CN102432485B - 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102432485B CN102432485B CN201110357971.8A CN201110357971A CN102432485B CN 102432485 B CN102432485 B CN 102432485B CN 201110357971 A CN201110357971 A CN 201110357971A CN 102432485 B CN102432485 B CN 102432485B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid derivative
- synthetic method
- diamino
- acid
- diamino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种α，β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
α，β-二氨基酸衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构，在许多海洋生物和天然抗生素结构中均含有此类骨架结构。例如，在抗肿瘤药博来霉素(bleomycins)和培洛霉素(peplomycin)以及治结核病药紫霉素(Viomycin)等众多药物结构中均有此类骨架结构。α，β-二氨基酸衍生物也可用于合成众多其他抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物。另外，α，β-二氨基酸衍生物可以用作配体(Inorg.Biochem.1995，57，279.)及合成砌块来合成一系列具有生物活性的化合物。此外，其与金属具有很强的螯合作用，而其这一性质为构建新的抗癌药物提供了广阔的空间和前景(Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，927.Inorg.Biochem.1994，55，235.)。
鉴于α，β-二氨基酸衍生物的重要作用，发展具有结构多样性和官能团多样性的α，β-二氨基酸类化合物显得尤为重要。近年来，虽然发展了一系列不同的路线和合成方法，但是这些路线和合成方法或步骤长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐(Tetrahedron Lett.2003，44，4865；Tetrahedron Lett.1996，37，2261；Org.Lett.2004，6，213.)，或反应底物局限性大，底物合成纯化中环境效益明显降低(J.Am.Chem.Soc.，2011，133(22)，pp 8428-8431)，因此其经济价值和环境效益不高。可以说，具有两个相邻手性中心并且具有结构多样性或易于实现官能团转化的α，β-二氨基酸衍生物，现在仍然是有机合成化学家面临的一大难题和挑战。故而，寻找及发展一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全并且环境效益高的合成方法就显的十分重要。
本发明克服了现有技术α，β-二氨基酸衍生物制备方法中所存在的底物普适性差、成本高且环境不友好等不足，提出了一种α，β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用，本发明合成方法具有环境友好、低成本、高收率、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、操作安全简单等优点。本发明提出了一种具有高非对映选择性、高对映选择性的新型α，β-二氨基酸衍生物，具有抗癌活性和结构多样性，适用于抗肿瘤、抗生素、抗真菌药物的制备应用。
发明内容
本发明提出了一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以 分子筛为吸水剂，经 过一步四组分反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反应式(1)所示：
其中，
R1包括烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲基苯基；
R2包括氢，烷基；
R3包括苯基，叔丁基，乙基；
Ar1、Ar2为芳基，包括苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基。其中，所述手性磷酸结构如下式(2)所示：
其中，R包括氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
其中，所述金属路易斯酸是能够催化重氮分解的金属化合物，包括金属铑类，金属铜类，金属钯类，金属钌类，金属锇类，金属铱类，金属钴类，金属铁类，金属镍类，金属铂类；所述有机溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶苯胺∶醛酸酯∶金属路易斯酸∶手性磷酸＝1.0∶(1.0-2.2)∶(1.1-2.0)∶(0.02-0.05)∶(0.01-0.02)。
其中，所述 分子筛的加入量为500-1000mg/mmol；所述有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol。
其中，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺，醛酸酯， 
分子筛，金属路易斯酸和手性磷酸溶于所述有机溶剂中，然后加入重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40℃下反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物。
其中，对所述反应得到的α，β-二氨基酸衍生物进行分离纯化。
其中，所述分离纯化的方法为用乙酸乙酯∶石油醚体积比为1∶15～1∶10的流动相进行柱层析。
本发明还提出了根据本发明合成方法所得到的所述α，β-二氨基酸衍生物，以如下结构式 (3)所示：
其中，
R1包括烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲苯基；
R2包括氢，烷基；
R3包括苯基，叔丁基，乙基；
Ar1、Ar2为芳基，包括苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基。
本发明还提出了所述的α，β-二氨基酸衍生物在制备抗肿瘤、抗生素、抗真菌药物中的应用。
本发明的目的在于提供一种环境友好、低成本、高收率、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、操作安全简单的一步合成一种具有两个手性中性和抗癌活性的新型化合物α，β-二氨基酸衍生物的化学合成方法。
为了达到上述目的，本发明引入路易斯酸共催化的多组分反应的设计思路。近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应因具有高选择性，高原子经济性，易操作性和高环境效益等特点而备受关注。为此，本发明设计用重氮化合物、苯胺、醛酸酯和金属路易斯酸和手性磷酸为催化剂催化的四组分反应，高非对映选择性和对映选择性合成了一系列具有抗癌活性和结构多样性的新型α，β-二氨基酸衍生物。其通式如下式(3)所示：
其中：
R1为烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲苯基等；
R2为氢，烷基；
R3为苯基，叔丁基，乙基等；
Ar1为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)；
Ar2为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)。
以上本发明合成方法的化学反应机理为，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与苯胺形成的铵叶立德进攻苯胺和醛酸酯形成的活性中间体，高收率、高非对映选择性和对映选择性的得到α，β-二氨基酸衍生物。
本发明设计合成的α，β-二氨基酸新型衍生物的反应方程式如下式(1)所示：
其中：
R1为烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲基苯基等；
R2为氢，烷基；
R3为苯基，叔丁基，乙基等；
Ar1为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)；
