CN109666049A - 手性氨基磺酰胺配体金属络合物及其在催化反应中的应用 - Google Patents

手性氨基磺酰胺配体金属络合物及其在催化反应中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类手性氨基磺酰胺配体金属络合物及其在催化反应中的应用；手性氨基磺酰胺配体金属络合物结构为：式中，R3为C1‑6烷基；Ar为芳香基；M为二价金属镍离子，二价的金属铁离子，二价的金属铜离子，二价的金属钴离子，二价的金属锌离子，二价的金属锰离子，三价的金属锰离子或一价的金属铜离子。本发明在催化亚胺的不对称直接曼尼奇反应中，能够以很低的催化剂用量，很好的化学选择性和对映选择性得到N‑磺酰基‑β‑氨基酸衍生物。

Description

手性氨基磺酰胺配体金属络合物及其在催化反应中的应用
技术领域
本发明涉及手性氨基磺酰胺配体金属络合物及其制备方法和在催化曼尼奇反应中的应用。
背景技术
曼尼奇反应(Mannich反应，简称曼氏反应)，也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物(通常为羰基化合物)与甲醛和二级胺胺或氨氨缩合，生成β-氨基(羰基)化合物的有机化学反应。亚胺和羰基化合物之间的不对称曼尼奇反应通常被认为是合成手性含氮化合物的重要方法，也是形成C-C的最有效的反应之一。在不对称曼尼奇反应的合成过程中，催化剂起着非常重要的作用。在过去的二十年，双金属催化已经成为催化不对称直接曼尼奇反应较为有效的方法。Shibasaki等利用联萘酚的双杂金属络合物为催化剂，甲苯为溶剂，3A分子筛为添加剂，50℃下实现了酮的直接不对称曼尼奇反应；产物可获得61-76％的收率和31-66％的ee值 (Tetrahedron,1999,55,8857-8867)。合成路线如下：
Trost等利用金属锌和苯酚类化合物形成的络合物作为催化剂，四氢呋喃为溶剂，3A分子筛为添加剂，60℃下实现了含氟芳香酮和Boc亚胺的不对称曼尼奇反应。产品可获得92-99％的收率、3:1-20:1的d.r值(d.r值：含两个及以上手性中心的化合物的非对映选择性)和96-99％ee值(Angew. Chem.Int.Ed.2016,55,781-784)。合成路线如下：
Trost等的催化反应体系中底物亚胺保护基为叔丁氧羰基，并不能延伸到其他的保护基，比如苄氧羰基和苯磺酰基保护的氨基，局限性比较大。范仁华等人利用叔丁醇钾作为催化剂，叔丁醇作溶剂，25℃实现了苯磺酰亚胺和丙二酸二乙酯的直接曼尼奇反应，收率可达89％(J.Org. Chem.,2007,72(15),pp 5905–5907)。合成路线如下：
范仁华等的反应体系中，做到了苯磺酰基保护的氨基的直接曼尼奇反应，但是底物普适性很差，只做出了苯甲醛的磺酰亚胺反应，而其他醛亚胺却没有太好的结果，更为重要的是，这个反应的产物只是纯粹的消旋体，产物不具备手性。所以，开发催化磺酰亚胺的不对称直接曼尼奇反应的催化剂成为非常重要的课题。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(I)的化合物的R3为C1-6烷基；本发明的式(I)的化合物的M为二价的金属镍离子(Ni2+)，二价的金属铁离子(Fe2+)，二价的金属铜离子(Cu2+)，二价的金属钴离子(Co2+)，二价的金属锌离子(Zn2+)，二价的金属锰离子(Mn2 +)，三价的金属锰离子(Mn3+)，一价的金属铜离子(Cu+)；优选二价的金属镍离子(Ni2+)。
在上述第一方面的一实施方案中，所述式(I)的化合物是左旋的手性化合物；所述式(I)化合物是右旋手性化合物；所述式(I)的化合物是消旋的手性化合物。在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(I)的化合物选自式(I-1)或式(I-2)。
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(I)的化合物的Ar表示芳香基；在具体实施方案中，Ar对甲基苯基(4-Me-C6H4)、对叔丁基苯基 (4-tBu-C6H4)、间硝基苯基(3-NO2-C6H4)、对硝基苯基(4-NO2-C6H4)、对甲氧基苯基(4-MeO-C6H4)、苯基(Ph)、1-萘基(1-Naphthyl)、2-萘基 (2-Naphthyl)。
在第二方面，本发明涉及式(I)化合物的制备方法。本发明式(I)化合物由化合物A与苯酚二醛制得化合物L，然后化合物L与醋酸金属化合物络合形成式(I)化合物。本发明化合物(L)中的R3与化合物(I)的定义相同。化合物A和化合物L的结构如下：
