KR20040056592A - 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법 - Google Patents

라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040056592A
KR20040056592A KR1020020083097A KR20020083097A KR20040056592A KR 20040056592 A KR20040056592 A KR 20040056592A KR 1020020083097 A KR1020020083097 A KR 1020020083097A KR 20020083097 A KR20020083097 A KR 20020083097A KR 20040056592 A KR20040056592 A KR 20040056592A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cis
reaction
dioxolane
racemic cis
racemic
Prior art date
Application number
KR1020020083097A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100453212B1 (ko
Inventor
정찬성
이소하
김영희
채한국
조현성
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR10-2002-0083097A priority Critical patent/KR100453212B1/ko
Publication of KR20040056592A publication Critical patent/KR20040056592A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100453212B1 publication Critical patent/KR100453212B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아졸계 항진균제인 이트라코나졸과 케토코나졸의 중간체로서 유용한 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 효소촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 각각 분할하는 방법에 관한 것이다.
상기에서, R은 CH2OH, COOH, COOR' 또는 CH2OCOR'를 나타내고, 이때 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.

Description

라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법{Catalyzed resolution of (±)-cis-1,3-dioxolane derivatives}
본 발명은 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아졸계 항진균제인 이트라코나졸과 케토코나졸의 중간체로서 유용한 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 효소촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 각각 분할하는 방법에 관한 것이다.
상기에서, R은 CH2OH, COOH, COOR' 또는 CH2OCOR'를 나타내고, 이때 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
효소 특유의 반응 특이성과 제조 공정은 환경 친화적 반응 조건으로 구성된다는 이유로 최근 효소 촉매를 이용한 정밀 화합물의 제조법이 더욱 각광을 받고 있다. 이러한 효소 촉매 중에서도 가수분해 효소인 리파아제는 조효소의 도움 없이도 단독으로 반응을 진행시키고 효소의 제조 공정이 단순하여 타 효소에 비하여 싼 가격으로 제조되는 장점을 갖고 있다. 리파아제의 적용 범위는 치즈 제조, 향료 제조, 가죽 제품 생산에서의 기름 제거, 세제의 제조 등 그 적용 범위가 매우 다양하며 그 대표적인 예가 지질의 생산에 이용되는 것인 바, 이는 식품 산업 및 산업 공정에 사용되는 것으로 연간 6천만 톤이 생산된다. 이러한 리파아제의 반응 특성은 지질을 지방산과 글리세롤로 부분적 혹은 전체적으로 가수분해하는 반응, 분자간 에스터화(interesterification) 혹은 전달 에스터화(transesterification)하는 반응, 그리고 에스터의 합성 등으로 대별될 수 있다. 또한, 리파아제는 수용액뿐만 아니라 유기 용매 조건에서도 반응이 잘 진행되는 것으로 알려져 있어 정밀 화합물 제조에 보다 유용하게 이용되고 있는데,리파아제가 유기 용매와 수용액의 경계면에서 기질과 반응하는 특이함을 이용하는 것이다.
최근에는 리파아제를 정밀 화합물의 제조에도 활발히 응용되고 있는데, 특히 비대칭 탄소를 포함하고 있는 화합물에 대한 위치선택성(regioselectivity) 및 거울상입체선택성(enantioselectivity)이 높기 때문에 단일 이성질체의 선택적 제조에 높은 관심이 집중되고 있다. 이러한 분야 중의 하나가 의약품 및 농약의 단일 이성질체 제조에 관한 것이다. 특히 의약품의 단일 이성질체 제조는 최근 미국 식품 의약품 안전청에서 권고하고 있는 신약 등록 규제안에서도 보여지듯이 그 중요성이 대두되고 있다. 이것은 기존에 사용되고 있는 라세미체 의약품의 부작용이 밝혀지고 한 쌍의 광학이성질체 즉 라세미체 중 단지 하나의 광학 이성질체만이 약리 활성을 나타내며, 다른 광학 이성질체는 아무런 약리 활성을 나타내지 않거나 혹은 독성을 갖고 있는 경우도 많이 보고되어 오고 있어 단일 이성질체의 제조 중요성이 더욱 부각되고 있는 실정이다.
이트라코나졸과 케토코나졸은 경구용으로 사용되어지는 광범위한 아졸계 항진균제로, 균의 세포막 형성 시 중요한 역할을 하는 에르고스테롤의 합성에 관여하는 효소인 시토크롬 P450을 저해하는 생물학적 활성을 나타낸다. 그러나 이 화합물의 라세미체의 사용으로 인해 간 독성, 부정맥, 오심, 구토, 식욕부진, 복통,과민 반응, 두통, 현기증 등의 부작용이 발생되는 것으로 알려졌다.