Ar2为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)。
本发明反应使用的催化剂BINOL衍生的手性磷酸结构如下式(2)所示，其中取代基R包括：氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
本发明所涉及的化学机理如下所示：金属催化下重氮分解形成金属卡宾(I)，金属卡宾与苯胺形成的铵叶立德(IIa/IIb)进攻苯胺和醛酸酯形成的活性中间体(III)，高非对映选择性和对映选择性得到本发明的一种新型α，β-二氨基酸衍生物。
本发明的新型α，β-二氨基酸新型衍生物的合成方法如下：
以重氮化合物、苯胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸和手性磷酸为催化剂，以 
分子筛为吸水剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，反应产物经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将醛酸酯，苯胺，金属路易斯酸，手性磷酸和 
分子筛在在0-40℃的条件下溶于有机溶剂中，搅拌10min；然后，将溶解在有机溶剂中的重氮化合物在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min使反应物在0-40℃温度范围下进行反应。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。上述投料量摩尔比为醛酸酯∶苯胺∶重氮化合物∶手性磷酸∶金属路易斯酸＝1.0∶(1.0-2.2)∶(1.1-2.0)∶(0.02-0.05)∶(0.01-0.02)。其中，采用醋酸铑等能够催化重氮分解的金属化合物作为金属路易斯酸，采用甲苯等作为有机溶剂。 
分子筛的加入量为500-1000mg/mmol，有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol。
本发明中：
R1为烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲基苯基等；
R2为氢，烷基；
R3为苯基，叔丁基，乙基等；
Ar1为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)；
Ar2为芳基(苯基，对氟苯基，对溴苯基，对甲氧基，对氯苯基，3，4-二氟苯基等)。
本发明α，β-二氨基酸衍生物的合成方法中，重氮化合物包括重氮苯乙酮，各类取代重氮苯乙酮，烷基重氮酮等。
本发明α，β-二氨基酸衍生物的合成方法中，苯胺包括各种取代的苯胺。
本发明α，β-二氨基酸衍生物的合成方法中，醛酸酯是乙醛酸乙酯，乙醛酸甲酯，乙醛酸苯酯等。
本发明有益的效果在于，能够通过一步反应构建具有两个手性中心和结构多样性的α，β-二氨基酸衍生物而且其官能团易于转化，为寻找新的活性药物提供了广阔的空间。本发明反应方法具有高原子经济性，高选择性，高收率，反应条件温和等优势，并且操作简单安全。本发明提出的新型α，β-二氨基酸衍生物具有两个手性中心，呈结构多样性，是重要的化工和医药中间体，具有抗癌活性，可在医药化工领域广泛应用。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将乙醛酸乙酯(0.20mmol，1.0eq)，PhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子筛(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-1所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝6.5Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.52(d，J＝6.5Hz，2H)，7.16-7.21(m，4H)，6.78-6.81(m，4H)，6.61-6.63(m，2H)，5.54-5.56(m，1H)，4.79(d，2H)，4.62-4.68(m，2H)，4.04(m，2H)，1.15(t，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ198.03，170.93，146.68，146.49，135.29，135.64，133.81，129.31，128.86，128.44，119.35，119.19，114.54，114.48，61.53，60.50，58.79，13.92。
实施例2：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，P-ClPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子筛(200mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(3.0ml)中的重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-2所示。产率为90％，dr值大于90∶10，ee值94％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.95-7.97(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.08-7.09(m，2H)，6.70-6.73(m，2H)，6.51-6.54(m，2H)，5.45-5.49(m，1H)，4.76(d，J＝10.2Hz，1H)，4.64(d，J＝10.2Hz，1H)，4.50-4.53(m，1H)，4.00-4.047(m，2H)，1.14(t，3H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ197.55，170.54，145.15，144.87，135.32，134.13，129.45，129.26，129.00， 128.42，124.19，124.02，115.62，115.56，61.81，60.33，58.67，13.93。
实施例3：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-BrPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 分子筛(150mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-3所示。产率为89％，dr值大于90∶10，ee值92％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.95(d，2H)，7.62-7.65(m，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(d，J＝8.7Hz，2H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，5.46-5.48(m，1H)，4.78(d，J＝10.1Hz，1H)，4.65(d，J＝10.1Hz，1H)，4.50-4.53(m，1H)，4.00-4.04(m，2H)，1.13(t，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ197.44，170.44，145.57，145.29，135.29，134.11，132.31，132.11，128.98，128.39，116.00，115.95，111.24，111.09，61.80，60.13，58.49，13.92。
实施例4：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，3，4-F2PhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子筛(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-4所示。产率为87％，dr值大于90∶10，ee值91％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.95-7.97(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，6.91-7.03(m，2H)，6.58-6.63(m，1H)，6.54-6.38(m，2H)，6.28-6.30(m，1H)，5.37-5.41(m，1H)，4.74(d， J＝10.2Hz，1H)，4.61(d，J＝10.2Hz，1H)，4.42-4.46(m，1H)，4.01-4.08(m，2H)，1.15(t，3H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ197.32，170.34，152.01，149.56，143.38，135.21，134.28，129.08，128.38，118.01，117.81，117.62，109.96，109.93，109.79，103.70，103.61，103.49，103.41，61.93，60.71，59.01，13.91。
