1 proporciona procedimientos para preparar lubiprostona y sus intermedios. Ademas, se proporcionan compuestos, incluyendo intermedios para preparar lubiprostona asf como composiciones que comprenden lubiprostona y otros compuestos, incluyendo intermedios para preparar lubiprostona y otros compuestos.
Sumario de la invencion
Tecnologfa de plataforma de prostaglandina de la presente invencion
La empresa de los inventores ha desarrollado previamente la smtesis total de travoprost y bimatoprost, analogos de prostaglandina. Estas rutas sinteticas y sus procesos se han publicado en las solicitudes de patentes
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US20090259058A1 y WO2009141718A2 en 2009. Las etapas finales en las smtesis de travoprost y bimatoprost se muestran en el Esquema 3 y pivotan alrededor de una reaccion clave de adicion de 1,4-conjugado Ademas (tambien conocida como la adicion de Michael) de un cuprato de orden superior, formado a partir del compuesto (2A) o (2B), con ciclopentenona (1) (un intermedio comun divergente) para dar el compuesto PGE2s (3A) o (3b). A ra^z de esto, los dos pGE2s se convirtieron en el compuesto PGF2as (4A) o (4B) por reduccion estereoselectiva C9 cetona. Esto fue seguido por doble desproteccion TBS (de C11-OTBS y C15-OTBS) para proporcionar travoprost o el analogo del ester isopropflico de bimatoprost, el compuesto (5). El ester isopropflico se convirtio en el bimatoprost por intercambio de ester a amida. Para lubiprostona, que es el objeto de la presente invencion, se ha utilizado una ruta sintetica diferente, ya que la estructura de API es significativamente diferente a la de bimatoprost y travoprost, sin embargo, el compuesto intermedio clave (1) todavfa se utiliza de manera similar en una adicion de 1,4-conjugado de un compuesto de cuprato. Por lo tanto, el intermedio divergente (1), del cual los inventores tienen un proceso de fabricacion todavfa se puede utilizar en la smtesis de lubiprostona.
imagen11
imagen12
L-selectrida
imagen13
A
X « O. Y ■ CF3 (4A) X = CH?> Y = H: (48)
X = 0. Y-CF,: TBAF.THF X = CH*. Y « H: aq. HF
EtNH ac MeOH. 90°C
imagen14
x
CU~
ho
X = O. Y - CF3: Trtvoprott (AP() X - CHj. Y - H (5)
Esquema 3 - Las etapas finales en la smtesis de travoprost y bimatoprost utilizando la tecnologfa de plataforma de prostaglandina de los inventores (documentos US20090259058A1 y WO2009141718A2).
Aplicacion de la tecnologfa de la plataforma de prostaglandina a la smtesis de lubiprostona:
La smtesis preferida de lubiprostona de los inventores se muestra en el Esquema 4. Se propone que el grupo protector sililo pueda ser seleccionado de una gama de analogos, pero se prefiere TBS. La cadena lateral a puede poseer un doble enlace entre C5 y C6, y esto puede ser cis- o trans- o una mezcla de cis- y trans-, o de C5 a C6 puede ser saturado. Los enlaces de C17 a C18 a C19 todos pueden ser enlaces simples C-C, o puede contener un enlace doble y uno simple. La existencia de un doble enlace de C17 a C18 CI o de C18 a C19 solo es un artefacto de la smtesis de II. La configuracion estereoqmmica de C15 puede ser (R)- o (S)- y puede ser una mezcla. El grupo protector bencilo puede estar no sustituido (es decir, R14 = H) o sustituido (es decir, R14 = 4-MeO, 2,4-DiMeo, etc.). R13 puede ser cualquier sustituyente o combinacion de sustituyentes que permita al cuprato III transferir eficientemente su grupo vinilo a la ciclopentenona I, pero que en sf mismo no reaccione con la ciclopentenona I. R13 se selecciona preferiblemente del grupo de ciano, metilo y tienilo y combinaciones de estos con contraiones de litio. Otros reactivos de organocobre tambien podnan utilizarse concebiblemente. Despues de la adicion del 1,4- conjugado (etapa 1c) de cuprato III y ciclopentenona I, todos los dobles enlaces (C13, C14 y cualquier otro si esta presente, tal como entre C5 y C6, C17 y C18, y C18 y C19) del compuesto IV se eliminan junto con el grupo bencilo o bencilo sustituido (etapa 2) usando un catalizador metalico, preferiblemente Pd, en una atmosfera de hidrogeno. Despues de esto, el alcohol C15 del compuesto V se oxida a una cetona usando cualquier reactivo adecuado, pero preferiblemente uno (por ejemplo, reactivos de oxidacion tipo Pfitzner Moffatt) que no contamine el producto con residuos metalicos. La prostaglandina 15-ceto VI, que es una forma doblemente protegida de lubiprostona, se convierte en lubiprostona, ya sea por hidrolisis del ester de isopropilo para proporcionar el compuesto VII (etapa 4i), preferiblemente realizada con la ayuda de una enzima, seguido por desililacion para proporcionar el ester isopropflico de lubiprostona (etapa 5i) usando condiciones acidas o un reactivo de fluoruro, o por desililacion (etapa 4ii) utilizando condiciones acidas o un reactivo de fluoruro seguido de hidrolisis del ester isopropflico (etapa 5ii), preferiblemente llevado a cabo mediante la ayuda de una enzima.
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R11 del ester VIII puede ser alquilo, bencilo, arilo, pero se prefieren metilo y etilo. R4, R5, R6 pueden ser cualquiera de alquilo, arilo, pero se prefiere todos metilo. R7 es H o BnR14. R15 puede ser SNR8R9R10, Br, I, ZrCp2Me pero es
Pi Q 1D P Q 4f) 1 <3
preferiblemente SNR R R . R , R , R pueden ser cualquiera de alquilo, arilo, pero se prefiere todos n-butilo. R es nada, Li(CN), Li2(CN) Me, Li2(CN)2-tienilo, U(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCH3) (n, m y o es 1 o 2, de tal manera que, o bien de C17 a C19 esta totalmente saturado o de C17 a C19 contiene un enlace sencillo y doble o triple), Li2(CN)(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCHa) (n, m y o es 1 o 2 tal que, o bien de C17 a C19 esta totalmente saturado o de C17 a C19 contiene un enlace sencillo, doble o triple), pero es preferiblemente Li2(CN)Me o Li2(CN)2-tienilo.
