CN103193667A - 一种制备琥珀酸氯霉素的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种琥珀酸氯霉素的合成方法。需要解决的核心问题是克服现有对琥珀酸氯霉素合成技术的缺点，建立高效的创新合成路线。其是以琥珀酸酐和氯霉素为原料，在有机胺的催化作用下发生酯化反应生成琥珀酸氯霉素。然后经精制得到高纯度的合格产品。主要特征在于反应中以吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，且琥珀酸酐与氯霉素的摩尔比为1∶1.2，以及反应和精制过程中温度和时间的控制，从而提高了产品的收率及纯度。本发明之制备琥珀酸氯霉素的方法，具有原料易得，条件环境友好，反应时间短，溶剂可回收利用降低了成本，步骤简单，易操作等优点。

Description

一种制备琥珀酸氯霉素的方法

技术领域

本发明涉及一种琥珀酸氯霉素的合成方法。具体要求保护以琥珀酸酐、氯霉素为原料进行酯化反应合成琥珀酸氯霉素，其目标产物质量、产量较前研究有所提高。

背景技术

氯霉素是一种抑菌类抗生素，由大卫·戈特利布于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌成分分离，再于1949年合成并引入临床试验。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对很多不同种类的微生物均起作用，包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属。氯霉素对下列细菌具高度抗菌活性，具杀菌作用流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。氯霉素因价钱低廉的关系，现在仍然盛行。

鉴于氯霉素对骨髓毒性较强，因此对氯霉素的结构改造与活性关系的研究引起了普遍关注，以寻找对骨髓毒性较低的氯霉素衍生物。另一方面改变氯霉素的侧链和苯环上对位取代基都不影响其活性的消失，使构效关系的研究易获得成效。而改造较成功的氯霉素衍生物有琥珀酸氯霉素。

琥珀酸氯霉素(英文名称：Chloramphenicol Succinate，本品为D-苏式-(-)-N-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺α-琥珀酸酯，结构式见附图1)是由氯霉素和琥珀酸酐反应制得的氯霉素酯性化合物。琥珀酸氯霉素在体内能快速分解成氯霉素显示抗菌活性，对伤寒、副伤寒和立克次体病等敏感菌所致的严重感染有特效作用，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎。由于琥珀酸氯霉素抑菌效果好，价格低廉，因此开发一条经济效益好的合成路线非常重要。有关琥珀酸氯霉素合成的已有文献报道，文铭孝等以琥珀酸酐和氯霉素摩尔比1∶2为原料，合成琥珀酸氯霉素的方法为工业合成琥珀酸氯霉素提供了思路，但投入原料氯霉素过量很多，不经济，用乙腈作溶剂毒性大，对环境污染大，不适合大规模的工业化生产。Mallasen等以琥珀酸酐和氯霉素摩尔比1.3∶1为原料，二噁烷作溶剂，三乙胺作催化剂，在30℃反应四小时得到琥珀氯霉素单酯，对此方法进行多次试验，得到的结果并不理想，选用二噁烷毒性较大，温度为30℃时酯化反应速度很慢，且用三乙胺催化琥珀酸氯霉素的酯化反应收率不高。本发明对琥珀酸氯霉素的合成工艺进行改造，提高了产率和纯度。且本发明还具有原料易得，条件环境较友好，反应时间较短，溶剂可回收利用降低成本，步骤简单，易操作等优点。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有对琥珀酸氯霉素合成技术的缺点，建立高效的创新合成工艺。其产品质量达到国内外相关标准要求。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种制备琥珀酸氯霉素的方法，包括以下步骤：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在有机胺的催化作用下，发生酯化反应生成琥珀酸氯霉素：

将琥珀酸酐溶解在丙酮、乙酸乙酯、乙腈等有机溶剂中，其中丙酮效果最好。按琥珀酸酐与催化剂的质量体积比为1∶(0.5～0.8)的比例向溶液中加入催化剂吡啶、三乙胺、单乙醇胺等有机胺中，其中吡啶效果最好。水浴加热搅拌至溶液澄清。将氯霉素溶解在丙酮、乙酸乙酯、乙腈等有机溶剂中，其中丙酮效果最好。将溶解好的氯霉素溶液滴加至上述澄清溶液中，滴加完毕后，在60℃以上回流搅拌反应30分钟到1小时。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加百分之五到百分之十五的无机碱溶液(碳酸氢钠、氢氧化钠等)至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入百分之十的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃～40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重，既成。

