Dérivés d'acide prostatique, leur procédé de préparation et leurs
applications.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans laquelle A représente un groupe éthylène ou. un groupe cis-viny-
12'
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
de carbone, R et R4, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et ses sels
<EMI ID=5.1>
paration....
<EMI ID=6.1>
téressants, notamment, comme agents anti-ulcérogènes ou bronchodila-
<EMI ID=7.1>
"1 1
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
peuvent être identiques ou différents et représentent chacun, de pré- férence, un groupe mé+hyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle..
<EMI ID=11.1>
une liaison fixée sur le noyau cyclopentane qui est en configuration-
<EMI ID=12.1>
est représentée en pointillés et une liaison qui est en configuration A , c'est-à-dire s'étend au-dessus du plan du noyau cyclopentane, est représentée par un trait plein. Le trait sinueux indique que l'une ou l'autre configuration stérique est possible.
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
tables par des moyens classiques, -Comme exemple '.de sel pharmaceutiquement acceptable, on peut citer un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux comme un sel de sodium, de potassium, de magnésium et de cal- <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
(I) précitée sont des composés nouveaux non encore décrits dans des publications antérieures...
Par suite des recherches effectuées, la Demanderesse a découvert
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
activité hypotensive et de contraction du tube digestif nulle ou faible.
L'activité inhibitrice de la sécrétion gastrique et l'activité
<EMI ID=19.1>
vention. est mise en évidence par les.résultats d'essais pharmacologiques suivants,
<EMI ID=20.1>
Protocole opératoire
<EMI ID=21.1>
Schild dans British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, vol.13,
54-61 (1958).
On effectue une perfusion de sérum physiologique contenant une petite quantité d'hydroxyde de sodium, à raison de 1 ml/minute, dans l'estomac d'un rat mâle (souche Donryu) anesthésié par administration
<EMI ID=22.1>
ne du rat, jusqu'à ce que le produit de perfusion sortant ait atteint
<EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
produit de perfusion. sortant. On répète les mesures en faisant varier la quantité administrée.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
Comme indiqué ci-dessus, les composés et B inhibent la sécré-
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
montré que les composés (1.), suivant l'invention ne sont que 1/200 fois
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
téristiques que'ne présentent pas les prostaglandines naturelles.
(2) Activité bronchodilatatrice
<EMI ID=34.1>
On,administre les composés d'essai, par injection intraveineuse,�
<EMI ID=35.1>
-par voie intraveineuse. On détermine le taux inhibiteur de l'accrois- sement de la résistance des voies respiratoires suivant une variante <EMI ID=36.1>
Résultats
Les prostaglandines soumises aux essais présentent une activité
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
les utilise comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique, on peut les administrer par voie parentérale (par injection, intraveineuse, sous-
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
éthylique; n-propylique et isopiopylique.. Conformément au procédé suivant la présente invention, on peut
<EMI ID=45.1>
la formule générales
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
'R représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OR et R représente un groupe protecteur du. groupe hydroxyle, obtenant ainsi un
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
précitées, et en éliminant les groupes protecteurs du groupe hydroxyle du produit résultant.
Le groupe protecteur de l'hydroxyle n'est pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autre fragment du composé au cours
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
que à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène ou de soufre sur le noyau qui peut porter'un substituant alcoxy, notamment un groupe 2-tétrahydrofuranyle, 2-tétrahydropyranyle, 2-tétrahydrothiényle,
<EMI ID=55.1>
pe alcoyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropylc, n-butyle, isobutylc, npentyle et isopentyle; un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié, de 1 h. 5 atomes de carbone et portant un substituant alcoxy, notamment
<EMI ID=56.1>
nique répondant à la formule
XOCO- (IV)
dans laquelle X représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de
<EMI ID=57.1>
propyle, n-bu-byle, isobutyle et n-pentyle, un groupe éthyle portant
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
si qu'un groupe aralcoyle constitué par un noyau aromatique substitué
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
que les groupes protecteurs précités ne sont pas limitatifs.
'Dans le procédé suivant la présente invention, on effectue la réaction de préparation d'un composé de formule (III) par oxydation d' un composé de formule (il) en utilisant un agent d'oxydation en présence ou en l'absence d'un solvant. L'agent oxydant utilisé est de préférence un acide chromique comme l'acide chromiqt�e, l'anhydride chromique, un' complexe anhydride chromique-pyridine (réactif de Col- lins), anhydride chromique-acidé sulfurique concentré-eau (réactif de Joues), le bichromate de sodium et le bichromate de potassium; un composé organique halogène actif comme le N-bromoacétamide, le N- <EMI ID=62.1>
suif oxyde-anhydride acétique. Lorsqu'on utilise un solvant, ce solvant n'est pas particulièrement limité tant qu'il ne prend pas part a la réaction. Toutefois, les solvants préférables sont les suivants:
Lorsqu'on utilise un acide chromique, un acide organique ou un mélange d'acide organique et d'anhydride organique, par exemple l'acide acétique ou un mélange acide acétique-anhydride acétique ou un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone sont préférables. Lorsqu'on utilise un composé organique halogéné actif, il est préférable d'utiliser un solvant organique aqueux, par exemple du tert.butanol aqueux, de l'acétone aqueuse et de la pyridine aqueuse. Lorsqu'on utilise un alcoolate d' aluminium, il est préférable que le solvant soit un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène et le xylène.
Lorsqu'on utilise
<EMI ID=63.1>
Lorsqu'on utilise un alcoolate d'aluminium, il est préférable d'utiliser comme accepteur d'hydrogène un excès de cétone comme l'acétone,
<EMI ID=64.1>
du solvant précité. Dans cette réaction, il faut parfaitement élimi-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
la manière habituelle. Dans la présente réaction, on utilise d'ordinaire, comme agent oxydant très pr.éférable, un acide chronique, en particulier un complexe anhydride chromique-pyridine (réactif de . Collins) ou anhydride chromique-acide sulfurique concentré-eau (réactif de Jones). La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais il est préférable d'utiliser une température relativement basse, afin d'éviter'les réactions secondaires. La température peut
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
réaction varie surtout en fonction de la température de réaction et de la nature de l'agent oxydant utilisé, mais peut être compris entre 5 minutes et 2 heures, environ.