在上述第二方面的一实施方案中，所述化合物L是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述化合物L是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述化合物L是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的化合物A选自式(A-1)或式 (A-2)。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的化合物L选自式(L-1)或式 (L-2)。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的醋酸金属化合物为醋酸镍 [Ni(OAc)2]、醋酸亚铁[Fe(OAc)2]、醋酸铜[Cu(OAc)2]、醋酸钴[Co(OAc)2]、醋酸亚铜[CuOAc]、醋酸锌[Zn(OAc)2]、二价醋酸锰[Mn(OAc)2]、三价醋酸锰[Mn(OAc)3]中的一种或几种组合。
当R3为甲基时，化合物(L-1)的合成工艺路线如下：
由于化合物(L-1)和化合物(L-2)具有镜像关系，因而通过上述合成化合物 (L-1)工艺路线的原料替换，即可用相似的方法制得化合物(L-2)。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物具体为式 L1-L8化合物和L1’-L8’化合物，具体结构如下：
在第三方面，本发明涉及式(I)的化合物在催化反应中的应用，特别是在催化亚胺的不对称合成反应中的应用，如在催化不对称曼尼奇反应中的应用。在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物在催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)中的应用。N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)结构如下：
式(II)中，R4为苯基(C6H5),对氟苯基(4-FC6H4),对氯苯基(4-ClC6H4), 对溴苯基(4-BrC6H4),对甲氧基苯基(4-MeOC6H4),邻氟苯基(2-FC6H4), 邻甲基苯基(2-MeC6H4),间甲基苯基(3-MeC6H4),对甲基苯基(4-MeC6H4), 1-萘基(1-Naphthyl),2-萘基(2-Naphthyl,间氯苯基(3-ClC6H4)或2,3,5- 三氟苯基(2,4,5-F3C6H2)。
在第四方面，本发明涉及一种使用式(I)化合物催化制备N-磺酰基-β- 氨基酸衍生物(II)的方法。在一优选实施方案中，本发明使用磺酰亚胺化合物(III)和丙二酸二乙酯为原料，式(I)化合物为催化剂，合成N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)。
具体合成路线如下：
本发明化合物(III)中的R4与化合物(II)的定义相同。
在上述第四方面的一实施方案中，本发明以磺酰亚胺和丙二酸二乙酯为原料，手性氨基磺酰胺配体醋酸金属形成的金属络合物为催化剂，分子筛为添加剂，四氢呋喃为溶剂，于-5～5℃，常压下反应16-96h，得到手性N-磺酰基-β-氨基酸衍生物，其中丙二酸二乙酯的结构为C7H12O4。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的手性氨基磺酰胺配体L*，是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述的手性氨基磺酰胺配体L*，是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述的手性氨基磺酰胺配体L*，是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的催化剂是手性氨基磺酰胺配体L4(Ar＝4-NO2-C6H4)与醋酸镍[Ni(OAc)2]形成的络合物，手性氨基磺酰胺配体与醋酸镍的摩尔比最佳摩尔比为1：0.8～4。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的丙二酸二乙酯和多取代的磺酰亚胺化合物的摩尔比为是1:1-4:1。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的1mmol的手性氨基磺酰胺配体所需分子筛为0.1-10g。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的1mmol的磺酰亚胺所需的四氢呋喃为1-10mL,最佳用量为4-5mL。