进一步，步骤(1)中琥珀酸酐与氯霉素的摩尔比为1∶1.2。

进一步，步骤(1)中琥珀酸酐与催化剂的质量体积比为1∶0.6。

进一步，步骤(1)中溶剂选用丙酮；催化剂选用吡啶效果最好。

进一步，步骤(1)中滴加完毕后，在60℃下回流搅拌反应30分钟。

进一步，步骤(1)中减压浓缩的温度为40℃。

进一步，步骤(2)中乙醇加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍。

进一步，步骤(2)中升温至35℃～40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时。

本发明之制备琥珀酸氯霉素的方法，具有原料易得，条件环境友好，反应时间短，溶剂可回收利用降低了成本，步骤简单，易操作等优点，产品收率达70％，高效液相色谱含量986％。

附图说明

图1为琥珀酸氯霉素的结构

图2为琥珀酸氯霉素的反应方程式

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1，包括以下步骤：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在吡啶为催化剂，丙酮为溶剂下，反应生成琥珀酸氯霉素：

在干净的2000ml反应瓶中依次加入20g琥珀酸酐、400ml丙酮和12ml吡啶，水浴加热，磁力搅拌至溶液澄清。将76.8g氯霉素溶解在400ml丙酮中，滴加到2000ml的反应瓶中，滴加完毕后升温到60℃，搅拌回流反应30min。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加10％的碳酸氢钠至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入10％的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重既成。得琥珀酸氯霉素精品58.3g，纯度98.6％，产率70％。

实施例2，包括以下步骤：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在吡啶为催化剂，乙酸乙酯为溶剂下，反应生成琥珀酸氯霉素：

在干净的2000ml反应瓶中依次加入20g琥珀酸酐、400ml乙酸乙酯和12ml吡啶，水浴加热，磁力搅拌至溶液澄清。将76.8g氯霉素溶解在400ml乙酸乙酯中，溶解完后滴加到2000ml的反应瓶中，滴加完毕后升温到60℃，搅拌回流反应30min。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加10％的碳酸氢钠至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入10％的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重既成。得琥珀酸氯霉素精品55g，纯度97％，产率66％。

实施例3，包括以下步骤：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在三乙胺为催化剂，丙酮为溶剂下，反应生成琥珀酸氯霉素：

在干净的2000ml反应瓶中依次加入20g琥珀酸酐、400ml丙酮和12ml三乙胺，水浴加热，磁力搅拌至溶液澄清。将76.8g氯霉素溶解在400ml丙酮之后滴加到2000ml的反应瓶中，滴加完毕后升温到60℃，搅拌回流反应30min。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加10％的碳酸氢钠至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入10％的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重既成。得琥珀酸氯霉素精品50g，纯度95.7％，产率60％。

实施例4，包括以下步骤：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在三乙胺为催化剂，乙酸乙酯为溶剂下，反应生成琥珀酸氯霉素：

在干净的2000ml反应瓶中依次加入20g琥珀酸酐、400ml乙酸乙酯和12ml三乙胺，水浴加热，磁力搅拌至溶液澄清。将76.8g氯霉素溶解在400ml乙酸乙酯中，溶解完后滴加到2000ml的反应瓶中，滴加完毕后升温到60℃，搅拌回流反应30min。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加10％的碳酸氢钠至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入10％的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重既成。得琥珀酸氯霉素精品46.3g，纯度95％，产率55.6％。

Claims (8)

1.一种制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征包括以下内容：

(1)琥珀酸酐和氯霉素在吡啶的作用下，反应生成琥珀酸氯霉素：

首选将琥珀酸酐溶解在丙酮中，向溶液中加入催化剂吡啶，水浴加热搅拌至溶液澄清。将氯霉素溶解在丙酮中后，滴加至上述澄清溶液中，滴加完毕后，在60℃下回流搅拌反应30分钟。减压蒸馏将溶剂全部蒸走，得到淡黄色油状物。往淡黄色油状物中滴加10％的碳酸氢钠至不再产生浑浊，过滤，滤液中加入10％的盐酸至浑浊不再退去(pH约为4)。静置片刻后有白色固体析出。

(2)精制：往(1)中所得白色固体中，加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍的乙醇，升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时，过滤，将所得晶体在30℃下烘干至恒重既成。

2.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(1)中琥珀酸酐与氯霉素的摩尔比为1∶1.2。

3.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(1)中琥珀酸酐与催化剂的质量体积比为1∶0.6。

4.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(1)中溶剂选用丙酮；催化剂选用吡啶效果最好。

5.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(1)中滴加完毕后，在60℃下回流搅拌反应30分钟。

6.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(1)中减压浓缩的温度为40℃。

7.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(2)中乙醇加入重量相当于(1)中白色固体重量1.5～2倍。

8.根据权利要求1所述的制备琥珀酸氯霉素的方法，其特征在于步骤(2)中升温至35℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0～5℃，停止搅拌，析晶2小时。