JP2003509495A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

ピラゾール誘導体

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JP2003509495A
JP2003509495A JP2001524971A JP2001524971A JP2003509495A JP 2003509495 A JP2003509495 A JP 2003509495A JP 2001524971 A JP2001524971 A JP 2001524971A JP 2001524971 A JP2001524971 A JP 2001524971A JP 2003509495 A JP2003509495 A JP 2003509495A
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alkyl
hydrogen
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amino
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ゴールドスタイン，デービッド・マイケル
ラバディ，シャラダ・シェンビ
ロットスタイン，デービッド・マーク
シューグラン，エリック・ブライアン
タラマス，フランシスコ・ザビエル
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である式（Ｉ）のある種のピラゾール誘導体、これらを含有する医薬組成物、これらの使用法、およびこれらの化合物の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害するある種のピラゾール誘導体、これ
らを含有する医薬組成物、これらの使用法、およびこれらの化合物の製造法に関
する。
【０００２】 背景情報および関連開示物 ＴＮＦおよびＩＬ−１は、多くの慢性炎症性疾患および自己免疫疾患を引き起
こす病理学的過程において中心的な役割を果たすことが示されている。ＩＬ−１
は、慢性関節リウマチ〔Arend, W. P. Arthritis & Pheumatism 38(2): 151-160
, (1995) 参照〕、変形性関節症、骨吸収、中毒性ショック症候群、結核、アテ
ローム性動脈硬化症、糖尿病、ホジキン病〔Benharroch, D.ら、Euro. Cytokine
Network 7(1): 51-57 参照〕およびアルツハイマー病などの疾患の媒介または
増悪に関与することが示されている。ＴＮＦの過剰または調節されない産生は、
慢性関節リウマチ〔Maini, R. N.ら、APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldma
nn, M., J. of the Royal College of Physicians of London 30(6): 560-570,
(1996); Lorenz, H.M.ら、J. of Immunology 156(4): 1646-1653, (1996)参照〕
、変形性関節症、脊椎炎、敗血症、敗血症性ショック〔Abraham, E.ら、JAMA. 2
77(19): 1531-1538, (1997) 参照〕、成人呼吸窮迫症候群、喘息〔Shah, A.ら、
Clin. & Exp. Allergy 1038-1044, (1995) およびLassalle, P. ら、Clin. & Ex
p. Immunol. 94(1): 105-110, (1993)参照〕、骨吸収疾患、発熱〔Cooper, A. L
.ら、Am. J. of Physiology 267 (6 Pt.2): 1431-1436 参照〕、脳脊髄炎、脱髄
〔Klindert, W. E.ら、J. of Neuroimmunol. 72(2): 163-168, (1997) 参照〕お
よび歯周疾患などの疾患の媒介または増悪に関与することが示された。
【０００３】 ＩＬ−１およびＴＮＦレセプターアンタゴニストを用いた臨床実験により、こ
れらのサイトカインのレセプターを介したシグナリング能力をブロックすると、
ヒトにおける炎症性疾患が有意に改善されることが示された。したがって、これ
らの炎症性サイトカインを調節することが慢性炎症をブロックする最も有効な方
法の１つと考えられ、有望な治療効果を得ている。ｐ３８ＭＡＰキナーゼがＴＮ
ＦおよびＩＬ−１の翻訳調節において重要な役割を果たすと共に、これらの分子
の生化学的シグナリングに関与することも示された〔Lee, J. C. ら、Nature 37
2 (6508): 739-46, (1994) 参照〕。ｐ３８ＭＡＰに結合する化合物は、骨吸収
、炎症、ならびに他の免疫および炎症に基づく病理の抑制に有効である。ｐ３８
ＭＡＰキナーゼの特性およびそのＴＮＦおよびＩＬ−１生合成に果たす中心的役
割により、このキナーゼは、これらのサイトカインが媒介する疾患を治療するた
めの魅力的な標的となっている。
【０００４】 したがって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を提供し、それによって、ＴＮＦお
よびＩＬ−１などの前炎症作用性サイトカインが媒介する疾患と闘う手段を提供
することが望ましいであろう。
【０００５】 発明の概要 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】 ｛式中、Ｒ1は水素またはアシルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ3は： （ａ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ； （ｂ） アシルアミノ； （ｃ） 場合により置換されたヘテロシクリル； （ｄ） 場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール； （ｅ） ヘテロアルキル； （ｆ） ヘテロアルケニル； （ｇ） ヘテロアルキニル； （ｈ） ヘテロアルコキシ； （ｉ） ヘテロアルキルアミノ； （ｊ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｋ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル； （ｍ） 場合により置換されたシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオ
キシ、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ； （ｎ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ； （ｏ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルカルボニル； （ｐ） ヘテロアルキルカルボニル； （ｑ） 場合により置換されたシクロアルキルアミノ； （ｒ） −ＮＨＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、アルキル、ヘテロアルキルまたは
場合により置換されたヘテロシクリルアルキル）； （ｓ） −ＮＨＳＯ2ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素
、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｔ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−または−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、Ｒ9は、シアノ、場合
により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ11、−
ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17または−
ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ10はアルキルまたは場合により置換された複
素環、Ｒ11はアルキル、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）〕； （ｕ） −Ｃ（＝ＮＲ20）（ＮＲ21Ｒ22）〔ここで、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は
独立に、水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ20とＲ21が一緒
になって、−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは２もしくは３）となり、Ｒ22は水素も
しくはアルキルである〕； （ｖ） −ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ23Ｒ24（ここで、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−、Ｒ23 およびＲ24は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｗ） −ＣＯＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は独立に、水素、アルキ
ル、ヘテロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルアルキルを表
すか、またはＲ25とＲ26はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によ
り置換された複素環を形成する）； （ｘ） −Ｓ（Ｏ）nＲ27〔ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ27は、アルキル、
ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された
ヘテロシクリルアルキル、または−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28およびＲ29は互い
に独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｙ） いずれも場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換
された、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアル
キルアルキニル； （ｚ） アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン；
【０００８】 （ａａ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31またはＺ−アルキレン−ＯＲ32〔ここ
で、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｏ−、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル〕； （ｂｂ） −ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ2Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ′
Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル）； （ｃｃ） ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン； （ｄｄ） Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ
″）nＯＲ40〕〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）p−（ここで、ｐは０〜２の整数）； Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキル、もしく
はシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、
Ｒ42は水素もしくはアルキル）；またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41およ
びＲ42は上記定義の通り）； Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル； ｍおよびｎは独立に０〜３の整数であり、但し、ｍおよびｎが共に０であるこ
とはない〕； （ｅｅ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨＲ50〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルもしくはシクロアルキル、Ｒ52は水素もしくはアルキル）〕；ならびに （ｆｆ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＮＲ50）−ＣＨ2ＯＨ〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルまたはシクロアルキル、Ｒ52は水素またはアルキル）〕 からなる群から選択され；
【０００９】 Ｒ4は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） アルコキシ；および （ｅ） ヒドロキシ からなる群から選択され；
【００１０】 Ｒ5は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） ハロアルキル； （ｅ） チオアルキル； （ｆ） ヒドロキシ； （ｇ） アミノ； （ｈ） アルキルアミノ； （ｉ） ジアルキルアミノ； （ｊ） ヘテロアルキル； （ｋ） 場合により置換された複素環； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｍ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ； （ｎ） アルキルスルホニル； （ｏ） アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキル
アミノスルホニル； （ｐ） ヘテロアルコキシ；および （ｑ） カルボキシ からなる群から選択され；
【００１１】 Ｒ6は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル；および （ｄ） アルコキシ からなる群から選択される｝ によって表される化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物およ
び医薬上許容し得る塩の群から選択される化合物を提供する。
【００１２】 第２の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容し得る塩と、医薬上許容し得る賦形剤とを含有する医薬組成物を提供
する。
【００１３】 第３の態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の投与により処
置し得る哺乳動物の疾患の処置方法を提供し、この処置方法は、治療上有効量の
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする。 第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１４】 発明の詳細な説明 定義 特に断りのない限り、本明細書およびクレイムに用いられている以下の用語は
以下に示されている意味を有する：
【００１５】 「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を有する１価の直鎖飽和炭化水素基また
は炭素原子３〜６個を有する１価の分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００１６】 「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖飽和炭化水素基ま
たは炭素原子３〜６個を有する２価の分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン
、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１７】 「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２〜６個を
有する１価の直鎖炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する１価の分枝鎖炭化
水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１８】 「アルケニレン」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２〜６個
を有する２価の直鎖炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する２価の分枝鎖炭
化水素基、例えば、エテニレン、プロペニレンなどを意味する。
【００１９】 「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜６個を
有する１価の直鎖炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する２価の分枝鎖炭化
水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００２０】 「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜６個
を有する２価の直鎖炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する１価の分枝鎖炭
化水素基、例えば、エチニレン、プロピニレンなどを意味する。
【００２１】 「アルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは上記定義のアルキル）、例えば
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシなどを意味する。
【００２２】 「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロア
ルキルまたはハロアルキル）、例えば、アセチル、トリフルオロアセチルなどを
意味する。
【００２３】 「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒは水素またはアル
キル、Ｒ′は、アルキル、ヘテロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシ
クリルアルキル）、例えば、アセチルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピオ
ンアミドなどを意味する。
【００２４】 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フル
オロおよびクロロを意味する。
【００２５】 「ハロアルキル」とは、１個以上の同一または異なるハロ原子で置換されたア
ルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを
意味する。
【００２６】 「アリール」とは、６〜１０個の環原子からなる１価の単環式または二環式芳
香族炭化水素基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味す
る。場合によって、アリール環は、場合により独立に、酸素、窒素または硫黄か
ら選択される１または２つのヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣ（ここで、１
または２個のＣ原子は場合によりカルボニル基で置換されている）である、５−
、６−または７員単環式飽和環に縮合していてもよい。縮合環を有する代表的な
アリール基としては、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキサン、クロマン
、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン、ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ベンゾイミダゾール−
２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンなどが挙げられるが、それらに
は限定されない。
【００２７】 「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の
環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子からなる１
価の単環式または二環式芳香族基を意味する。この用語はさらに、環中のヘテロ
原子が酸化または四級化されて、例えば、Ｎ−オキシドまたは第四級塩を形成し
ているような基をも包含する。代表的な例としては、チエニル、ベンゾチエニル
、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサ
リニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソオキサゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリ
ル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−
２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピリミジノニル、オキサゾロ
ニル、ならびにそれらの対応Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド、キ
ノリニルＮ−オキシド）およびそれらの第四級塩などが挙げられるが、それらに
は限定されない。
【００２８】 「シクロアルキル」とは、場合によって１または２個のＣ原子がカルボニル基
で置換された、３〜８個の環原子からなる環式非芳香族炭化水素基を意味する。
代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
挙げられるが、それらには限定されない。
【００２９】 「複素環」または「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」とは、１、２または３
個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数）から選択
されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣ（ここで、１または２個のＣ原子は
場合によりカルボニル基で置換されている）である、３〜８個の環原子からなる
環式非芳香族基を意味する。この用語はさらに、環窒素原子が酸化または四級化
されて、例えば、Ｎ−オキシドまたは第四級塩を形成しているような基をも包含
する。代表的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチオフェニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピぺラジノ、ピロリジノ、
オキシラニル、ジオキサン、１，３−ジオキソラニル、２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサラニル、スルホラニル、２−オキサゾリドニル、２−イミダゾリド
ニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノなどが挙げられるが、それらには限定
されない。
【００３０】 「ヘテロシクロアミノ」とは、少なくとも１個の環原子がＮであり、場合によ
り、ＮまたはＯから選択される１個の追加環原子を含み、残りの環原子がＣであ
る、４〜８個の環原子からなる１価の飽和環式基を意味する。この用語は、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどの基を包含する。
【００３１】 「場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘ
テロシクリル」とは、場合により独立に、アルキル、フェニル、ベンジル、ハロ
アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、シクロアルキル、アシル、−ＯＲ（
ここで、Ｒは水素もしくはアルキル）、−ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は独
立に、水素、アルキルもしくはアシルから選択される）、−ＮＨＣＯＲ（ここで
、Ｒはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）nＲ′（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキ
ル、ｎは０〜２の整数、Ｒ′は水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）nＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒは水素もしくはアルキル、ｎは０〜２の整
数、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）、−Ｓ
（Ｏ）nＲ（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒは、水素、アルキルもしくはヘテロ
アルキル）、−Ｓ（Ｏ）nＮＲＲ′（ここで、ｎは０〜２の整数、ＲおよびＲ′
は独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）、−ＣＯＯＲ、−（アルキ
レン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは水素もしくはアルキル）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″また
は−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素も
しくはアルキル）から選択される１または２個の置換基で置換された、上記定義
のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を意味す
る。
【００３２】 「ヘテロアルキル」とは、−ＮＲaＲb、−ＯＲc（ここで、Ｒa、ＲbおよびＲc は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアシルであるか、ま
たは、ＲaとＲbが一緒になってヘテロシクロアミノ基を形成する）から選択され
る１、２または３個の置換基を有する上記定義のアルキル基を意味する。代表的
な例としては、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、３−ヒドロキシプロピル
、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−
ジメチルアミノエチル、２−アセチルアミノエチル、３−（ピロリジン−１−イ
ル）エチルなどが挙げられるが、それらには限定されない。
【００３３】 「ヘテロアルケニル」とは、−ＮＲaＲb、−ＯＲcまたは−Ｓ（Ｏ）nＲd〔こ
こで、Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに独立に水素またはアルキル、Ｒdはアルキルま
たは−ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は互いに独立に水素またはアルキル）〕
から選択される１または２個の置換基を有する上記定義のアルケニル基を意味す
る。代表的な例としては、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、３−アミノプロプ
−１−エニル、２−アミノスルホニルエテニル、２−メチルスルホニルエテニル
などが挙げられるが、それらには限定されない。