Los aspectos clave de esta invencion que no se han publicado antes incluyen el uso de una adicion de 1,4- conjugado como una etapa clave para formar la estructura de la prostaglandina de lubiprostona en una sola etapa de ciclopentenona I y cuprato III de orden superior. Despues de esto, un uso eficiente de hidrogenacion/hidrogenolisis se utiliza para eliminar todos los dobles enlaces de IV que son artefactos de la smtesis de IV, asf como la eliminacion simultanea del grupo protector C15-O, para proporcionar V. Otro aspecto clave en la smtesis es el uso de una enzima para eliminar el grupo protector ester. Esto es preferible porque la hidrolisis del ester isopropflico utilizando condiciones acuosas acidas o basicas conduce a la descomposicion de la estructura sensible 15-ceto- PGE, y no sena ortogonal ya que el grupo protector de sililo tambien puede ser eliminado de ese modo sin proporcionar con ello un control sintetico. Las dos ultimas etapas, los cuales son etapas de desproteccion del grupo, se pueden realizar en cualquier orden.
Por supuesto otros analogos de ester (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.) podnan utilizarse en la smtesis de lubiprostona siguiendo la ruta sintetica de esta invencion, sin embargo, se prefiere isopropilo.
imagen15
f f
VIII ‘'1
enlace sencillo o doble (cis y/o trans)
0ft?
IT ip ii | V 14
R‘R>R«g. ~ - M ------
ETAPA 1a/b
R = H o sustituyentes
enlace sencillo o doble (cis y/o trans)
imagen16
OMt1* i J
______________. At • *
ETAPA 1c Adicion de 1,4-cuprato enlace sencillo o doble (cis y/o trans)
enlace sencillo o doble (cis y/o trans)
■ ETAPA 5i Hidrolisis acida o
imagen17
Lubiprostona
Hidrolisis Lipasa
imagen18
Ester de isopropilo de lubiprostona
Esquema 4 - Resumen del metodo preferido para la smtesis de lubiprostona (las numeraciones muestran reflejar el numero de atomos como se encontranan en la lubiprostona)
En consecuencia, la presente invencion abarca una nueva ruta sintetica para la lubiprostona (Esquema 5), que implica una adicion 1,4-conjugado de un compuesto de cuprato de orden superior Cu-IM7 (preparado in situ a partir de IM7) a ciclopentenona protegida (1) como una etapa clave. Tambien se proporcionan rutas sinteticas para IM7 (Esquema 7) y IM7b (Esquema 8) (y derivados de 4-metoxibencilo IM7i y IM7bi), que son los materiales de partida para la cadena lateral w de lubiprostona. A diferencia de todas las smtesis de la tecnica anterior de lubiprostona, se ha utilizado un grupo protector basado en silicio para la proteccion del alcohol que en ultima instancia se convierte en C11-0 en la lubiprostona. Todos los otros metodos de la tecnica anterior que han sido dados a conocer describen el uso de grupos protectores basados en carbono, tales como el THP. Tambien, a diferencia de todos los otros
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metodos de la tecnica anterior, se preparo lubiprostona usando un enfoque de adicion de 1,4-conjugado, lo que se diferencia en gran medida del metodo de Corey utilizado en todos los otros metodos de la tecnica anterior. Esto tambien establece el enfoque de los inventores aparte de todos los otros metodos.
La ruta sintetica se discute en detalle a continuacion.
1) -Smtesis de la lubiprostona (Esquema 5):
ETAPA 1: La primera etapa consiste en la adicion 1,4-conjugado de cuprato de orden superior Cu-IM7 con el intermedio divergente clave (1) (ETAPA lc) para proporcionar el producto PGE2 (7). El cuprato de orden superior Cu- IM7 en esa etapa se preparo in situ (ETApA la) mediante la reaccion por etapas de lM7 con MeLi para formar el derivado de litio de vinilo Li-IM7 seguido de la conversion (ETAPA lb) al cuprato de orden mayor Cu-IM7 por reaccion con una sal de cuprato preparada in situ (MECu(CN)Li) (tambien vease el Esquema 6). El THF se prefiere como el disolvente principal para esta etapa de reaccion y la reaccion se llevo a cabo a bajas temperaturas (preferiblemente por debajo de -30°C).
Ademas del grupo protector de bencilo que se utiliza para el C15-OH protegido (es decir, C3-OH de IM7), tambien se prueba el p-metoxibencilo (tambien conocido como 4-metoxibencilo) como grupo protector. Por lo tanto, la etapa 1 se ensayo tambien utilizando el derivado de p-metoxibencilo mediante la realizacion de la adicion de 1,4-conjugado de cuprato de orden superior Cu-IM7i (preparado a partir del analogo de p-metoxibencilo IM7, IM7i) con el compuesto (1) para proporcionar el producto eter de p-metoxibencilo (7i).
ETAPA 2: Se realizo una hidrogenacion/hidrogenolisis global en un disolvente organico usando un catalizador de paladio soportado sobre carbon en una atmosfera de hidrogeno, lo que elimino los tres dobles enlaces (C5-C6, C13- C14 y C17-C18) y el grupo protector bencilo (o grupo p-metoxibencilo cuando se utilizo el compuesto (7i)) simultaneamente para proporcionar el compuesto (8). Aunque EtOAc es el disolvente preferido, se podnan utilizar otros disolventes incluyendo EtOH. Un catalizador acido (por ejemplo, p-TsOH) tambien podna ser utilizado en la reaccion.
ETAPA 3: El C15-OH se oxida para proporcionar la dicetona (9) usando el metodo de oxidacion de Swern (es decir, (COCl)2 con DMSO). Otros oxidantes, incluyendo complejo de piridina trioxido de azufre/DMSO, tambien se pueden utilizar.
ETAPA 4i: Una gama de enzimas que pueden catalizar la hidrolisis de esteres (incluyendo la lipasa PS IM, Lipasa PS SD, PPL, PS IM) bajo un rango de condiciones de reaccion se encontro que eran capaces de hidrolizar el ester isopropflico del compuesto (9) para proporcionar su forma de acido carboxflico (10). Una amplia gama de disolventes organicos pueden ser utilizados incluyendo acetona, glicol, glicerol, DMSO. Tfpicamente, la reaccion de hidrolisis se llevo a cabo a una temperatura elevada (por ejemplo, entre 30 - 60°C) y un intervalo de pH apropiado. Se prefena la Lipasa PS SD comercialmente disponible cuando se utilizaba acetona como disolvente organico en combinacion con un tampon acuoso a una temperatura elevada.
ETAPA 5i: La lubiprostona se prepara por desproteccion de TBS del C11-OTBS del compuesto (10) utilizando acidos minerales u organicos tales como H2SO4, HCl, TFA o reactivos de fluoruro, incluyendo TBAF y HF ac. en un disolvente organico. Se prefiere H2SO4 en MeCN.
Alternativamente, las dos ultimas etapas (es decir, ETAPA 4i y ETAPA 5i) pueden llevarse a cabo en orden inverso con la desproteccion de TBS (usando un acido o un reactivo de fluoruro) en la ETAPA 4ii seguido de la hidrolisis del ester (usando una enzima hidrolizante del ester en tampon acuoso/disolvente organico) en la ETAPA 5ii.