이트라코나졸과 케토코나졸의 두 화합물은 모두 중간체로서 1,3-디옥소란 링 구조를 갖는다. 1,3-디옥소란 중간체는 디옥소란 링 내에 비대칭 탄소를 두 개 포함하고 있어 다음과 같은 네 개의 입체 이성질체들이 존재하며, 이들 입체 이성질체 중 디옥소란 링이 시스 형태인 (2R,4S)-이성질체(cis-1a)와 (2S,4R)-이성질체(cis-1b)의 라세미체가 상업적으로 허용되어 있다.
화학적 방법에 의해 1,3-디옥소란 중간체를 순수한 단일 이성질체로 합성한 예가 다음 문헌에 발표된 바 있다(J. Med. Chem.1992,35, 2818∼2825). 상기 문헌에 예시된 방법은 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논과 광학적으로 순수한 솔케탈 토실레이트의 전달 케탈화 반응을 이용한 비라세믹 합성법으로, 라세믹 솔케탈에서 광학적으로 순수한 솔케탈을 따로 분리해야 하고 이후 전달 케탈화 반응에서의 낮은 수율과 그 산물인 시스 및 트란스의 부분 입체 이성질체를 다시 관 크로마토그래피로 분리해야 하는 단점이 있다. 또한, 다양한 효소를 이용해 디옥소란 유도체를 광학적으로 순수한 이성질체로 분리한 방법의 예가 다음 문헌에 발표된 바 있다(J. Mol. Cat. B: Enzymatic 2001,11, 427∼4327). 아스페지러스 니거로부터 나온 리파아제를 사용하여 전환율이 10%일 때 99%의 순도로 분리된 결과를 얻었으나 이는 경제적이지 못한 조건이다.
이에 본 발명의 발명자들은 광범위하게 사용되는 아졸계 항진균제인 이트라코나졸과 케토코나졸의 중간체로서 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 효소 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 각각의 단일 이성질체로 효율적으로 분리하는 방법을 개발하고자 노력하였다.
그 결과 생물 촉매인 가수분해 효소를 이용하여 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체에 가수분해 반응과 분자간 에스터화 반응을 수행하고 이에 따른 반응 조건의 최적화를 위해 반응 용매, 반응 온도, 효소 반응의 기질인 산과 알코올의 사슬 길이 변화 등의 조건을 변화시켜 최종 목표로 하는 광학적으로 순수한시스-1,3-디옥소란 유도체를 분리하는 개선된 제조 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 이트라코나졸 및 케토코나졸의 중간체로서 유용한 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 효소 촉매를 이용해 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 효율적으로 분리하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 분자간 에스터화 반응 시 알코올 사슬 길이 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 분자간 에스터화 반응시 유기 용매 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 분자간 에스터화 반응 시 미치는 온도 영향을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 리파아제 효소 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 다음 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 이성질체를 분리하는 방법을 그 특징으로 한다.
상기에서, R은 CH2OH, COOH, COOR' 또는 CH2OCOR'를 나타내고, 이때 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 광범위한 항진균제인 이트라코나졸 및 케토코나졸의 중간체로서 유용한 시스 이성질체의 라세미체인 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 리파아제 효소 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 상기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 시스 단일 이성질체로 각각 분할 및 정제하는 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 방법은 리파아제 효소 촉매를 이용한 광학분할을 주요 기술로 하고, 치환기 전환을 위하여 가수분해 반응과 분자간 에스터화 반응을 적절히 수행할 수 있으며, 상기한 가수분해 반응과 분자간 에스터화 반응은 통상의 화학적 합성 방법에 의해 수행한다.
본 발명이 원료물질로 사용하는 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체의 합성방법은 다음 문헌(J. Med. Chem.1979,22, 1003)에 잘 나와 있다. 즉, 아세토벤조페논과 글리세롤의 축합 반응에 의해서 얻어진 케탈 화합물을 벤조익 산 염화물과 반응시켜 벤조일 에스터 유도체를 합성하면 이 화합물은 구조적으로트란스- 및시스-벤조일 에스터로 합성되는데, 이 부분 입체 이성질체를 유기 용매 내에서 선택적으로 결정화하여 라세믹시스-벤조일 에스터만을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 라세믹시스-벤조일 에스터를 화학적으로 가수분해하여 라세믹시스-[2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]-메탄올을 합성할 수 있다. 그리고, 라세믹시스-[2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]-메탄올을 존스 시약으로 산화 반응하여 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산으로 전환하여 합성할 수 있다. 또한, R= -COOR'로 알킬기(R')의 사슬 길이를 변화시킨 에스터 유도체 즉, 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(알카노일옥시메틸)-1,3-디옥소란은 라세믹시스-[2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]-메탄올을 그에 대응하는 다양한 알코올간의 분자간 에스터화 반응을 수행하여 합성할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 효소 촉매반응에서 기질로 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체 또는 이로부터 분할된 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 시스 단일 이성질체는 통상의 화학적 합성방법에 의해 치환기 R은 용이하게 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법을 보다구체적으로 설명하면 다음과 같다.