<EMI ID=70.1>
résultant de la réaction d'oxydation, d'avec le mélange réactionnel en opérant de façon habituelle. Par exemple, lorsque la réaction est terminée, on additionne le mélange réactionuel d'un solvant organique comme l'éther et on filtre les matières insolubles. On lave et sèche ce qui reste dans le solvant organique, puis on distille le solvant organique, obtenant ainsi le composé souhaité. On peut ensuite purifier le compose souhaité ainsi obtenu, en opérant de façon habituel-
<EMI ID=71.1>
phie en couche mince (CCM) , si nécessaire.
La réaction d'élimination du groupe protecteur de l'hydroxyle du composé de formule (III) ainsi obtenu dépend de la nature du groupe protecteur. Lorsque le groupe protecteur de l'hydroxyle est, par
<EMI ID=72.1> coxy (notamment 1-méthoxycyclohexyle) on effectue facilement la réaction en mettant le composé en contact avec un acide. L'acide utilisé ) est de préférence un acide organique.comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide oxalique et l'acide malonique ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, 1' acide bromhydrique et l'acide sulfurique. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant. Toutefois, il est pré5 férable d'utiliser un solvant afin que la réaction s'effectue régulièrement. Le solvant utilisé n'est pas particulièrement limité,'tant qu'il ne prend pas.part à la' réaction, et .il est préférable d'utiliser l'eau, un alcool comme le méthanol et l'éthanol, un éther comme le
<EMI ID=73.1>
) organiques et d'eau. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée et on peut effectuer la réaction à une température comprise entre la; température ambiante et la température de reflux du .solvant. Il est très préférable d'effectuer la réaction à température ambiante. Lorsque le groupe protecteur de l'hydroxyle est un groupe 5 alcoyle, notamment méthyle, on effectue facilement la réaction en mettant le composé en contact avec un halogénure de boxe comme le trichlorure de bore et le tribromure de bore. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant. Toutefois, il est pré- <EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
ser un hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane et le chloroforme. De même, la température de réaction n'est pas particulibrement limitée, mais il est préférable d'utiliser une température relativement basse afin d'éviter les réactions secondaires. La.température préférée est comprise entre -30[deg.]C et la, température ambian-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
eau contenant un acide ou une base. Comme exemples d'acide ou de base pouvant être présents dans l'eau, on citera un acide organique comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide oxalique et l'acide malonique ou un acide miné-
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
hydroxyde de potassium et 1' hydroxyde de calcium, ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme. le carbonate de potassium et le carbonate de calcium. On peut utiliser ces acides et bases sans limitation particulière. Si on utilise de l'eau comme solvant, il n'
<EMI ID=83.1> . autre solvant peut être un mélange d' eau et d'un- solvant organique <EMI ID=84.1> un alcool comme le méthanol et l'éthanol. La température'de réaction n'est pas non plus particulièrement limitée, mais, d'ordinaire, il
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
réaction en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.
Comme exemples d'acides et de bases .utilisables, on peut citer un
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbona-
<EMI ID=90.1>
basique..On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d' <EMI ID=91.1>
réaction s'effectue régulièrement. Le solvant utilise' n'est. pas particulièrement limité, tant qu'il ne prend pas part a la réaction;
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
ainsi qu'un mélange d'eau et de l'un de ces solvants organiques. La température de réaction n'est pas non plus particulièrement limitée. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la
<EMI ID=94.1>
de 'réaction varie principalement suivant la nature du groupe protec-
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
de façon classique.
En outre, le composé souhaité obtenu comme décrit plus haut est un mélange de ses divers isomères géométriques et/ou isomères opti-
<EMI ID=99.1>
synthèse..
Le composé de formule (il) utilisé comme substance de départ dans .le procédé suivant, l'invention est *un composé nouveau qu'on peut préparer comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
les significations précitées..
Le groupe protecteur R- de l'hydroxyle est un groupe qui ne peut Être élimine simultanément lorsqu'on élimine le groupe protecteur
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
protecteurs pour les groupes hydroxyle. Le groupe protecteur du groupe hydroxyle n'est pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autres fragments du composé lorsque le groupe protecteur est ultérieurement remplace par un atome d'hydrogène. Comme exemples de
<EMI ID=106.1> .groupes protecteurs pour les groupes carboxyle. Le groupe protecteur du carboxyle n'est- pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autres fragments du composé lorsqu'il est ultérieurement remplacé par un atome d'hydrogène. Comme exemple d'un tel groupe protec- <EMI ID=107.1>
indiqués qu'à titre d'exemples non limitatifs. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe comme ceux cités en exemple pour le grou-
<EMI ID=108.1>
bonyle. Le groupe protecteur du carbonyle n'est pas particulièrement
<EMI ID=109.1>
tecteur du carbonyle on peut citer un groupe hydroxyimino formateur
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
pas limitatifs.
.On décrira. ci-dessous chaque stade opératoire en se référant, <EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
On peut changer l'ordre précité des réactions de protection et de substitution. On effectue la réaction de protection du groupe carbonyle du composé de formule (V) en mettant le composé en contact avec un composé capable de former un groupe protecteur du carbonyle en-présence ou en l'absence de solvant. Comme exemple de composé utilisable pour former un groupe protecteur du carbonyle, on citera une hydroxylaminc formatrice d'oxime comme l'hydroxylamine, la méthyl-
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
ylène glycol formateur de cétal cyclique comme le méthylène glycol et
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
composé en contact avec un compose capable de former un groupe pro. tecteur préférable...