【００３４】 「ヘテロアルキニル」とは、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）nＲdまたは−
Ｓ（Ｏ）nＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は互いに独立に水素またはアルキル
、Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに独立に水素またはアルキル、Ｒdはアルキル、ｎは
０〜２の整数）から選択される１または２個の置換基を有する上記定義のアルキ
ニル基を意味する。代表的な例としては、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３
−ジメチルアミノプロプ−１−イニルなどが挙げられるが、それらには限定され
ない。
【００３５】 「ヘテロアルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記定義のヘテロアル
キル基）、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，
３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロポキシ、
２−アミノエトキシなどを意味する。
【００３６】 「ヘテロアルキルアミノ」とは、基−ＮＲaＲb（ここで、Ｒaは水素またはア
ルキル、Ｒbは上記定義のヘテロアルキル基）、例えば、２−ヒドロキシエチル
アミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノなどを意味する。
【００３７】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルキル」とは、基−ＲaＲb（ここで
、Ｒaはアルキレン基、Ｒbは上記定義の場合により置換されたヘテロシクリル基
）、例えば、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イ
ル）−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００３８】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル」とは、基−ＲaＲb（ここ
で、Ｒaはアルケニレン基、Ｒbは上記定義の場合により置換されたヘテロシクリ
ル基）、例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル、３−（ピ
ペリジン−１−イル）プロプ−１−エニル、３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プロプ−１−エニルなどを意味する。
【００３９】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル」とは、基−ＲaＲb（ここ
で、Ｒaはアルキニル基、Ｒbは上記定義の場合により置換されたヘテロシクリル
基）、例えば、３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−イニル、３−（ピペ
リジン−１−イル）プロプ−１−イニルなどを意味する。
【００４０】 「場合により置換されたシクロアルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは上
記定義の、場合により置換されたシクロアルキル）、例えば、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどを意味する。
【００４１】 「場合により置換されたヘテロシクリルオキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒ
は上記定義の、場合により置換されたヘテロシクリル基）、例えば、ピペリジン
−２−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペラジン−２−イルオキシ
などを意味する。
【００４２】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで
、Ｒは上記定義の、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル基）、例えば
、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ポキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシなどを意味する。
【００４３】 「場合により置換されたシクロアルキルアミノ」とは、基−ＮＲaＲb（ここで
、Ｒaは水素またはアルキル、Ｒbは上記定義の、場合により置換されたシクロア
ルキル基）、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、３，４−
ジヒドロキシシクロペンチルアミノなどを意味する。
【００４４】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、基−ＮＲaＲb （ここで、Ｒaは水素またはアルキル、Ｒbは上記定義の、場合により置換された
ヘテロシクロアルキル基）、例えば、２−（ピロリジン−２−イル）エチルアミ
ノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノなどを意味する。
【００４５】 「場合により置換されたヘテロアラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒa（ここ
で、Ｒaはヘテロアラルキル基）、例えば、２−（ピリジン−３−イル）エトキ
シ、２−〔３（２Ｈ）−ピリダゾン−１−イル〕エトキシなどを意味する。
【００４６】 「任意の」または「場合により」とは、後述の事象または状況が発生し得るが
、発生しなくてもよいこと、および後述の事象または状況が発生する場合と発生
しない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基でモノま
たはジ置換されたアリール基」とは、アルキルが存在し得るが存在しなくてもよ
く、かつアリール基がアルキル基でモノまたはジ置換される場合と、ヘテロシク
ロ基がアルキル基で置換されない場合とを含むことを意味する。
【００４７】 「アミノ保護基」とは、合成手順中に窒素原子を望ましくない反応から保護す
るための有機基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ
−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルなどを表す。
【００４８】 本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る。したがって、そのような
化合物は、その個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としても、またはそ
の混合物としても生成し得る。特に断りのない限り、本明細書およびクレイムに
おける特定の化合物の記述またはネーミングは、ラセミ体であるにせよないにせ
よ、その個々の立体異性体もその混合物も共に包含するものとする。立体化学の
決定法および立体異性体の分離法は当業界では周知である（Chapter 4 of "Adva
nced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New
York, 1992 の論文参照）。
【００４９】 「医薬上許容し得る賦形剤」とは、概して安全、無毒性であり、かつ生物学的
にもその他の面でも有害でない医薬組成物の製造に有効な賦形剤を意味し、家畜
用にもヒト医薬用にも許容し得る賦形剤を包含する。本明細書およびクレイムに
用いられている「医薬上許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤を、１種含む
ことも、２種以上含むこともある。
【００５０】 化合物の「医薬上許容し得る塩」とは、医薬上許容し得ると共に親化合物の所
望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては：
【００５１】 （１） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成されるか
；もしくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，
２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエン
スルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ−〔２．２．２〕−オ
クト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス
−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸
、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン
酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸
とで形成された酸付加塩；または、 （２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金
属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されている
か、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したときに形成され
た塩がある。
【００５２】 「プロドラッグ」とは、哺乳動物被験者に投与したときに、in vivoで式（Ｉ
）の活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロ
ドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、in vivoで開裂して親化
合物を放出するように修飾して製造する。プロドラッグには、化合物（Ｉ）中の
ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がin vivoで開裂して、それぞれ
、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に
結合している式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ
）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート
およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）などが挙げられるが、それらには限定されない。
【００５３】 病気を「処置する」または病気の「処置」とは： （１） 病気を予防する、すなわち、病気にさらされているかもしくは病気にか
かりやすいが、まだ病気の症状を経験もしくは呈していない哺乳動物において病
気の臨床症状を発症させないこと、 （２） 病気を抑制する、すなわち、病気の発症もしくはその臨床症状を停止ま
たは軽減させること、または （３） 病気を緩和する、すなわち、病気もしくはその臨床症状を退行させるこ
と を包含する。
【００５４】 「処置有効量」とは、病気の処置のために哺乳動物に投与する場合、そのよう
な病気の処置を実施するのに十分な化合物量を意味する。「処置有効量」は、化
合物、病気およびその重篤度、ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重など
に応じて異なるであろう。
【００５５】 命名法 本発明の化合物のネーミングおよびナンバリングを以下に示す。
【００５６】
【化９】
【００５７】 本出願に用いられている命名法は、概して、ＩＵＰＡＣの推奨に基づいており
、例えば、式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6は水素であり、
【００５８】
【化１０】
【００５９】 は４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルであり、
【００６０】
【化１１】
【００６１】 は４−フルオロフェニルである〕 の化合物は、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピラゾールと命名され、 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6は水素であり、
【００６２】
【化１２】
【００６３】 は３−〔３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−イニル〕フェニルであり、
【００６４】
【化１３】
【００６５】 は４−フルオロフェニルである〕 の化合物は、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モ
ルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾールと命名される
。
【００６６】 本発明の代表的な化合物は以下の通りである： Ｉ． 式（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は水素、Ｂはフェニル、他の基は
以下に定義の通り）の化合物：
【００６７】
【表１】
【００６８】 好ましい実施態様 本発明の最も広範な定義は発明の要旨に記載されているが、ある種の式（Ｉ）
の化合物が好ましい。
【００６９】 例えば、好ましい化合物群は、Ｒ3が： （ａ） 場合により置換されたヘテロシクリル； （ｂ） いずれも場合により、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、ＳＯ2Ｒ′（ここで、Ｒ′はアルキル）もしく
はＳＯ2ＮＨＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素もしくはアルキ
ル）から選択される置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール； （ｃ） ヘテロアルキル； （ｄ） ヘテロアルケニル； （ｅ） ヘテロアルキルアミノ； （ｆ） ヘテロアルコキシ； （ｇ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ
、シクロアルコキシもしくはシクロアルキルアルキルオキシ； （ｈ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル； （ｉ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル； （ｊ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ； （ｋ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノもしくはシクロア
ルキルアミノ； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルカルボニル； （ｋ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−もしくは
−ＮＨ−、Ｒ9は、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、
ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17もしくは−ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ 19 （ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は互いに独
立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｌ） いずれも場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで置
換された、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロア
ルキルアルキニル； （ｍ） アリールアミノアルキレンもしくはヘテロアリールアミノアルキレン；
または （ｎ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31〔ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキ
ル）−もしくは−Ｏ−、Ｒ30およびＲ31は互いに独立に、水素、アルキルもしく
はヘテロアルキル〕 から選択される化合物である。
【００７０】 上記の好ましい化合物群のうち、より好ましい化合物群は、ＡおよびＢがアリ
ール、好ましくはフェニルである化合物である。
【００７１】 上記の好ましい化合物群およびより好ましい化合物群のうち、さらに好ましい
化合物群は： Ｒ1が水素であり； Ｒ2が、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは
水素であり； Ｒ4が、水素、ハロまたはアルキル、好ましくは、水素、クロロ、フルオロま
たはメチル、より好ましくは水素であり； Ｒ5がハロまたはアルキルであり；かつ Ｒ6が、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシである 化合物である。
【００７２】 上記の好ましい化合物群およびより好ましい化合物群のうち、特に好ましい化
合物群は、Ｒ3が、３位にあり、かつ場合によって置換されたヘテロアリール、
好ましくは、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニルまたはピリドニルである化合
物である。
【００７３】 別の特に好ましい化合物群は、Ｒ3が、３位にあり、かつ場合によって置換さ
れたフェニル、好ましくは、スルファモイルフェニル、アルキルスルファモイル
フェニル、カルボキシフェニル、カルボキサミドフェニル、アルコキシカルボニ
ルフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニルまたはジアルキルアミノカルボ
ニルフェニルである化合物である。
【００７４】 第３の特に好ましい群は、Ｒ3が、３位にあり、かつ （ａ） ヘテロアルキル； （ｂ） ヘテロアルコキシ； （ｃ） ヘテロアルキルアミノ； （ｄ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｅ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルコキシも
しくはシクロアルキルアルキルオキシ； （ｆ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ； （ｇ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−もしくは
−ＮＨ−、Ｒ9は、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、
ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17もしくは−ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ 19 （ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は互いに独
立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕；または （ｈ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31〔ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキ
ル）−もしくは−Ｏ−、Ｒ30およびＲ31は互いに独立に、水素、アルキルもしく
はヘテロアルキル〕 から選択される化合物である。
【００７５】 上記の好ましい群のうち、好ましい化合物群は、Ｒ3が、３位にあり、かつヘ
テロアルキルである化合物である。
【００７６】 Ｒ3として好ましい基は、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、４−ジメチルアミノブチル、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルまたは３−ヒドロキシブチルである
。
【００７７】 別の好ましい化合物群は、Ｒ3が、アミノ、３−ジメチルアミノプロポキシ、
２−ジメチルアミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ジメチルアミノエ
チルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロプ−
１−エニル、３−ジメチルアミノプロプ−１−イニル、および２−ジメチルアミ
ノエチルカルボニルから選択される化合物である。
【００７８】 Ｒ3として好ましい基の別の群は、３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ
、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロ
ピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブ
チル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−
イル）エチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル、３−
（モルホリン−４−イル）プロプ−１−イニル、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イルメチル
カルボニル、３−ジメチルアミノプロプ−１−エニル、３−ジメチルアミノプロ
プ−１−イニル、２−アミノスルホニルエチル、２−アミノスルホニルエテニル
、アセチルアミノおよびトリフルオロアセチルアミノ、好ましくは２−（モルホ
リン−４−イル）エトキシおよび３−（モルホリン−４−イル）プロピルから選
択される。
【００７９】 第４の特に好ましい化合物群は、Ｒ5がハロもしくはアルキル、Ｒ6が、水素、
ハロもしくはアルキルであり、好ましくは、Ｒ5が４−Ｆもしくは２−Ｍｅ、Ｒ6 が水素であるか、またはＲ5が２−Ｆ、Ｒ6が４−Ｆである化合物である。
【００８０】 別の好ましい化合物群は、ＡおよびＢがアリール、好ましくはフェニルであり
、Ｒ3が、３位にあり、かつ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されたヘテロ
シクリルアルコキシ、場合により置換されたシクロアルコキシ、および場合によ
り置換されたヘテロシクリルアルキルアミノから選択される化合物である。
【００８１】 Ｒ3として好ましい基には、２，２−（ジヒドロキシメチル）エトキシ、２，
３−ジヒドロキシプロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
（Ｓ）−イル）メトキシ、（２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ
）−イル）メチルアミノ、（１，３−ジオキソラン−２−オン−４（Ｒ）−イル
）メトキシ、（２−チオキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（
２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ、２−メ
チル−２−エチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ、および
３，４−（ジヒドロキシ）シクロペンチルオキシが含まれる。
【００８２】 上記の好ましい群のうち、別の好ましい化合物群は： Ｒ1が水素であり； Ｒ2が、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチルであり； Ｒ4が水素またはアルキルであり； Ｒ5がハロであり；かつ Ｒ6が水素またはアルキルである 化合物である。
【００８３】 別の好ましい化合物群は、Ｒ3が、３位にあり、かつ： （ａ） −Ｓ（Ｏ）nＲ27（ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ27は、アルキル、ヘ
テロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘ
テロシクリルアルキル）、または−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28およびＲ29は互い
に独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｂ） Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ″）n ＯＲ40〕〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）p−（ここで、ｐは０〜２の整数）； Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキルもしくは
シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、Ｒ 42 は水素もしくはアルキル）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41および
Ｒ42は上記定義の通り）； Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル；かつ ｍおよびｎは独立に０〜３の整数、但し、ｍおよびｎは共に０であることはな
い〕； （ｃ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨＲ50〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）； Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルまたはシクロアルキル、Ｒ52は、水素またはアルキル）〕；ならびに （ｄ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＮＲ50）−ＣＨ2ＯＨ〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）； Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルまたはシクロアルキル、Ｒ52は、水素またはアルキル）〕 から選択される化合物である。
【００８４】 この群内のＲ3として好ましい基には、２（Ｓ），３−（ジアセトキシ）プロ
ポキシ、２（Ｓ），３−（ジイソブタノイルオキシ）プロポキシ、２（Ｓ），３
−（ジピバロイルオキシ）プロポキシ、および２（Ｓ），３−（ジメトキシカル
ボニルオキシ）が含まれる。
【００８５】 代表的な特に好ましい化合物は以下の通りである： ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−
４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホ
リン−４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−アミノベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）
ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−
４−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル〕−１
−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−アセチルアミノベンゾイル）−１−フェニルピラゾー
ル、 ５−アミノ−４−〔３−（２−アミノエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フル
オロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−
４−イルプロピルアミノ）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−