本发明的有益效果
现有技术双金属催化的亚胺和二酯不对称直接曼尼奇反应具有较大的底物局限性，目前的催化剂较为适合叔丁氧羰基或苄氧羰基保护的氨基反应，对于磺酰基保护的反应较为困难。不意图为任何理论所束缚，认为尽管叔丁醇钾作为催化剂，叔丁醇作溶剂，可以实现了苯磺酰亚胺和丙二酸二乙酯的直接曼尼奇反应，但是底物普适性很差，只适用于苯甲醛的磺酰亚胺反应，而其他醛亚胺却没有太好的结果。更为重要的是，该反应的产物只是纯粹的消旋体，产物不具备手性。
本发明开发了一类新型手性氨基磺酰胺配体金属络合物，该类金属络合物由特定的手性氨基磺酰胺配体L和醋酸金属化合物络合而成。由于其中的手性配体及醋酸金属络合物的不同，具有不同的活性和不对称诱导能力。这类催化剂具有广泛的用途，比如在催化亚胺的不对称直接曼尼奇反应中，能够以很低的催化剂用量(低至0.05mol％)，很好的化学选择性和高达97％的对映选择性得到一种非常有用的N-磺酰基-β-氨基酸衍生物，可用于手性药物中间体合成。此外，该类催化体系具有操作简单、反应规模大、反应条件温和、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。
具体实施方式
除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。本文所用的术语“Ts”是指对甲苯磺酰基(Tosyl，简写为 Ts或Tos)。本文所用的术语“cat*”是指手性催化剂。本文所用的术语“Ar”是指芳香基；所述芳香基对甲基苯基(4-Me-C6H4)、对叔丁基苯基 (4-tBu-C6H4)、间硝基苯基(3-NO2-C6H4)、对硝基苯基(4-NO2-C6H4)、对甲氧基苯基(4-MeO-C6H4)、苯基(Ph)、1-萘基(1-Naphthyl)、2-萘基 (2-Naphthyl)。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是，以上实施例只用于本发明进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均为市售产品。由于式(I-1)和式(I-2)，化合物(L-1)和化合物(L-2)均为镜像关系，因而式(I-1)和式(I-2)，化合物(L-1)和化合物(L-2)具有相似的性质(如合成制备及催化性能等)。因此本发明实施例主要以化合物(L-1)制备得到式(I-1)进行催化实验进行描述。
(一)式(I)化合物的制备
实施例1化合物(L-1)的制备
将单边保护一，二苯基乙二胺(4mmol)溶于乙醇(50mL)中，缓慢加入苯酚二醛(1.8mmol)，室温反应12h后，0℃下加入NaBH4(14.4mmol)，加入完毕后，室温反应，TLC监测。反应完全后，向反应液中加入水 (120mL)，并用CH2Cl2萃取。收集有机相，用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥；减压浓缩，用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到配体化合物(L-1)。
化合物(L-1)的合成工艺路线如下：
参照实施例1，制备得到化合物L1-L8。L1-L8的具体结构解析数据及理化参数如下。
L1:白色固体；[α]D 25＝-51.8(c 0.74,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.46(d,J＝8.1,4H),7.18-7.13(m,6H),7.06(d,J＝6.4,4H), 6.95-6.86(m,10H),6.77(d,J＝7.0,4H),6.66(s,2H),4.40(d,J＝9.3,2H), 3.92(d,J＝9.4,2H),3.74(d,J＝12.9,2H),3.60(d,J＝12.9,2H),2.24(s,6H), 2.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,141.2,137.7,136.5,136.1, 127.72,127.65,126.9,126.6,126.4,126.2,126.14,126.11,125.7,125.6,122.6, 66.5,62.5,48.0,20.0,19.0；ESI-HRMS理论值C51H53N4O5S2 +[M+H+]: 865.3452,实际值865.3454.