La lubiprostona se puede convertir en derivados de sales por reaccion con bases, incluyendo bases que contienen nitrogeno, tales como guanidina, por ejemplo. Estas sales pueden poseer diferentes puntos de fusion y solubilidades en comparacion con los de lubiprostona, proporcionando de ese modo el acceso a metodos alternativos por los cuales la lubiprostona se puede purificar. Se proporciona un metodo simple para formar la sal de guanidina de lubiprostona.
OBnR
R = H: IM7 BujSb R = 4-MaO lM7i
M«U DEM THF, -e}=C
F F
ETAPA 1a
I U-IM7I o | U-IM7II
imagen19
Esquema 5 - Smtesis de la lubiprostona.
2) Smtesis de la cadena lateral u>:
La lubiprostona se prepara por la adicion 1,4-conjugado de un cuprato de orden superior (Cu-IM7, Cu-IM7b, Cu-IM7i 5 o Cu-lM7bi) con el compuesto (1) para formar un compuesto PGE2. El cuprato de orden superior Cu-IM7 (o Cu-IM7b, Cu-IM7i o Cu-IM7bi) se prepara a partir de trans-vinilo estannano IM7 (o IM7i, IM7b, o IM7bi) como se muestra en el Esquema 6. El ligando de metilo simulado puede ser sustituido con un grupo 2-tienilo por el uso de la sal de cuprato de orden inferior disponible comercialmente 2-tienil(ciano)cobre litio en la ETAPA lb para proporcionar Th-Cu-IM7, en lugar de metil(ciano)cobre litio (MeCu(CN)Li).
10
imagen20
ETAPA 1a Me Li, DEM,
THF. -65°C
TienilCu(CN)Li
imagen21
CuCN
MeLi, DEM,
THF, -5°C
MeCu(CN)Li
ETAPA 1b
OBnR
imagen22
ligando simulado
imagen23
R = H; C4.C5 = CH=CH IM7 R = 4-MeO; C4,C5 = CH=CH: IM7i R = H; C4.C5 = CH2CH2: IM7b R<^ 4-MeO; C4.C5 = CH2CH2 IM7bi
R = H; C4.C5 = CH=CH: Li-IM7 R = 4-MeO; C4.C5 = CH=CH: LMM7i R = H; C4.C5 = CH2CH2. Li-IM7b R = 4-MeO, C4.C5 = CH2CH2: Li-IM7bi
R = H; C4.C5 = CH=CH CU-IM7 R = 4-MeO, C4.C5 = CH=CH: Cu-IM7i R = H; C4,C5 = CHjCH? Cu-IM7b R = 4-MeO; C4,C5 - CH2CH2 Cu-IM7bi
Esquema 6 - Smtesis del requerido cuprato de orden superior necesitado en la adicion de 1,4-conjugado con el compuesto (1)
Se preparo el requerido trans-vinilo estannano IM7 (o IM7i) mediante el proceso que se muestra en el Esquema 7. El barato y comercialmente disponible SMI se convirtio in situ en su derivado de bromuro organico de zinc y se hizo 15 reaccionar con butanal barato y disponible en el mercado para proporcionar el alcohol IM1. Esto se lleva a cabo
preferiblemente en THF y la adicion de acidos de Lewis podna ser beneficiosa. La eliminacion del C3-ox^geno se logro mediante su conversion a triflato IM2, seguido de la eliminacion promovida por bases incluyendo DBU para proporcionar IM3. La existencia del doble enlace en IM3 no tuvo ninguna consecuencia y la lubiprostona puede sintetizarse a partir de cualquiera de IM3 o IM3b (vease el Esquema 8). Despues de su smtesis, IM3 se convirtio en 5 el acetileno de acilo IM4 que se redujo y se sometio a desililacion en un solo recipiente para proporcionar el alcohol de propargilo IM5. Asf, IM5 se trato con Bu3SnH en presencia del iniciador de radicales AIBN para proporcionar De- Bn-IM7, que fue entonces O-protegido con bromuro de bencilo en condiciones basicas (por ejemplo, NaH o t- BuONa, el primero se prefiere) para proporcionar IM7. Como alternativa, C3-OH de IM5 podna ser protegido y el producto IM6 entonces estanilado para dar IM7.
10
OH
OTf
SM1
Zn. THF PrCHO
EtO ' x3 F F
Tf20, Piridina
EtO
DBU, MTBE
EtO'
imagen24
BujSn
RBnBr, NaH, THF
Bu3Sn
F F
R = H: IM7
R = 4-MeO: IM7i
)M1
F F
IM2
TMS—= ■
F F
THF
n-BuLi
TMS-
IM3
BF3.Et20, THF
imagen25
i) NaBH„, MeOH ij) NaOMe TMS
imagen26
RBnBr, NaH. THF
PhMe
F F R = H: IM6 R = 4-MeO IM6i
Esquema 7 - Smtesis de IM7 como se requiere para el cuprato de orden Cu-IM7
Como se ha mencionado anteriormente, el analogo de IM3 de 2,2-difluorohexanoato de etilo (IM3b) esta disponible comercialmente. Utilizando la misma secuencia de smtesis como se describe Esquema 7, IM3b se convirtio en IM7b (Esquema 8).