（４−フルオロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イ
ル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル
）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジ
ン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−４−〔３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンゾイル〕−
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕−１−
（４−フルオロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−スルファモイルベン
ゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピラゾー
ル、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔２（Ｓ），３−（
ジアセトキシ）プロポキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔２（Ｓ），３−（
ジメトキシカルボニルオキシ）プロポキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（１，３−ジオキ
ソラン−２−オン−４（Ｒ）−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（２−チオキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール。
【００８６】 一般的な合成スキーム 本発明の化合物を、下記に示した反応スキームに記述されている方法によって
作成することができる。
【００８７】 これらの化合物を調製するために使用した出発材料及び試薬は、商業供給者、
例えば Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torran
ce, California, USA), Emka-Chemie又はSigma (St. Louis, Missouri, USA)か
ら入手可能であるか、参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Org
anic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemist
y of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science P
ublishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons,
1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edi
tion)及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers
Inc., 1989)に記載された手順に従って当業者に既知の方法により調製される。
これらのスキームは、本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を説明している
に過ぎず、これらのスキームに対して種々の変更を行うことができ、本開示の参
考として当業者に示唆されることになる。
【００８８】 反応の出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマト
グラフィーなどであるが、それらには限定されない、従来の技術を使用して、単
離、精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを
含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【００８９】 式（Ｉ）の化合物の調製 スキームＡ、Ｂ及びＣは、式（Ｉ）の化合物を生成する方法を記載している。
【００９０】 スキームＡ 式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、水素であり、そして他の基は発明の概要と同義であ
る）の化合物は、下記の記載のようにして調製される。
【００９１】
【化１４】
【００９２】 一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記に記載の方法（ａ）又は（ｂ）のいずれ
かにより調製することができる。
【００９３】 方法（ａ） 式１〔式中、Ｚは、ハロ（例えば、ブロモ若しくはヨード）、アルコキシ、ニ
トロ又はアセチルアミノである〕の２−ケトアセトニトリルをＮ，Ｎ−ジフェニ
ルホルムアミジンと反応させて、式２の２−ケト−３−フェニルアミノ−アクリ
ロニトリルを得る。反応は、トルエン、キシレンなどのような高沸点芳香族炭化
水素中で加熱して実施される。
【００９４】 一般的に、式１の化合物は、市販されているか、又は当該技術に周知の方法に
より調製することができる。例えば、４−メトキシベンゾイルアセトニトリル、
３−ニトロベンゾイルアセトニトリルのような式１の２−アロイルアセトニトリ
ルは、市販されている。他のものは、アセトニトリルをｎ−ブチルリチウムのよ
うな塩基で処理し、続いて、形成されたアセトニトリルアニオンをハロゲン化ア
ロイル／へテロアロイル又はアリ−ル／ヘテロアリールエステルと、SjogrenとE
. B.らによるJ. Med. Chem, 34, 3295, (1991)の記載と同様にして反応させて調
製することができる。
【００９５】 式２の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルを式３のヒドラジンと
反応させて、式４の５−アミノ−４−ケトピラゾールを得る。この反応は、一般
的に、エタノール、イソプロパノ−ルなどの極性溶媒中で実施される。２−又は
３−クロロフェニルヒドラジン、２−、３−又は４−フルオロフェニルヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、２−ヒドラジノピリジン、２−ヒドラジノ−ベンゾチ
アゾール、２−ヒドラジノキノリンなどのような式２のアリ−ル／ヘテロアリー
ルヒドラジンは、市販されている。
【００９６】 次に、化合物４を、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ3は、発明
の概要と同義である）の化合物に、当該技術に周知の方法により変換する。その
ような手順の幾つかを、下記に記載する。
【００９７】 （ｉ）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルコキシである）の化合物は
、下記の方法により調製することができる。 （ａ）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルコキシである）の化合物は
、式４（式中、Ｚはアルコキシである）の化合物から、下記に示したようにして
調製することができる。
【００９８】
【化１５】
【００９９】 式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルコキシである）の化合物は、式
４（式中、Ｚは、アルコキシである）の化合物から、最初にアルコキシ基を脱ア
ルキル化して対応する式５（式中、Ｚは、ヒドロキシである）の化合物を得て、
続いてハロゲン化ヘテロシクリルアルキル〔例えば、４−（２−クロロエチル）
モルホリン、１−（２クロロエチル）ピロリジンなど〕と反応させることにより
、調製することができる。脱アルキル化反応は、ジクロロメタンのようなハロゲ
ン化有機溶媒中で三臭化ホウ素によるか、又は４を純ピリジニウム塩酸塩中で加
熱することにより実施される。アルキル化は、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、アセトンなどの極性有機溶媒中で塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムな
どのような）の存在下で実施される。
【０１００】 （ｂ）代替的に、ヘテロシクリルアルキル基を、下記に記載された反応条件下、
５をアルキルジハロゲン化物と反応させ、続いて得られたハロアルコキシ中間体
をヘテロシクリル基（例えば、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンなど）と反
応させることにより結合させることができる。１−ブロモ−２−クロロエタン、
１−クロロ−３−ヨードプロパンなどのようなアルキルジハロゲン化物は、市販
されている。
【０１０１】 （ｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルコキシである）の他の化合
物（例えば、複素環が場合により置換されている環状ケタールである実施例２５
のもの）は、式５の化合物をビスヒドロキシアルコキシ誘導体（例えば、実施２
４のジオール）に変換し、続いて酸性条件下、ケトン又はアルデヒドで処理する
ことにより調製することができる。
【０１０２】 （ｄ）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルコキシである）の他の化合
物（例えば、複素環が環状カルボン酸エステルである実施例２８のもの）は、式
５の化合物をビスヒドロキシアルコキシ誘導体（例えば、実施２４のジオール）
に変換し、続いてホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンのようなカルボニル化
試薬で処理することにより調製することができる。
【０１０３】 （ii）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−Ｏ−（アルキレン）−Ｒ9（ここで、Ｒ9は、
−ＣＯＯＨ、ＣＯＲ10、ＣＯＯＲ11又は−ＣＯＮＲ12Ｒ13である）である）の化
合物は、式５の化合物から下記に示されたようにして調製することができる。
【０１０４】
【化１６】
【０１０５】 式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−Ｏ−（アルキレン）−ＣＯＯＲ11である）の化合
物は、式５の化合物を式：Ｘ−（アルキレン）−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｘは、ハロ
基である）のアルキル化剤と反応させることにより調製される。エステル基の加
水分解により遊離酸（ここで、Ｒ9は−ＣＯＯＨである）を得て、所望であれば
、それを式（Ｉ）（式中、Ｒ9は、−ＣＯＮＲ12Ｒ13である）の化合物に、酸を
、適切な結合剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなど）の存在下、式：ＮＲ12Ｒ13（式中、Ｒ12及びＲ13は、発
明の概要と同義である）のアミンで処理することにより変換することができる。
【０１０６】 式（Ｉ）（式中、Ｒ9は、−ＣＯＲ10である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ9は、−ＣＯＯＨである）の化合物から、最初に酸をＷｅｉｎｒｅｂアミドに
変換し、続いて、それぞれ式：Ｒ10ＭｇＢｒ若しくはＲ10Ｌｉのグリニャール試
薬又は有機リチウム試薬のいずれかで処理することにより調製することができる
。
【０１０７】 （iii）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、Ｘ（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ4 0 〕〔（ＣＲ′Ｒ″）nＯＲ40〕である）の他の化合物｛例えば、Ｘが、−Ｏ−で
あり；Ｒ40が、アシル又はＣ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキル若
しくはシクロアルキルである）であり；Ｒ′及びＲ″が、水素であり；ｍが、０
であり；そしてｎが、１である実施例２６及び２７のもの｝は、式５の化合物を
ビスヒドロキシアルコキシ誘導体（例えば、実施例２４のジオール）に変換し、
続いて無水物Ｒ40Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ40、酸塩化物Ｒ40Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はクロ
ロギ酸エステルＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ41で処理することにより調製することができる
。
【０１０８】 式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、Ｘ（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔
（ＣＲ′Ｒ″）nＯＲ40〕｛ここで、Ｘは、−Ｏ−であり；Ｒ40は、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、そ
してＲ42は、水素若しくはアルキルである）であり；Ｒ′及びＲ″は、水素であ
り；ｍは、０であり；そしてｎは、１である｝である）の他の化合物は、式５の
化合物をビスヒドロキシアルコキシ誘導体（例えば、実施例２４のジオール）に
変換し、続いて塩化アルキルカルバモイルＲ41Ｒ42ＮＣ（Ｏ）Ｃｌで処理するこ
とにより調製することができる。
【０１０９】 （iv）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−ＮＨ−（アルキレン）−Ｒ9（ここで、Ｒ9は
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＲ12Ｒ13又はヘテロシクリ
ルアルキルアミノである）である）の化合物は、式４（式中、Ｚは、ニトロ基で
ある）の化合物から、ニトロ基をアミノ基に還元し、次に上記に記載した手順に
従って調製することができる。
【０１１０】 （ｖ）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロ
シクリル−アルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアルキル又はヘテロ
シクリルアルキルである）の化合物は、下記に示したようにして調製することが
できる。
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】 式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシク
リルアルケニル又はヘテロシクリルアルキニルである）の化合物は、式４（式中
、Ｚは、ハロである）の化合物を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、ジイソプロピル
アミンなどのような有機塩基中で、ヘテロアルケン、ヘテロアルキン、ヘテロシ
クリルアルケン又はヘテロシクリルアルキンと反応させることにより調製するこ
とができる。アリルアルコール、プロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オ
ール、プロパルギルアミンのようなヘテロアルケン、ヘテロアルキンは、市販さ
れている。ヘテロシクリルアルキンは、ハロゲン化アルキニルを複素環と反応さ
せて調製することができる。例えば、２−モルホリン−１−イルプロプ−１−イ
ンは、臭化プロパルギルをモルホリンと反応させることにより調製することがで
きる。接触水素化反応条件下での二重結合又は三重結合の還元により、式（Ｉ）
（式中、Ｒ3は、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキル基である）の対応
する化合物を得る
【０１１３】 （vi）式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−ＮＨＳＯ2Ｒ6、−ＮＨＳＯ2ＮＲ7Ｒ8又はＮＨ
Ｃ（Ｘ）Ｒ23Ｒ24（ここで、Ｘは、−Ｏ−若しくは−Ｓ−である）である）の化
合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、アミノである）の化合物から、ＰＣＴ出願 No
. WO 97/46524記載された合成手順に従って調製することができる。
【０１１４】 式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、アシル基である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1 は、水素である）の対応する化合物を、式：Ｒ1ＣＯＬ（式中、Ｌは、ハロのよ
うなアシル化条件下での離脱基である）のアシル化試薬と反応させることにより
調製することができる。反応は、水酸化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基の
存在下で実施される。
【０１１５】 方法（ｂ） 代替的に、式（Ｉ）の化合物は、式６（ここで、Ｚは、上記と同義である）の
エステルから、最初に化合物６のＺ基を、上記の方法（ａ）（ｉ〜ｖ）に記載さ
れた反応条件を使用して、所望のＲ3基に変換することにより調製することがで
きる。７をアセトニトリルアニオンと縮合して、式８の２−ケトアセトニトリル
を得て、それを次に上記の方法（ａ）に記載された反応条件を使用して式（Ｉ）
の化合物に変換する。
【０１１６】 式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、チオアルキル又はアルキルである）の化合物は、米
国特許第 5,712,303号に記載された手順に従って調製できる。
【０１１７】 スキームＢ 式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、水素であり、そして他の基は発明の概要と同義であ
る）の化合物の替わりの合成法が、下記に記載されている。
【０１１８】
【化１８】
【０１１９】 式９の２−シアノ−３−エトキシアクリラートを式３のヒドラジンと縮合させ
て、式１０の５−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾールを得る。縮合反応
は、エタノール、イソプロパノ−ルなどの適切な極性有機溶媒中で実施される。
１０をアルコール有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で水性塩
基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）と加水分解して、対応す
る式１１の５−アミノ−４−カルボキシピラゾールを得る。１１をジピリジルジ
スルフィドで処理し、続いて、得られたチオピリジルエステル誘導体１２を、上
記に示したグリニャール試薬又は有機リチウム試薬のような有機金属試薬と反応
させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２０】 スキームＣ 式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、水素であり、そして他の基は発明の概要と同義であ
る）の化合物の別の替わりの合成法を、下記に記載する。
【０１２１】
【化１９】
【０１２２】 式１１の５−アミノ−４−カルボキシピラゾールの熱脱カルボキシル化により
、対応する式１３の５−アミノピラゾールを得る。次に化合物１３を、上記の方
法（ａ）又は（ｂ）に示されたようにして式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１２３】 方法（ａ）において、式１３の化合物を、最初に化合物１３のアミノ基を適切
なアミノ保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニルなど）で保護して、対応す
る式１４のアミノ保護化合物を得ることにより、式（Ｉ）の化合物に変換する。
１４を、式：Ｒ3ＣＯＬ（式中、Ｌは、有機金属置換反応条件下での離脱基であ
る〔例えば、アルコキシ（好ましくは、メトキシ若しくはエトキシ）、ジアルキ
ルアミノ又は好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ〕）の酸誘導体で
処理し、続いてアミノ保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。求核置換は
、アルキルリチウム（例えば、tert−ブチルリチウムなど）の２当量の存在下、
テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で実施される。アミノ保護
基を除去するために用いられる反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、
tert−ブトキシカルボニルが保護基の場合、トリフルオロ酢酸、塩酸などのよう
な酸で処理して除去する。
【０１２４】 式：Ｒ3ＣＯＬの酸誘導体は、有機化学の分野で周知の方法により調製するこ
とができる。例えば、ＬがＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基である酸誘導
体は、その対応する酸から、最初に酸を、塩化オキサリルのような適切な塩素化
剤で酸塩化物に変換し、続いてトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、Ｎ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより調製することが
できる。
【０１２５】 方法（ｂ）において、式１０の化合物を臭素化して、式１５の５−アミノ−４
−ブロモ−ピラゾールを得る。臭素化反応は、ジメチルホルムアミドのような適
切な極性有機溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適切な臭素化剤により
実施される。次に、化合物１５は、上記のスキームＣ、方法（ａ）に記載された
反応条件を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１２６】 有用性、試験及び投与 有用性 式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターであり、したがって
、式（Ｉ）の化合物及びそれらを含有する組成物は、慢性関節リウマチ、変形性
関節症、脊椎炎、骨吸収疾患、敗血症、細菌性ショック、中毒性ショック症候群
、内毒素ショック、結核、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、成人呼吸窮迫症候
群、慢性肺炎症性疾患、熱、歯周疾患、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、アル
ツハイマー病及びパーキンソン病のような疾患の処置に有用である。
【０１２７】 試験 式（Ｉ）の化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する能力は、実施例１５に記
載されたin vitroアッセイにより証明された。式（Ｉ）の化合物がＴＮＦ−αの
放出を阻害する能力は、実施例１６及び１７でそれぞれ詳細に記載されているin
vitro アッセイ及びin vivoアッセイにより証明された。本発明の化合物の抗炎
症活性は、実施例１８に記載されたラットのアジュバント誘発性関節炎を用いる
アッセイにより示された。
【０１２８】 投与及び医薬組成物 一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を示す薬剤の許容されているあら
ゆる投与態様によって、処置に有効な量を投与される。本発明の化合物、即ち活
性成分の実際の量は、数多くの要因、例えば、処置される疾患の重篤度、被検者
の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態並びに
他の要因に依存する。
【０１２９】 式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量は、１日当たり、投与される者の体重１kg
当たり約０．１〜５０mg、好ましくは約１〜３０mg/kg/日の範囲であってよい。
したがって、７０kgの人に対する投与では、用量範囲は、最も好ましくは、１日
当たり約７０mg〜２．１ｇである。
【０１３０】 一般的に、本発明の化合物は、次の経路のいずれか一つにより医薬組成物とし
て投与される。経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内若しくは座剤）、非経口（例
えば、筋肉内、静脈内若しくは皮下）投与。好ましい投与方法は、苦痛の程度に
従って調整できる、従来の１日用量療法を使用する経口である。組成物は、錠剤
、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシ
ル剤、エアロゾル剤又は他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１３１】 製剤の選択は種々の要因、例えば、薬物の投与方法（例えば、経口投与では、
錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤が好ましい）及び薬物のバイオアベイラ
ビリティに依存する。最近、特にバイオアベイラビリティの劣る薬剤のために、
表面積を増加して、即ち粒度を減少させてバイオアベイラビリティを増大させる
原則に基づいて、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第 4,107,288
号は、活性材料が巨大分子の架橋されたマトリックス上に保持されている、１０
〜１０００nmの範囲の粒度の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第
5,145,684 号は、薬物を、表面改質剤の存在下、ナノ粒子（平均粒度４００nm）
に微粉砕し、次に液体媒体に分散して、顕著に高いバイオアベイラビリティを示
す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載している。
【０１３２】 組成物は、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１の薬学的に許容され
うる賦形剤と組み合わせて含む。許容されうる賦形剤は、非毒性であり、投与を
補助し、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に悪影響を与えない。そのような賦形
剤は、当業者に一般的に入手可能な、固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成
物の場合は、気体賦形剤のいずれかであってもよい。
【０１３３】 固体医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、スクロー
ス、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜（chalk）、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナ
トリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロー
ル、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物性又は合成
由来のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油など
から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射溶液用の担体は、水、
食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールを含む。
【０１３４】 圧縮ガスを、本発明の化合物をエアロゾル形態に分散するために使用すること
ができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１３５】 他の薬学的に適切な賦形剤及びそれらの製剤は、E. W. Martinにより編集され
たRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 18th ed.