Le deuxième stade vise la'préparation d'un composé répondant à la formule (VII) et consiste à. effectuer, si nécessaire, une réaction-
<EMI ID=127.1>
composé de formule (VI). Cette réaction peut être effectuée lorsque � c'est nécessaire. Au troisième stade qui suit (réaction de. réduction)
<EMI ID=128.1>
carboxyle est éliminé avant la réduction. La réaction varie suivant la nature du groupe protecteur du carboxyle.
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule
(VIII), et ' peut être effectué en réduisant un, composé de formule (VU)
<EMI ID=129.1>
protégeant le groupe carboxyle. La réduction est 'd'ordinaire effec-
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
bonyle d'un composé de formule (VIII). La réaction d'élimination du groupe protecteur du 'carbonyle varie suivant la nature du groupe protecteur.
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule
(X), et peut être effectue en oxydait un composé de formule (IX) On peut effectuer la réaction en mettant le composé en contact avec un peroxyde, en présence ou en l'absence de solvant. Le peroxyde utilisé
<EMI ID=133.1>
le peroxyde d'hydrogène. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence de solvant.
Le sixième stade vise le, préparation d'un composé de formule
(XI), et peut être effectué en oxydant un composé de formule (X). On
<EMI ID=134.1>
agent oxydant utilisa et les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles indiquées à propos de la préparation d'un composé de for mule (III) par oxydation d'un composé de formule ('il).
Le septième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=135.1>
(XI) avec un réactif de Vittig répondant à la. formule générale:
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
potassium et lithium. Le solvant utilisé n'est pas particulièrement limité, tant qu'il fait partie des solvants habituellement 'Utilisés dans les réactions de Vittig.
le huitième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=140.1>
(XII). On peut effectuer la réaction à l'aide d'un agent réducteur, <EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
groupe carbonyle en un hydroxyle sans réduire la double liaison. Cet agent réducteur est de préférence un hydrure métallique comme le
<EMI ID=143.1>
La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant.
Le neuvième stade vise la préparation d'un compose de formule
<EMI ID=144.1>
l'hydroxyle d'un compose de formule (XIII ) et par un autre groupe pro-
<EMI ID=145.1> .tant qu'il n'est pas éliminé lorsqu'on élimine ultérieurement le <EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
mettant ensuite le composé résultant en contact avec un composé capable de former un groupe protecteur préférable. Le composé capable de former un groupe protecteur du groupe hydroxyle et les conditions réactionnelles utilisées sont les mêmes que ceux indiqués à propos du premier stade ..
Le'dixième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=149.1>
13
et R ; respectivement, des groupes hydroxyle et carboxyle, d'un composé de formule (XIV) et, si nécessaire, en estérifiant les groupes carboxyle. Dans certains cas, la réaction d'élimination du.groupe
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
multanément du carboxyle lorsqu'on effectue la réaction d'élimination <EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
xyle est aisément effectuée en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.
<EMI ID=155.1>
varie suivant la nature du groupe protecteur.'
<EMI ID=156.1> <EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
tant qu'il n'affecte pas d'autres- fragments du composé lorsqu'on ef-
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
On décrira chacun des stades en. se référant, comme composé de
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
Le premier stade vise la. prépara-Lion d'un composé de formule
(n'Il) et peut être effectué en faisant réagir un composé de formule
(X'VI) avec un réactif de Vittig répondant à la formule générale (XV) précitée. Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles décrites pour la préparation d'un composé de formule (XII).
Le deuxième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XVIII) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule
(XVII). Les conditions réactionnelles sont les marnes que celles décrites au huitième stade ci-dessus, à propos de la préparation d'un composé de formule (XIII).
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
pe hydroxyle du composé résultant. Les conditions réactionnelles sont les.mêmes que celles décrites au neuvième stade ci-dessus, à propos de la préparation d'un composé de formule (XIV).
Le quatrième stade vise la. préparation d'un composé de formule
(XX) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule (XIX).
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule
(II) et peut être effectué en faisant réagir un composé de formule
(XX) avec un réactif de Vittig répondant à. la formule générale:
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
te un métal alcalin (notamment sodium et potassium), en convertissant le composé résultant en un acide libre, par traitement avec un acide, suivant le mode opératoire classique, et, si nécessaire, en èstérifiant le groupe carboxyle de l'acide libre résultant..
La réaction d'estérification du groupe carboxyle de l'acide libre résultant, qui est effectuée lorsque c'est nécessaire, est effec- <EMI ID=172.1>
dites au dixième stade ci-dessus, a propos de la. préparation d'un composé de formule (II).
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
R représente un groupe protecteur des groupes hydroxyle, Le groupe-
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
groupe protecteur .du carboxyle n'est pas particulièrement limité tant
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
les exemples de groupes protecteurs précités ne sont pas limitatifs.
<EMI ID=185.1>
Tetrahedron Letters, �972, page 115.
Le premier stade -vise la préparation d'un composé de formule;
(XXIII) et consiste à: préparer un composé de formule (XXII) dans lequel le groupe hydroxyle est protégé.
Le deuxième' stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXIV) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule
(XXIII). On effectue la réaction en présence d'un agent réducteur. L'agent réducteur utilisé est de ,préférence un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le
<EMI ID=186.1>
lithium..
Le troisième stade.vise la préparation d'un composé de formule
(XXV) et peut être effectue en faisant réagir un composé de formule
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
convertissant le composé résultant en un acide libre, par traitement avec un acide suivant le mode opératoire classique et en protégeant
<EMI ID=189.1>
On effectue la réaction de protection du carboxyle en présence ou en l'absence de solvant, en mettant, le composé en con tact avec un composé capable de former un groupe protecteur d'un carboxyle.