imagen27
Ejemplos
Ejemplo 1
Etapa 1: Smtesis de IM1 (2,2-difluoro-3-hidroxihexanoato de etilo)
A una mezcla agitada mecanicamente de zinc (108 g, 1,66 mol), n-butanal (100 g, 1,39 mol), CeCl3.7H2O (10,14 g, 5 0,027 mol) y THF anhidro (1,3 L) a aproximadamente 25°C se anadio 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (SMI, 33,8
g, 0,167 mol) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a aproximadamente 25°C hasta que la reaccion se inicio, a continuacion, se anadio SMI (304 g, 1,50 mol) gota a gota a 35°C sin calentamiento externo. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito a 20 ~ 35°C hasta que n-butanal fue menos del 2,0%. La mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 5°C y se anadio NH4Cl sat. ac. (800 ml) lentamente a aproximadamente 5°C, y luego se ajusto 10 el pH a 3,0 con HCl 6N. La mezcla se agito durante 15 min. y despues se filtro a traves de un tapon de celite; la torta del filtro se lavo una vez con MTBE (1 L). El filtrado combinado se separo entonces y la capa acuosa se extrajo una vez con MTBE (1 L). Las capas organicas combinadas se lavaron una vez con solucion NaHCO3 sat. ac. (1 L), una vez con solucion NH4O sat. ac. (1 L) y despues se concentro a <50°C bajo presion reducida para dar 281 g de IM1 en bruto con 80% de pureza GC. El 1M1 bruto se purifico por destilacion al vado para proporcionar 160 g de IM1 con 15 98% de pureza GC en 58% de rendimiento total de GC.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10-3,98 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,57 -1,40 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
m/z (GC-MS): 197 ([MH]+, 1), 124 (75), 96 (100), 73 (45), 55 (80)
Ejemplo 2
20 Etapa 2. Smtesis de IM2 (2,2-difluoro-3-(trifluorometilsulfoniloxi)hexanoato de etilo)
A una solucion agitada mecanicamente de IM1 (3 g, 0,015 mol) y piridina (1,42 g, 0,018 mol) en DCM anhidro (6 ml) a 0-5°C se anadio una mezcla de Tf2O (4,53 g, 0,016 mol) en DCM anhidro (3 ml) gota a gota a 0-15°C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 5-15°C hasta que IM1 fue de menos del 2,0%. Despues se anadio agua (9 ml) y la mezcla resultante se separo. La capa acuosa se extrajo una vez con DCM (9 ml) y la capa organica combinada se 25 lavo una vez con 5% HCl ac. (9 ml), una vez con solucion NaHCO3 sat. ac. (9 ml) y una vez con salmuera (9 ml) y despues se concentro a <45°C bajo presion reducida para dar 4,2 g de IM2 en bruto con 96% de pureza GC.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 5,21 (m, 1 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-1,74 (m, 2H), 1,70-1,43 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
m/z (GC-MS): 329 ([MH]+, 1), 151 (20), 124 (15), 106 (70), 77 (100), 69 (45), 55 ( 55)
30 Ejemplo 3
Etapa 3. Smtesis de IM3 (2,2-difluorohex-3-enoato de etilo)
A un matraz agitado mecanicamente se anadio IM2 (300 g, 0,91 mol) y DBU (165 g, 1,08 mol) en MTBE anhidro (900 ml), la mezcla se calento a reflujo con agitacion hasta que IM2 fue menos del 3,0%. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 ~ 10°C seguido de la adicion de 5% HCl ac. (900 ml). La solucion resultante se separo y la capa acuosa se 35 extrajo una vez con MTBE (900 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NaHCO3 sat. ac. (900 ml), una vez con salmuera (900 ml), se seco con MgSO4 anhidro y despues se concentro a <45°C bajo presion reducida para dar 167 g de IM3 crudo. El IM3 en bruto se purifico por destilacion al vacm para dar 125 g de IM3 con 85% de pureza GC con un rendimiento de GC 66% basado en IM1
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 6,33 (dtt, J = 11,5, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 5,75 -5,58 (M, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 40 a 2,11 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H )
m/z (GC-MS): 179 ([MH]+, 4), 106 (65), 77 (100), 55 (20)
Ejemplo 4
Etapa 4. Smtesis de IM4 (4,4-difluoro-1-(trimetilsilil)oct-5-en-1 -in-3-ona)
A una solucion agitada mecanicamente de TMS-acetiluro (182 g, 1,85 mol) en THF anhidro (880 ml) a 0-10°C se 45 anadio gota a gota una solucion de n-BuLi (2,5mol/L, 748 ml, 1,87 mol) a 0-10°C bajo N2. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h. A un matraz agitado mecanicamente se anadio IM3 (220 g, 1,23 mol, 1,0 eq., 92% de pureza GC) y BF3/ET2O (264 g, 1,86 mol) en THF anhidro (220 ml) bajo N2. La solucion se enfrio a -70 ~ - 78°C y despues se anadio una solucion de TMS-acetileno-litio a -60 ~ -78°C en 2 h. La solucion de reaccion se agito a -70 ~ -78°C hasta que desaparecio IM3. Se anadio NH4O sat. ac. (1,1 L) lentamente en la reaccion, la temperatura 50 se dejo calentar a 0 ~ 10°C. Despues, la mezcla se extrajo una vez con EtOAc (550 ml) y despues se separo; la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (550 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con agua (660
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ml) y una vez con salmuera (660 ml) y despues se concentro a <55°C bajo presion reducida para dar 297 g de IM4 en bruto con 87% de pureza GC.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6,37 (dtt, J = 11,3, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 5,69-5,52 (m, 1H), 2,26 -2,13 (m, 2H ), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,28 (s, 9H)
m/z (GC-MS): 231 ([MH]+, 1), 125 (100), 97 (35) , 73 (30)
Ejemplo 5
Etapa 5. Smtesis de IM5 (4,4-difluorooct-5-en-1-in-3-ol)
A una solucion de IM4 (321 g, 1,4 mol) en MeOH (1,5 L) a 0 ~ -5°C se anadio NaBH4 solido (19,6 g, 0,7 mol) lentamente. La solucion de reaccion se agito a esta temperatura hasta que IM4 se consumio. Despues, se anadio NaOMe solido (37,7 g, 0,7 mol) y la solucion de reaccion se agito a esta temperatura hasta que TMS-IM5 se consumio. Se anadio NH4Cl sat. ac. (1 L) y H2O (1 L) y despues la mezcla se ajusto a pH 5-6 con HCl 6 M, la mezcla se extrajo tres veces con MTBE (600 ml de cada uno). La capa organica combinada se lavo una vez con agua (600 ml), una vez con salmuera (600 ml) y despues se concentro a <45°C bajo presion reducida para dar 224 g de IM5 en bruto con 87% de pureza GC.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 6,32 (dtd, J = 10,8, 6,1,2,3 Hz, 1H), 5,78-5,59 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 2,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
m/z (GC-MS): 159 ([M-H]+, 1), 105 (5), 77 (100), 55 (30)
Ejemplo 6
Etapa 6. Smtesis De-Bn-IM7 ((1E)-4,4-difluoro-1-(tributilestannil)octa-1,5-dien-3-ol)