, 1990) に記載されている。
【０１３６】 製剤における化合物の量は、当業者に用いられる全ての範囲内で変更できる。
典型的には、製剤は、重量％（wt%）に基いて、製剤全体に対して式（Ｉ）の化
合物を約０．０１〜９９．９９wt%含有し、残りは１以上の適切な薬学的賦形剤
である。好ましくは、化合物は、約１〜８０wt%のレベルで存在する。式（Ｉ）
の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１４に記載されている。
【０１３７】 実施例 下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施すること
ができるように示さている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべ
きではなく、本発明の説明及び代表するものとしてのみ考えられるべきである。
括弧内の番号は表Ｉの化合物番号を表す。
【０１３８】 実施例１ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（モルホリン−
４−イル）プロプ−１−イニル｝ベンゾイル〕ピラゾール（３）
【０１３９】
【化２０】
【０１４０】 工程１ ｎ−ブチルリチウム（２１４ml、３４０mmol、ヘキサン中１．６M溶液）を、
無水テトラヒドロフラン（１０００ml）中のアセトニトリル（２３．８ml、４６
０mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を２０分間撹拌した後、無水
テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−ブロモベンゾイルクロリドの溶液を２０
分間かけて滴下した。１時間後、飽和塩化アンモニウムを加え（２００ml）、反
応混合物を室温に温めさせた。生成物をエーテルに抽出し、１N塩酸（４００ml
）で洗浄した。有機物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。水酸
化アンモニウムを加えて固体を得て、それを濾過し、酢酸エチルに再溶解し、２
N塩酸で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮して、２−（３−ブロモベンゾイル）−アセトニトリル（１６．６
ｇ）を固体として得た。
【０１４１】 工程２ キシレン（１００ml）中の２−（３−ブロモベンゾイル）アセトニトリル（１
６．５ｇ、７３．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（１４．５ｇ
、７３．６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３時間後、反応混
合物を室温に冷却し、エーテルで希釈して、２−（３−ブロモベンゾイル）−３
−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１７．９ｇ）を固体として得た。
【０１４２】 工程３ エタノール（１００ml）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（４．２５ｇ、
３３．７mmol）及び２−（３−ブロモベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリ
ロニトリル（１０．０ｇ、３０．７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流
した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈して、５−アミノ
−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（
９．７ｇ）を固体として得た。
【０１４３】 上記の工程３において、４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオ
ロフェニルヒドラジンに代えて、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールを得た。
【０１４４】 工程４ ジイソプロピルアミン（６０ml）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．３ｇ、４．１６mmol）、
４−（プロプ−２−イニル）モルホリン（２．１ｇ、１６．６mmol）〔エーテル
（５０ml）中のモルホリン（１４．７ml、１６８mmol）の溶液に、エーテル（５
０ml）中の臭化プロパルギル（７．５ml、８４mmol）を３０分間かけて滴下し、
反応混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ブフナー
漏斗を通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
離２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（プロプ−２−
イニル）モルホリン（５．０ｇ）を得ることにより調製した〕、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウムクロリド（０．２９ｇ、０．４２mmol）及びヨウ
化銅（０．０７９ｇ、０．４２mmol）の混合物を、アルゴン下、７０℃で加熱し
た。１０時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を真空下で除去した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ及び０．２％ＮＨ4ＯＨ）により精製して、５−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）
ベンゾイル〕ピラゾールを得て、それを塩酸塩に変換し、メタノール／酢酸エチ
ル／ヘキサンの混合物から再結晶させて、純粋な生成物（１．４ｇ）を得た。
【０１４５】 上記の実施例１の記載と同様の手順であるが、工程４において、４−（プロプ
−２−イニル）−モルホリンを下記： １−（プロプ−２−イニル）−４−メチルピペラジン、 １−（プロプ−２−イニル）ピペリジン、 ２−プロピン−１−オール、 １−ジメチルアミノ−２−プロピン、及び ２−メチル−３−ブチン−２−オール；に代えて、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イニル〕−ベンゾイル｝ピラゾール２ＨＣ
ｌ（８）、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（ピペリジン
−１−イル）プロプ−１−イニル｝ベンゾイル〕−ピラゾールＨＣｌ（９）、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプ
ロプ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール（７）、 ５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イニル）ベンゾイ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−ピラゾールＨＣｌ（１２）、及び ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−ブタ−１−イニル）ベンゾイル〕−ピラゾール（８７）、をそれぞ
れ得た。
【０１４６】 上記の実施例１の記載と同様の手順であるが、工程３において、４−フルオロ
フェニル−ヒドラジンを２，４−ジフルオロフェニルヒドラジンに代え、そして
工程４において、４−（プロプ−２−イニル）モルホリンを、３−エチニルピリ
ジンに代えて、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジ
ルエチニル）ベンゾイル〕ピラゾール（８８）を得、 ３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピンにより
、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，
Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピニル｝ベンゾイル〕ピ
ラゾール（８９）を得、 １−エチニルシクロペンタノールにより、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（２−（１−
ヒドロキシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９４）を得た
。
【０１４７】 実施例２ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４
−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（６）
【０１４８】
【化２１】
【０１４９】 エタノール（２０ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−
〔３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾー
ル（０．４５ｇ、１．０mmol）〔実施例１の記載と同様にして調製した〕及び５
％Ｐｄ/Ｃ（０．０７ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、撹拌した。１６時間後、
反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：ＥｔＯＡｃ〜１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ及び０．２％ＮＨ4ＯＨ）で精製した。生成物を塩酸塩に変換
し、メタノール／酢酸エチルの混合物から再結晶させて、５−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベン
ゾイル〕ピラゾールＨＣｌ（０．３ｇ、融点２１１．９〜２１２．６℃）を固体
として得た。
【０１５０】 上記の実施例２の記載と同様の手順であるが、５−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−〔３−（３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イニル）ベ
ンゾイル〕ピラゾールを下記： ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イニル〕ベンゾイル｝ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（ピペリジン
−１−イル）プロプ−１−イニル｝ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプ
ロプ−１−イニル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イニル）ベンゾイ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブチニル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジ
ルエチニル）ベンゾイル〕ピラゾール、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，
Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−プロピニル｝ベンゾイル〕ピ
ラゾール、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロ
キシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾール、及び ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−
ヒドロキシシクロペンチル）エチニル｝ベンゾイル〕ピラゾールに代えて、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔３−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）プロピル〕ベンゾイル｝ピラゾール（３０）； ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピペリジン−
１−イルプロピル）ベンゾイル〕ピラゾール（３２）； ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）ベンゾイル〕ピラゾール； ５−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾイル〕−１−
（４−フルオロフェニル）ピラゾール； ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（３−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）ベンゾイル〕ピラゾール（９０）、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（３−ピリジ
ルエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（９１）、 ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（Ｓ，
Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）プロピル｝ベンゾイル〕ピラゾール
（９２）、 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−ヒドロ
キシシクロペンチル）エチル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９３）、及び ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（１−
ヒドロキシシクロペンチル）エチル｝ベンゾイル〕ピラゾール（９４）をそれぞ
れ得た。
【０１５１】 実施例３ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（モルホリン−
４−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（１４）
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】 工程１ トルエン（５０ml）中のメチル３−ヒドロキシベンゾアート（８．０ｇ、５６
mmol）、４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（１５．７ｇ、８４mmol
）及び炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３mmol）の混合物を加熱還流した。４日後
、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、次
に希塩酸で抽出した。酸性層を分離し、５N水酸化ナトリウムで塩基性化し、生
成物を酢酸エチルに抽出した。有機物を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離勾配：３％アセトン／塩化メチレン）により精製して、メ
チル３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾアート（９．０ｇ）を油
状物として得た。
【０１５４】 工程２ リチウムジイソプロピルアミド（１８．８ml、３７mmol、ヘプタン／テトラヒ
ドロフラン／エチルベンゼン中２．０M溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５
０ml）中のアセトニトリル（１．５８ml、３７mmol）の溶液に−７８℃で滴下し
た。反応混合物を３０分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（５０ml）中の
メチル３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾアートの溶液を１０分
間かけて滴下した。１５分後、水を加え、反応混合物を室温に温めさせた。水層
を分離し、希塩酸でpH７に酸性化した。生成物を酢酸エチルに抽出し、水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機物を真空下で除去して
、２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル〕アセトニトリル
（５．０ｇ）を油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した
。
【０１５５】 工程３ キシレン（１５０ml）中の２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）
フェニル〕アセトニトリ（５．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（
５．０ｇ、２５．５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で加熱した。３
時間後、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈して、２−〔３−（２−モ
ルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイル〕−３−フェニルアミノ−アクリロ
ニトリル（５．０ｇ）を固体として得た。
【０１５６】 工程４ エタノール（３０ml）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（１．０ｇ、６．
８mmol）及び２−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイル〕
−３−フェニルアミノアクリロニトリル（２．０ｇ、５．３mmol）の混合物を、
窒素雰囲気下、加熱還流した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈
した。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配
：ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、５−アミノ−１−
（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）
ベンゾイル〕ピラゾールを得て、それを塩酸塩（０．７ｇ、融点１９１．６〜１
９２．５℃）に変換した。
【０１５７】 上記の工程４において、４−フルオロフェニルヒドラジンを ２−フルオロフェニルヒドラジン及び ２，６−ジクロロフェニルヒドラジンに代えて、それぞれ ５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン−４
−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（９７）及び ５−アミノ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−〔３−（２−モルホリン
−４−イルエトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（９８）を得た。
【０１５８】 実施例４ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル
）ベンゾイル〕ピラゾール（２０）
【０１５９】
【化２３】
【０１６０】 工程１ ジオキサン（２０ml）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−
（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．９ｇ、２．５mmol）〔上記の実施例
１の記載と同様にして調製した〕、ピリジン−３−ボロン酸、１，３−プロパン
ジオール環状エステル（０．５ｇ、３mmol）、リン酸カリウム（０．８ｇ、３．
７３mmol）及びテトラキストリホスフィンパラジウム（０．３ｇ、０．２５mmol
）の混合物を、アルゴン下、８５℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温
に冷却し、ブラインに注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過した。有機層を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離勾配：４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベン
ゾイル〕ピラゾール（０．５０ｇ）を得て、それを酢酸エチルから再結晶させた
（融点２２２．２〜２２３．０℃）。
【０１６１】 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イ
ル）ベンゾイル〕ピラゾールを酢酸エチル中のヨウ化メチルで処理して、５−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（Ｎ−メチルピリジニウム−
３−イル）ベンゾイル〕ピラゾールヨージド（５９）を得た。
【０１６２】 上記の工程１において、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（
４−フルオロフェニル）ピラゾールを、５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールに代え、続いて塩酸塩に
変換して、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−〔３−（
ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾールＨＣｌ（９９）を得た。
【０１６３】 実施例５ ５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（
４−フルオロフェニル）ピラゾール（５０）
【０１６４】
【化２４】
【０１６５】 工程１ ジメチルホルムアミド（１８ml）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１．５ｇ、４．１４mmol）〔
上記の実施例１の記載と同様にして調製した〕、ビニルスルホンアミド（１．３
３ｇ、１２．４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（
０．３ｇ、０．４２mmol）及びトリエチルアミン（６ml、４３mmol）の混合物を
アルゴン下、１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１
N塩酸に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離勾配：４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、
５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニルエテニル）ベンゾイル〕−１−
（４−フルオロフェニル）ピラゾールを得て、それをメタノール／酢酸エチル／
ヘキサンの混合物から再結晶させて、目的生成物０．７８ｇを得た。
【０１６６】 工程２ メタノール（１５０ml）中の、５−アミノ−４−〔３−（２−アミノスルホニ
ルエテニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２．１
ｇ、５．４３mmol）及び水酸化パラジウム（０．６ｇ）の混合物を、Parr装置で
水素雰囲気下、５０psiで振とうした。４日後、反応混合物をセライト（登録商
標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、粗生成物を得
て、それをメタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、５−アミノ−
４−〔３−（２−アミノ−スルホニルエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール（０．９５ｇ、融点１７０〜１７０．４℃）を固体とし
て得た。
【０１６７】 上記の工程１においてビニルスルホンアミドを、ビニルメチルスルホンに代え
て、５−アミノ−４−〔３−（２−メチルスルホニルエチル）ベンゾイル〕−１
−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１００）を得た。
【０１６８】 実施例６ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン−４−イ
ルメチルカルボニル）ベンゾイル〕ピラゾール（１８）
【０１６９】
【化２５】
【０１７０】 工程１ ジメチルホルムアミド（２５ml）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（３．５ｇ、９．７mmol）〔上
記の実施例１の記載と同様にして調製した〕、トリブチル−（１−エトキシビニ
ル）スズ（４．３ml、１２．３６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１．０ｇ、０．８７mmol）の混合物をアルゴン下、９５℃で加
熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸水溶液（２５ml）
をゆっくりと加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（
登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離勾配：１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５−アミノ−４
−〔３−（１−エトキシビニル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）
ピラゾールを得て、それをテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した。１N塩酸
（２０ml）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン
）により精製し、次に酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶させて、５−ア
ミノ−４−〔３−アセチルベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾ
ール（２．０ｇ）を得た。
【０１７１】 工程２ 酢酸エチル／塩化メチレンの（１：１）混合物（１００ml）中の臭化銅（２．
２ｇ、９．８５mmol）の懸濁液に、塩化メチレン（２５ml）中の５−アミノ−４
−〔３−アセチルベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（１
．６ｇ、４．９５mmol）の溶液をアルゴン下、還流しながら加えた。１６時間後
、反応混合物を濃縮し、残渣を重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０〜４０％酢
酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−アミノ−４−〔３−（２−ブロモア
セチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．４７g
）を、固体として得た。
【０１７２】 工程３ ジメチルホルムアミド（５ml）中のモルホリン（０．２５ml、２．７９mmol）
の溶液に、ジメチルホルムアミド（５ml）中の５−アミノ−４−〔３−（２−ブ
ロモアセチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．
２２ｇ、０．５６mmol）の溶液を加えた。１６時間後、反応混合物をブラインに
注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離勾配：酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し
て、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン−４
−イルメチルカルボニル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．０５ｇ）を固体として
得た。
【０１７３】 実施例７ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキシエチ
ル）ベンゾイル〕ピラゾール（１１８）
【０１７４】
【化２６】
【０１７５】 工程１ テトラヒドロフラン（１００ml）中の３−ブロモフェニル酢酸（１０ｇ、４６
．５mmol）の溶液に、ジボラン（７０ml、テトラヒドロフラン中１．０M溶液）
を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めさせた。１６時間後、反応混合物を０
℃に冷却し、水を滴下した（５０ml）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離勾配：４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−
（２−ヒドロキシエチル）ブロモベンゼン（９．０ｇ）を得た。
【０１７６】 工程２ 塩化メチレン（１００ml）中の３−（２−ヒドロキシエチル）ブロモベンゼン
（４．０ｇ、２０mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（３．
６ｇ、２４mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、５mmol）及びトリエ
チルアミン（３．６ml、２５．９mmol）の溶液を０℃で加えた。１時間後、反応
混合物をブライン、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：０〜
１０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３−（２−tert−ブチル−ジメ
チルシロキシエチル）ブロモベンゼン（６．０ｇ）を得た。
【０１７７】 工程３ エタノール（１２５ml）中のエチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（
２６ml、１５４mmol）及び４−フルオロフェニルヒドラジン（１９．４ｇ、１５
４mmol）の混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却した。
固体を濾取し、乾燥させ、５−アミノ−４−エチルカルボキシ−１−（４−フル