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
de l'hydroxyle d'un compose de formule (XXVI). L'acide ou la. base, ainsi que les conditions utilisés dans la réaction
<EMI ID=193.1>
groupe protecteur de 7.'hydroxyle d'un composée de formulé (III).
<EMI ID=194.1>
(XXVIII) et peut Être effectué par réduction d'un compose de formule <EMI ID=195.1>
(XXVII). On effectue la réaction en utilisant un agent réducteur en présence d'un solvant. L'agent réducteur utilise n'est pas particu- lièrement limité tant qu'il fait partie des agents réducteurs permet-
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
lytique iL l'hydrogène, en présence d'un catalyseur comme du charbon
<EMI ID=198.1>
Le septième stade vise la préparation d'un compose de formule
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
dant et les conditions réactionnelles sont les mêmes que précédemment
<EMI ID=201.1>
composé de formule (III).
Le huitième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXX) et peut être effectué en faisant réagir un compose de formule
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
présente un groupe alcoyle (par exemple méthyle ou un groupe aryle
<EMI ID=205.1>
ple sodium, potassium et lithium.
Le neuvième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXXI) et peut être effectue- en réduisant un composé de formule (XXX).
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
librement limité, tant qu'il fait partie des agents réducteurs permettant de convertir le carbonyle 'en un hydroxyle sans réduire la double liaison. Ces agents réducteurs sont de préférence des hydrures
<EMI ID=208.1>
) sium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de zinc, le tri-tert-
<EMI ID=209.1>
hydrure de lithium.
Le dixième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=210.1>
de formule (XXXI). Le groupe protecteur de l'hydroxyle n'est pas par� :
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
droxylc. Le compose capable de former le groupe protecteur et les conditions réactionnelles sont les mêmes qu'au premier stade.
Le onzième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
(XXXII) puis, si nécessaire, en estérifiant le groupe carboxyle du compose résultant. Dans certains cas, la réaction d'élimination du
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
hydroxyle.
<EMI ID=220.1>
le peut aisément être effectuée en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.,
<EMI ID=221.1>
varie suivant la nature du groupe protecteur.
La réaction d'estérification du groupe carboxyle, qui est effectuée lorsque c'est nécessaire, est effectuée en mettant le composé en contact avec un agent d'estérification, en présence ou en l'absence de solvant.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
les significations précitées.
On décrira chacun des stades ci-après, en se référant, comme composé de départ, '0. un composé de formule préparé, comme dé-
<EMI ID=226.1>
Le premier stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=227.1>
Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles décrites au
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
(XXXV) avec un réactif de Wittig de formule (XXXIV). Les conditions réactionnelles sont les mêmes que ce Iles indiquées au huitième stade, propos de la. préparation d'un composé de .formule (XXX).
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXXVII) et peut par réduction* d'un composé de formule
<EMI ID=231.1> <EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
Le quatrième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=235.1>
un composé de formule (XXXVII). Les conditions réactionnelles sont
<EMI ID=236.1>
paration d'un composé de formule (XXXII).
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
(XXXVIII) puis, si nécessaire, en estérifiant le carboxyle du composé résultant. Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles indiquées au onzième stade, a. propos de la préparation d'un composé de formule (II)...
Dans les stades décrits ci-dessus, on peut obtenir chacun des composés souhaités en traitant le mélange réactionnel de la manière habituelle, une fois que la réaction est terminée. Les composés souhaités ainsi obtenus peuvent ensuite être purifiés.par des modes.opé.ratoires classiques, par exemple par chromatographie sur colonne et <EMI ID=239.1>
En outre, les composés souhaités obtenus ci-dessus sont en mélange avec les divers isomères géométriques et/ou isomères optiques et peuvent être isolés ou séparés lors;d'un stade approprié de la synthèse.
Les exemples et exemples de référence non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1 - .
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
d'anhydride chromique dans 23 ml d'acide sulfurique.et en mélangeant ensuite avec une quantité suffisante d'eau pour faire 100 ml) et on agite le mélange résultant pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on décompose l'excès de réactif par addition d'alcool
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
5,55 (2H, multiplet)
<EMI ID=245.1>
4,5 heures à 35[deg.]C. Lorsque la réaction est terminée, on extrait le 5 mélange réactionnel, après addition d'eau, à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de l'extrait, ce qui fournit 640 mg de résidu. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice, obtenant ainsi
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
5 multiplet)
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
0 et on agite le mélange résultant pendant une heure, à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le solvant à
<EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1> <EMI ID=255.1> ) Exemple 3
<EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1> <EMI ID=258.1> <EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
Exemple 7
<EMI ID=261.1>
décrit à l'exemple 1(2), obtenant ainsi un produit brut qu'on purifie par chromatographic préparative en couche mince et en utilisant un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique (18/12/1) comme
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
' Isomère 15�
<EMI ID=264.1>
1,59 (3H, singulet), 1,66(311, singulet),
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
(<1>) Dans 300 ml d'acétone, on dissout 12,9 g d'acide 9K-hydroxy- <EMI ID=267.1>
actif de Joncs. On agite le. mélange pendant une heure à -20"C. Lorsque la réaction est -terminée, on verse le mélange sur 2 litres d'eau
<EMI ID=268.1>
4,7 (2H, multiplet),
<EMI ID=269.1>
5 (2) Dans un mélange de 100 ml d'acide acétique, 100 ml d'eau et
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
rée de chlorure de sodium et on extrait à l'aide d'un mélange d 'acétate d'éthyle et de benzène (1/1 ),. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on distille le solvant, ce qui fournit 6/9 g d'huile qu'on purifie par chromatographie
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
.3380, 1730, 1705, 1160, 970
<EMI ID=278.1>
4,08 (211, multiplet), 5,17 (1H, triplet),
<EMI ID=279.1>
Spectre de masse m/e : 392
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1> <EMI ID=282.1>
d' une huile.