L2:白色固体；[α]D 25＝-48.9(c 0.92,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9,4H),7.16-7.05(m,15H),6.86-6.79(m,6H),6.69(s, 6H),4.34(d,J＝9.4,2H),4.01(d,J＝9.5,2H),3.74(d,J＝12.8,2H),3.61(d, J＝12.8,2H),2.18(s,3H),1.20(s,18H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.5, 153.8,138.1,136.5,136.2,128.1,127.2,127.0,126.7,126.5,126.4,126.4, 125.9,125.9,124.3,122.9,66.7,63.0,48.4,33.8,30.0,19.3；ESI-HRMS理论值r C57H65N4O5S2 +[M+H+]:949.43909,实际值949.43470.
L3:白色固体；[α]D 25＝-62.0(c 0.64,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.50(d,J＝8.4,4H),7.17-7.15(m,6H),7.05(d,J＝6.4,4H), 6.93-6.89(m,6H),6.76(d,J＝6.7,4H),6.66(s,2H),6.57(d,J＝8.4,4H),4.36 (d,J＝9.2,2H),3.69(d,J＝9.3,2H),3.73(d,J＝13.0,2H),3.70(s,6H),3.59 (d,J＝12.9,2H),2.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.2,153.6, 138.0,136.8,131.1,128.1,128.0,127.2,126.9,126.8,126.5,126.5,126.4, 126.0,123.0,112.6,66.8,62.9,54.4,48.3,19.3；ESI-HRMS理论值 C51H53N4O 7S2 +[M+H+]:897.33502,实际值897.33175.
L4:黄色固体；[α]D 25＝-33.8(c 0.40,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.93(d,J＝8.2,4H),7.69(d,J＝8.2,4H),7.24-7.14(m,6H),7.06(d, J＝5.9,4H),6.99-6.91(m,6H),6.84(d,J＝7.1,4H),6.64(s,2H),4.50(d,J＝ 8.7,2H),3.94(d,J＝8.7,2H),3.76(d,J＝12.8,2H),3.63(d,J＝12.8,2H), 2.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,148.3,145.2,137.4,136.2, 128.2,127.5,127.2,127.1,127.0,126.8,126.6,126.5,122.9,122.5,66.9,62.9, 48.8,19.3；ESI-HRMS理论值C49H47N6O9S2 +[M+H+]:927.28404,实际值927.28342.
L5:黄色固体；[α]D 25＝-21.6(c 0.44,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.23(s,2H),8.09(d,J＝8.1,2H),7.91(d,J＝7.7,2H),7.33(t,J＝ 7.8,2H),7.16-7.2(m,6H),7.08(d,J＝6.6,4H),6.90-6.84(m,10H),6.65(s, 2H),4.53(d,J＝9.0,2H),3.96(d,J＝9.0,2H),3.76(d,J＝12.8,2H),3.65(d, J＝12.9,2H),2.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.4,146.5,141.5, 137.5,135.9,131.5,128.7,128.2,127.5,127.1,126.9,126.8,126.7,126.5, 125.3,122.9,121.4,66.9,63.0,48.8,19.3；ESI-HRMS理论值C49H47N6O9S2 + [M+H+]:927.28404,实际值927.28487.
L6:白色固体；[α]D 25＝-38.7(c 0.78,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.55(d,J＝7.6,4H),7.26-7.23(m,2H),7.15-7.03(m,14H), 6.89-6.83(m,6H),6.74(d,J＝6.9,4H),6.65(s,2H),4.39(d,J＝9.2,2H),3.97 (d,J＝9.3,2H),3.73(d,J＝12.9,2H),3.59(d,J＝12.8,2H),2.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.6,139.3,138.0,136.6,130.9,128.1,127.4, 127.3,126.9,126.8,126.6,126.5,126.4,126.1,126.0,122.9,66.8,62.9,48.4, 19.3；ESI-HRMS理论值C49H49N4O5S2 +[M+H+]:837.31389,实际值 837.30998
L7:白色固体；[α]D 25＝+53.3(c 0.40,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.64(d,J＝8.5,2H),7.94(d,J＝7.1,2H),7.76(d,J＝8.0,2H),7.69 (d,J＝8.0,2H),7.36(t,J＝7.0,2H),7.22-7.16(m,4H),7.08(s,6H),6.94-6.93 (m,4H),6.91-6.72(m,2H),6.67-6.65(m,10H),4.36(d,J＝8.9,2H),3.88(d,J ＝8.9,2H),3.75(d,J＝12.9,2H),3.60(d,J＝13.0,2H),2.20(s,3H)；13C NMR (125MHz,CDCl3)δ153.4,137.8,136.3,134.1,132.8,132.6,128.4,127.9, 127.4,127.2,127.0,126.8,126.7,126.5,126.4,126.4,126.1,125.9,125.4, 123.7,123.1,122.7,66.8,62.9,48.5,19.4；ESI-HRMS理论值C57H53N4O5S2 +[M+H+]:937.34519,实际值937.34076.