オロフェニル）ピラゾール（２８ｇ）を得て、それを１N水酸化リチウム（１０
０ml）とメタノール（２５０ml）の混合物に懸濁した。反応混合物を加熱還流し
た。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を２N塩酸（６５m
l）で酸性化した。固体を濾取し、乾燥させて、５−アミノ−４−カルボキシ−
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（２１ｇ）を得た。
【０１７８】 工程４ アセトニトリル（２Ｌ）中の５−アミノ−４−カルボキシ−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール（１５ｇ、６８mmol）、アルドラチオール−２（１４．
９ｇ、６８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１７．８ｇ、６８mmol）の混合
物を室温で撹拌した。１６時間後、生成物を濾取し、乾燥させて、５−アミノ−
１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジルチオカルボキシ）ピラゾー
ル（１４ｇ）を得た。
【０１７９】 工程５ マグネシウム削り屑（０．３８６ｇ、１５．９mmol）及びテトラヒドロフラン
（１０ml）を含有するオーブンで乾燥したフラスコに、３−（２−tert−ブチル
ジメチルシロキシエチル）ブロモベンゼン（５．０ｇ、１５．９mmol）を加え、
反応混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、５−アミノ
−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジルチオカルボキシ）ピラゾ
ール（２．３７ｇ、７．６mmol）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を
真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を真空下で除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：１０〜３０％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（
２−tert−ブチルジメチル−シロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１．２
０ｇ）を得た。
【０１８０】 工程６ テトラヒドロフラン（２５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−４−〔３−（２−tert−ブチルジメチル−シロキシエチル）−ベンゾイル〕
ピラゾール（１．２ｇ、３．０mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（３．６ml、３．６mmol、テトラヒドロフラン中１M溶液）を加えた。１時間
後、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ヒドロキ
シエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．８g）を得た。
【０１８１】 実施例８ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔４−メチルピペラジ
ン−１−イル）エチル）ベンゾイル｝ピラゾール二塩酸塩（３１）の合成
【０１８２】
【化２７】
【０１８３】 工程１ ピリジン（１０ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔
３−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾイル〕ピラゾール（０．８ｇ、２．５mm
ol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２９ml、３．７mmol）を加えた。２
時間後、反応混合物を２N塩酸（４０ml）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：４０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾ
ール（０．８７g）を得た。
【０１８４】 工程２ ジメチルホルムアミド（１０ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾー
ル（０．２２ｇ、０．５５mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８ml、１．６
４mmol）及び炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６４mmol）の混合物を７０℃で加
熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、生成物を酢酸エチル
に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸エ
チル〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、５−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−４−｛３−〔４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
）ベンゾイル〕ピラゾールを得て、それを塩酸塩（融点２７２．９〜２７３．９
℃）に変換した。
【０１８５】 実施例９ ５−アミノ−４−〔３−（２−アミノエチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール塩酸塩（４７）
【０１８６】
【化２８】
【０１８７】 工程１ ジメチルホルムアミド（１５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾー
ル（０．４０ｇ、０．９９mmol）、アジ化ナトリウム（０．１９ml、２．９７mm
ol）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７mmol）の混合物を室温で撹拌した
。１６時間後、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−
アジドエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．３２g）を得た。
【０１８８】 工程２ テトラヒドロフラン（１５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−４−〔３−（２−アジドエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．３１ｇ、０
．９mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ、１．３６mmol）を
加えた。４８時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を２N水酸化ナトリ
ウムに溶解し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をその塩酸塩に変換し、メタノール
−酢酸エチルの混合物から再結晶させて、５−アミノ−４−〔３−（２−アミノ
エチル）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール塩酸塩（０．
２２ｇ）を得た。
【０１８９】 実施例１０ ５−アミノ−４−〔３−（tert−ブトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル〕−
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
【０１９０】
【化２９】
【０１９１】 工程１ マグネシウム削り屑（０．４０８ｇ、１７mmol）及びテトラヒドロフラン（１
０ml）を含有するオーブンで乾燥したフラスコに、３−ブロモアニソール（３．
１ｇ、１７mmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物を
室温に冷却し、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピリジ
ルチオカルボキシ）ピラゾール（１．５ｇ、４．８mmol）を加え、撹拌を１時間
続けた。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。有機層を塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。有機物を真空下で除去し、残渣を濾過し、ヘキサンで洗浄して、
５−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−メトキシベンゾイル
）ピラゾール（１．２０ｇ）を得た。
【０１９２】 工程２ 塩化メチレン（２５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４
−（３−メトキシベンゾイル）ピラゾール（３．０ｇ、１０．０mmol）の溶液に
、三臭化ホウ素（５１ml、５１mmol、塩化メチレン中１M溶液）を加えた。１時
間後、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−アミノ−１−（
４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（２．
４ｇ）を得た。
【０１９３】 工程３ アセトニトリル中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−
ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（１．０ｇ、３．３mmol）、tert−ブチルブ
ロモアセタート（１．４ｇ、７．２mmol）及び炭酸カリウム（１ｇ、７．２mmol
）の混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し
、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶
離勾配：１０％アセトン／ヘキサン）により精製して、５−アミノ−４−〔３−
（tert−ブトキシカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロ
フェニル）ピラゾール（１．２g）を、固体として得た。
【０１９４】 実施例１１ ５−アミノ−４−〔３−カルボキシメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フ
ルオロフェニル）ピラゾール（１１９）
【０１９５】
【化３０】
【０１９６】 工程１ 塩化メチレン（１５ml）中の５−アミノ−４−〔３−（tert−ブトキシカルボ
ニルメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（
１．０ｇ、３．３mmol）及びトリフルオロ酢酸（１５ml、１９４mmol）の混合物
を室温で一晩撹拌した。有機物を真空下で除去し、残渣をトルエンに溶解した。
溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの間で混練して、５−アミノ−４−
〔３−（カルボキシメチルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル
）ピラゾール（０．８ｇ）を固体として得た。
【０１９７】 実施例１２ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（メチルアミノカルボ
ニルメチルオキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（３４）
【０１９８】
【化３１】
【０１９９】 工程１ テトラヒドロフラン（１０ml）中の５−アミノ−４−〔３−（カルボキシメチ
ルオキシ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ
、１．４３mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．３ｇ、１．８５mm
ol）を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。１時間後、メチルアミン（１０ml
、５mmol、テトラヒドロフラン中０．５M溶液）を加え、反応を６０℃で一晩続
けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を真空下で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜３０％アセトン／ヘキサン）で
精製して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（メチルア
ミノカルボニルメチルオキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（０．２５ｇ、融点１９
５．６〜１９６．３℃）を固体として得た。
【０２００】 上記の実施例１２の記載と同様の手順であるが、メチルアミンをモルホリンと
代えて、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（モルホリン
−４−イルカルボニルメチルオキシ）−ベンゾイル〕ピラゾール（３５）を得た
。
【０２０１】 実施例１３ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛3−（モルホリン−
４−イル）プロピルアミノ｝ベンゾイル〕ピラゾール（４８）
【０２０２】
【化３２】
【０２０３】 工程１ ベンゾイルアセトニトリル（１４．５ｇ、１０mmol）を冷発煙硝酸（５０ml）
に１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に氷に注い
だ。固体を濾取し、エタノールから再結晶させて、２−（３−ニトロベンゾイル
）−アセトニトリル（５．４ｇ）を褐色の固体として得た。
【０２０４】 工程２ キシレン（２００ml）中の２−（３−ニトロベンゾイル）アセトニトリル（１
３．７５ｇ、７２．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（１４．２
ｇ、７２．３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３時間後、反応
混合物を室温に冷却し、キシレンで希釈して、２−（３−ニトロベンゾイル）−
３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（１５．７ｇ）を黄色の固体として得た
。
【０２０５】 工程３ エタノール（５０ml）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（２．２４ｇ、１
５．５７mmol）及び２−（３−ニトロベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリ
ロニトリル（４．１５ｇ、１４．１６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還
流した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、更に３時間撹拌した。固体を濾
過し、乾燥させて、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ニ
トロベンゾイル）ピラゾール（４．５ｇ）を固体として得た。
【０２０６】 工程４ エタノール（１３５ml）と水（６４ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロ
フェニル）−４−（３−ニトロベンゾイル）ピラゾール（４．０ｇ、２４．５２
）、Ｆｅ粉末（３．８４ｇ、６８mmol）及び塩化アンモニウム（３．８４、７１
．７８mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。１時間後、反応混合物
を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾
過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、５
−アミノ−４−（３−アミノ−ベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾール（３．５ｇ）を固体として得た。
【０２０７】 工程５ ジメチルホルムアミド（２５ml）中の５−アミノ−４−（３−アミノベンゾイ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ、１．６mmol）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２６ｇ、１．６mmol）及び炭酸セシウム（
０．５２ｇ、１．６mmol）を８０℃で加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷
却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配
：２０％アセトン／ヘキサン）により精製して、５−アミノ−４−〔３−（３−
クロロプロピルアミノ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾー
ル（０．２g）を固体として得た。
【０２０８】 工程６ アセトニトリル（３ml）中の５−アミノ−４−〔３−（３−クロロプロピルア
ミノ）ベンゾイル〕−１−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール（０．０５ｇ
、０．１３mmol）、モルホリン（０．１ml、１．１mmol）、炭酸カリウム（０．
１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を加熱還流した。２日後、反応
混合物をブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製
して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛３−（モルホ
リン−４−イル）プロピルアミノ｝−ベンゾイル〕ピラゾールを固体として得た
。
【０２０９】 実施例１４ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２−（ピペリジン−
１−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾールＨＣｌ塩（８１）
【０２１０】
【化３３】
【０２１１】 工程１ 実施例１０、工程２の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３
−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（１．５ｇ、５．０５mmol）をトルエン（
５０mL）と合わせた。２−ブロモエタノール（１．７９mL、２５．２３mmol）を
加え、次に反応混合物を０℃に冷却した。次に、トリフェニルホスフィン（５．
４２５ｇ、２０．６９mmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（３．２６mL
、２０．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めさせた。１６時間撹拌し
た後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で急停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮させた。生成物（５−アミノ−１−（
４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル〕ピラ
ゾール）を、シリカゲル上で４０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用して、カラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、次にエーテルと共に２０分間撹拌し、濾過
し、乾燥させて、生成物０．７８５ｇを得た。
【０２１２】 工程２ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（２−ブロモエトキ
シ）ベンゾイル〕ピラゾール（０．６ｇ、１．４８mmol）をピペリジン（１．４
７mL、１４．８mmol）及びエタノール（１０mL）と合わせ、１６時間加熱還流し
た。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液と
酢酸エチルに分配し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル上で１６：１ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エ
チルに溶解し、次に塩酸（１．０M、１．０当量）を加えて、塩酸塩を形成させ
、それを濾過し、乾燥させて、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４
−〔３−｛２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ｝ベンゾイル〕ピラゾールＨ
Ｃｌ ０．４１３ｇ（融点２１０．２〜２１１．２℃）を得た。
【０２１３】 工程２と同様の手順であるが、ピペリジンを、ジエタノールアミン、ジメチル
アミン、Ｎ−メチルピペラジン、２−アミノエタノール、ビス（２−メトキシエ
チル）アミン、ジエチルアミン、メチルアミン、アンモニア及び３−オキソピリ
ダジンに代えて、下記の化合物を得た。
【０２１４】
【表２】
【０２１５】 実施例１５ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−２−イル
メトキシ）ベンゾイル〕ピラゾール（８２）
【０２１６】
【化３４】
【０２１７】 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヒドロキシベンゾイ
ル〕ピラゾール（実施例１０、工程２より得た）（０．５ｇ、１．６８mmol）、
２−ピリジルカルビノール（０．８１mL、８．４１mmol）、トリフェニルホスフ
ィン（１．８１ｇ、６．９mmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１．０
９mL、６．９mmol）をトルエン（５０mL）中で合わせた。反応混合物を１６時間
撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応を急停止させ、酢酸エチルで３回抽出
した。次に生成物を酢酸エチルからＨＣｌ１０％水溶液に抽出した。次に水層を
ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で１：１ヘキサン／酢酸
エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１
−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイル〕ピラゾール０．１６５ｇ（融点１７６．１〜１７７．３℃）を得た。
【０２１８】 ピリジルカルビノールをグリコール酸、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−
ピロリジノン及び４−ヒドロキシピペリジンに代えて、下記の化合物を得た。
【０２１９】
【表３】
【０２２０】 実施例１６ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−イソプロピルアミノカ
ルボニルオキシベンゾイル〕ピラゾール（８３）
【０２２１】
【化３５】
【０２２２】 実施例１０、工程２の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３
−ヒドロキシベンゾイル〕ピラゾール（０．３０ｇ、１．０１mmol）をＫ2ＣＯ3 （０．４１８ｇ、３．０３mmol）及びＴＨＦ（６mL）と合わせた。混合物を氷浴
で冷却し、次にイソプロピルイソシアナート（０．１２mL、１．２１mmol）を加
えた。反応混合物を室温に温めさせ、１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え
て反応を急停止させ、酢酸エチルに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
濃縮乾固した。残渣をメタノール及びジクロロメタン中で１時間撹拌し、次に濾
過して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−イソプロピル
アミノカルボニルオキシベンゾイル〕ピラゾール０．１１８ｇ（融点２２５．２
〜２３０．１℃）を得た。
【０２２３】 イソプロピルイソシアナートをエチルイソシアナートに代えて、５−アミノ−
１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−エチルアミノカルボニルオキシベン
ゾイル〕ピラゾール（８４）を得た。融点：２０１．２〜２０２．８℃
【０２２４】 実施例１７ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピ
ラゾール
【０２２５】
【化３６】
【０２２６】 工程１ ｎ−ブチルリチウム（３０．５ml、７６mmol、ヘキサン中２．５M溶液）を、
無水テトラヒドロフラン１０ml中のジイソプロピルアミン（１０．６ml、７６mm
ol）の冷却（０℃）溶液に滴下した。添加が完了したら、直ちに溶液を０℃に１
０分間保持し、次に−５０℃に冷却した。次にこの冷ＬＤＡ溶液を、無水テトラ
ヒドロフラン（１８ml）中のアセトニトリル（２．３７ml、４５．３mmol）及び
エチル４−ヨードベンゾアート（１０．０ｇ、３６．２mmol）の溶液に、−５０
℃で加えた。添加が完了したら、直ちに反応混合物を−５０℃で３時間撹拌し、
その後０℃に温めた。飽和塩化アンモニウムを加え（２０ml）、反応混合物を室
温に温めさせた。生成物をエーテルに抽出し、１N塩酸（５０ml）で洗浄した。
有機物をブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に真空下で
濃縮して赤色の油状物を得た。油状物を、３：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル
を溶離剤として使用して、シリカゲルの小型のプラグを通して精製した。真空下
でカラム画分を濃縮して、２−（３−ヨードベンゾイル）アセトニトリル（８．
３ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２２７】 工程２ トルエン（２００ml）中の２−（３−ヨードベンゾイル）アセトニトリル（３
６．２ｇ、１３３．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミジン（２６．２
ｇ、１３３．５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。８時間後、反
応混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ml）で希釈して、２−（３−ヨード
ベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロニトリル（３１．２ｇ）を固体とし
て得た。
【０２２８】 工程３ エタノール（４００ml）中の４−フルオロフェニルヒドラジン（２６．６ｇ、
２１１mmol）及び２−（３−ヨードベンゾイル）−３−フェニルアミノアクリロ
ニトリル（７９ｇ、２１１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、加熱還流した。３
０時間後、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈して、５−アミノ−４−
（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（７５．
１ｇ）を固体として得た。
【０２２９】 上記の工程３において、４−フルオロフェニルヒドラジンを、４−メチルフェ
ニルヒドラジン、３−メトキシフェニルヒドラジン、４−スルファモイルフェニ
ルヒドラジン、２，４−ジメチルフェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒド
ラジン、４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジン、４−メチルスルホニルフ
ェニルヒドラジン、２−エチルフェニルヒドラジン及び２，４−ジフルオロフェ
ニルヒドラジンに代えて、それぞれ ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルフェニル）ピ
ラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（３−メトキシフェニル）
ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−スルファモイルフェ
ニル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジメチルフェニ
ル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピ
ラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−クロロ−２−メチル
フェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）ピラゾール、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−エチルフェニル）ピ
ラゾール、及び ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ピラゾールを得た。
【０２３０】 実施例１８ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキ
シエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（８５）
【０２３１】
【化３７】
【０２３２】 工程１ ジメチルホルムアミド１００ml中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピラゾール（１０ｇ、２４．６mmol）の溶液
に、ビニルトリブチルスズ（８．５７ｇ、２７．０mmol）及びテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）（１．４２ｇ、１．２３mmol）を加えた。得