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
(2) En opérant comme à l'exemple 8(2), mais en remplaçait l'acide
<EMI ID=287.1>
Spectre de masse m/e.: 392
Exemple 10 . -
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1> <EMI ID=293.1>
énoïque et on agite la solution à 50[deg.]C pendant 1,5 heure,: jusqu'à ce que la réaction soit menée à bonne fin. On dilue ensuite le mélange
<EMI ID=294.1>
le. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 2,2 g de résidu huileux. On additionne le résidu d'une solution éthé-
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
3480, 1740, 1200, 1170, 970
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
3480, 1740, 1200, 1170, 970
<EMI ID=303.1>
Spectre de masse m/e 392
Exemple 11
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1> <EMI ID=306.1>
Lorsque la réaction est terminée, on dilue la solution réactionnelle
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 730 mg de résidu huileux qu'on cristallise dans
<EMI ID=310.1>
sous forme de cristaux fondant à 40-45[deg.]C.
<EMI ID=311.1>
3400, 2670, 1740, 1720, 1460, 1410, 1280, 1220,
1160, 970
<EMI ID=312.1> <EMI ID=313.1> <EMI ID=314.1>
Spectre de masse m/e : 378
Exemple 12
<EMI ID=315.1>
agite la solution résultante à température ambiante, pendant une heu-
<EMI ID=316.1>
solution réactionnelle, sous pression réduite, obtenant ainsi 170 mg du composé cherché, sous la forme d'une poudre.
<EMI ID=317.1>
obtenant ainsi 650 mg du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
Exemple 14
<EMI ID=321.1> <EMI ID=322.1>
me décrit à, l'exemple 10(l), obtenant ainsi 2,35 g du composé cherche sous la forme d'une huile.
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1> <EMI ID=331.1> sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation au solvant sous
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
d'une huile*'
<EMI ID=335.1>
-éther éthylique, et on agite le mélange pendant une heure. Lorsque <EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1> <EMI ID=338.1> .purifie' sur une colonne .de gel de silice et en développant au benzène <EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
une huile.
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
solution à température ambiante pendant 2,5 heures. Lorsque la réact'ion est terminée, et après avoir additionné le mélange réactionnel
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
acide picrique, et on agite le mélange résultant pendant 15 heures; , Lorsque la réaction est terminée, on, évapore le solvant du mélange
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1> <EMI ID=347.1>
caution et on évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi
21,44 g du composé cherche, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
re ambiante pendant 4 heures et 40 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait à. l'hexane. On acidifie ensuite la portion aqueuse à l'acide acétique et on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
huile.
<EMI ID=352.1>
potassium. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, à température
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
réaction est terminée, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1> <EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
obtenant ainsi 1,58 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=363.1>
pension 14,0 g' d'oxyde de mercure (II) et 9,2 g d'un complexe tri-
<EMI ID=364.1>
25 minutes. Lorsque la réaction est terminée, en ajoute de l'éther au mélange réactionnel et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
l'extrait, laissant un résidu qu'on purifie sur' une colonne de 100 g
<EMI ID=367.1>
à 40% d'acétate d'éthyle. On réunit les produits d'élution et on
<EMI ID=368.1>
cherche, sous la forme d'une huile. -
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1> <EMI ID=371.1> on évapore le méthanol du mélange réactionnel. Après acidification à. l'acide acétique, on extrait la solution résiduelle à l'acétate d' éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on évapo- <EMI ID=372.1>
<EMI ID=373.1>
On réunit les produits d'élution et on évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 3,40 g du composé cherché, sous la forme d' une huile.
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
le mélange à. température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réac-
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
sous la forme d'une huile.
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
minutes, tout en refroidissant sur de la glace. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'éther puis de
<EMI ID=380.1>
aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre..Apres séchage, on évapore le mélange réactionnel afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 1,63 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=381.1> <EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
butyllithium, goutte à goutte, en agitant, à -60[deg.]C, sous argon, à 80 ml d'une solution tetrahydrofurannique contenant 10,2 g de.méthyl
<EMI ID=384.1>
méthyl-6-octénoate de méthyle tout en maintenant la température audessous de -50[deg.]C. On agite ensuite le mélange résultant à une tempe-
<EMI ID=385.1>
retiré le bain réfrigérant, on continue à agiter jusqu'à ce que la température interne soit de 0[deg.]C. Lorsque la réaction est termir.ée,
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
i sur sulfate de sodium anhydre et on évapore afin d'éliminer le sol-
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
la forme d'une huile.
<EMI ID=390.1>
1,64 (3H, singulet), 2,89 (211, doublet, J = 23 Hz),
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension dans 20 <EMI ID=393.1> diméthoxyéthane. Après avoir agité pendant encore 3,5 heures, on ajoute 10 ml de diméthoxyéthane. On ajoute à cette solution, goutte à
<EMI ID=394.1> ! cyclopentane dans 30 ml de diméthoxyéthane et on agite le mélange pendant 25 minutes, Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de
<EMI ID=395.1>
lave la couche de solvant organique?!. l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 4,08 g de résidu qu'on purifie sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi 2,018 g d.u compose cherché,- sous la forme d'une huile.
<EMI ID=396.1>
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
1,64 (311, singulet), 1,98 (3H, singulet),
<EMI ID=399.1>
multiplet)
<EMI ID=400.1>
On ajoute 1,5 g de borohydrurc de sodium, par petites portions
<EMI ID=401.1> prost-13 (trans)énoate de méthyle dans 50 ml de méthanol anhydre et on agite le mélange pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est terminée, ou ajoute de l'acide acétique afin de décomposer l'excès de borohydrure de sodium. Après addition d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,2 g de résidu qu'on purifie sur. une colonne de gel de silice, ce qui fournit 1,989 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=402.1>
13(trans)énoate de méthyle et on agite la solution à 35[deg.]C environ,
<EMI ID=403.1>
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
évapore le solvant, ce qui laisse 2,11 g de résidu qu'on purifie sur <EMI ID=406.1>
<EMI ID=407.1>
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1>
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
<EMI ID=415.1>
quantité catalytique d'acide picrique et tout en refroidissant sur de
<EMI ID=416.1>
Après la. fin de la réaction, on purifie directement le mélange réactionnel sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi le composé cherché
<EMI ID=417.1>
<EMI ID=418.1>
<EMI ID=419.1> <EMI ID=420.1>
produit cherche brut.