实施例5：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-ClPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子筛(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的对氯重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-5所示。产率为91％，dr值大于90∶10，ee值94％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，5.40-5.43(m，1H)，4.72(d，J＝10.5Hz，1H)，4.63(d，J＝10.5Hz，1H)，4.04-4.08(m，2H)，1.14(t，3H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ196.49，170.61，145.19，144.61，140.68，133.58，129.86，129.53，129.31，129.26，124.40，124.16，115.62，115.58，61.88，60.37，58.64，13.96。
实施例6：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-ClPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子塞(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的对甲氧基重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10) 得到纯产品。产物结构如式3-6所示。产率为88％，dr值大于90∶10，ee值92％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，5.41-5.44(m，1H)，4.76(d，J＝10.3Hz，1H)，4.65(d，J＝10.3Hz，1H)，4.00-4.05(m，2H)，3.89(s，3H)，1.12(t，3H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)：δ195.69，170.74，164.33，145.25，144.89，130.87，129.40，129.18，128.08，123.98，123.84，115.54，115.49，114.17，61.70，59.60，58.62，55.57，13.93。
实施例7：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-ClPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 分子塞(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的对甲基重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-7所示。产率为90％，dr值大于90∶10，ee值93％。
其中，手性磷酸取代基R为三苯基硅基。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09-7.15(m，4H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，5.43-5.46(m，1H)，4.77(d，J＝10.1Hz，1H)，4.64(d，J＝10.1Hz，1H)，4.49-4.52(d，1H)，4.00-4.04(m，2H)，2.44(s，3H)，1.13(t，3H)；13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ197.02，170.57，145.29，145.18，144.96，132.75，129.71，129.41，129.25，128.56，124.04，123.93，115.60，115.55，61.75，60.11，58.69，21.78，13.94
实施例8：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，P-ClPhNH2(0.44mmol，2.2eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)， 手性磷酸(0.01mmol)和 
分子筛(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的重氮苯丙乙酮(0.40mmol，2.0eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-8所示。产率为91％，dr值大于90∶10，ee值92％。
其中，手性磷酸取代基R为苯基。
实施例9：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-ClPhNH2(0.20mmol，1.0eq)，PMPNH2(0.22mmol，1.1eq)，Rh2(OAc)4(0.004mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和 
分子塞(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的重氮苯乙酮(0.24mmol，1.2eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-9所示。产率为88％，dr值大于90∶10，ee值92％。
其中，手性磷酸取代基R为对三氟甲基。
实施例10：
将乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，p-FPhNH2(0.20mmol，1.0eq)，PMPNH2(0.22mmol，1.1eq)，Rh2(OAc)4(0.002mmol)，手性磷酸(0.004mmol)和 
分子塞(100mg)在室温条件下溶于甲苯中(1.0ml)，搅拌10min；然后，将溶解在甲苯(1.0ml)中的重氮苯乙酮(0.40mmol，2.0eq)在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min。将反应产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15～1∶10)得到纯产品。产物结构如式3-10所示。产率为85％，dr值大于90∶10，ee值95％。
其中，手性磷酸取代基R为3，5-二三氟甲基苯基。
实施例11：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为氢(0.01mmol)，所得产物结构如式3-11所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例12：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为联苯基(0.01mmol)，所得产物结构如式3-12所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例13：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为奈基(0.004mmol)，所得产物结构如式3-13所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例14：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为菲基(0.01mmol)，所得产物结构如式3-14所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例15：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为对甲氧基苯基(0.01mmol)，所得产物结构如式3-15所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例16：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的手性磷酸取代基R为3，5-二氯苯基(0.004mmol)，所得产物结构如式3-16所示。产率为95％，dr值大于90∶10，ee值95％。