예컨대, 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(알카노일옥시메틸)-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할은 다음 반응식 1과 같이 수행한다.
상기 반응식 1에서, R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 의하면, 라세믹시스-에스테르 화합물을 리파아제 효소 예를 들면 슈도모나스 세파시아(PCL), 칸디다 안타르티카(CAL) 등을 이용하여 pH 6 ∼ 9, 온도 20 ∼ 60 ℃ 및 인산염 완충 용액을 사용하는 조건에서 가수분해 반응을 수행하므로써 광학 분할한다. 상기한 효소 촉매에 의한 가수분해 반응 시 첨가제로서 염화칼륨 또는 크라운 에테르를 첨가하게 되면, 반응시간의 단축 및 분할능을 더욱 증가시키는 효과를 얻을 수 있다. 첨가제로서 사용되는 염화칼륨 또는 크라운 에테르는 라세믹시스-에스테르 화합물에 대하여 0.1 ∼ 3.0 중량비 범위로 사용하도록 한다. 가수분해 반응이 완료되면 반응물은 가성소다 등의 알칼리 금속염 용액으로 중화하여 단일 이성질체를 분리 정제하도록 한다. 그리고 효소 촉매를 이용한 가수분해 반응물에 대한 절대 분자 구조 배열을 확인하기 위해서는, 이 에스터 화합물을 기존에 광학 회전도 값이 알려진 벤조일 에스터로 유도체화하여 그 값을 비교하는 바, 이 결과로부터 상기 반응식 1에 따른 효소 촉매에 의한 광학 분할의 결과 라세믹시스-에스터 화합물로부터 (2S,4S)-시스-에스터 이성질체와 (2R,4S)-시스-알코올 이성질체를 순수하게 얻은 것으로 확인되었다.
본 발명자의 실험결과에 따르면, 기질로는 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(헥사노일옥시메틸)-1,3-디옥소란을 사용하고, 효소 촉매로는 슈도모나스 세파시아 리파아제를 사용하면서, 기질 1 g을 기준으로 염화칼륨을 0.7 g과 1.4 g을 각각 첨가하였을 때 전환율 84%, 88%에서 (2S,4S)-시스-에스터의 선택성은 99% 이상인 것으로 나타났다. 또한, 상기 반응 조건에서 첨가제로서 크라운 에테르를 기질 1 g을 기준으로 0.7∼2.8 g을 넣었을 경우 반응 속도의 증가와 함께 61∼87%의 전환율에서 (2S,4S)-시스-에스터의 선택성은 99% 이상이었다. 특히 크라운 에테르를 첨가제로 사용하였을 때 반응 속도의 증가와 더불어 반응 선택성에도 비교적 높게 영향을 주었다.
또 다른 본 발명의 광학분할 방법의 예로서, 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산의 광학분할은 다음 반응식 2와 같이 수행한다.
상기 반응식 2에서, R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 2에 따른 광학분할 방법은 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산을 리파아제 효소를 이용한 분자간 에스터화 반응을 수행한 것이다. 이때 얻어진 카르복실산 단일 이성질체의 분자구조는 액체 크로마토그라피에 키랄 컬럼을 장착하여 각 이성질체들의 머무름 시간을 비교함으로서 알 수 있다.
분자간 에스터화 반응을 위한 알코올 시약으로는 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 1-헥산올, 1-옥탄올 등의 탄소수 1 내지 10의 지방족 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 1-헥산올을 사용하는 것이고, 가장 바람직하기로는 메탄올을 사용하는 것이다. 상기한 알코올 시약은 라세믹시스-카르복실산에 대하여 1 ∼ 1.5 몰비 범위로 사용한다. 그리고, 상기한 분자간 에스터화 반응 중에는 물이 생성되는 바, 이에 본 발명에서는 건조제로서 분자체(molecular sieve)를 반응물에 첨가하여 반응을 수행한다. 본 발명이 사용하는 분자체는 통상적으로 시중에서 판매되고 있는 제품으로서, 라세믹시스-카르복실산에 대하여 1 ∼ 5 중량비 범위로 사용한다. 분자간 에스터화 반응 온도는 20 ∼ 70 ℃ 범위가 가능하며, 바람직하기로는 50 ∼ 60 ℃ 범위를 유지하는 것이다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란,n-헥산 등의 다양한 극성 또는 비극성 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름을 사용하는 것이다.
본 발명자의 실험 결과에 의하면, 메탄올을 이용한 분자간 에스터화 반응 시 63%의 전환율에서 (2R,4R)-시스-카르복실산의 선택성은 95% 이었다. 또한, 메탄올 또는 1-부탄올을 이용한 분자간 에스터화 반응 시 각각 전환율 35%와 34%에서 (2S,4S)-시스-에스터의 선택성은 95% 이상이었다.