<EMI ID=421.1>
suspension dans une solution de 15 ml d'eau et 35 ml de méthanol
<EMI ID=422.1>
suspension, 'iL température ambiante, mais en chauffant de temps en temps. Au bout de 17 heures et 45 minutes, on ajoute de l'eau au mé-
<EMI ID=423.1>
on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de 1'
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
<EMI ID=426.1>
<EMI ID=427.1>
<EMI ID=428.1>
<EMI ID=429.1>
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
<EMI ID=432.1>
<EMI ID=433.1>
<EMI ID=434.1>
minée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi
<EMI ID=435.1>
<EMI ID=436.1>
<EMI ID=437.1>
réaction est terminée, on ajoute de l'acide acétique, puis de l'eau
<EMI ID=438.1>
sur sulfate de sodium anhydre, et on évapore afin d'éliminer le sol-
<EMI ID=439.1>
obtenant ainsi 1,69 9, du compose cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=440.1>
<EMI ID=441.1>
crit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi le compose cherché sous la forme d'une huile.
<EMI ID=442.1>
<EMI ID=443.1>
0,90 (31-le doublet, J=6 Hz), 1,57 (311, singulet),
<EMI ID=444.1>
<EMI ID=445.1>
<EMI ID=446.1>
du composé cherché, sous forme de produit brut.
<EMI ID=447.1>
crit à l'exemple de référence 1(14), obtenant ainsi le composé cherché, sous forme de produit brut.
<EMI ID=448.1>
tion à -60[deg.]C. On. ajoute à la solution, en agitant, 190 mg d'hydrùre de diisobutylaluminium dans 1 ml de toluène et on agite le mélange
<EMI ID=449.1>
<EMI ID=450.1> <EMI ID=451.1>
<EMI ID=452.1>
<EMI ID=453.1>
<EMI ID=454.1>
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1>
25 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une
<EMI ID=457.1>
sèche sur sulfate de sodium anhydre. Puis on évapore le solvant de l'extrait, laissant un résidu qu'on purifie Sur-*Une colonne de 100 g
<EMI ID=458.1>
évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 3,421 g-du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=459.1>
préparé comme décrit à l'exemple de référence 1 (6), et on agite la
<EMI ID=460.1>
<EMI ID=461.1>
l'acide acétique, on extrait la solution résiduelle à l'acétate d' éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on éva.po- <EMI ID=462.1>
<EMI ID=463.1>
<EMI ID=464.1>
On réunit les produits d'élution et on évapore afin d'éliminer le
<EMI ID=465.1>
une huile.
<EMI ID=466.1>
le mélange à. température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réac-
<EMI ID=467.1>
<EMI ID=468.1>
sous la forme d'une huile.
<EMI ID=469.1>
plexe anhydride chromique-pyridine et on agite le mélange pendant 15 minutes, tout en refroidissant sur de la glace. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'éther puis de
<EMI ID=470.1>
che sur sulfate de sodium anhydre. Après séchage, on évapore le mé-
<EMI ID=471.1>
du compose cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=472.1>
<EMI ID=473.1>
<EMI ID=474.1> <EMI ID=475.1> <EMI ID=476.1>
retiré le, bain réfrigérant, on continue à agiter jusqu'à ce que la.
<EMI ID=477.1>
<EMI ID=478.1>
<EMI ID=479.1>
sur sulfate de sodium anhydre et on évapore afin d'éliminer le sol-
<EMI ID=480.1>
<EMI ID=481.1>
la forme d' une huile.
<EMI ID=482.1>
<EMI ID=483.1>
<EMI ID=484.1>
pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension dans. 20
<EMI ID=485.1>
diméthoxyéthane: Après avoir agité pendant encore 3,5 heures, on ajou-
<EMI ID=486.1>
<EMI ID=487.1>
cyclopentane dans 30 ml de diméthoxyéthane et on a.gite le mélange pendant 25. minutes, Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'acide acétique, puis un excès d'éther au mélange réactionnel. On lave la couche de solvant organique à 1'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 4,08 g de
<EMI ID=488.1>
2,018 g du compose cherche,- sous la forme d'une huile.
<EMI ID=489.1>
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025
<EMI ID=490.1>
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
) multiplet)
<EMI ID=493.1>
On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium, par petites portions
<EMI ID=494.1>
prost-13(trans)énoate de méthyle dans 50 ml de méthanol anhydre et
<EMI ID=495.1>
minée, on aj.oute de l'acide acétique afin de décomposer l'excès de borohydrure de sodium. Après addition d'eau, on extrait le mélange à ) l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à,' l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,2 g de résidu qu'on purifie sur. une colonne de gel de silice, ce qui fournit 1,989 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=496.1>
<EMI ID=497.1> <EMI ID=498.1>
13(trans)énoate de méthyle et on agite la solution à 35[deg.]C environ,
<EMI ID=499.1>
eau au mélange réactionnel qu'on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 2,11 g de résidu qu'on purifie sur - <EMI ID=500.1>
<EMI ID=501.1>
quantité catalytique d'acide picrique et tout en refroidissant sur de
<EMI ID=502.1>
<EMI ID=503.1>
tionnel sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi le composé cherché )'sous la formé d'une huile brute.