A la solucion caliente (70°C) de IM5 (110 g, 0,68 mol) en tolueno (550 ml) se anadio Bu3SnH (219 g, 0,75 mol) y AIBN (12,4 g, 0,075 mol) con agitacion, la mezcla se agito a 80 ~ 85°C hasta que se consumio IM5. La mezcla de reaccion se evaporo a <55°C para dar 338 g de De-Bn-IM7 bruto. El De-Bn-IM7 bruto se purifico mediante cromatograffa en columna proporcionando 82,5 g de De-Bn-IM7 con un 91% de pureza GC y 111,5 g de mezcla de cis-De-Bn IM7 y De-Bn-IM7.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 6,48-6,40 (m, 1H), 6,27-6,13 (m, 1H), 6,01 (dd, J = 19,3, 5,1 Hz, 1H), 5,55 (dtt, J = 15,4, 11,9, 1,7 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 6H), 1,30 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 14,5, 7,3 Hz, 15H)
m/z (ES-API, Neg): 451, 495 (m + HCOO')
Ejemplo 7
Etapa 7. Smtesis de IM7 (((1E, 5E)-3-(benciloxi)-4,4-difluoroocta-1,5-dienilo)tributilestannano)
A una mezcla agitada mecanicamente de NaH (4,0 g, 60%, 0,1 mol) en DMF (170 ml) se anadio una solucion de De- Bn-IM7 (42 g, 93,1 mmol) en DMF (20 ml) a -10 ~ 0°C, la mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h, una solucion de BnBr (16,7 g, 97,7 mmol) en DMF (20 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion a -10 ~ 0°C hasta que De-Bn-IM7 se consumio. Se anadio agua (210 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con MTBE (210 ml de cada uno). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NH4O sat. ac. (210 ml), una vez con agua (210 ml) y una vez con salmuera (210 ml) y despues se concentro a <45°C bajo presion reducida para dar 52,3 g de IM7 bruto con 91,1% de pureza HpLC.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 7,39-7,26 (m, 5H), 6,38 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 6,19-6,9 (m, 1H), 5,88 (dd, J = 19,2, 6,8 Hz, 1 H), 5,60 (dtt, J = 15,4, 1 1,9, 1,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,57-1,43 (m, 6H), 1,32 (dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 7,5 Hz, 15H)
m/z (EI): 581 ([M + K+], 100), 565 ([M + Na+], 60)
Ejemplo 8
Etapa 8. Smtesis de IM7i (((1E, 5E)-3-(benciloxi)-4,4-difluoroocta-1,5-dienil)tributilestannano)
A una mezcla agitada mecanicamente de NaH (0,49 g, 60%, 0,012 mol) en DMF (20 ml) se anadio una solucion de De-Bn-IM7 (5 g, 0,011 mol) en DMF (2,5 ml) a -10 ~ 0°C, la mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h, una solucion de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (2,34 g, 0,0116 moles) en DMF (2,5 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion a -10 ~ 0°C hasta que De-Bn-IM7 se consumio. Se anadio agua (25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con MTBE (25 ml de cada uno). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NH4Cl sat. ac. (25 ml), una vez con agua (25 ml) y una vez con salmuera (25 ml) y despues se concentro a <45°C bajo
presion reducida para dar 6,3 g de IM7i bruto. El IM7 bruto se purifico mediante cromatograffa en columna proporcionando 4,2 g de IM7i con un 92% de pureza GC y con un rendimiento del 64% por HPLC.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,42-6,31 (m, 1H), 6,13 (d, J = 15,8 Hz , 1H), 5,87 (dd, J = 19,2, 6,7 Hz, 1 H), 5,58 (dd, J = 26,5, 13,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 1 1,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1 5 1,8 Hz, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,57-1,43 (m, 6H), 1,32 (dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 0,91 (q, J = 7,5 Hz, 15H)
m/z (ES API, Pos): 611 ([M + K+], 100), 595 ([M + Na+], 70)
Ejemplo 9
Etapa 9. Smtesis de IM6 ((E)-((4,4-difluorooct-5-en-1-in-3-iloxi)metil)benceno)
10 A una mezcla agitada mecanicamente de IM5 (100 g, 76% de pureza GC, 0,62 mol) y t-BuOK (71,4 g, 0,74 mol) en THF (300 ml) se anadio una solucion de BnBr (116 g, 0,68 mol) en THF (200 ml) a 60 ~ 70°C, la mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h hasta que IM5 fue menos del 5%. La mezcla se enfrio a 15 ~ 30°C, se anadio agua (1 L) y MTBE (1 L) y la mezcla se agito durante 15 min, la capa acuosa se extrajo una vez con MTBE (500 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NH4Cl sat. ac. (500 ml) y una vez con salmuera 15 (500 ml) y despues se concentro a <45°C bajo presion reducida para dar 155 g de IM6 bruto con 61% de pureza
HPLC. El IM6 bruto se purifico mediante cromatograffa en columna proporcionando 86 g de IM6 con un 86% de pureza GC y con un rendimiento GC del 62%.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7,37-7,31 (m, 5H), 6,35-6,22 (m, 1H), 5,78-5,61 (m, 1H), 4,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 20 3H)
Ejemplo 10
Etapa 10. Smtesis de IM7
A la solucion caliente (80°C) de IM6 (69 g, 86%, 0,28 mol) en tolueno (340 ml), se anadio Bu3SnH (88 g, 0,30 mol) y AIBN (5,1 g, 0,03 mol) con agitacion. La mezcla se agito a 80 ~ 85°C hasta que IM6 se consumio. La mezcla de 25 reaccion se evaporo a <55°C para dar 150 g de IM7 bruto. El IM7 bruto se purifico mediante cromatograffa en columna proporcionando 75 g de IM7 con 61,2% de pureza GC y con un rendimiento GC del 65%.
Etapa la: Smtesis COMPUESTO (7)
7-((1R,2R,3R)-2-((1E,5E)-3-(benciloxi)-4,4-difluoroocta-1,5-dienilo)-3-(terc-butildimetil-sililoxi)-5-oxociclopentil)hept-5- enoato) de (Z)-isopropilo
30 Ejemplo 11
A una mezcla de CuCN (26,7 g, 0,3 mol) en THF (375 ml) a -10 ~ 0°C se anadio una solucion de MeLi en dietoximetano (91 ml, 3 M, 0,27 mol) gota a gota en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 0,5 h. A una solucion de IM7 (147 g, 90% de pureza HPLC, 0,27 mol) en THF (750 ml) a -60 ~ - 70°C se anadio una solucion de MeLi en dietoximetano (91 ml, 3 M, 0,27 mol) gota a gota bajo N2. La mezcla de 35 reaccion se agito a esta temperatura hasta que se consumio IM7. La solucion MeCu(CN)Li preparada se anadio gota a gota a la reaccion a -40 ~ -50°C durante otra 0,5 h. Despues, se anadio la solucion del compuesto (1) (82,7 g, 0,22 mol) en THF (375 ml) gota a gota a la solucion de reaccion anterior a -50 ~ -60°C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura hasta que la reaccion termino. Se anadio NH4Cl sat. ac. (750 ml) a esta temperatura y despues la mezcla resultante se calento a t.a. y se filtro, la torta del filtro se lavo una vez con MTBE (750 ml). El filtrado se 40 separo y la capa acuosa se extrajo una vez con MTBE (375 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con salmuera (750 ml) y despues se concentro a <55°C bajo presion reducida para dar 228 g de compuesto bruto (7), que se purifico por cromatograffa en columna proporcionando 107 g del compuesto (7) con 90% de pureza HPLC y con un rendimiento del 70% basado en el compuesto (1).