られた溶液をアルゴンで脱泡し、その後１００℃で１２時間温めた。
【０２３３】 反応溶液を室温に冷却し、蒸留水５００mlに注ぎ、１：１エーテル／酢酸エチ
ル３×１００mlで抽出した。有機物をブライン（１５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、５：
１〜４：１ヘキサン／酢酸エチルを使用して不純物を除去し、３：１〜２：１ヘ
キサン／酢酸エチルを使用して目的生成物を溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。カラム画分を真空下で濃縮して、５−アミノ−１−
（４−フルオロフェニル）−４−〔３−ビニルベンゾイル〕ピラゾール（４．４
８ｇ）を白色の固体として得た。
【０２３４】 工程２ ｔ−ブタノール５０ml中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−
〔３−ビニルベンゾイル〕ピラゾール（４．４８ｇ、１３．９５mmol）の懸濁液
に、蒸留水５０ml中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７９ｇ、１５．
３５mmol）を加えた。この混合物に、ｔ−ブタノール中の２．５％四酸化オスミ
ウム溶液（５．２５ml、０．４２mmol）を室温で加えた。５時間後、均質の反応
混合物を酢酸エチル（２５ml）で希釈し、有機物を分離し、ブライン（２５ml）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、褐色の油状物を得
た。油状物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルを使用して不純物を除去し、酢酸エ
チルを使用して目的生成物を溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。カラム画分を真空下で濃縮して、５−アミノ−１−（４−フルオロ
フェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾー
ル（４．４８ｇ）を白色の泡状物として得た。泡状物をヘキサンと混練して固体
にした（２．３６ｇ）。
【０２３５】 上記の工程１において、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔
３−ヨードベンゾイル〕ピラゾールを ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾ
イル〕ピラゾール及び ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−ヨードベンゾイル〕ピ
ラゾールに代えて、それぞれ ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（１，２−ジ
ヒドロキシエチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１０３）及び ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキ
エチル）ベンゾイル〕ピラゾール（１０９）を得た。
【０２３６】 実施例１９ ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）ベンゾイル〕ピラゾール（８６）
【０２３７】
【化３８】
【０２３８】 工程１ ｔ−ブタノール１００ml中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−４−〔３−（１，２−ジヒドロキシエタン）ベンゾイル〕ピラゾール（１０
．１ｇ、２８mmol）の懸濁液に、蒸留水１００ml及び過ヨウ素酸ナトリウム（１
８．０６ｇ、８４mmol）を加えた。２時間後、固体沈殿物を真空濾過により収集
し、蒸留水３００mlで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−アミノ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−４−〔３−ホルミルベンゾイル〕ピラゾール８．２８
ｇを白色の固体として得た。
【０２３９】 工程２ １，２−ジクロロエタン（５ml）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−４−〔３−ホルミルベンゾイル〕ピラゾール（０．３ｇ、０．９２
mmol）、ピペリジン（０．１ml、１．０mmol）、酢酸（０．０５ml）の溶液に、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、１．３７mmol）を加えた
。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を１０％塩酸と酢酸エチル（１０ml）
で希釈した。水層を分離し、水酸化ナトリウムでpH９に中和し、次に酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機物を分離し、ブライン（２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、１：
１ヘキサン／酢酸エチルを使用して不純物を除去し、酢酸エチルを使用して目的
生成物を溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム
画分を真空下で濃縮して、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔
３−（１−ピペリジニルメチル）ベンゾイル〕ピラゾールを油状物（０．２１１
ｇ）として得た。化合物をヘキサン／酢酸エチルと混練して固体にした。
【０２４０】 上記の工程１において、ピペリジンを モルホリン、 Ｎ−メチルピペラジン、 ４−ヒドロキシピペリジン、 ２−アミノピリジン、 ３−アミノピリジン、 ４−メチルイミダゾール、 ３−アミノピラゾール、及び ２−メチルイミダゾールに代えて、 下記の化合物を得た。
【０２４１】
【表４】
【０２４２】 実施例２０ ５−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−４−〔３−｛Ｎ−オキシドピリジン
−３−イル）｝ベンゾイル〕ピラゾール（７０）
【０２４３】
【化３９】
【０２４４】 ＤＭＦ（１０ml）中の５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２
−メチルフェニル）ピラゾール（実施例１７）（０．９８ｇ、２．４mmol）、ピ
ナコールジボロン（０．６８ｇ、２．７mmol）、〔１，１′−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（０．２ｇ、２４mmol）及び酢酸
カリウム（０．７２ｇ、７．３mmol）の混合物をアルゴン下、８０℃で加熱した
。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、３−ブロモピリジンＮ−オキシド（０
．４７ｇ、２．７mmol）、〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン〕ジクロロパラジウム（０．２ｇ、０．２４mmol）及び２M炭酸ナトリウム（
６．１ml、１２．２mmol）を加え、８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物
を室温に冷却し、ブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に溶液を蒸発乾固させた。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチ
ル）により精製し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた後、５
−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−
３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．５７ｇ、融点１９０．５〜１９１．２
℃）を得た。
【０２４５】 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピ
ラゾール／３−ブロモピリジンＮ−オキシドを、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルフェニル）ピ
ラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（３−メトキシフェニル）
ピラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−スルファモイルフェ
ニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジメチルフェニ
ル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−メチルフェニル）ピ
ラゾール／３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−クロロ−２−メチル
フェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）ピラゾール／３−ブロモピリジン、 ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２−エチルフェニル）ピ
ラゾール／３−ブロモピリジン、及び ５−アミノ−４−（３−ヨードベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ピラゾール／２−ブロモイミダゾールに代えて、 それぞれ、下記の化合物（適切であれば、その塩酸塩として）を得た。 ５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル
）ベンゾイル〕ピラゾール（６５）、 ５−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イ
ル）ベンゾイル〕ピラゾール（６６）、 ５−アミノ−１−（４−スルファモイルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−
３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６８）、 ５−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３
−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６９）、 ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジ
ン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７０）、 ５−アミノ−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−〔３−（ピリジ
ン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７３）、 ５−アミノ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−〔３−（ピリジン
−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７５）、 ５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル
）ベンゾイル〕ピラゾール（７６）、及び ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔３−（イミダゾー
ル−２−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（７７）。
【０２４６】 実施例２１ ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔Ｎ−オキドピリジン
−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（６０）
【０２４７】
【化４０】
【０２４８】 ジクロロメタン（１００ml）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（４．６ｇ
、１２．２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５．６ｇ、１８．
３mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。４時間後、１０％亜硫酸ナトリウム
水溶液（５０ml）を加えた。０．５時間後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチル
）により精製し、メタノールから再結晶させた後、５−アミノ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−４−〔３−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゾ
イル〕ピラゾール（１．３ｇ、、融点２５１．１〜２５１．７℃）を得た。
【０２４９】 実施例２２ ５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔（ピリジン−４−イ
ル）ベンゾイル〕ピラゾール（６１）
【０２５０】
【化４１】
【０２５１】 ＤＭＦ（１５ml）中の５−アミノ−４−（３−ブロモベンゾイル）−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール（０．９３ｇ、２．５mmol）、４−トリ
ブチルスタンニルピリジン（１．０ｇ、２．７mmol）及びビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリド（０．１７ｇ、２．５mmol）の混合物を、アルゴ
ン下、１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１０％フ
ッ化カリウム水溶液（３０ml）を加えた。１時間後、反応混合物をブラインに注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：５０〜１００％酢酸エチル
／ヘキサンから５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、メタノール／酢酸
エチルから再結晶させた後、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−〔３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル〕ピラゾール（０．４２ｇ、融
点２１８〜２２６℃）を得た。
【０２５２】 実施例２３ ５−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−
イル）ベンゾイル〕ピラゾールＨＣｌ塩（６９）
【０２５３】
【化４２】
【０２５４】 工程１ ブチルエーテル（２５０ml）中のｎ−ブチルリチウム（１６５ml、２６４mmol
）の溶液に、３−ブロモピリジン（２５．４ml、２６４mmol）を窒素下、−７８
℃で加えた。１時間後、ジエチルメトキシボラン（５２ml、３９６mmol）を加え
た。混合物を室温に温めさせた。１６時間後、水及びブラインを加え、有機層を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮した。得られたスラリーをイソ
プロパノ−ル（５００ml）に溶解し、冷却し、生成物を濾過により単離して、ジ
エチル（３−ピリジル）ボラン（２９．８ｇ）を得た。
【０２５５】 工程２ ＤＭＦ（１０００ml）中のジエチル（３−ピリジル）ボラン（１７６．４ｇ、
１．２mole）、メチル−３−ヨードベンゾアート（２６２ｇ、１mole）、リン酸
カリウム（３１８．４ｇ、１．５mole）及びテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０）（５７．８ｇ、０．０５mole）の混合物をアルゴン下、８０℃
で加熱した。１０時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を濾過し、水で洗浄した。有機画分に濃ＨＣＬ（６５ml）を加えた。有機層を分
離し、ＨＣｌ水溶液で抽出した。合わせた酸抽出物を酢酸エチル、続いて５０％
水酸化ナトリウム水溶液（５５ml）で処理した。有機層を分離し、水及び飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過
し、濃縮して、メチル−３−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート（１４５．３
ｇ）を得た。
【０２５６】 工程３ ＴＨＦ（６００ml）中のメチル−３−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート（
１２６．２ｇ、０．５９mole）の溶液に、アセトニトリル（３７ml、０．７１mo
le）を加え、反応混合物を−４０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド
（５９０ml、１．１８mole）の溶液を滴下した。３０分後、メタノール（２５ml
）を加え、更に３０分後、水（１１０ml）を加えた。反応混合物を１０℃に温め
させ、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を１M ＨＣｌで酸性化した。水
層を酢酸エチルで抽出し、ヘキサンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃
縮し、次に酢酸エチル８００ml中のＮ，Ｎ′−ジフェニルホルムアミジン（１２
０ｇ、０．６１mole）と合わせた。混合物を室温で撹拌した。３日後、生成物を
濾過により収集し、イソプロパノ−ル、ヘキサンから再結晶させて、２−（３−
ピリジン−３−イル）フェニル−３−フェニルアクリロニトリル（１００ｇ）を
得た。
【０２５７】 工程４ エタノール（３０ml）中の２−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３−フ
ェニルアクリロニトリル（１．０ｇ、３mmol）及び２，４−ジメチルフェニルヒ
ドラジン（０．４ｇ、３mmol）の溶液を窒素雰囲気下、加熱還流した。６時間後
、反応溶液を室温に冷却し、濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶離勾配：４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール
／酢酸エチル）により精製した。精製した残渣を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ／エ
ーテルを加えて、塩を得た。メタノール／酢酸エチルから再結晶させた後、５−
アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−〔３−（ピリジン−３−イル
）ベンゾイル〕ピラゾール塩酸塩（０．７４ｇ、融点２５０．７〜２５１．８℃
）を単離した。
【０２５８】 上記の実施例２３と同様の手順であるが、工程４において、２，４−ジメチル
フェニルヒドラジンを、 フェニルヒドラジン、 ２−メチル−４−クロロフェニルヒドラジン、 ４−メトキシフェニルヒドラジン、 ４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン、 ２−エチルフェニルヒドラジン、 ４−イソプロピルフェニルヒドラジン ２−メトキシフェニルヒドラジン、 ３−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジン、 ３−フルオロフェニルヒドラジン、及び ３−フルオロ−６−メチルフェニルヒドラジンに代えて、それぞれ下記の化合
物を得た。
【０２５９】
【表５】
【０２６０】 実施例２４ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｒ），３−ジヒ
ドロキプロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１０６）
【０２６１】
【化４３】
【０２６２】 工程１ 無水ジメチルホルムアミド５ml中の５−アミノ−４−（３−ヒドロキシベンゾ
イル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（０．５ｇ、１．６８mmol）
の溶液に、Ｄ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラート（０．
７２ｇ、２．５２mmol）、続いて無水炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０４mm
ol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、８０℃に温めた。２４時間後、反応物
を室温に冷却し、Ｄ−α，β−イソプロピリデングリセロール−γ−トシラート
５００mgを更に加え、反応物をアルゴン下、８０℃に温めなおした。更に８時間
後、反応物を室温に冷却し、蒸留水（５０ml）で希釈し、生成物をエーテルに抽
出した。合わせた有機物をブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せ、次に真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。油状物を、シリカゲル上で２：
１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラム画分を真空下で濃縮して、目的のアセ
タール５５６mgを得た。
【０２６３】 工程２ メタノール（１０ml）中の上記で形成されたアセタール（０．５５６ｇ、１．
３５mmol）の溶液に、蒸留水（２ml）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５
mg）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃に温めた。２時間後、反応混合
物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得て、それを酢酸エチル
（５０ml）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ml）に再溶解した。有機層を分離し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に真空下で濃縮して、白色の固体を得た。ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶させて、目的のジオール１９６mg（融点１５０．２〜１
５３．０℃）を得た。
【０２６４】 実施例２５ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール
（１７０）
【０２６５】
【化４４】
【０２６６】 アセトン３０ml中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−
｛２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝−ベンゾイル〕ピラゾール（０．６
ｇ、１．６mmol）の溶液に、塩化亜鉛（０．３４ｇ、２．６mmol）を加えた。反
応混合物を撹拌し、加熱還流した。１３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、生成
物を、シリカゲル上で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用して、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１：１エーテル／
ヘキサンと共に撹拌し、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３
−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５（Ｓ）−イル）メトキシ〕
ベンゾイル｝ピラゾール１２５mgを得た。
【０２６７】 上記の記載と同様の手順であるが、アセトンを下記： ３−ペンタノン及び メチルエチルケトン と代えて、それぞれ下記の化合物を得た。 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（２，２−ジエチ
ル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ〕−ベンゾイル｝ピラゾ
ール（１７３）及び ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（２−メチル−２
−エチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピ
ラゾール（１７４）。
【０２６８】 実施例２６ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｓ），３−（ジ
アセトキシ）プロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１６５）
【０２６９】
【化４５】
【０２７０】 ピリジン（５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３
−｛２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１ｇ、
２．７mmol）の溶液に、無水酢酸（０．５ml、５．４mmol）及びＤＭＡＰ（０．
０６６ｇ、０．５mmol）を加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混
合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：２０〜６０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、５
−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｓ），３−（ジア
セトキシ）プロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール０．７５ｇを得た。
【０２７１】 上記の記載と同様の手順であるが、無水酢酸を下記： 塩化イソブタノイル及び 塩化ピバロイル と代えて、それぞれ下記の化合物を得た。 ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−〔２（Ｓ），３−（
ジイソブタノイルオキシ）プロポキシ｝ベンゾイル〕−ピラゾール（１６６）及
び ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｓ），３−（
ジピバロイルオキシ）プロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１６７）。
【０２７２】 実施例２７ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｓ），３−（ジ
メトキシカルボニルオキシ）プロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１６８）
【０２７３】
【化４６】
【０２７４】 ピリジン（５ml）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３
−｛２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール（１ｇ、
２．７mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（２ml、２５．４mmol）を加えた。４
日後、反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：
４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−アミノ−１−（４−
フルオロフェニル）−４−〔３−｛２（Ｓ），３−（ジメトキシカルボニルオキ
シ）プロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール０．５５ｇを得た。
【０２７５】 実施例２８ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−〔（１，３−ジオキソ
ラン−２−オン−４（Ｒ)−イル）メトキシ〕ベンゾイル｝ピラゾール（１７１
）
【０２７６】
【化４７】
【０２７７】 ＴＨＦ１５０ml中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−〔３−
｛２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ｝ベンゾイル〕ピラゾール１５．０ｇ
（４０．４mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン１７ml（１６８mmol）を加えた
。混合物を−５℃に冷却し、反応温度を０℃未満に保持しながら、ホスゲン（ト
ルエン中２０％）１８mlを３０分間かけて加えた。添加が完了したら、直ちに反
応物を０℃で更に１時間撹拌した。次に、蒸留水２０mlを、５％ＨＣｌと共に、
溶液のpHが５〜６になるまで加えた。３０分後、酢酸エチルを加え、有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し
て、黄色の油状物を得、それを、１：１〜１：２ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤
として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム
画分を濃縮し、目的の炭酸エステルを沈殿させて、目的生成物７．３８ｇを得た
。
【０２７８】 実施例２９ ５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−テオニル−ピラゾール（１１
４）
【０２７９】
【化４８】
【０２８０】 実施例１、工程２の記載と同様の手順であるが、２−（３−ブロモベンゾイル
）アセトニトリルを２−（２−テノイル）アセトニトリルに代え、次に工程３に
従って５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−テノイル）−ピ
ラゾールを得た。
【０２８１】 実施例１、工程２の記載と同様の手順であるが、２−（３−ブロモベンゾイル
）アセトニトリルを２−（２−フラノイル）アセトニトリルに代え、次に工程３
に従って５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フラノイル）
−ピラゾール（１１５）を得た。