<EMI ID=504.1> <EMI ID=505.1> <EMI ID=506.1>
<EMI ID=507.1>
<EMI ID=508.1>
<EMI ID=509.1>
<EMI ID=510.1>
on sèche sur. sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de 1'
<EMI ID=511.1>
<EMI ID=512.1>
<EMI ID=513.1>
<EMI ID=514.1>
<EMI ID=515.1>
<EMI ID=516.1>
<EMI ID=517.1>
<EMI ID=518.1> <EMI ID=519.1> minée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi
<EMI ID=520.1>
<EMI ID=521.1>
<EMI ID=522.1>
<EMI ID=523.1>
<EMI ID=524.1>
éthane, et on agite le mélange pendant encore 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on-ajoute de l'acide acétique, puis de l'eau
<EMI ID=525.1>
<EMI ID=526.1>
<EMI ID=527.1>
lange pendant' une heure.' Lorsque la réaction 'est terminée*, on ajoute de l'acide acétique au mélange afin de décomposer l'excès de réactif
<EMI ID=528.1>
et on évapore afin d'éliminer le solvant. On obtient ainsi un résidu
<EMI ID=529.1>
<EMI ID=530.1>
3� du composé cherché à partir de la partie la..moins polaire et 80
<EMI ID=531.1>
polaire.
<EMI ID=532.1>
<EMI ID=533.1>
1, 65 (3H, singulet), 5,51 (21-Il multiplet)
<EMI ID=534.1>
0, 90 (3H, doublet, J=6 Hz), 1,57 (3H, singulet) <EMI ID=535.1>
janhydre, on agite la solution pendant 20 minutes. Lorsque la réaction
<EMI ID=536.1>
<EMI ID=537.1>
vant de l'extrait, obtenant ainsi 93 mg du composé cherche, sous la forme d'une huile...
<EMI ID=538.1>
<EMI ID=539.1> <EMI ID=540.1>
crit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi le compose cherche sous la forme d'une huile.
<EMI ID=541.1>
<EMI ID=542.1>
<EMI ID=543.1>
<EMI ID=544.1>
<EMI ID=545.1>
du composé cherché, sous forme de produit brut.
<EMI ID=546.1>
crit à l'exemple de référence 1(14), obtenant ainsi le composé cherché, sous forme de produit brut.
<EMI ID=547.1> <EMI ID=548.1>
de diisobutylaluminium dans 1 ml de toluène et on agite le mélange pendant 30.minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 1 ml de méthanol et de l'eau au mélange réactionnel qu'on extrait à l'acé-tate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de <EMI ID=549.1>
sodium anhydre. On évapore le solvant de l'extrait, obtenant ainsi
<EMI ID=550.1>
<EMI ID=551.1>
obtenant ainsi le composé chercha, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=552.1>
<EMI ID=553.1>
les substances neutres. On .amené la couche aqueuse à pH 3 environ, à 1'aide d'acide oxalique et on extrait à l'aide d'un mélange hexaneéther (1/1). On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur' sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 198 mg dû composé cherché, sous la forme d'une huile...
<EMI ID=554.1>
<EMI ID=555.1> <EMI ID=556.1>
<EMI ID=557.1>
Exemple de référence 4
<EMI ID=558.1>
que le mélange réactionnel vire au jaune pâle. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant
<EMI ID=559.1>
<EMI ID=560.1>
<EMI ID=561.1>
<EMI ID=562.1>
<EMI ID=563.1>
<EMI ID=564.1>
tenant ainsi 898 mg du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=565.1>
1735., 1695, 1670, 1625, 103.5
<EMI ID=566.1>
<EMI ID=567.1>
singulet), 3,4-8 (311, singulet), 6,22 (211, multiplet)
<EMI ID=568.1> <EMI ID=569.1>
du composa cherche, sous la forme d'une huile. '
<EMI ID=570.1>
<EMI ID=571.1>
1,55 g du composé cherché, sous forme de produit brut.
<EMI ID=572.1>
brut, comme décrit à l'exemple de référence 1(16), obtenant ainsi <EMI ID=573.1>
<EMI ID=574.1>
<EMI ID=575.1>
éther de pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension.
<EMI ID=576.1>
goutte, en refroidissant sur de la glace et sous argon, 20 ml de
<EMI ID=577.1>
<EMI ID=578.1>
<EMI ID=579.1>
10 ml de diméthoxyéthane et on ajoute goutte à goutte, en refroidis-
<EMI ID=580.1>
Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à l'exemple.de référence 3(1), obtenant ainsi 1,37 g du produit cherche, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=581.1>
1783, 1723, 1680, 1635, 1280, 1185, 1120, 755 <EMI ID=582.1>
dant une heure. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à. l'exemple de référence 3(2). On soumet le produit
<EMI ID=583.1>
loppe à. l'éther, obtenant ainsi 95 mg de l'isomère 3� du produit cher-
<EMI ID=584.1>
<EMI ID=585.1>
3500, 1780; 1720, 1615, 1280, 1185, 1120, 975, 750
<EMI ID=586.1>
<EMI ID=587.1>
<EMI ID=588.1>
<EMI ID=589.1>
anhydre, puis on agite pendant 35 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi 99 mg du produit cherché, sous la forme d'une huile,..
<EMI ID=590.1> <EMI ID=591.1>
biante et on ajoute une quantité catalytique d'acide picrique, en refroidissant sur de la glace, et on laisse reposer pendant 3 heures.
<EMI ID=592.1> <EMI ID=593.1>
octane (XX)
En opérant comme décrit à l'exemple de.référence 3(7), mais en
<EMI ID=594.1> <EMI ID=595.1>
la forme d'une huile.
<EMI ID=596.1>
3450, 3200, 2750, 1715, 1160, 1105, 1020
<EMI ID=597.1>
forme d'une huile.