Ejemplo 12
45 A una solucion de IM7 (5 g, 9,2 mmol) en THF (30 ml) a -60 ~ -70°C se anadio una solucion de MeLi en dietoximetano (3,1 ml, 3 M, 9,3 mmol) gota a gota en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura hasta que IM7 se consumio. Se anadio 2-tienilcianocuprato de litio (37 ml, 0,25 M, 9,25 mmol) gota a gota en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h. Se anadio una solucion del compuesto (1) (2,8 g, 7,4 mmol) en THF (20 ml) despues gota a gota a la solucion de reaccion anterior a -50 ~ - 50 60°C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura hasta que la reaccion termino. Se anadio NH4O sat. ac.
(15 ml) a esta temperatura y despues la mezcla resultante se calento a t.a. y se filtro, la torta del filtro se lavo una vez con EtOAc (25 ml). El filtrado se separo y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (25 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con salmuera (25 ml) y despues se concentro a <55°C bajo presion reducida
para dar 8,2 g del compuesto bruto (7) con 29,5% de pureza HPLC con un rendimiento de HPLC 51,8% basado en el compuesto (1) .
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 7,39-7,27 (m, 5H), 6,24-6,10 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 5,68-5,50 (m, 2H), 5,49-5,27 (m , 2H), 4,99 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 4,14-4,4 (m, 5 1 H), 4,04 -3,92 (m, 1 H), 2,74-2,66 (m, 1 H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,49-2,28 (m, 2H, H8), 2,28-1,96 (m, 5H), 1,75-1,58
(m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 6H)
m/z (API-ES, Pos): 655 ([m + Na+], 100)
Ejemplo 13
10 Etapa lb: Smtesis del compuesto (7i)
(7-((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-((1E,5E)-4,4-difluoro-3-(4-metoxibenciloxi)octa-1,5-dienil)-5- oxociclopentil)hept-5-enoato de (Z)-isopropilo)
A una mezcla de CuCN (0,77 g, 8,5 mmol) en THF (10 ml) a -10 ~ 0°C se anadio una solucion de MeLi en dietoximetano (2,6 ml, 3 M, 7,8 mmol) gota a gota en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a esta 15 temperatura durante 0,5 h. A una solucion de IM7 (4,1 g, 92% de pureza HPLC, 7,8 mmol) en THF (20 ml) a -60 ~ - 70°C se anadio una solucion de MeLi en dietoximetano (2,6 ml, 3 M, 7,8 mmol) gota a gota bajo N2. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura hasta que IM7i se consumio. La solucion MeCu(CN)Li preparada se anadio gota a gota a la reaccion a -40 ~ -50°C durante otra 0,5 h. Despues, se anadio la solucion del compuesto (1) (2,37 g, 6,2 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a la solucion de reaccion anterior a -50 ~ -60°C. La mezcla de reaccion se 20 agito a esta temperatura hasta que la reaccion termino. Se anadio NH4Cl sat. ac. (20 ml) a esta temperatura y despues la mezcla resultante se calento a t.a. y se filtro, la torta del filtro se lavo una vez con MTBE (20 ml). El filtrado se separo y la capa acuosa se extrajo una vez con MTBE (10 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con salmuera (20 ml) y despues se concentro a <55°C bajo presion reducida para dar 6,8 g de compuesto bruto (7i), se purifico por cromatograffa en columna proporcionando 2,3 g del compuesto (7i) con 88,6% de pureza HPLC 25 con un rendimiento de HPLC 51% basado en el compuesto (1).
1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 7,26-7,20 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,25-6,08 (m, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,3, 12,8, 4,8 Hz, 1H ), 5,65-5,50 (m, 2H), 5,49-5,28 (m, 2H, H5), 4,99 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H) , 4,45 (dt, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 4,17-4,02 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,74-2,50 (m, 2H), 2,49-1,96 (m, 9H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,28 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 30 0,05 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 6H).
m/z (API-ES, Pos): 680 ([M + NH4]+, 100), 664 (M+, 10)
Etapa 2: Smtesis del compuesto (8)
(7-((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2- (4,4-difluoro-3-hidroxioctil)-5-oxociclopentil)heptanoato de isopropilo) Ejemplo 14
35 El anterior compuesto preparado (7) (57 g, 91% de pureza HPLC, 0,90 mol), 10% de Pd/C (5,7 g, 53% de H2O) y EtOAc (570 ml) se calento a 60°C a 0,4 MPa bajo H2, la reaccion se agito hasta que el compuesto (7) fue consumido. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de celite y la torta del filtro se lavo una vez con EtOAc (285 ml), el filtrado se concentro luego a <55°C bajo presion reducida para dar 54 g del compuesto (8). El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc: n-heptano = 1:10) para aislar 47 g del 40 compuesto (8) en el 96% de rendimiento bruto.
Ejemplo 15
El anterior compuesto preparado (7i) (2,3 g, 89% de pureza HPLC, 3,5 mmol), 10% de Pd/C (0,23 g, 40% de H2O) y EtOAc (23 ml) se calento a 60°C a 0,4 MPa bajo H2, la reaccion se agito hasta que el compuesto (7i) fue consumido. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de celite y la torta del filtro se lavo una vez con EtOAc (12 ml), el 45 filtrado se concentro luego a <55°C bajo presion reducida para dar 2,0 g del compuesto (8).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 5,07-4,91 (m, 1H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,78-3,58 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 6,3, 30,2 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,17 (dd, J = 6,7, 5,3 Hz, 1H), 2,02-1,71 (m, 7H), 1,67-1,25 (m, 14H), 1,22 (d, J = 6,3, 6H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 1,5 Hz, 9H), 0,07 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 6H )
m/z (API-ES, Pos): 549 (m + H+, 100)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 16
Etapa 3: Smtesis del compuesto (9)
(7-((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctil)-5-oxocydopentyl)heptanoato de isopropilo)
Una solucion de cloruro de oxalilo (1,27 g, 10,0 mmol) en DCM (20 ml) se enfrio a -60 ~ -70°C, se anadio gota a gota DMSO (1,56 g, 20,0 mmol) en DCM (5 ml) y la solucion se agito durante 30 min. Se anadio una solucion del compuesto (8) (5,0 g, 9,1 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota y la mezcla se agito durante 1 h a -60 ~ -70°C. Se anadio Et3N (3,04 g, 30,0 mol) gota a gota en la mezcla y la reaccion se agito a esta temperatura hasta que la reaccion termino. La mezcla se calento a 0°C, se anadio a la solucion agua (50 ml) y la mezcla se agito durante 5 min y despues se separo. La capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NH4O sat. (50 ml), una vez con agua (50 ml) y despues se concentro a <50°C bajo presion reducida para dar 4,57 g de compuesto (9) con 87% de pureza HPLC con un rendimiento del 91% por HPLC.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 5,09-4,91 (m, 1H), 4,03 (q, J = 6,7, 1H), 3,00-2,73 (m, 2H), 2,60 (ddd, J = 18,1,6,6, 1,1 Hz , 1H), 2,25 (t, J = 7,5, 2H), 2,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,10-1,25 (m, 21H), 1,22 ( d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (d, J = 8,6, 6H)