한편, 본 발명에 따른 효소 촉매를 이용한 광학분할 방법을 통해 얻어진 광학적으로 순수한 (2R,4R)-시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산은, 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같은 환원반응을 통하여 (2R,4S)-시스-[2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]-메탄올으로 전환할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 환원반응에서는 환원제로서 소디움 보로히드리드, 보란-테트라히드로푸란 착물, 보란-메틸술피드 착물 등을 사용하며, 바람직하기로는 보란-메틸술피드 착물을 사용하는 것이다. 반응 온도는 보란-메틸술피드 착물 용액 적가 시에는 0 ℃를 유지시키다가 실온에서 반응이 종결 될 때까지 교반한다. 반응 용매로는 테트라히드로푸란을 사용한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-메탄올의 제조
1.2N 수산화칼륨-메탄올 용액(50 mL)을 라세믹시스-[2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]메틸 벤조에이트(0.97g, 2.16 mmol)에 조심스럽게 넣어 주었다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 모두 반응한 후, 메탄올을 감압 하에 증류하고 물을 부어 희석시킨 뒤 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 분리하여 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 주고, 무수 황산 마그네슘염으로 건조시킨 뒤, 감압 하에 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(n-헥산/초산 에틸 = 4/1)를 수행하였다.
수율(806 mg, 87%);1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.74(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.19(m, 2H), 7.24(dd,J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.64(dd,J=9.3 Hz, 8.4 Hz, 1H).
제조예 2. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(아세틸옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.99 g, 4.77 mmol, 1.2 eq.)와 4-(디메틸아미노)피리딘(48.6 mg, 0.40 mmol, 0.1 eq.)을 건조된 디클로로메탄(20 mL)에 녹인 뒤 0 ℃에서 아세트산(273 μL, 4.77 mmol, 1.2 eq.)을 가하고 30분간 교반하였다. 이 용액에 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-메탄올(1.36 g, 3.98 mmol)을 건조된 디클로로메탄(5 mL)에 녹여 0 ℃에서 5분간 조심스럽게 넣어 주었다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 모두 반응한 후, 이 반응 혼합물에 초산 에틸을 부어 희석한 뒤 10분간 교반하였다. 생성된 디시클로헥실카르보디우레아(DCU)를 거르고, 거른 액을 감압 하에 용매를 제거하였다. 혼합물에 물을 가하고, 초산 에틸로 조생성물을 추출하였다. 유기 층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 준 뒤, 무수 황산 마그네슘염으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 관 크로마토그래피(n-헥산/초산 에틸 = 10/1)를 수행하였다.
수율(1.63 g, 96%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.10(s, 3H), 3.87(dd,J=11.4 Hz, 2H), 3.97(m, 2H), 4.28(m, 3H), 7.24(dd,J=8.4 Hz,J=2.1 Hz, 1H), 7.40(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.4 Hz, 1H).
제조예 3. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(프로피오닐옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
상기 제조예 2의 방법으로 수행하되, 아세트산을 대신하여 프로피오닉 산을 사용하여 에스터화 하였다.
수율(1.30 g, 95%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.15(t,J=7.5 Hz, 3H), 2.37(q,J=7.6 Hz, 2H), 3.84(dd,J=11.31 Hz,J=1.40 Hz, 2H), 3.92(m, 2H), 4.29(m, 3H), 7.24(dd,J=8.64 Hz,J=1.98 Hz, 1H), 7.40(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.5 Hz, 1H).
제조예 4. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(부티릴옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
상기 제조예 2의 방법으로 수행하되, 아세트산을 대신하여 부티릭 산을 사용하여 에스터화 하였다.
수율(1.27g, 69%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.95(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.15(s,J=7.4 Hz, 2H), 2.32(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.84(dd,J=11.31 Hz,J=1.40 Hz, 2H), 3.91(m, 2H), 4.26(m, 3H), 7.24(dd,J=8.64 Hz,J=1.98 Hz, 1H), 7.36(d,J=2.2Hz, 1H), 7.59(d,J=8.5Hz, 1H).
제조예 5. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(발레릴옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
상기 제조예 2의 방법으로 수행하되, 아세트산을 대신하여 발레릭 산을 사용하여 에스터화 하였다.
수율(1.53 g, 83%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.95(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.15(s,J=7.4 Hz, 2H), 2.32(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.84(dd,J=11.31 Hz,J=1.40 Hz, 2H), 3.91(m, 2H), 4.26(m, 3H), 7.24(dd,J=8.64 Hz,J=1.98 Hz, 1H), 7.36(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.5 Hz, 1H).
제조예 6. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(헥사노일옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
상기 제조예 2의 방법으로 수행하되, 아세트산을 대신하여 헥사노익 산을 사용하여 에스터화 하였다.