【０２８２】 実施例１、工程２の記載と同様の手順であるが、２−（３−ブロモベンゾイル
）アセトニトリルを２−（２−メチル−３−フラノイル）アセトニトリルに代え
、工程３において、４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオロフェ
ニルヒドラジンに代えて、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（２−メチルフラン−３−オイル）−ピラゾール（１１６）を得た。
【０２８３】 実施例１、工程２の記載と同様の手順であるが、２−（３−ブロモベンゾイル
）アセトニトリルを２−（６−キノリノイル）アセトニトリルに代え、工程３に
おいて、４−フルオロフェニルヒドラジンを２，４−ジフルオロフェニルヒドラ
ジンに代えて、５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（６−
キノリノイル）−ピラゾールＨＣｌ（１１７）（融点２２０〜２５９．２℃）を
得た。
【０２８４】 実施例３０ 下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤の代表例である。
【０２８５】 錠剤製剤 下記の成分を十分に混合し、シングルスコア錠に圧縮した。
【０２８６】
【表６】
【０２８７】 カプセル製剤 下記の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０２８８】
【表７】
【０２８９】 懸濁剤製剤 下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤とした。
【０２９０】
【表８】
【０２９１】 注射用製剤 下記の成分を混合して、製剤とした。
【０２９２】
【表９】
【０２９３】 水を除く全ての上記成分を合わせ、撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次
に、十分な量の水を激しく撹拌しながら６０℃で加え、成分を乳化し、次に、十
分量の水を加えて１００ｇとした。
【０２９４】 座剤製剤 全重量２．５ｇの座剤を、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）Ｈ−１５（
飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson社製、ニューヨーク）と混
合することにより調製し、下記の組成を有していた。
【０２９５】
【表１０】
【０２９６】 実施例３１ ｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害．．．．in vitro アッセイ Ahn, N. G.ら、J. Biol. Chem. Vol. 266 (7), 4220-4227, (1991) に記載の
方法をわずかに変更したものを用いて、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に
対するｐ３８キナーゼによるγ−33Ｐ−ＡＴＰからのγ―リン酸の転移を測定し
て、in vivoでの本発明の化合物のｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を測定した
。
【０２９７】 E. Coli中でＳＥＫ−１およびＭＥＫＫを用いて組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼ
のリン酸化形態を発現させ、次いで、ニッケルカラムを用いるアフィニティーク
ロマトグラフィーにより精製した。
【０２９８】 リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液〔２０mM ３−（Ｎ−モル
ホリノ）プロパンスルホン酸、pH７．２、２５mM β−グリセロールリン酸、５
mM エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−四酢酸、１mM バナジン酸ナトリウム、１mM ジチオトレイトール、４０
mM 塩化マグネシウム〕に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物またはＤＭ
ＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ
およびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルを添加してキナーゼ反応を開始
させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を添
加して反応を停止させた。次いで、ホスホセルロースメンブラン（Millipore, B
edford, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＰＴから分離し、シ
ンチレーション計数管（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０２９９】 このアッセイにおいて、本発明の化合物は活性であった。（検定しているｐ３
８酵素を５０％阻害する濃度であるＩＣ50で表わされた）本発明の数種の化合物
のｐ３８阻害活性は、以下の通りである：
【０３００】
【表１１】
【０３０１】 実施例３２ ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害．．．in vitroアッセイ Blifeld, C ら、Transplantation, Vol:51(2), 498-503, (1991) に記載の方
法をわずかに変更したものを用いて、本発明の化合物のＴＮＦ−α放出阻害能を
測定した。
【０３０２】 （ａ） ＴＮＦ生合成の誘導 ＴＨＰ−１細胞を、培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mM ２−メルカプト
エタノールを含有するＲＰＭＩ（Gailthersburg, MD）〕に、２．５×１０6細胞
／mlの濃度で懸濁し、次いで、９６ウエルプレート（各ウエルに０．２mlアリコ
ート）に平板培養した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ
濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液またはＤＭＳＯと培地のみの
もの（対照）の２０μlアリコートを各ウエルに加えた。細胞を３７℃下に３０
分間インキュベートした。ウエルに、ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を０．５
μg/mlの最終濃度で加え、細胞をさらに２時間インキュベートした。インキュベ
ーション後に、培養上清を回収し、以下に記載のＥＬＩＳＡアッセイを用いて、
存在するＴＮＦ−αの量を測定した。
【０３０３】 （ｂ） ＥＬＩＳＡアッセイ： Reimund, J. M. ら、GUT, Vol. 39(5), 684-689 (1996) に記載されている２
種のＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ２２および２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異
的捕獲ＥＬＩＳＡアッセイにより、存在するヒトＴＮＦ−αの量を測定した。
【０３０４】 ポリスチレン９６ウエルプレートを、１ウエル当たり５０μlのＰＢＳ中の抗
体２ＴＮＦ−Ｈ２２（１０μg/ml）でコートし、加湿チャンバ内で４℃で一晩イ
ンキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次いで、室温で１時間、ＰＢＳ
中５％脱脂粉乳でブロックし、ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
で洗浄した。
【０３０５】 ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（R&D Systems, Minneapolis, MN）から
ＴＮＦ標準液を調製した。アッセイにおける標準物質の濃度は１０ng/mlで始め
、その後、６半対数系列希釈（6 half log serial dilution's）するものである
。
【０３０６】 上記培養上清もしくはＴＮＦ標準液または培地のみ（対照）の２５μlアリコ
ートをビオチニル化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含
有するＰＢＳ中２μg/ml）２５μlアリコートと混合し、次いで、各ウエルに加
えた。試料を室温でゆるやかに振とうしながら２時間インキュベートし、ＰＢＳ
中０．１％ＢＳＡで３回洗浄した。各ウエルに、０．４１６μg/mlのペルオキシ
ダーゼ−ストレプトアビジンおよびＰＢＳ中０．１％ＢＳＡを含有するペルオキ
シダーゼ−ストレプトアビジン溶液（Zymed, S. San Francisco, CA）５０μlを
加えた。試料を室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳ中０．１
％ＢＳＡで４回洗浄した。各ウエルに、５０μlのＯ−フェニレンジアミン溶液
（０．２Ｍクエン酸緩衝液、pH４．５中１μl/mlのＯ−フェニレンジアミンおよ
び０．０３％過酸化水素）を加え、試料を暗所で室温で３０分間インキュベート
した。試料および対照の光学密度をそれぞれ４５０nmおよび６５０nmで読み取っ
た。４５０nmでの光学密度と用いた濃度とを関連させるグラフからＴＮＦ−αレ
ベルを測定した。
【０３０７】 ＩＣ50値は、４５０nm吸光度における半−最大減少に対応する試験化合物の濃
度と定義した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は活性であった。選択さ
れた化合物の活性を以下に示す：
【０３０８】
【表１２】
【０３０９】 実施例３３ ラットにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害．．．in vivoアッセイ Zanetti, G; Heumann, Dら、“Cytokine production after intravenous or p
eritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice,” J.Immunol., 148,
1890, (1992) および Sekut, L., Menius, J. A.ら、“Evaluation of the sign
ificance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis fac
or in different animal models of inflammation,” J. Lab. Clin. Med., 124
, 813, (1994) に記載の方法をわずかに変更したものを用いて、in vivoでの本
発明の化合物のＴＮＦ−α放出阻害能を測定した。
【０３１０】 体重１１０〜１４０ｇの雌のスプレーグ−ドーリーラット（Charles River, H
ollister, CA）を１週間順化させた。それぞれマウス８匹からなる複数のグルー
プに、０．９％塩化ナトリウム、０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含有する水性
担体（ＣＭＣ担体）に溶解した試験化合物または担体のみ（対照グループ）を経
口投与した。３０分後、マウスに、５０μg/kgのＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO
）を腹腔内注射した。１．５時間後、マウスにＣＯ2を吸入させて殺し、心臓穿
刺して血液を採取した。血液を１５，６００Xgで５分間遠心して清澄にし、血清
を清潔な管に移し、−２０℃で凍結し、製造業者のプロトコルに従って、ＥＬＩ
ＳＡアッセイ（Biosource International, Camarillo, CA）により、ＴＮＦ−α
について分析した。
【０３１１】 選択された本発明化合物のＴＮＦ−α阻害活性、すなわち、３０mgで担体投与
したグループ（対照グループ）と比較したテストグループにおけるＴＮＦ−α含
量の測定値は、以下の通りである：
【０３１２】
【表１３】
【０３１３】 実施例３４ ラットにおけるアジュバント関節炎アッセイ．．．in vivoアッセイ ラットにおけるアジュバント誘導関節炎を利用して、本発明の化合物の抗炎症
活性を測定した。手短に言えば、体重１２０〜１５５ｇの雌のスプレーグ−ドー
リーラット（Charles River, Hollister, CA）を使用前約１週間自家（in-house
）馴化させた。１日目に、動物の尾の１／４基端部に、熱死滅させて乾燥したMy
cobacterium Butyricum (Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99)の鉱油
懸濁液（Sigma, St. Louis, MO）０．１mlを濃度１mg／０．１mlで皮内注射した
。
【０３１４】 ７日目から１８日目まで、ＣＭＣ担体中の試験化合物を投与した。１８日目、
試験化合物を投与した後、動物の体重を計った。四肢と尾の浮腫の強度を評価す
る臨床スコアを得た。最大スコアが１９になるように、各脚にはスコア０〜４を
、尾にはスコア０〜３を割り当てた。多発性関節炎動物は、小関節（指節内、中
手指節、中足跡節）または大関節（手首／手根、足首／足根）のいずれにも炎症
徴候（腫脹および発赤）が認められない場合にはスコア０とした。動物にわずか
な炎症が認められた場合には１、中程度の浮腫の場合は２、重度の浮腫の場合は
３、極めて重度の浮腫が存在する場合には４のスコアを付けた。尾は、浮腫また
は壊死組織の徴候が認められない場合にはスコア０とし、接種物注射部位および
それに隣接する周囲組織がわずかな浮腫を示した場合は１、尾のほぼ１／４が炎
症を起こすかまたは壊死組織を示す場合は２、尾の１／４を超える部分が重度の
壊死または浮腫を示す場合は３のスコアを付けた。臨床スコアを付けた後、後脚
を、脛骨末端の足根関節基部近くで切断した。左右の後脚を個別に計量し、記録
した。
【０３１５】 このアッセイで試験すると、本発明の化合物は抗炎症活性を示す。
【０３１６】 上記本発明は、明快にしかつ理解を深めるために例示および実施例としてある
程度詳細に説明した。当業者には、添付クレイムの範囲内で変更および改良を実
施し得ることは自明であろう。したがって、上記説明は、例示であって、制限す
るものではないと理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記説明に
関してではなく、以下の添付クレイムならびにそのようなクレイムが権利を有す
る全範囲の均など物に関して決定されるべきである。
【０３１７】 本出願に引用されているすべての特許、特許出願および刊行物はそれらの全文
が、すべての目的のために、個々の特許、特許出願または刊行物が個々に表示さ
れているのと同範囲で本明細書に文献援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１９日（２００２．３．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、Ｒ1は水素またはアシルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ3は： （ａ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ； （ｂ） アシルアミノ； （ｃ） 場合により置換されたヘテロシクリル； （ｄ） 場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール； （ｅ） ヘテロアルキル； （ｆ） ヘテロアルケニル； （ｇ） ヘテロアルキニル； （ｈ） ヘテロアルコキシ； （ｉ） ヘテロアルキルアミノ； （ｊ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｋ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル； （ｍ） 場合により置換されたシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオ
キシ、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ； （ｎ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ； （ｏ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルカルボニル； （ｐ） ヘテロアルキルカルボニル； （ｑ） 場合により置換されたシクロアルキルアミノ； （ｒ） −ＮＨＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、アルキル、ヘテロアルキルまたは
場合により置換されたヘテロシクリルアルキル）； （ｓ） −ＮＨＳＯ2ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素
、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｔ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−または−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、Ｒ9は、シアノ、場合
により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ11、−
ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17または−
ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ10はアルキルまたは場合により置換された複
素環、Ｒ11はアルキル、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）〕； （ｕ） −Ｃ（＝ＮＲ20）（ＮＲ21Ｒ22）〔ここで、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は
独立に、水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ20とＲ21が一緒
になって、−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは２もしくは３）となり、Ｒ22は水素も
しくはアルキルである〕； （ｖ） −ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ23Ｒ24（ここで、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−、Ｒ23 およびＲ24は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｗ） −ＣＯＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は独立に、水素、アルキ
ル、ヘテロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルアルキルを表
すか、またはＲ25とＲ26はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によ
り置換されたヘテロシクリル環を形成する）； （ｘ） −Ｓ（Ｏ）nＲ27〔ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ27は、アルキル、
ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された
ヘテロシクリルアルキル、または−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28およびＲ29は互い
に独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｙ） いずれも場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換
された、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアル
キルアルキニル； （ｚ） アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン； （ａａ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31またはＺ−アルキレン−ＯＲ32〔ここ
で、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｏ−、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル〕； （ｂｂ） −ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ2Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ′
Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル）； （ｃｃ） ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン； （ｄｄ） Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ
″）nＯＲ40〕〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）p
−（ここで、ｐは０〜２の整数）； Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキル、もしく
はシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、
Ｒ42は水素もしくはアルキル）；またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41およ
びＲ42は上記定義の通り）； Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル； ｍおよびｎは独立に０〜３の整数、但し、ｍおよびｎが共に０であることはな
い〕； （ｅｅ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨＲ50〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルもしくはシクロアルキル、Ｒ52は水素もしくはアルキル）〕；ならびに （ｆｆ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＮＲ50）−ＣＨ2ＯＨ〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
アルキルまたはシクロアルキル、Ｒ52は水素またはアルキル）〕 からなる群から選択され； Ｒ4は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） アルコキシ；および （ｅ） ヒドロキシ からなる群から選択され； Ｒ5は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） ハロアルキル； （ｅ） チオアルキル； （ｆ） ヒドロキシ； （ｇ） アミノ； （ｈ） アルキルアミノ； （ｉ） ジアルキルアミノ； （ｊ） ヘテロアルキル； （ｋ） 場合により置換された複素環； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｍ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ； （ｎ） アルキルスルホニル； （ｏ） アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキル
アミノスルホニル； （ｐ） ヘテロアルコキシ；および （ｑ） カルボキシ からなる群から選択され； Ｒ6は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル；および （ｄ） アルコキシ からなる群から選択される｝ によって表される化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物およ
び医薬上許容し得る塩の群から選択される化合物。
【化２】 の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、 式２：
【化３】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義の通り） のヒドラジンとを反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素）の化合物を得るか
；または （ii） 式３：
【化４】 （ここで、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロもしくはハロ基のいずれかであり、Ｒ4は
請求項１に定義の通り） の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式２のヒドラジンとを反
応させて、式４：
【化５】 の化合物を得、次いで、Ｚ基を所望のＲ3基に変換して、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
水素）の化合物を得； （iii） 場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6基を修飾し； （iv） 場合により、上記工程（ｉ）、（ii）または（iii）で調製した式（Ｉ
）の化合物を酸で処理して、対応する酸付加塩に変換し； （ｖ） 場合により、上記工程（ｉ）、（ii）または（iii）で調製した式（Ｉ
）の化合物を塩基で処理して、対応する遊離塩基に変換し； （vi） 場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）で調製した式（Ｉ）の化合物の立
体異性体混合物を分離して、単一の立体異性体を得ることを特徴とする方法。
【化６】 （ここで、Ｌは有機金属置換反応条件下に、脱離基） の化合物と、式：
【化７】 （ここで、Ｍは金属部分） の有機金属試薬とを反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素）の化合物を得；
（ii） 場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6基を修飾し； （iii） 場合により、上記工程（ｉ）または（ii）で調製した式（Ｉ）の化合
物を酸で処理して、対応する酸付加塩に変換し； （iv） 場合により、上記工程（ｉ）または（ii）で調製した式（Ｉ）の化合物
を塩基で処理して、対応する遊離塩基に変換し； （ｖ） 場合により、上記工程（ｉ）または（iv）で調製した式（Ｉ）の化合物
の立体異性体混合物を分離して、単一の立体異性体を得ることを特徴とする方法
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 11/06 11/06 11/16 11/16 19/02 19/02 19/08 19/08 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/06 31/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 401/12 401/12 403/10 403/10 403/12 403/12 405/12 405/12 409/06 409/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラバディ，シャラダ・シェンビ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、 サニーベイル、カムサック・ドライブ 1618 (72)発明者 ロットスタイン，デービッド・マーク アメリカ合衆国、カリフォルニア 94087、 サニーベイル、ローン・ウェイ 939 (72)発明者 シューグラン，エリック・ブライアン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、デル・アベニュー 442 (72)発明者 タラマス，フランシスコ・ザビエル アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、 マウンテン・ビュー、チューレイン・ドラ イブ 1658 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 BB06 BB08 BB09 CC22 CC81 CC92 DD03 DD12 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA45 ZA59 ZA60 ZA96 ZB11 ZB15 ZB35 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒ1は水素またはアシルであり； Ｒ2は水素またはアルキルであり； Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ3は： （ａ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ； （ｂ） アシルアミノ； （ｃ） 場合により置換されたヘテロシクリル； （ｄ） 場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール； （ｅ） ヘテロアルキル； （ｆ） ヘテロアルケニル； （ｇ） ヘテロアルキニル； （ｈ） ヘテロアルコキシ； （ｉ） ヘテロアルキルアミノ； （ｊ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｋ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル； （ｍ） 場合により置換されたシクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオ
    キシ、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ； （ｎ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ； （ｏ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルカルボニル； （ｐ） ヘテロアルキルカルボニル； （ｑ） 場合により置換されたシクロアルキルアミノ； （ｒ） −ＮＨＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、アルキル、ヘテロアルキルまたは