m/z (EI): 547 (m + H+, 100), 569 (M + Na+, 45)
Ejemplo 17
Etapa 4a: Smtesis del compuesto (10)
(acido 7-((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctil)-5-oxociclopentil)heptanoico)
A una solucion del compuesto (9) (5,0 g, 9,14 mmol) en acetona (15 ml) y pH 7,0 tampon (0,5% NaH2PO4 y ajuste del pH a 7,0 con NaOH 1 N; 35 ml) se anadio Lipasa PS SD (0,5 g) agitado a 50°C hasta que el compuesto (9) principalmente se consumio; la reaccion se filtro a traves de un tapon de gel de sflice y se lavo con MTBE (100 ml), el filtrado se lavo dos veces con agua (50 ml x 2), despues se concentro a <40°C bajo presion reducida para dar 4,78 g del compuesto bruto (10). 1
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8: 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,00-2,72 (m, 2H), 2,66-2,55 (dd, J = 12,3 Hz, 7,5 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 7,5, 2H), 2,17 (dd, J = 18,1 Hz, 7,3 Hz, 1H), 2,08-1,17 (m, 22H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (d, J = 8,6, 6H)
m/z (ES-API, Neg): 503 ([MH]-, 35), 371 (100)
Ejemplo 18
Etapa 4b: Smtesis de iPr-Lubiprostona
7-((2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentil)-2-hidroxi-6-oxo-octahidrociclopenta[b]piran-5-il)heptanoato de isopropilo
Se anadio a una solucion del compuesto (9) (1,0 g, 1,8 mmol) en MeCN (10 ml) TFA (1,0 g, 8,8 mmol) y la mezcla se agito a 15 ~ 30°C durante 16 h, el analisis por TLC mostro que el compuesto (9) era menos del 20%. Se anadieron entonces agua (10 ml) y MTBE (10 ml) y se agito durante 5 min y despues se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con MTBE (10 ml). La capa organica combinada se lavo dos veces con agua (10 ml x 2), una vez con solucion NaHCO3 sat. ac. (10 ml) y despues se concentro a <50°C bajo presion reducida para dar 0,85 g de la iPr- lubiprostona cruda.
Ejemplo 19
Etapa 5a: Smtesis de Lubiprostona a traves del compuesto (10)
(acido 7-((2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentil)-2-hidroxi-6-oxo-octahidrociclopenta-[b]piran-5-il)heptanoico)
A una solucion del compuesto (10) (3,6 g, 7,14 mmol) en MeCN (54 ml), se anadio H2SO4 (2 mol/L, 3,57 ml, 7,14 mmol) y la mezcla se agito a 15°C ± 5°C hasta que el compuesto (10) fue consumido. Se anadio agua (54 ml) y se extrajo dos veces con MTBE (36 ml x 2). La capa organica combinada se lavo una vez con solucion NaHCO3 sat. ac. (36 ml), una vez con agua (36 ml) y se seco con MgSO4 anhidro y despues se concentro a <40°C bajo presion reducida para dar 2,58 g del producto bruto con 65% de pureza HPLC, que se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar 1,3 g de lubiprostona con un 80% de pureza por HPLC. La lubiprostona (0,5 g, 80% de pureza HPLC) se disolvio en MTBE (0,5 ml) a 20 ~ 30°C y n-heptano (2 ml) y luego se enfrio a 0-10°C con agitacion vigorosamente durante 2 h. La lubiprostona solida se filtro y se lavo con n-heptano (2 ml), se seco a 40°C bajo vado para dar 0,32 g de lubiprostona solida.
5
10
15
20
25
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 4,19 (ddd, J = 1 1,4, 10,0, 7,2 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 17,6, 7,2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 17,7, 1 1,6 Hz, 1H), 2,10-1,75 (m, 7H), 1,72-1,45 (m, 7H), 1,45-1,22 (m, 8H,), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
m/z (ES-API, Neg): 389 ([MH]-, 100)
Ejemplo 20
Etapa 5b: Smtesis de Lubiprostona a traves del ester isoprc^lico de lubiprostona
Una solucion del ester isopropilico de lubiprostona (0,3 g), lipasa PS SD (0,3 g) en acetona (1,5 ml) y tampon pH 8,0 (2 ml) se agito a 50 ~ 60°C durante 22 h. La solucion de reaccion se concentro a <50°C bajo presion reducida para dar 0,4 g del producto bruto, se anadio agua (6 ml) y MTBE (6 ml) en el residuo y se agito durante 5 minutos, se separo y la capa acuosa se extrajo con MTBE (6 ml). La capa organica combinada se lavo una vez con agua (6 ml) y una vez con salmuera (6 ml) y despues se concentro a <50°C bajo presion reducida para dar 0,3 g del producto bruto.
Ejemplo 21
Etapa 6: Smtesis de la sal de Lubiprostona.
imagen28
A una solucion de clorhidrato de guanidina (10 g, 0,105 mol) en MeOH (100 ml) se anadio una solucion de MeONa (4,0 g, 0,105 mol) en MeOH (50 ml) a aproximadamente 25. La solucion se agito a esta temperatura durante 1 h y precipito un solido blanco. La suspension resultante se filtro para separar el NaCl precipitado proporcionando una solucion de guanidina en MeOH. A una solucion de lubiprostona (0,2 g, 0,513 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio la solucion de guanidina en MeOH (0,73 ml, 0,511 mmol) a aproximadamente 25°C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 1 h y despues se evaporo el disolvente. Se anadio MTBE (2 ml) al residuo a <30°C y se evaporo a vacm. Esto se repitio dos veces mas y despues se anadio THF (2 ml) provocando que se formara un solido blanco. Despues de agitar a aproximadamente 25°C, el solido se aislo por filtracion para dar la sal de guanidina de lubiprostona como un solido blanco. El analisis 1H RMN del solido blanco mostro que la senal de metileno alfa con respecto al grupo carboxilato se habfa desplazado en comparacion con la lubiprostona libre. 1
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 = 4,22-4,10 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 17,4, 7,2 Hz, 1 H), 2,19 (dd, J = 17,4, 1 1 0,7 Hz, 1 H), 2,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10-1,26 (m, 22H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la smtesis de lubiprostona que comprende:
    a) acoplar la ciclopentenona I
    imagen1
    5 con un compuesto de organocobre III para proporcionar un compuesto de formula IV,
    imagen2
    b) hacer reaccionar el compuesto de formula IV con hidrogeno en presencia de un catalizador para proporcionar un compuesto de formula V,
    imagen3
    10 c) oxidar el compuesto de formula V para proporcionar un compuesto de formula VI
    imagen4
    y
    d) convertir el compuesto de formula VI a la lubiprostona a traves de 1) hidrolisis seguido de desililacion usando condiciones acidas o un reactivo de fluoruro o 2) desililacion usando condiciones acidas o un reactivo de fluoruro 15 seguido de hidrolisis,
    en donde R1, R2, R3 y Si juntos forman un grupo protector de sililo, preferiblemente terc-butildimetilsililoxi,
    R13 no es nada, Li(CN), Li2(CN)Me, Li2(CN)2-tienil, Li(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCH3),
    Li2(CN)(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCH3), cada uno de n, m y o es 1 o 2, y
    BnR14 es un grupo protector bencilo sustituido o no sustituido, y R14 es preferiblemente H, 4-metoxi, o 2,4- dimetoxi, 20 en donde lubiprostona tiene la siguiente estructura qmmica:
    10
    imagen5
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la etapa d) comprende la hidrolisis del ester isoprc^lico por la ayuda de una enzima o una etapa de convertir el compuesto de formula VI en un compuesto de formula VII
    imagen6
    a traves de la hidrolisis seguido por la desililacion del compuesto de formula VII para formar lubiprostona.