수율(1.8 g, 91%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.90(t,J=5.6 Hz, 3H), 1.32(m, 4H), 2.36(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.84(dd,J=11.31 Hz,J=1.40 Hz, 2H), 3.94(m, 2H), 4.29(m, 3H), 7.24(dd,J=8.64 Hz,J=1.98 Hz, 1H), 7.36(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.5 Hz, 1H).
제조예 7. 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(헵타노일옥시메틸)-1,3-디옥소란의 제조
상기 제조예 2의 방법으로 수행하되, 아세트산을 대신하여 헵타노익 산을 사용하여 에스터화 하였다.
수율(1.68 g, 80%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.78(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.21(m,6H), 1.53(m, 2H), 2.28(t,J=7.11 Hz, 2H), 3.72(dd,J=11.31 Hz, 1.40 Hz, 2H), 3.83(m, 2H), 4.22(m, 3H), 7.17(dd,J=8.64 Hz,J=1.98 Hz, 1H), 7.33(d,J=2.2Hz, 1H), 7.53(d,J=8.5Hz, 1H).
제조예 8. 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산의 제조
라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-메탄올(545 mg, 1.60 mmol)을 아세톤(5 mL)에 녹이고 존스 시약(6 mL)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 출발 물질이 모두 반응할 때까지 교반하였다. 출발 물질이 모두 반응한 후, 이 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하여 농축시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 가해 충분히 중화시켰다. 수 층을 에테르로 두 번 씻고, 수 층에 진한 염산을 조심스럽게 가해 pH 2 이하로 맞춘 뒤 산성화 된 수 층에 있는 생성물을 초산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 씻어 주고 무수 황산마그네슘 염으로 건조시킨 뒤 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매를 제거한 생성물에 초산 에틸과n-헥산을 적당히 가해 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산을 결정화시켰다. 이를 걸러 순수한 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 결정을 얻었다.
수율(440 mg, 77%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.26(m, 3H), 4.43(dd,J=8.9 Hz,J=4.6 Hz, 1H), 4.67(dd,J=6.2 Hz,J=3.9Hz 1H), 7.17(dd,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz, 1H), 7.33(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.5 Hz, 1H);13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 34.55 68.51 74.06, 109.74 127.05, 130.02, 131.45, 132.89, 133.49, 136.10, 174.70. ; IR(KBr) 2894, 1712, 1586, 1268, 1042 cm-1.
실시예 1. 효소를 이용한 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(알카노일옥시메틸)-1,3-디옥소란의 분할
라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(알카노일옥시메틸)-1,3-디옥소란(40 mg)을 pH 7.0 인산염 완충 용액(7 mL)에 녹이고, 슈도모나스 세파시아 리파아제 효소 촉매(질량의 1/10 당량)를 넣은 후 가수분해 반응을 수행하였다. 이때 유리되어 나오는 산을 0.02N 수산화나트륨 수용액으로 자동적으로 중화시켰다. 가수분해 반응 시 반응의 진행 정도를 일정한 시간대별로 반응 용액을 분취하여 유기 용매로 추출한 뒤 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올=95/5; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD-H)으로 분석하여 반응 선택성 및 전환율을 측정하였다. 다음 표 1에는 몇 가지 유도체화 한 기질에 대하여 적용한 결과이다.
(±)-cis-에스터의 슈도모나스 세파시아 리파아제-촉매화 가수분해 반응
R' 반응시간(hr) 전환율(%) 반응선택성(%) E
에스터 알코올
-CH3 1.5 50 43 81 14
3 60 48 40 3.6
-CH2CH3 1.5 49 43 44 3.8
3 52 56 33 3.3
-CH2CH2CH3 1 62 56 33 3.3
3.5 79 61 14 2.2
-CH2(CH2)2CH3 0.5 50 60 56 6.4
2 68 83 45 6.4
-CH2(CH2)3CH3 0.5 68 70 47 5.5
2 85 93 6 2.5
-CH2(CH2)4CH3 0.5 56 43 23 2.3
1.5 87 66 11 2.1
실시예 2. 효소를 이용한 라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(헥사노일옥시메틸)-1,3-디옥소란의 분할
라세믹시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(헥사노일옥시메틸)-1,3-디옥소란(40 mg)과 첨가제로서 염화칼륨 또는 크라운 에테르(10%, 20%, 30%, 40%, 60% 완충용액의 중량/부피)를 pH 7.0 인산 염 완충 용액(7 mL)에 녹이고 슈도모나스 세파시아 리파아제 효소 촉매(1/10 질량 당량)를 넣은 후 가수분해 반응을 수행하였다. 이때 유리되어 나오는 산을 0.02N 수산화나트륨 수용액으로 자동적으로 중화시켰다. 가수분해 반응 시 반응의 진행 정도를 일정한 시간대별로반응 용액을 분취하여 유기 용매로 추출한 뒤 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올 = 95/5; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD-H)으로 분석하여 반응 선택성 및 전환율을 측정하였다. 다음 표 2 및 표 3은 첨가제로서 염화칼륨 또는 크라운 에테르 첨가 시 가수분해 반응 결과이다.
