CN106543079A - 乐伐替尼化合物 - Google Patents

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严洁
李轩
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及乐伐替尼的晶体及其制备方法，本发明所提供的技术方案所得到的晶体纯度高，最大杂质小于1‰，对光的稳定性好，毒性低，且本方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。

Description

乐伐替尼化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及乐伐替尼的晶体及其制备方法。
背景技术
Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4，除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶。
美国FDA批准Lenvima(lenvatinib)治疗侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者，适用于在接受放射性碘治疗后疾病仍恶化（放射性碘难治性疾病）的患者。
乐伐替尼的结构式如下：
乐伐替尼结构式
乐伐替尼有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法，本发明得到的乐伐替尼具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；对光的稳定性好；毒性低。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种乐伐替尼的晶体。
本发明的另一个目的，公开了乐伐替尼晶体的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含乐伐替尼晶体的药物组合物。
本发明还公开了乐伐替尼晶体在制造治疗甲状腺癌的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种乐伐替尼（式Ⅰ所示）晶体，
该乐伐替尼晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了乐伐替尼晶体的制备方法。
文献报道，乐伐替尼有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同。在研究过程中，重复文献的方法制得到的乐伐替尼结晶，对光不太稳定。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的乐伐替尼晶体的关系，通过将乐伐替尼在含有丙酮的乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到本发明的乐伐替尼晶体。
本发明的乐伐替尼晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：乐伐替尼加入6-7倍（重量—体积比）乙腈-水=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的丙酮，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述乐伐替尼晶体。
该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
所用乐伐替尼，根据文献提供的方法合成，合成的乐伐替尼的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含乐伐替尼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的乐伐替尼的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了乐伐替尼晶体在制造治疗甲状腺癌的药物中的应用。
毒性试验
经小鼠试验，本发明得到的乐伐替尼晶体与文献得到的乐伐替尼晶体的半数致死量（LD50）分别为3080mg/kg和2700mg/kg。
稳定性试验
发明人对本发明晶型的化学稳定性进行了研究，强光照射（4500Lx±500lx），考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
相同光照条件下，文献得到的乐伐替尼晶体的稳定性：
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入100克乐伐替尼和650ml的乙腈-水-=6：4的混合液，再加入3ml丙酮，开动搅拌，加热升温至65℃-68℃，待全部溶清，保温40分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度上述乐伐替尼晶体，含量100.4%，溶剂残留检测符合要求。
该结晶的X射线衍射所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
实施例 2 含有乐伐替尼新晶型的胶囊 处方：乐伐替尼新晶型50克，乳糖650克，交联聚维酮80克，50克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素88克，蒸馏水适量，制成1000粒。 工艺：PEG-4000与乐伐替尼共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥，整粒，填充胶囊。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）的乐伐替尼化合物，
（Ⅰ）
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度，其中相对强度(I/I0)不小于10的如下，
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述乐伐替尼晶体的制备方法，通过将乐伐替尼在含有丙酮的乙腈-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：乐伐替尼加入6-7倍乙腈-水-=6：4的混合液中，加入0.01—0.05倍的丙酮，加热至65℃-68℃，保温40分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述乐伐替尼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服固体制剂。
6.权利要求1所述乐伐替尼在制造治疗甲状腺癌的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021217537A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 天津睿创康泰生物技术有限公司 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法

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