L8:白色固体；[α]D 25＝-90.0(c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.14(s,2H),7..68(d,J＝8.0,2H),7.57(d,J＝8.1,4H),7.52-7.47(m, 4H),7.44-7.41(m,2H),7.15-7.04(m,10H),6.78-6.69(m,12H),4.48(d,J＝ 9.2,2H),4.02(d,J＝9.3,2H),3.76(d,J＝12.9,2H),3.65(d,J＝12.9,2H), 2.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.7,138.0,136.6,136.3,133.3, 130.7,128.0,127.7,127.4,127.2,126.8,126.7,126.6,126.5,126.4,126.4, 126.0,125.9,123.1,121.3,66.9,63.0,48.5,19.3；ESI-HRMS理论值C57H53N4O5S2 +[M+H+]:937.34519,实际值937.34640.
实施例2式(I-1)的制备
使用上述实施例制备的手性氨基磺酰胺配体(L1-L8)按以下路线及操作步骤制备式(I-1)。具体路线为：
；具体操作为：在反应容器中加入醋酸镍(0.02mmol)、手性氨基磺酰胺配体(0.01mmol)、四氢呋喃(4mL)、搅拌子，在35℃下搅拌1.5h。
以Ar是对硝基苯基(4-NO2-C6H4)为例，即手性氨基磺酰胺配体L4 为例，通过模拟得出络合物结构式的分子量为1157.15115，而在实际的表征测试中得出的分子量为1157.15010，分子量基本吻合。由此可见，络合物的结构是推测出的手性氨基磺酰胺配体L与醋酸镍比例为1:2。
参照实施例3的制备方法，使用醋酸亚铁[Fe(OAc)2]、醋酸铜 [Cu(OAc)2]、醋酸钴[Co(OAc)2]、醋酸亚铜[CuOAc]、醋酸锌[Zn(OAc)2]、二价醋酸锰[Mn(OAc)2]、三价醋酸锰[Mn(OAc)3]作为醋酸金属化合物，制备M为二价的金属铁离子(Fe2+)，二价的金属铜离子(Cu2+)，二价的金属钴离子(Co 2+)，二价的金属锌离子(Zn 2+)，二价的金属锰离子(Mn 2+)，三价的金属锰离子(Mn 3+)，一价的金属铜离子(Cu+)的式(I)化合物。
(二)、化合物(I)催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)
实施例3
手性氨基磺酰胺配体L和醋酸镍形成的金属络合物催化苯磺酰亚胺和丙二酸二乙酯的直接曼尼奇反应。。
具体反应路线如下：
；具体操作步骤：在反应容器中加入醋酸镍(0.02mmol)、手性氨基磺酰胺配体L(0.01mmol)、四氢呋喃(4mL)、搅拌子，在35℃下搅拌1.5h。然后加入苯磺酰亚胺1a(1mmol)、四氢呋喃(0.5mL)，在0℃下搅拌0.5h，接着加入丙二酸二乙酯(1mmol)和四氢呋喃(0.5mL),于0℃下搅拌 16h-17h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IA,V正己烷:V异丙醇＝70:30，流速1.0mL/min)测定，收集目标化合物2a。[α]25 D＝+29.6(c＝0.69in CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.49(d,J＝7.70Hz,2H),7.10(s,5H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.43 (d,J＝9.45Hz,1H),5.14(t,J＝7.45,1H),4.15-3.95(m,4H),3.76(d,J＝ 5.60Hz,1H),2.29(s,3H),1.17-1.11(m,6H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3) δ166.7，165.4，144.9，136.8，136.5，128.1，127.3，126.7，125.9，125.7， 61.1，60.9，56.9，56.0，20.4，12.8，12.8ppm.ESI-HRMS C21H25NNaO6S+ [M+Na+]:442.12948,实际值442.12925.