첨가제로서 염화칼륨 첨가 시 가수분해 반응
첨가제(염화칼륨/g) 반응시간(분) 전환율(%) 반응선택성(%) E
에스터 알코올
0.7 60 84 99 20 5.8
1.4 50 88 99 17 5.3
2.1 35 79 87 32 4.9
2.8 23 68 78 31 4.1
4.2 20 57 57 49 5
첨가제로서 크라운 에테르 첨가 시 가수분해 반응
첨가제(크라운에테르/g) 반응시간(분) 전환율(%) 반응선택성(%) E
에스터 알코올
0.7 100 87 99 20 5.8
1.4 50 79 93 17 3.7
2.1 30 74 99 35 9.1
2.8 10 61 99 58 18
4.2 10 53 9 42 2.7
실시예 3. 효소를 이용한시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산과 다양한 알코올간의 분자간 에스터화 반응
라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 (10 mg, 0.03 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 mL)에 녹이고 분자체(4Å, 30 mg)와 메탄올(0.12 mmol, 4 eq.)을 넣었다. 칸디다 안타르티카 리파아제 비(10 mg, 1 당량)를 이 용액에 넣고 34 ℃에서 교반하였다. 반응 용액으로부터 일정 시간대 별로 시료를 분취하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올/트리플루오르아세트산 = 97/3/0.1; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD)로 분석하여 반응 선택성 및 전환율을 측정하였다. 다음 표 4와 첨부 도면 도 1에는 에탄올, 1-부탄올, 1-헥산올, 1-옥탄올과 같은 다양한 알코올의 사슬 길이에 따른 라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산의 분자간 에스터화 반응 결과를 정리하여 나타내었다.
분자간 에스터화 반응 시 알코올 사슬 길이 효과
알코올 반응시간(시) 전환율(%) 반응선택성(%) E
산 에스터
메탄올 11 35 35 95 54
48 63 95 82 37
에탄올 11 26 23 95 48
48 58 90 90 58
1-부탄올 11 34 24 96 61
48 55 86 93 76
1-헥산올 48 76 95 80 32
1-옥탄올 48 57 54 81 16
실시예 4. 칸디다 안타르티카 리파아제 비를 이용한 분자간 에스터화 반응에서 용매 효과
라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 (10 mg, 0.03 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 mL)에 녹이고 분자체(4Å, 30mg)와 메탄올(0.12 mmol, 4 eq.)을 넣었다. 칸디다 안타르티카 리파아제 비(10 mg, 1 당량)을 이 용액에 넣고 34 ℃에서 교반하였다. 반응 용액으로부터 일정 시간대 별로 시료를 분취하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올/트리플루오르아세트 산 = 97/3/0.1; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD)로 분석하여 반응 선택성 및 전환율을 측정하였다. 다음 표 5와 첨부도면 도 2에는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산 등의 반응용매에 따른 광학분할 결과를 정리하여 나타내었다.
분자간 에스터화 반응시 유기 용매 효과
반응 용매 반응시간(시) 전환율(%) 반응선택성(%) E
산 에스터
디클로로메탄 117 68 89 91 63
1,2-디클로로에탄 236 61 95 77 27
클로로포름 115 76 95 24 4.9
아세토니트릴 120 38 36 97 93
디이소프로필에테르 17 65 53 55 5.7
테트라히드로푸란 108 8 5 98 104
n-헥산 17 97 68 47 5.4
실시예 5. 칸디다 안타르티카 리파아제 비를 이용한 분자간 에스터화 반응에 미치는 온도 영향
라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 (10 mg, 0.03 mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 mL)에 녹이고 분자체(4Å, 30 mg)와 메탄올(0.12 mmol, 4 eq.)을 넣었다. 칸디다 안타르티카 리파아제 비(10mg, 1 당량)을 이 용액에 넣고 34 ℃에서 교반하였다. 반응 용액으로부터 일정 시간대 별로 시료를 분취하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올/트리플루오르아세트산 = 97/3/0.1; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD)로 분석하여 반응 선택성 및 전환율을 측정하였다. 다음 표 6 및 첨부도면 도 3에는 분자간 에스터화 반응온도에 따른 광학분할 결과를 정리하여 나타내었다.