  3. 3. Un procedimiento para la smtesis de un compuesto de formula III,
    imagen7
    que comprende
    a) hacer reaccionar el compuesto de formula VIII
    R"Q
    F F Mil
    con un compuesto de metal de acetileno protegido con sililo de formula XI
    FrfWSi——m
    \i
    en la que M es un ion metalico, para proporcionar un compuesto de formula IX,
    imagen8
    15 b) tratar el compuesto de formula IX con un agente reductor y un agente de desililacion para proporcionar un compuesto de formula X,
    imagen9
    c) convertir el compuesto de formula X en un compuesto de formula II
    OR7
    R
    F F
    20 y
    d) convertir el compuesto de formula II a III,
    5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    en el que M del compuesto de formula XI es preferiblemente Li, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente de alquilo y arilo;
    R7 es hidrogeno o BnR14;
    R8, R9, R10 se seleccionan independientemente de alquilo y arilo;
    R11 se selecciona de alquilo, bencilo y arilo;
    R13 no es nada, Li(CN), Li2(CN)Me, Li2(CN)2-tienilo,
    Li(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHcCHa) (cada uno de n, m y o es 1 o2) o Li2(CN)(CH=CHCH(OBnR14)CF2CHnCHmCHoCH3) (cada uno de n, m y o es 1 o 2);
    BnR14 es un grupo protector bencilo sustituido o no sustituido; y R15 es SnR8R9R10, Br, I o ZrCp2Me.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la reaccion del compuesto de formula VIII con un compuesto de acetileno de metal protegido con sililo de formula XI se lleva a cabo en presencia de un compuesto de acido de Lewis, preferiblemente BF3.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que el agente reductor en la etapa b) es un agente de hidruro reductor, preferiblemente un hidruro metalico, en el que el metal se selecciona del grupo que consiste en aluminio, boro, y rutenio.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 3 en el que el agente de desililacion en la etapa b) es un alcoxido o un reactivo de fluoruro, en el que el reactivo de alcoxido es NaOMe.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa b) se lleva a cabo en un solo recipiente de reaccion sin aislamiento de un compuesto intermedio.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa c) de convertir el compuesto de formula X en un compuesto de formula II comprende primero fijar SnR8R9R10 mediante la reaccion de X con un hidruro de estano trisustituido en presencia de un agente de iniciacion para producir un compuesto de formula II', y convertir R7 de H a R14Bn por reaccion del compuesto de formula II' con una base y un agente de bencilacion para producir el compuesto de formula II.
    imagen10
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa c) de convertir el compuesto de formula X en un
    compuesto de formula II comprende primero convertir R7 de H a R14Bn por reaccion del compuesto de formula X, en
    donde R7 es H con una base y un agente de bencilacion para producir un compuesto de formula X' y luego instalar
    SnR8R9R10 por reaccion del compuesto de formula X' con un hidruro de estano trisustituido en presencia de un
    agente de iniciacion para producir el compuesto de formula II.
    imagen11
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa c) de convertir el compuesto de formula X en un compuesto de formula II comprende primero convertir R7 de H a R14Bn por reaccion del compuesto de formula X, en donde R7 es H con una base y un agente de bencilacion para producir un compuesto de formula X', y luego instalar ZrCp2Me por reaccion del compuesto de formula X' con Cp2Zr(H)Cl seguido de MeLi para producir el compuesto de formula II.
    OR7 F F
    X r7 = h
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa c) de convertir el compuesto de formula X en un compuesto de formula II comprende primero convertir R7 de H a R14Bn por reaccion del compuesto de formula X, en
    imagen12
    donde R7 es H con una base y un agente de bencilacion para producir un compuesto de X' y luego instalar I por reaccion del compuesto de X' con Cp2ZrCl2, t-BuMgCl seguido por I2 para producir el compuesto de formula II.
    imagen13
    5
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que la etapa d) de convertir el compuesto de formula II a III
    1 1 1 ' C Q Q 1 7 A A
    comprende hacer reaccionar el compuesto de formula II, en el que R es SnR R R o I y R es BnR con un compuesto organometalico seguido por MeCu(CN)Li o 2-tienilCu(CN)Li.
    imagen14
    en el que el compuesto organometalico es preferiblemente t-BuLi, s-BuLi o n-BuLi.
  13. 13. Un compuesto de formula (9) (7-((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctil)-5-oxociclopentil) 10 heptanoato de isopropilo).
    imagen15
  14. 14. Un compuesto de formula (10) (acido 7- ((1R,2R,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5- oxociclopentil)heptanoico).
    imagen16
    15 15. Un compuesto de formula (7) (7-((1R,2R,3R)-2-((1E,5E)-3-(benciloxi)-4,4-difluoroocta-1,5-dienilo)-3-(terc-
    butildimetilsililoxi)-5-oxociclopentil)hept-5-enoato de (Z)-isopropilo)
    imagen17
    esta presente; y se selecciona del grupo que consiste en:
    IM5 (4,4-difluorooct-5-en-1-in-3-ol); un compuesto de formula IM5b (es decir, X; R7 = H; 4,4-difluorooct-1-in-3-ol); un compuesto de formula IM5c (es decir, X; R7= H, C6-C7 doble enlace; 4,4-difluorooct-6-en-1-in-3-ol).
    imagen18
  15. 17. Un procedimiento para la purificacion de lubiprostona, que comprende sintetizar la lubiprostona de acuerdo con el procedimiento de la reivindicacion 1 y formar una sal de lubiprostona; preferiblemente la sal es la sal de guanidina.
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