不同的手性氨基磺酰胺配体L与醋酸镍形成的式(I)化合物催化制备 N-磺酰基-β-氨基酸衍生物2a的收率与对映选择性如下表1。
表1不同手性氨基磺酰胺配体对催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)的影响
。由表1可见，当配体为L4的时候，产物的收率和对映选择性都能取得较好的结果。
实施例4
手性氨基磺酰胺配体L4和不同金属化合物形成的金属络合物催化苯磺酰亚胺和丙二酸二乙酯的直接曼尼奇反应。
具体合成路线：
；具体操作步骤：在反应容器中加入金属化合物(0.02mmol)、手性氨基磺酰胺配体L4(0.01mmol)、四氢呋喃(4mL)、搅拌子，在35℃下搅拌1.5h。然后加入苯磺酰亚胺1a(1mmol)，四氢呋喃(0.5mL)，在0℃下搅拌0.5h，接着加入丙二酸二乙酯(1mmol)和四氢呋喃(0.5mL),于0℃下搅拌 16h-17h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IA,V正己烷:V异丙醇＝70:30，流速1.0mL/min)测定，收集目标化合物2a。[α]25 D＝+29.6(c＝0.69in CH2Cl2)；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.49(d,J＝7.70Hz,2H),7.10(s,5H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.43 (d,J＝9.45Hz,1H),5.14(t,J＝7.45,1H),4.15-3.95(m,4H),3.76(d,J＝ 5.60Hz,1H),2.29(s,3H),1.17-1.11(m,6H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3) δ166.7，165.4，144.9，136.8，136.5，128.1，127.3，126.7，125.9，125.7，61.1，60.9，56.9，56.0，20.4，12.8，12.8ppm.ESI-HRMS C21H25NNaO6S+ [M+Na+]:442.12948,实际值442.12925.
手性氨基磺酰胺配体L4与不同醋酸金属化合物形成的式(I)化合物催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物2a的收率与对映选择性如下表2。
表2.不同醋酸金属化合物对催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)的影响
。由表2可得，当醋酸镍和配体L4形成金属络合物的催化效果最好，可以达到94％收率和96％ee值，而其他金属结果相对较差。
实施例5
手性氨基磺酰胺配体L4和镍金属化合物形成的金属络合物催化多取代苯磺酰亚胺和丙二酸二乙酯的直接曼尼奇反应。
具体路线为：
；具体操作步骤为：在反应容器中加入醋酸镍金属化合物(0.01mmol)、手性氨基磺酰胺配体L4(0.005mmol)、四氢呋喃(序号1-8,10,12-16:15mL，序号9,11:30mL)、搅拌子，在35℃下搅拌1.5h。然后加入取代苯磺酰亚胺 (序号1-8,10,12-16：5mmol序号9,11:10mmol)，四氢呋喃(序号 1-8,10,12-16：3mL，序号9,11:5mL)，在0℃下搅拌0.5h，接着加入丙二酸二乙酯(1-8,10,12-16：6mmol，序号9,11:12mmol)和四氢呋喃(序号 1-8,10,12-16：2mL，序号9,11:5mL),于0℃下搅拌16h-90h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量用手性高效液相色谱测定，收集目标产物。手性氨基磺酰胺配体L4与醋酸镍金属化合物形成的式(I)化合物催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物的收率与对映选择性如下表3。