实施例17：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的金属路易斯酸为Rh2(OAc)4(0.002mmol)，所采用的醛酸酯为乙醛酸苯酯(0.2mmol，1.0eq)，所得到的产物如结构式(3-17)所示。产率为88％，dr值大于90∶10，ee值90％。
实施例18：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的金属路易斯酸为 Cu(OTf)2(0.002mmol)，所采用的醛酸酯为乙醛酸苯酯(0.2mmol，1.0eq)所得到的产物如结构式(3-18)所示。产率为89％，dr值大于90∶10，ee值92％。
实施例19：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的金属路易斯酸为Pd(OAc)2(0.002mmol)，所采用的醛酸酯为乙醛酸叔丁酯(0.2mmol，1.0eq)所得到的产物如结构式(3-19)所示。产率为85％，dr值大于90∶10，ee值89％。
实施例20：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的金属路易斯酸为FeCl3(0.002mmol)，所采用的醛酸酯为乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，所得到的产物如结构式(3-20)所示。产率为91％，dr值大于90∶10，ee值93％。
实施例21：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的金属路易斯酸为RuCl3(0.002mmol)，所采用的醛酸酯为乙醛酸乙酯(0.2mmol，1.0eq)，于室温下反应，所得到的产物如结构式(3-21)所示。产率为88％，dr值大于90∶10，ee值89％。
实施例22：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为40℃，所采用的重氮为重氮环己酮，所得到的产物如结构式(3-22)所示产率为90％，dr值大于90∶10，ee值91％。
实施例23：
本实施例实验方法与实施例2基本相同，本实施例中所采用的有机溶剂为三氯甲烷，反应温度为0℃，所采用的重氮为十四碳烷基重氮酮所得到的产物如结构式(3-23)所示产率为87％，dr值大于90∶10，ee值87％。
Claims (10)
1.一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、芳胺、醛酸酯为原料，以金属路易斯酸、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以
分子筛为吸水剂，经过一步四组分反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如下反应式(1)所示：
其中，
R1是烷基，环己基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，对甲基苯基；
R2是氢，烷基；
R3是苯基，叔丁基，乙基；
Ar1、Ar2是苯基，对氟苯基，对溴苯基，对氯苯基，3，4-二氟苯基。
2.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸结构如下式(2)所示：
其中，R是氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
3.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属路易斯酸是能够催化重氮分解的金属化合物，是金属铑类，金属铜类，金属钯类，金属钌类，金属锇类，金属铱类，金属钴类，金属铁类，金属镍类，金属铂类；所述有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯。
4.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为醛酸酯：芳胺：重氮化合物：手性磷酸：金属路易斯酸=1.0：(1.0-2.2)：(1.1-2.0)：(0.02-0.05)：(0.01-0.02)。
5.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分子筛的加入量为500-1000mg/mmol；所述有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol。
6.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述芳胺，醛酸酯，分子筛，金属路易斯酸和手性磷酸溶于所述有机溶剂中，然后加入重氮化合物的有机溶剂溶液，于0-40℃下反应得到所述α，β-二氨基酸衍生物。
7.根据权利要求1所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，对所述反应得到的α，β-二氨基酸衍生物进行分离纯化。
8.根据权利要求7所述的α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为用乙酸乙酯：石油醚体积比为1：15～1：10的流动相进行柱层析。
9.一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，将0.2mmol乙醛酸乙酯，0.20mmolp-ClPhNH2，0.22mmol PMPNH2，0.004mmol Rh2(OAc)4，0.01mmol手性磷酸和100mg分子塞在室温条件下溶于1.0ml甲苯中，搅拌10min；然后，将溶解在1.0ml甲苯中的0.24mmol重氮苯乙酮在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min；将反应产物进行柱层析得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如式(3-9)所示；
其中，手性磷酸结构为
R为对三氟甲基；
所述柱层析采用乙酸乙酯：石油醚=1：15～1：10。
10.一种α，β-二氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，将0.2mmol乙醛酸乙酯，0.20mmolp-FPhNH2，0.22mmol PMPNH2，0.002mmol Rh2(OAc)4，0.004mmol手性磷酸和100mg分子塞在室温条件下溶于1.0ml甲苯中，搅拌10min；然后，将溶解在1.0ml甲苯中的0.40mmol重氮苯乙酮在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌20min；将反应产物进行柱层析得到所述α，β-二氨基酸衍生物，如式(3-10)所示；
其中，手性磷酸结构为
R为3，5-二三氟甲基苯基；
所述柱层析采用乙酸乙酯：石油醚=1：15～1：10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110357971.8A CN102432485B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110357971.8A CN102432485B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102432485A CN102432485A (zh) | 2012-05-02 |
| CN102432485B true CN102432485B (zh) | 2014-06-25 |
Family