<EMI ID=598.1>
tion est terminée, on dilue la solution à l'aide de 200 ml d'acétate
<EMI ID=599.1>
<EMI ID=600.1>
<EMI ID=601.1>
<EMI ID=602.1>
<EMI ID=603.1> <EMI ID=604.1>
<EMI ID=605.1>
argon. On ajoute lentement à la solution 21 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (25 g/100 ml de n-hexane) et on agite la
<EMI ID=606.1>
<EMI ID=607.1>
furanne et d'eau (2/1). Lorsque la température du mélange résultant atteint la température ambiante, on filtre le précipité insoluble sur Célite. On'dilue le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On la-
<EMI ID=608.1>
dre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 5,89 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=609.1>
férieure à -20[deg.]C� sous argon, 32 g de bromure de triphénylphosphonium afin d'obtenir une solution rouge d'ylure.
<EMI ID=610.1>
30 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on dilue lé mélange réactionnel à l'aide de 500 ml de solution aqueuse froide (0[deg.]C) d'aci-
<EMI ID=611.1>
l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi l'acide carboxylique sous forme de résidu huileux.
On traite le résidu à l'aide d'une solution éthérée de diazomé- , thane. Après évaporation de l'éther, on obtient 14 g d'ester sous forme de résidu qu' on traite par chromatographie sur colonne de 140 g de gel de silice, ce qui fournit 6,57 g du composé cherché sous la.
<EMI ID=612.1>
<EMI ID=613.1>
la solution résultante à 40[deg.]C pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le mélange réactionnel à l'eau (150 ml) et on extrait à l'aide d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle.
On lave ensuite l'extrait a l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi 7,26 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=614.1>
<EMI ID=615.1>
<EMI ID=616.1>
400 ml d'éther et on lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, afin d'éliminer l'acide. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous pression réduite, ce
<EMI ID=617.1>
<EMI ID=618.1>
composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=619.1> <EMI ID=620.1>
<EMI ID=621.1>
<EMI ID=622.1>
tion du catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite, ob- tenant ainsi 2,8 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=623.1>
<EMI ID=624.1>
<EMI ID=625.1>
<EMI ID=626.1>
cyclopentane (XXIX) . A un.mélange de 200 ml de dichlorométhane anhydre et 11,7 g de <EMI ID=627.1>
dride chronique, afin de préparer le' réactif oxydant de Collins. On
<EMI ID=628.1>
<EMI ID=629.1>
méthyl-cyclopentane, puis on agite le mélange pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le mélange réactionnel à
<EMI ID=630.1>
<EMI ID=631.1>
<EMI ID=632.1>
<EMI ID=633.1>
anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,56 g du composé cherché sous la forme d'une huile..
<EMI ID=634.1>
<EMI ID=635.1>
<EMI ID=636.1>
éther de pétrole sec, afin d'éliminer l'huile. On met l'hydrure de sodium obtenu en suspension dans 150 ml de diméthoxyéthane anhydre et, tout en refroidissant sur de la glace, on additionne'la suspension de
<EMI ID=637.1> <EMI ID=638.1>
pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 200 ml
<EMI ID=639.1>
l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi 4,58 g de résidu huileux qu'on purifie sur une colonne d' alumine, ce qui fournit 2,45 g du composé cherché, sous la forme d' une huile.
<EMI ID=640.1>
1740, 1700, 1670, 1625, 1370, 1240, 1170, 1020
<EMI ID=641.1>
2,03 (3H, singulet), 3,64 (3H, singulet), '5,00-5,35 (211, multiplet),
<EMI ID=642.1>
<EMI ID=643.1>
13(trans)énoate de méthyle (XXXI )
<EMI ID=644.1>
<EMI ID=645.1> .ajoute 210 mg de borohydrure de sodium à la solution et on agite le <EMI ID=646.1>
réaction est terminée, on dilue le mélange à l'aide d'une solution
<EMI ID=647.1>
mélange de benzène et d''acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau,on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, ce
<EMI ID=648.1>
gel de silice, obtenant ainsi 2,36 g du compose cherche, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=649.1>
4,07 (1H, multiplet), 5,0-5,4 (211, multiplet),
5,50 (2H, multiplet)
<EMI ID=650.1> <EMI ID=651.1>
température ambiante pendant 30 minutes. Lorsque la réaction, est terminée, on ajoute 200 ml d'éther au mélange réactionnel. On lave. en-
<EMI ID=652.1>
dium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 2,8 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=653.1>
5 thyle et, après addition de 300 de solution aqueuse. d'hydroxyde de
<EMI ID=654.1>
réaction est terminer, on dilue le mélange à l'eau, glacée^ on neutra-
<EMI ID=655.1>
<EMI ID=656.1>
<EMI ID=657.1>
pression réduite, obtenant ainsi 2,6 g du composé cherché, sous la. forme d' une huile. '
<EMI ID=658.1>
<EMI ID=659.1>
Exemple de référence 8
<EMI ID=660.1>
; exemple de référence 7(7), obtenant ainsi 1,95 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.
<EMI ID=661.1> <EMI ID=662.1>
<EMI ID=663.1>
forme d'une huile.
<EMI ID=664.1>
<EMI ID=665.1>
2,02 (511, singulet), 3,65 (3H, singulet),
<EMI ID=666.1>
<EMI ID=667.1>
sous la forme d'une huile.
<EMI ID=668.1>
a l'exemple de référence 7(10), obtenant ainsi 2,90 g du composé cher-
<EMI ID=669.1>
<EMI ID=670.1>
<EMI ID=671.1>
<EMI ID=672.1> <EMI ID=673.1> cherche, sous la. forme d'une huile.
<EMI ID=674.1> <EMI ID=675.1> <EMI ID=676.1>
<EMI ID=677.1>
dans laquelle A représente un groupe éthylène ou un groupe cis-viny-
<EMI ID=678.1>
<EMI ID=679.1>
de carbone, R - et R4, qui peuvent être identiques ou différents, re-
<EMI ID=680.1>
représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et ses sels
<EMI ID=681.1>