表3.底物普适应的考察
。从底物普适性的来看，无论底物的取代基为吸电子基团还是给电子集团，都能取得很好的结果。
实施例6
在装有磁力搅拌装置的圆底烧瓶中，加入4-硝基取代的手性氨基苯磺酰胺配体L4(0.005mmol)、醋酸镍(0.01mmol)、分子筛(7.5mg)，然后加入四氢呋喃(15mL)在35℃下搅拌1.5h。将混合物冷却到0℃，加入苯磺酰亚胺(5mmol)和四氢呋喃(3mL)，在0℃下继续搅拌0.5h后，加入丙二酸二乙酯(6mmol)和四氢呋喃(2mL)，0℃下反应，TLC检测。柱层析分离纯化，得到催化产物为白色固体，2.16,收率：96％；利用高效液相色谱(Daicel chiralcelIA,V正己烷:V异丙醇＝70:30，流速1.0mL/min)测定，得到产物的对映选择性ee值为97％。[α]D 25＝+22.6(c 0.59,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9,2H),7.10-7.06(m,4H),6.78(t,J＝8.4,2H),6.45(d,J＝9.3 1H),5.12-5.09(m,1H),4.16-3.95(m,4H),3.73(d,J＝6.2,1H),2.31(s,3H),1.14(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6, 165.2,161.1(d,J＝245.4),142.1,136.7,132.4(d,J＝3.0),128.2,127.7,127.7, 126.0,114.2,114.1,61.1,61.0,56.9,55.4,20.4,12.8；ESI-HRMS C21H24FNNaO6S+[M+Na]+:460.1201,实际值460.1208.
实施例7
在装有磁力搅拌装置的圆底烧瓶中，加入4-硝基取代的手性氨基苯磺酰胺配体L4(0.02mmol)、醋酸镍(0.04mmol)、分子筛(30mg)，然后加入四氢呋喃(60mL)在35℃下搅拌1.5h。将混合物冷却到0℃，加入对氟苯磺酰亚胺(20mmol)和四氢呋喃(10mL)，在0℃下继续搅拌0.5h后，加入丙二酸二乙酯(24mmol)和四氢呋喃(10mL)，0℃下反应24h。将反应液用硅胶(15g)过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤。收集滤液，真空减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶。得到催化产物为白色固体，7.62g，收率：86％；利用高效液相色谱(Daicel chiralcelIA,V正己烷:V异丙醇＝70:30，流速 1.0mL/min)测定，得到产物的对映选择性ee值为97％。[α]D 25＝+22.6(c 0.59,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9,2H),7.10-7.06 (m,4H),6.78(t,J＝8.4,2H),6.45(d,J＝9.3 1H),5.12-5.09(m,1H),4.16-3.95 (m,4H),3.73(d,J＝6.2,1H),2.31(s,3H),1.14(m,6H)；13C NMR(125MHz, CDCl3)δ166.6,165.2,161.1(d,J＝245.4),142.1,136.7,132.4(d,J＝3.0), 128.2,127.7,127.7,126.0,114.2,114.1,61.1,61.0,56.9,55.4,20.4,12.8； ESI-HRMS C21H24FNNaO6S+[M+Na]+:460.1201,实际值460.1208.