ID=45980881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110357971.8A Expired - Fee Related CN102432485B (zh) | 2011-11-11 | 2011-11-11 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102432485B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102942431B (zh) * | 2012-10-26 | 2014-07-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种利用分子筛分离手性化合物的方法 |
| CN103044277B (zh) * | 2013-01-07 | 2015-04-08 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
| CN103073373A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-05-01 | 华东师范大学 | 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 |
| CN109590024B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-09-28 | 南开大学 | 不对称铋催化体系及其制备方法和应用 |
| CN111072562B (zh) * | 2019-11-07 | 2021-12-07 | 中山大学 | 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153488A (zh) * | 2011-02-14 | 2011-08-17 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
-
2011
- 2011-11-11 CN CN201110357971.8A patent/CN102432485B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153488A (zh) * | 2011-02-14 | 2011-08-17 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Diastereoselectively Switchable Enantioselective Trapping of Carbamate Ammonium Ylides with Imines;Jun Jiang et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;20110510;第133卷;8428-8431以及supporting information * |
| Jun Jiang et al..Diastereoselectively Switchable Enantioselective Trapping of Carbamate Ammonium Ylides with Imines.《J. Am. Chem. Soc.》.2011,第133卷8428-8431以及supporting information. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102432485A (zh) | 2012-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0916637B1 (en) | Process for preparating optically active compounds | |
| CN102432485B (zh) | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 | |
| Jiang et al. | Asymmetric transfer hydrogenation catalysed by hydrophobic dendritic DACH–rhodium complex in water | |
| Karimi‐Jaberi et al. | One‐pot synthesis of α‐aminophosphonates catalyzed by boric acid at room temperature | |
| CN104098501A (zh) | 3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物及其合成方法 | |
| CN102391154B (zh) | 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用 | |
| Yuan et al. | Reaction of aldimines and difluoroenoxysilane, an unexpected protocol for the synthesis of 2, 2-difluoro-3-hydroxy-1-ones | |
| Li et al. | Synergistic Ag (I)/nBu4NBr-catalyzed fixation of CO2 to β-oxopropyl carbonates via propargylic alcohols and monohydric alcohols | |
| CN116082111B (zh) | 一种合成1,1,2-三芳基乙烷的方法 | |
| Li et al. | Synthesis of new chiral N-heterocyclic carbenes from naturally occurring podophyllotoxin and their application to asymmetric allylic alkylation | |
| CN105481867A (zh) | 三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用 | |
| CN114456207B (zh) | 一种通过可见光/镍催化不对称β-芳基化反应制备手性β-芳基酮类化合物的方法 | |
| EP1731509B1 (en) | Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound | |
| CN102887808B (zh) | 一种多取代茚醇衍生物的制备方法 | |
| Wu et al. | Chiral tertiary 2-furyl alcohols: diversified key intermediates to bioactive compounds. Their enantioselective synthesis via (2-furyl) aluminium addition to ketones catalyzed by a titanium catalyst of (S)-BINOL | |
| CN111423353B (zh) | 多取代n-芳基吡咯类化合物及其制备方法 | |
| CN108191736B (zh) | 一种2,3-二取代吲哚类衍生物及其制备方法 | |
| CN101602681B (zh) | β-烯胺酮、酯类衍生物的制备方法 | |
| CN111229312B (zh) | 一种无溶剂催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN110143962B (zh) | 一种合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法 | |
| CN103922909A (zh) | 一种合成β-氟代-α，β-不饱和烯酮化合物的方法 | |
| CN109678862A (zh) | 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法 | |
| Ping et al. | Carbene insertion into acyl CH bonds: Rh (III)-catalyzed cross-coupling of 2-aminobenzaldehydes with conjugated enynones | |
| CN116023357B (zh) | 一种邻羟基苯乙酮类转化为含季碳中心色满酮化合物的方法 | |
| CN111393371B (zh) | 一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140625 Termination date: 20161111 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |