CN111393371B - 一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法，涉及药物化学领域。本发明的制备方法以芳基脒、炔醛和水为反应底物，质子酸和Na2SO2CF3为添加剂，经环化反应制备羟基咪唑类化合物。该方法可以由一步反应来构建C‑N和C‑O键，制备方法绿色环保，制备过程简单易操作，反应条件温和，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，制备时间短，可快捷的合成多种类型的羟基咪唑类化合物，具有很好的应用前景。

Description

一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法。
背景技术
咪唑及其衍生物作为普遍存在的氮杂环化合物，广泛存在于天然产物、功能材料、药物分子、卡宾配体前体等领域。咪唑类化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗癌、抗真菌、拮抗剂和磷酸酶抑制等作用。它不仅可以作为医药中间体,合成各种复杂药物、咪唑类药物，如非处方甲硝唑，处方药奥硝唑和处方药赛硝唑等。还可以作为许多功能材料的原料,还可以作为有机小分子催化剂来催化部分有机反应,同时也是许多金属酶络合物的重要组成部分和许多卡宾类配体和环境友好的离子液体的合成前体。除此之外，还可以用来合成交联剂、固化剂等，用途非常广泛。
许多研究通过过渡金属催化手段合成官能化咪唑类化合物(例如(a)Debus,H.Ann.Chem.Pharm.1858,107,199.(b)Radziszewski,B.；Dtsch,B.Chem.Ges.1882,15,1493.(c)Toledo,I.；Grigolo,T.A.；Bennett,J.M.；Elkins,J.M.；Pilli,R.A.J.Org.Chem.2019,84,14187.(d)Siamaki,A.R.；Arndtsen,B.A.J.Am.Chem.S℃.2006,128,6050.)。但是，该方法具有不绿色、不环保，且难以大规模合成等弊端。
多组分反应是指在同一反应混合物中共存的三个或更多反应组分之间连续反应的过程。为了使多组分反应有效进行，各组分必须相容，而且不能发生其他不可逆反应形成其他产物或副产物。这种方法不仅操作简单，而且极大提高了原子的利用率，其产物的多样性和复杂性使其广泛应用于合成结构复杂的具有药理活性的化合物。
王长城发展了银催化芳基脒和苯丙炔醛及醇的三组分反应，高效合成多取代咪唑化合物的新方法。其筛选了该反应得率最佳的条件：以芳基脒、炔醛和醇为反应底物，醋酸银为催化剂，对甲苯磺酸为添加剂，甲苯为溶剂，在氮气条件下，100℃反应10小时，其中醋酸银是反应体系必须的催化剂(王长城，芳基脒参与的多组分反应构建咪唑衍生物)。该方法步骤相对简单，绿色环保，但是必须要用醋酸银作为催化剂，并且选取特定溶剂时，才能达到较好的产率，还需要冲入氮气，制备条件较为苛刻。另外，该反应需要在100℃反应10小时，耗费时间久，对其应用造成一定的影响。
有鉴于此，本发明通过添加三氟甲基亚磺酸钠(Na2SO2CF3)和质子酸同时作为添加剂促进三组分反应来制备羟基咪唑类化合物。可以解决现有技术中由制备羟基分子条件苛刻、底物适用范围窄、需要多步合成等缺陷，同时反应温度相对温和、缩短反应时间，使用水作溶剂，并免去催化剂的使用，实现高产率、绿色环保的制备过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种由多组分环化反应制备羟基咪唑化合物的新方法，该方法可以由一步反应来构建C-N和C-O键，制备快捷、条件温和、绿色环保。
为实现上述发明目的，本发明提供一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法，以芳基脒、炔醛和水为反应底物，质子酸和Na2SO2CF3为添加剂，经环化反应制备羟基咪唑类化合物，其表达式为：
Figure BDA0002494447830000021
式中，Ar1和Ar2为芳基，R基为芳基或者烷基；优选的，Ar1和Ar2为相同芳基；进一步优选的，Ar1、Ar2和R基均为苯基或者Ar1和Ar2为苯基、R为烷基。
所述芳基脒和炔醛的摩尔比为1-3:1，优选为1:1。
所述水和炔醛的体积摩尔比为1:2-14，优选为1:2。
所述添加剂中质子酸和Na2SO2CF3的摩尔比为1:1-3，优选为1:1。
所述质子酸可以是苯磺酸、乙酸、苯甲酸、盐酸、三氟乙酸、特戊酸中的一种或多种，优选为苯磺酸(TsOH)。
所述Na2SO2CF3与芳基脒的摩尔比为1-3:1，优选为1:1。
上述环化反应的温度为75-85℃，优选为80℃。
上述环化反应的时间为3.5-4.5h，优选为4h。
上述环化反应需要在溶剂中进行，所属溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙腈中的一种或多种，优选为甲苯。
所述溶剂和水的体积比为50-60:3。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)制备方法绿色环保，制备过程简单易操作；
(2)反应条件温和，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高；
(3)制备时间短，可快捷的合成多种类型的羟基咪唑类化合物。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。
下述实施例中，苯磺酸(TsOH)购自探索公司，货号为98-11-3；三氟甲基亚磺酸钠(Na2SO2CF3)购自探索公司，货号为2926-29-6。
实施例1
如下式所示，将784.4mg(4mmol)芳基脒、520.2mg(4mmol)炔醛底物和水(0.3mL)加入25ml带有搅拌子的试管中，于室温加入5mL甲苯，再加入688.1mg(4mmol)苯磺酸、623.8mg(4mmol)三氟甲基亚磺酸钠，在80℃下搅拌4小时，水洗后用硅胶层析分离得到目标产物，88％产率。
Figure BDA0002494447830000031
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.32(m,8H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.67(s,1H),5.97(s,1H),3.34(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,145.2,142.2,138.1,129.6,129.4,129.4,128.7,128.7,128.6,128.3,128.3,128.3,128.2,128.2,127.6,126.7,126.7,125.8,125.8,119.8,70.3.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C22H18N2O[M+H]+:327.1492,found:327.1490.
实施例2
如下式所示，将45.3mg(0.2mmol)芳基脒、26.0mg(0.2mmol)炔醛底物和水(0.1mL)加入25mL带有搅拌子的试管中，于室温加入2mL甲苯，再加入31.7mg(0.2mmol)苯磺酸、31.2mg(0.2mmol)三氟甲基亚磺酸钠，在80℃下搅拌4小时，水洗后用硅胶层析分离得到目标产物，80％产率。
Figure BDA0002494447830000041
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.39-7.35(m,4H),7.31-7.29(m,1H),7.25-7.19(m,3H),7.08-7.05(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.62(s,1H),5.96(s,1H),4.20(s,1H),3.80(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,146.5,145.1,142.5,131.2,130.0,128.6,128.6,128.4,128.2,128.2,128.1,128.1,127.5,127.0,127.0,126.7,126.7,120.1,114.4,114.4,70.3,55.5.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C23H21N2O2[M+H]+:357.1598,found:357.1615.
实施例3
如下式所示，将57.8mg(0.2mmol)芳基脒、26.0mg(0.2mmol)炔醛底物和水(0.1mL)加入25mL带有搅拌子的试管中，于室温加入2mL甲苯，再加入31.7mg(0.2mmol)苯磺酸、31.2mg(0.2mmol)三氟甲基亚磺酸钠，在80℃下搅拌4小时，水洗后用硅胶层析分离得到目标产物，68％产率。
Figure BDA0002494447830000051
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.1Hz,2H),7.48–7.45(m,2H),7.40-7.35(m,3H),7.33-7.30(m,1H),7.11-7.10(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.64(s,1H),5.95(s,1H),3.82(s,1H),2.28(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.7,145.5,142.1,138.3,137.2,132.5,132.5,129.7,129.5,129.3,128.3,128.3,128.1,127.6,127.2,127.2,126.7,126.7,125.7,121.7,119.4,70.3,21.3.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C23H20BrN2O[M+H]+:419.0754,found:419.0754.
实施例4
如下式所示，将39.2mg(0.2mmol)芳基脒、31.6mg(0.2mmol)炔醛底物和水(0.1mL)加入25mL带有搅拌子的试管中，于室温加入2mL甲苯，再加入31.7mg(0.2mmol)苯磺酸、31.2mg(0.2mmol)三氟甲基亚磺酸钠，在80℃下搅拌4小时，水洗后用硅胶层析分离得到目标产物，81％产率。
Figure BDA0002494447830000052
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,7H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.17-7.12(m,3H),6.72(s,1H),5.88(s,1H),3.69(s,1H),2.27(d,J＝5.4Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,145.5,139.8,138.3,136.4,135.8,130.0,129.5,129.3,129.3,128.7,128.7,128.4,128.1,128.1,128.0,127.9,125.8,125.8,124.1,119.7,70.4,19.8,19.5.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C24H23N2O[M+H]+:355.1805,found:355.1803.
实施例5
如下式所示，将39.2mg(0.2mmol)芳基脒、24.8mg(0.2mmol)炔醛底物和水(0.1mL)加入25mL带有搅拌子的试管中，于室温加入2mL甲苯，再加入31.7mg(0.2mmol)苯磺酸、31.2mg(0.2mmol)三氟甲基亚磺酸钠，在80℃下搅拌4小时，水洗后用硅胶层析分离得到目标产物，88％产率。
Figure BDA0002494447830000061
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,5H),7.26-7.13(m,5H),7.04(s,1H),4.77(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),3.39(s,1H),1.98-1.84(m,2H),1.59-1.41(m,2H),1.37-1.30(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.1,145.5,138.3,130.0,129.3,129.3,128.7,128.7,128.3,128.1,128.1,128.0,125.7,125.7,118.3,68.4,36.8,31.7,25.6,22.6,14.0.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C21H25N2O[M+H]+:321.1961,found:321.1963.
实施例6
与实施例1不同的是，反应底物为3mmol芳基脒和1mmol炔醛底物。其余皆与实施例1相同，65％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.32(m,8H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.67(s,1H),5.97(s,1H),3.34(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,145.2,142.2,138.1,129.6,129.4,129.4,128.7,128.7,128.6,128.3,128.3,128.3,128.2,128.2,127.6,126.7,126.7,125.8,125.8,119.8,70.3.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C22H18N2O[M+H]+:327.1492,found:327.1490.
实施例7
与实施例1不同的是，添加剂为2mmol苯磺酸、6mmol三氟甲基亚磺酸钠。其余皆与实施例1相同，60％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.32(m,8H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.67(s,1H),5.97(s,1H),3.34(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,145.2,142.2,138.1,129.6,129.4,129.4,128.7,128.7,128.6,128.3,128.3,128.3,128.2,128.2,127.6,126.7,126.7,125.8,125.8,119.8,70.3.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C22H18N2O[M+H]+:327.1492,found:327.1490.
实施例8
与实施例1不同的是，质子酸替换为相同用量的乙酸。其余皆与实施例1相同，83％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.32(m,8H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.67(s,1H),5.97(s,1H),3.34(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,145.2,142.2,138.1,129.6,129.4,129.4,128.7,128.7,128.6,128.3,128.3,128.3,128.2,128.2,127.6,126.7,126.7,125.8,125.8,119.8,70.3.
HR-MALDI-MS m/z calcd.for C22H18N2O[M+H]+:327.1492,found:327.1490.
对比例1
与实施例1不同的是，添加剂为1mmol苯磺酸、7mmol三氟甲基亚磺酸钠，其余皆相同。未得到目标产物。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种由多组分环化反应制备羟基咪唑类化合物的方法，其特征在于，以芳基脒、炔醛和水为反应底物，质子酸和Na2SO2CF3为添加剂，经环化反应制备羟基咪唑类化合物，其表达式为：
Figure 979168DEST_PATH_IMAGE001
；
所述添加剂中质子酸和Na2SO2CF3的摩尔比为1:1-3；所述质子酸为苯磺酸、乙酸、苯甲酸、盐酸、三氟乙酸、特戊酸中的一种或多种，所述式中Ar1、Ar2和R基均为苯基或者Ar1和Ar2为苯基、R为烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芳基脒和炔醛的摩尔比为1-3:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水和炔醛的体积摩尔比为1:2-14。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述添加剂中质子酸和Na2SO2CF3的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述质子酸为苯磺酸。
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