实施例8
在装有磁力搅拌装置的圆底烧瓶中，加入4-硝基取代的手性氨基苯磺酰胺配体L4(0.05mmol)、醋酸镍(0.1mmol)、分子筛(75mg)，然后加入四氢呋喃(160mL)在35℃下搅拌1.5h。将混合物冷却到0℃，加入对氟苯磺酰亚胺(50mmol)和四氢呋喃(20mL)，在0℃下继续搅拌0.5h 后，加入丙二酸二乙酯(60mmol)和四氢呋喃(20mL)，0℃下反应96h。将反应液用硅胶(76g)过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤。收集滤液，真空减压浓缩至约15mL，向浓缩液中加入石油醚(200mL)，白色固体析出。过滤，滤渣用石油醚洗涤，收集滤渣，用乙酸乙酯和石油醚重结晶。得到催化产物为白色固体，17.71g，收率：81％；利用高效液相色谱(Daicelchiralcel IA, V正己烷:V异丙醇＝70:30，流速1.0mL/min)测定，得到产物的对映选择性ee 值为99％.[α]D 25＝+22.6(c 0.59,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48 (d,J＝7.9,2H),7.10-7.06(m,4H),6.78(t,J＝8.4,2H),6.45(d,J＝9.3 1H), 5.12-5.09(m,1H),4.16-3.95(m,4H),3.73(d,J＝6.2,1H),2.31(s,3H),1.14 (m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,165.2,161.1(d,J＝245.4), 142.1,136.7,132.4(d,J＝3.0),128.2,127.7,127.7,126.0,114.2,114.1,61.1, 61.0,56.9,55.4,20.4,12.8；ESI-HRMS C21H24FNNaO6S+[M+Na]+:460.1201, 实际值460.1208。

Claims (14)

1.式(I)的化合物，具有如下结构：
式中，R3为C1-6烷基；M为二价的金属镍离子，二价的金属铁离子，二价的金属铜离子，二价的金属钴离子，二价的金属锌离子，二价的金属锰离子，三价的金属锰离子或一价的金属铜离子；优选二价的金属镍离子。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：所述式(I)的化合物是左旋的手性化合物；所述式(I)化合物是右旋手性化合物；所述式(I)的化合物是消旋的手性化合物。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：所述式(I)的化合物选自式(I-1)或式(I-2)，式(I-1)或式(I-2)结构如下：
4.如权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物，其特征在于：所述Ar为对甲基苯基、对叔丁基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯基、1-萘基或2-萘基。
5.式(L)的化合物，具有如下结构：
式中，R3为C1-6烷基；Ar为对甲基苯基、对叔丁基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯基、1-萘基或2-萘基。
6.如权利要求5所述的式(L)的化合物，其特征在于：所述式(L)的化合物是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式(L)的化合物是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式(L)的化合物是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
7.如权利要求5或6所述的式(L)的化合物，其特征在于：式(L)的化合物选自式(L-1)或式(L-2)，所述式(L-1)或式(L-2)结构如下：
8.如权利要求5所述的式(L)的化合物，选自如下L1-L8化合物或L1’-L8’化合物：
9.如权利要去1-4任一项所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物由化合物A与苯酚二醛制得化合物L，然后化合物L与醋酸金属化合物络合形成式(I)化合物；所述化合物A和化合物L的结构如下：
所述醋酸金属化合物为醋酸镍、醋酸亚铁、醋酸铜、醋酸钴、醋酸亚铜、醋酸锌、二价醋酸锰、三价醋酸锰中的一种或几种组合。
10.如权利要求1-4任一项所述式(I)化合物在催化反应中的应用，优选在催化亚胺的不对称合成反应中的应用，更优选在催化不对称曼尼奇反应中的应用。
11.如权利要求1-4任一项所述式(I)的化合物在催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)中的应用；所述N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)结构如下：
式中，R4选自苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、1-萘基、2-萘基或间氯苯基,2,3,5-三氟苯基。
12.一种使用权利要求1-4任一项所述式(I)化合物催化制备N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)的方法，其特征在于：使用磺酰亚胺化合物(III)和丙二酸二乙酯为原料，式(I)化合物为催化剂，合成N-磺酰基-β-氨基酸衍生物(II)；
具体合成路线如下：
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：以多取代的磺酰亚胺化合物和丙二酸二乙酯为原料，手性氨基配体醋酸金属形成的金属络合物为催化剂，分子筛为添加剂，四氢呋喃为溶剂，于-5～5℃，常压下反应16-96h，得到手性N-磺酰基-β-氨基酸衍生物。
14.如权利要去12或13所述的方法，其特征在于：所述的催化剂是手性氨基磺酰胺配体L4与醋酸镍形成的络合物，手性氨基磺酰胺配体与醋酸镍的摩尔比为1：0.8～4；所述的1mmol的手性氨基磺酰胺配体所需分子筛为0.1-10g；所述的1mmol的磺酰亚胺所需的四氢呋喃为1-10mL；所述丙二酸二乙酯和多取代的磺酰亚胺化合物的摩尔比为是1:1-4:1。
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