    場合により置換されたヘテロシクリルアルキル）； （ｓ） −ＮＨＳＯ2ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素
    、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｔ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ
    Ｈ−または−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、Ｒ9は、シアノ、場合
    により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ11、−
    ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17または−
    ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ10はアルキルまたは場合により置換された複
    素環、Ｒ11はアルキル、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）〕； （ｕ） −Ｃ（＝ＮＲ20）（ＮＲ21Ｒ22）〔ここで、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は
    独立に、水素、アルキルもしくはヒドロキシを表すか、またはＲ20とＲ21が一緒
    になって、−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは２もしくは３）となり、Ｒ22は水素も
    しくはアルキルである〕； （ｖ） −ＮＨＣ（Ｘ）ＮＲ23Ｒ24（ここで、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−、Ｒ23 およびＲ24は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）； （ｗ） −ＣＯＮＲ25Ｒ26（ここで、Ｒ25およびＲ26は独立に、水素、アルキ
    ル、ヘテロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルアルキルを表
    すか、またはＲ25とＲ26はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によ
    り置換されたヘテロシクリル環を形成する）； （ｘ） −Ｓ（Ｏ）nＲ27〔ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ27は、アルキル、
    ヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された
    ヘテロシクリルアルキル、または−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28およびＲ29は互い
    に独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｙ） いずれも場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアミノで置換
    された、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアル
    キルアルキニル； （ｚ） アリールアミノアルキレンまたはヘテロアリールアミノアルキレン； （ａａ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31またはＺ−アルキレン−ＯＲ32〔ここ
    で、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｏ−、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32 は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル〕； （ｂｂ） −ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯ2Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ′
    Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル）； （ｃｃ） ヘテロアリールアルケニレンまたはヘテロアリールアルキニレン； （ｄｄ） Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ
    ″）nＯＲ40〕〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）p
    −（ここで、ｐは０〜２の整数）； Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキル、もしく
    はシクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、
    Ｒ42は水素もしくはアルキル）；またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41およ
    びＲ42は上記定義の通り）； Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル； ｍおよびｎは独立に０〜３の整数、但し、ｍおよびｎが共に０であることはな
    い〕； （ｅｅ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨＲ50〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
    Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
    アルキルもしくはシクロアルキル、Ｒ52は水素もしくはアルキル）〕；ならびに （ｆｆ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＮＲ50）−ＣＨ2ＯＨ〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
    Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
    アルキルまたはシクロアルキル、Ｒ52は水素またはアルキル）〕 からなる群から選択され； Ｒ4は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） アルコキシ；および （ｅ） ヒドロキシ からなる群から選択され； Ｒ5は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル； （ｄ） ハロアルキル； （ｅ） チオアルキル； （ｆ） ヒドロキシ； （ｇ） アミノ； （ｈ） アルキルアミノ； （ｉ） ジアルキルアミノ； （ｊ） ヘテロアルキル； （ｋ） 場合により置換された複素環； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｍ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ； （ｎ） アルキルスルホニル； （ｏ） アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキル
    アミノスルホニル； （ｐ） ヘテロアルコキシ；および （ｑ） カルボキシ からなる群から選択され； Ｒ6は： （ａ） 水素； （ｂ） ハロ； （ｃ） アルキル；および （ｄ） アルコキシ からなる群から選択される｝ によって表される化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物およ
    び医薬上許容し得る塩の群から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が： （ａ） 場合により置換されたヘテロシクリル； （ｂ） いずれも場合によりハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ
    、低級アルコキシカルボニル、ＳＯ2Ｒ′（ここで、Ｒ′はアルキル）もしくは
    ＳＯ2ＮＨＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に、水素もしくはアルキル
    ）から選択される置換基で置換された、アリールもしくはヘテロアリール； （ｃ） ヘテロアルキル； （ｄ） ヘテロアルケニル； （ｅ） ヘテロアルキルアミノ； （ｆ） ヘテロアルコキシ； （ｇ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ
    、シクロアルコキシ、もしくはシクロアルキルアルキルオキシ； （ｈ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルケニル； （ｉ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキニル； （ｊ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ； （ｋ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノもしくはシクロア
    ルキルアミノ； （ｌ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルカルボニル； （ｋ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−もしくは
    −ＮＨ−、Ｒ9は、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、
    ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17もしくは−ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ 19 （ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は互いに独
    立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｌ） いずれも場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換
    された、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキニルおよびシクロアル
    キルアルキニル； （ｍ） アリールアミノアルキレンもしくはヘテロアリールアミノアルキレン；
    または （ｎ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31〔ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキ
    ル）−もしくは−Ｏ−、Ｒ30およびＲ31は互いに独立に、水素、アルキルもしく
    はヘテロアルキル〕 である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が水素であり、Ｂがフェニルである、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａがフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が水素であり、Ｒ5がハロまたはアルキルである、請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5がクロロ、フルオロまたはメチルであり、Ｒ6が水素、ク
    ロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が場合により置換されたヘテロアリールである、請求項
    ５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、いずれも場合により置換された、ピリジン−２−イ
    ル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、Ｎ−オキシドピリジン−２−イ
    ル、Ｎ−オキシドピリジン−３−イル、Ｎ−オキシドピリジン−４−イルまたは
    ピリドン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が３位にある、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5が４−Ｆであり、Ｒ6が水素である、請求項９に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5が２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請求項９に記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が場合により置換されたフェニルである、請求項５に
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3が、３−スルファモイルフェニル、３−メチルスルホ
    ニルフェニル、３−カルボキシフェニルまたは３−エトキシカルボニルフェニル
    である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ3が３位にある、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ5が４−Ｆであり、Ｒ6が水素である、請求項１４に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3が： （ａ） ヘテロアルキル； （ｂ） ヘテロアルコキシ； （ｃ） ヘテロアルキルアミノ； （ｄ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキル； （ｅ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルコキシも
    しくはシクロアルキルアルキルオキシ； （ｆ） 場合により置換されたヘテロシクリルアルキルアミノ； （ｇ） −Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結合、−Ｏ−もしくは
    −ＮＨ−、Ｒ9は、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、
    ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17もしくは−ＮＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ 19 （ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は互いに独
    立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕；または （ｈ） Ｚ−アルキレン−ＮＲ30Ｒ31〔ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキ
    ル）−もしくは−Ｏ−、Ｒ30およびＲ31は互いに独立に、水素、アルキルもしく
    はヘテロアルキル〕 である、請求項５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3がヘテロアルキルである、請求項１６に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、２−ジメチルアミノエチル、
    ３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、ヒドロキシメチル、
    １，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチルまたは
    ３−ヒドロキシブチルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ5が２−Ｆであり、Ｒ6が４−Ｆである、請求項１８に記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ5が４−Ｆであり、Ｒ6が水素である、請求項１８に記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ5が２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請求項１８に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3がヘテロアルコキシまたはヘテロアルキルアミノであ
    る、請求項１６に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、３−ジメチルアミノプロポキ
    シ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ジヒドロ
    キシプロポキシ、２，２−（ジヒドロキシメチル）エトキシ、２−ジメチルアミ
    ノエチルアミノおよび３−ジメチルアミノプロピルアミノからなる群から選択さ
    れる、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ5が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請
    求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ3が、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、
    場合により置換されたヘテロシクリルアルコキシまたは場合により置換されたヘ
    テロシクリルアルキルアミノである、請求項１６に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、３−（モルホリン−４−イル
    ）プロポキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（２−オキソ−ピ
    ロリジン−１−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−
    （モルホリン−４−イル）エチル、４−（モルホリン−４−イル）ブチル、３−
    （モルホリン−４−イル）プロピルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチ
    ルアミノ、４−ヒドロキシピペリジニルメチル、２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チア
    モルホリン−４−イル）エチル、３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チアモルホリン−４
    −イル）プロピルおよびＮ−メチルピペラジニルメチルからなる群から選択され
    る、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ5が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請
    求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、（２，２−ジメチル−１，３
    −ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−オ
    ン−４（Ｒ）−イル）メトキシ、（２−チオキソ−１，３−ジオキソラン−４−
    イル）メトキシ、（２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル
    ）メトキシ、（２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）メ
    チルアミノおよび（２−メチル−２−エチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）
    −イル）メトキシからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ5が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請
    求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ3が、−Ｙ−（アルキレン）−Ｒ9〔ここで、Ｙは、単結
    合、−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒ9は、場合により置換されたヘテロアリール、−
    ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯ2Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＨＳＯ2Ｒ17または−Ｎ
    ＨＳＯ2ＮＲ18Ｒ19（ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およ
    びＲ19は互いに独立に、水素、アルキルまたはヘテロアルキル）〕である、請求
    項１６に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｙが単結合であり、Ｒ9がＳＯ2Ｒ14または−ＳＯ2ＮＲ15
    Ｒ16である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ3がメチルスルホニルエチルまたはスルファモイルエチ
    ルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ5が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、Ｒ6が水素である、請
    求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ3が： （ａ） −Ｓ（Ｏ）nＲ27〔ここで、ｎは０〜２の整数、Ｒ27は、アルキル、ヘ
    テロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘ
    テロシクリルアルキル、または−ＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28およびＲ29は互いに
    独立に、水素、アルキルもしくはヘテロアルキル）〕； （ｂ） Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ″）n ＯＲ40〕〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、−Ｓ（Ｏ）p
    −（ここで、ｐは０〜２の整数）、 Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキルもしくは
    シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、Ｒ 42 は水素もしくはアルキル）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41および
    Ｒ42は上記定義の通り）、 Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル、かつ ｍおよびｎは独立に０〜３の整数、但し、ｍおよびｎが共に０であることはな
    い〕； （ｃ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨＲ50〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
    Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、かつ Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
    アルキルもしくはシクロアルキル、Ｒ52は、水素もしくはアルキル）〕；ならび
    に （ｄ） Ｘ−（アルキレン）−ＣＨ（ＮＲ50）−ＣＨ2ＯＨ〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
    Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）、 Ｒ50は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ51およびＣ（Ｏ）ＮＲ51Ｒ52（ここで、Ｒ51は、水素、
    アルキルもしくはシクロアルキル、Ｒ52は水素もしくはアルキル）〕 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、 Ｘ−（アルキレン）ＣＨ〔（ＣＲ′Ｒ″）mＯＲ40〕〔（ＣＲ′Ｒ″）nＯＲ40〕
    〔ここで、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル）、または−Ｓ（
    Ｏ）p−（ここで、ｐは０〜２の整数）、 Ｒ40は、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ41（ここで、Ｒ41は、水素、アルキルもしくは
    シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41は上記定義の通り、Ｒ 42 は水素もしくはアルキル）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ41Ｒ42（ここで、Ｒ41および
    Ｒ42は上記定義の通り）、 Ｒ′およびＲ″は独立に、水素またはアルキル、かつ ｍおよびｎは独立に０〜３の整数であり、但し、ｍおよびｎが共に０であるこ
    とはない〕 である、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ3が、３位にあり、かつ、（ジアセトキシ）プロポキシ
    、（ジイソブタノイルオキシ）プロポキシ、（ジピバロイルオキシ）プロポキシ
    、および（ジメトキシカルボニルオキシ）プロポキシからなる群から選択される
    、請求項３５に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ4が水素であり、Ｒ5が４−Ｆまたは２−Ｍｅであり、Ｒ 6 が水素である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ1およびＲ2が水素であり、ＡおよびＢがフェニルである
    、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 処置有効量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る
    賦形剤とを含有する医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 哺乳動物に処置有効量の請求項１に記載の化合物を投与す
    ることを特徴とする、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る哺
    乳動物の疾患の処置方法。
  41. 【請求項４１】 疾患が炎症性疾患である、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 疾患が関節炎である、請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 請求項１に記載の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物
    の製造方法であって、 （ｉ） 式１： 【化２】 の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、 式２： 【化３】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義の通り） のヒドラジンとを反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素）の化合物を得るか
    ；または （ii） 式３： 【化４】 （ここで、Ｚは、ヒドロキシ、ニトロもしくはハロ基のいずれかであり、Ｒ4は
    請求項１に定義の通り） の２−ケト−３−フェニルアミノアクリロニトリルと、式２のヒドラジンとを反
    応させて、式４： 【化５】 の化合物を得、次いで、Ｚ基を所望のＲ3基に変換して、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は
    水素）の化合物を得； （iii） 場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6基を修飾し； （iv） 場合により、上記工程（ｉ）、（ii）または（iii）で調製した式（Ｉ
    ）の化合物を酸で処理して、対応する酸付加塩に変換し； （ｖ） 場合により、上記工程（ｉ）、（ii）または（iii）で調製した式（Ｉ
    ）の化合物を塩基で処理して、対応する遊離塩基に変換し； （vi） 場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）で調製した式（Ｉ）の化合物の立
    体異性体混合物を分離して、単一の立体異性体を得ることを特徴とする方法。
  44. 【請求項４４】 請求項１に記載の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物
    の製造方法であって、 （ｉ） 式５： 【化６】 （ここで、Ｌは有機金属置換反応条件下に、脱離基） の化合物と、式： 【化７】 （ここで、Ｍは金属部分） の有機金属試薬とを反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は水素）の化合物を得；
    （ii） 場合により、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6基を修飾し； （iii） 場合により、上記工程（ｉ）または（ii）で調製した式（Ｉ）の化合
    物を酸で処理して、対応する酸付加塩に変換し； （iv） 場合により、上記工程（ｉ）または（ii）で調製した式（Ｉ）の化合物
    を塩基で処理して、対応する遊離塩基に変換し； （ｖ） 場合により、上記工程（ｉ）または（iv）で調製した式（Ｉ）の化合物
    の立体異性体混合物を分離して、単一の立体異性体を得ることを特徴とする方法
    。
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