분자간 에스터화 반응 시 미치는 온도 영향
반응온도 반응시간(시) 전환율(%) 반응선택성(%) E
산 에스터
40 ℃ 20 6 3 38 23
51 29 26 78 10
237 61 95 77 27
50 ℃ 19 45 65 98 194
31 50 76 96 112
75 65 95 95 145
60 ℃ 19 43 58 97 118
56 57 89 93 82
75 62 96 92 94
실시예 6. 최적화한 분자간 에스터화 반응
라세믹시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 (10 g, 28.1 mmol)을 1,2-디클로로에탄(500 mL)에 녹이고 분자체(4Å, 30 g)와 메탄올(4.6 mL, 112.4 mmol, 4 eq.)을 넣었다. 칸디다 안타르티카 리파아제 비(10 g, 1 당량)을 이 용액에 넣고 60 ℃에서 교반하였다. 반응 용액으로부터 일정 시간대 별로 시료를 분취하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; 이동상:n-헥산/이소프로판올/트리플루오르아세트산 = 97/3/0.1; 230 nm)와 고정상(키랄팩 OD)로 분석하면서 반응 선택성 및 전환율을 측정하여 산의 반응 선택성이 97% 이상에 이르렀을 때 이 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하여 농축시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에테르를 가해 미반응물인 카르복실 산은 수 층에, 반응물인 에스터는 에테르 층에 올라오도록 한 뒤 유기 층을 분리하였다. 분리한 수 층을 다시 에테르로 두 번 씻고, 수 층에 진한 염산을 조심스럽게 가해 pH 2 이하로 맞춘 뒤 산성화 된 수층에 있는 미반응 카르복실산 생성물을 초산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 씻어 주고 무수 황산마그네슘 염으로 건조시킨 뒤 감압 하에 용매를 제거하였다. 용매를 제거한 생성물에 초산 에틸과 n-헥산을 적당히 가해 (2R,4R)-시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산을 결정화시켰다. 이를 거름종이로 걸러 순수한(2R,4R)-시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산 결정을 얻었다.
수율(4.5 g, 45%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ4.26(m, 3H), 4.43(dd,J=8.9 Hz,J=4.6 Hz, 1H), 4.67(dd,J=6.2 Hz,J=3.9Hz 1H), 7.17(dd,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz, 1H), 7.33(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.5 Hz, 1H);13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ 34.55, 68.51, 74.06, 109.74, 127.05, 130.02, 131.45, 132.89, 133.49, 136.09, 174.70.; IR(KBr) 2894, 1712, 1586, 1268, 1042 cm-1; GC/MSD retention time(min.) 12.52, m/z 50, 59, 67, 75, 89, 99, 109, 123, 136, 145, 159, 173, 189, 197, 205, 215, 223, 240, 253, 275(100), 311; [α]D 26= +28.0°c=1, MeOH, ee = 98%).
실시예 7. (2R,4S)-시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-메탄올의 제조
상기 실시예 6에서 얻은 (2R,4R)-시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-카르복실산(3.1g, 8.48 mmol)을 질소 기류 하에서 건조된 테트라히드로푸란(50 mL)에 녹인 뒤, 테트라히드로푸란에 녹아있는 2.0M 보란-메틸술피드 착물(6.36 mL, 12.72 mmol, 1.5 eq.)을 0 ℃에서 조심스럽게 천천히 교반하며 넣어 주었다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 모두 반응한 후, 과량의 수소 음이온을 물을 가하여 제거하고, 생성물을 초산 에틸로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 주고, 무수 황산 마그네슘염으로 건조시킨 뒤, 감압 하에 용매를 제거하고 관 크로마토그래피(n-헥산/초산 에틸 = 4/1)를 수행하였다.
수율(2.75 g, 95%);1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ3.74(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.19(m, 2H), 7.24(dd,J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.64(dd,J=9.3 Hz, 8.4 Hz, 1H).
현재 국내 이트라코나졸 원제시장은 약 230억, 케토코나졸 시장은 약 40억원의 시장이지만 세계적으로는 3억 달러 이상으로 알려져 있다. 이트라코나졸과 케토코나졸은 시스 이성질체의 라세믹 화합물로 팔리고 있으며 미국 FDA의 신약 등록 규제안에서도 알 수 있듯이 분할된 단일 이성질체 화합물을 승인하려는 경향의 정책이 지속되는 경우에 이 화합물들도 분할하여 판매해야 할 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 효소 촉매를 이용한 광학분할방법은 고 광학순도의 의약품 특히 이트라코나졸과 케토코나졸 등의 아졸계 항진균제 제조를 위한 중간체 합성에 있어 매우 유용하다.

Claims (10)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹시스-1,3-디옥소란 유도체를 리파아제 효소 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 다음 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 이성질체를 분리하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법 :
    상기에서, R은 CH2OH, COOH, COOR' 또는 CH2OCOR'를 나타내고, 이때 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 효소가 슈도모나스 세파시아(PCL) 또는 칸디다 안타르티카(CAL)인 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음 반응식 1에 따라 라세믹시스-에스터는 리파아제 효소 촉매를 이용한 가수분해 반응을 수행하여 (2S,4S)-시스-에스터 및 (2R,4S)-시스-알코올 단일 이성질체로 분리는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법:
    [반응식 1]
    상기에서, R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 가수분해 반응에는 염화 칼륨 또는 크라운 에테르가 첨가되는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 가수분해 반응은 pH 6 ∼ 9 영역, 온도 20 ∼ 60 ℃ 범위 및 인산염 완충 용액을 사용하는 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 가수분해 반응물은 알칼리 금속염 용액으로 중화하면서 단일 이성질체를 분리하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 다음 반응식 2에 따라 라세믹시스-1,3-카르복실산은 리파아제 효소 촉매를 이용한 분자간 에스터화 반응을 수행하여 (2R,4R)-시스-카르복실산 및 (2S,4S)-시스-에스터 단일 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법:
    [반응식 2]
    상기에서, R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 에스터화 반응 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및n-헥산 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 다음 반응식 3에 따라 광학분할하여 얻은 (2R,4R)-시스-카르복실산 이성질체는 환원반응하여 (2R,4R)-시스-메탄올 이성질체로 전환하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법:
    [반응식 3]
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 환원제로는 소디움 보로히드리드, 보란-테트라히드로푸란 착물 및 보란-메틸술피드 착물 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 광학분할 방법.
KR10-2002-0083097A 2002-12-24 2002-12-24 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법 KR100453212B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0083097A KR100453212B1 (ko) 2002-12-24 2002-12-24 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0083097A KR100453212B1 (ko) 2002-12-24 2002-12-24 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040056592A true KR20040056592A (ko) 2004-07-01
KR100453212B1 KR100453212B1 (ko) 2004-10-15

Family

ID=37349258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0083097A KR100453212B1 (ko) 2002-12-24 2002-12-24 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100453212B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100848935B1 (ko) * 2007-05-16 2008-07-29 주식회사 대희화학 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법
WO2009035407A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Astrazeneca Ab Use of intermediates ((r ) -2,2, 4-trimethyl-l, 3-dioxolane-4-yl) methanol (a), 3-f luoro-4-nitro-phenol (b) and 1- (4-chloro- benzyl) -piperidin-4-ylamine (c)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100848935B1 (ko) * 2007-05-16 2008-07-29 주식회사 대희화학 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법
WO2009035407A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Astrazeneca Ab Use of intermediates ((r ) -2,2, 4-trimethyl-l, 3-dioxolane-4-yl) methanol (a), 3-f luoro-4-nitro-phenol (b) and 1- (4-chloro- benzyl) -piperidin-4-ylamine (c)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100453212B1 (ko) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170226075A1 (en) Synthesis of Non-Ionic Surfactants From 5-Hydroxymethyl-2-Furfural, Furan-2,5-Dimethanol and Bis-2,5-Dihydroxymethyl-Tetrahydrofurans
JP5579178B2 (ja) ２（ｓ），４（ｓ），５（ｓ），７（ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドへの合成経路
KR101797799B1 (ko) 네비볼롤의 제조방법
EP2218722B1 (en) Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof
US5312950A (en) Method for purification of alcohols
EP0715615B1 (fr) Procede pour la preparation de l'acide (+)-(1r)-cis-3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacetique
KR100453212B1 (ko) 라세믹 시스-1,3-디옥소란 유도체의 광학분할 방법
JP2852545B2 (ja) 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法
FR2672600A1 (fr) Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle.
JP5622019B2 (ja) アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法
HU225765B1 (en) Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
EP2626428A2 (fr) Procédé de synthèse enzymatique de l'acide (7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthèse de l'ivabradine et de ses sels
FR2744446A1 (fr) Procede de synthese asymetrique des derives s-acyles de l'acide 2-mercaptomethyl 3-phenyl propanoique, application a la synthese de derives n-(mercaptoacyl) amino-acides
KR100379756B1 (ko) 이성질체 분할방법
JP2010229097A (ja) 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法
JP2008507487A (ja) （２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドおよび（２ｒ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法
EP2218788B1 (en) Process for the preparation of optically active cyclopentenones
KR20030031969A (ko) 페닐알라닌 또는 호모페닐알라닌을 포함하는알파아미노산과 그 유도체의 제조방법 및 그 중간체
KR100918285B1 (ko) 알코올 화합물 라세미체의 광학 분할방법 및 잔토리졸이성질체의 제조방법
JP5776553B2 (ja) 酵素を用いた光学活性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
Hagiwara et al. Enzymatic Kinetic Resolution of 2-Cyclohexen-1-ol Derivatives.
MXPA02007077A (es) Metodo para la preparacion enantioselectiva de acido 3,3-difenil-2,3-epoxipropionico.
KR100341255B1 (ko) 4급 비대칭탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 분할방법과 시스탄 유사체의 합성
JP3410452B2 (ja) 光学活性イノシトールトリフォスフェートの製造法
JPH08113550A (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101001

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee