CN104974180A - 一种盐酸头孢唑兰中间体7-acp盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，以7-ACA为起始原料，采用二苯甲基作为4位羧基的保护基，甲酰基衍生物作为7位氨基的保护基，得到式II化合物。式II化合物再与咪唑并[1,2-b]哒嗪发生反应，然后脱去保护基，成盐，最后得到7-ACP盐酸盐。本技术方案革除了柱层析，有利于工业化生产。

Description

一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备，尤其涉及一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备及纯化方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride)为第四代头孢菌素类抗生素，该药原研厂为日本武田制药，于1995年首次在日本上市，商品名Firstcin。头孢唑兰是第四代注射用头孢菌素，它的抗菌谱包括好气性革兰阳性菌(G+菌)和革兰阴性菌(G-菌)及多数厌气菌。与第三代头孢菌素相比，盐酸头孢唑兰的特点是增强了对G+菌的活性，尤其是对金葡萄球菌和粪肠球菌的活性。同时增强了对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌及绿脓杆菌等G+菌的活性并具有杀菌作用。盐酸头孢唑兰不仅适用于敏感菌单独引起的各种感染，而且也适用于两种细菌的混合感染，如以往由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和肠球菌或近来由肠球菌和绿脓杆菌引起的泌尿系混合感染。由于对这些致病菌均有较好的活性，往往只用盐酸头孢唑兰一种药就可以治疗，这是盐酸头孢唑兰的一大优点。与其它头孢类抗生素相比，盐酸头孢唑兰具有抗菌谱广、效价高、作用时间长、毒副作用低等优点。
盐酸头孢唑兰的合成路线有多条，比较常见和经济的方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先合成中间体[7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4,2,0]辛-2-烯-3-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓内盐(7-ACP，多为盐酸盐形式)，然后再与7位侧链化合物(z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基乙酸反应得到头孢唑兰，或者是将7-位侧链化合物做成活性酯的形式进行反应得到头孢唑兰，头孢唑兰再与盐酸成盐即可得到盐酸头孢唑兰。
7-ACP盐酸盐作为合成头孢唑兰的关键中间体，其纯度及产率对最终产物的品质和成本有重大影响。所以选择合适的路线和反应条件，高效合成关键中间体7-ACP盐酸盐对于头孢唑兰的制备具有重要的意义。
7-ACP常以盐酸盐的形式存在，其化学结构式为：
据文献报道，合成7-ACP主要有以下方法，其一是以7-AACA为起始原料，先与Boc酸酐反应保护氨基，与碘化钠作用后再与咪唑[1,2-b]并哒嗪发生取代反应，最后在三氟乙酸作用下脱去保护基得到7-ACP三氟乙酸盐。此路线较短，但收率低，杂质多，纯化不容易，成本高。
另一为以7-ACA为起始原料的路线，最初的方法是7-ACA先与乙酸酐反应保护氨基，与碘化钠作用后再与咪唑[1,2-b]并哒嗪发生取代反应，最后在盐酸作用下脱去保护基得到7-ACP盐酸盐。此路线较短，但同样面临收率低，杂质多，不容易纯化等问题。
针对上述问题，后续进行了改进，同样以7-ACA为起始原料，再与HMDS反应，保护氨基和羧基，然后与三甲基碘硅烷作用后再与咪唑[1,2-b]并哒嗪发生取代反应，最后在甲醇脱去保护基，盐酸成盐得到7-ACP盐酸盐。此路线较短，操作简便，收率较高，但需要进行柱层析，不利于工业化生产。
此外，还发展了以GCLE为起始原料的制备路线，GCLE先与咪唑[1,2-b]并哒嗪发生取代反应，再分别脱去羧基、氨基保护，得到目标产物。此制备路线短，收率高，但GCLE分子量要比7-ACA大近1倍，价格也比7-ACA高，成本高昂。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种适合工业化生产的头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，解决现有技术制备7-ACP盐酸盐的上述技术缺陷，提供一种成本低、操作安全及后处理简单、可控性好、纯度和收率较高的制备7-ACP盐酸盐的新方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，以7-ACA为起始原料，采用二苯甲基作为4位羧基的保护基，甲酰基衍生物作为7位氨基的保护基，得到式II化合物。式II化合物再与咪唑并[1,2-b]哒嗪发生反应，然后脱去保护基，成盐，最后得到7-ACP盐酸盐。本技术方案革除了柱层析，有利于工业化生产。上述技术方案中，式II化合物或者类似化合物的合成已有文献报道。
合成路线如下：
包括如下步骤：
1)采用二苯甲基作为4位羧基的保护基，甲酰基衍生物作为7位氨基的保护基，得到式II化合物；
2)式II化合物与咪唑[1,2-b]并哒嗪反应生成式III化合物；
3)式III化合物脱去7位甲酰基衍生物得到式IV化合物；
4)式IV化合物脱去3位二苯甲基，得到7-ACP盐酸盐。
优选的，所述的式II化合物，R为H，甲基、乙基、苯基、苯甲基、对甲苯基、对甲苯甲基、对甲氧基苯基或对甲氧基苯甲基。
进一步优选的，所述的式II化合物，R为2苯基、对甲苯基或对甲基苯基。
优选的，所述步骤1)中，式II化合物在碘化物的作用下再与咪唑[1,2-b]并哒嗪反应，得到式III化合物，所述的碘化物选自碘化钠、三甲基碘硅烷中的一种或两种以上的组合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为0～50℃；反应时间1～10h。
更优的，所述步骤1)中，所述的碘化物为三甲基碘硅烷，反应溶剂为二氯甲烷或乙腈，反应温度为10～40℃，反应时间为3～7h。
优选的，所述步骤2)中，式III化合物有机磷化合物的作用下，脱除7位甲酰基衍生物保护基，得到得到式IV化合物，所述的有机磷化合物选自三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷的一种或两种以上的组合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为-20～30℃；反应时间1～8h。
更优的，所述步骤2)中，所述的有机磷化合物为五氯化磷，反应溶剂为二氯甲烷或乙腈，反应温度为-10～25℃；反应时间3～6h。
优选的，所述步骤3)中，式IV化合物在脱羧剂的作用下，脱除3位羧基保护基，得到7-ACP盐酸盐，其中，所述的脱羧剂选自盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、苯酚、间甲苯酚中的一种或两种以上的混合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为20～80℃；反应时间1～5h。
更优的，所述步骤3)中，所述的脱羧剂为甲酸和盐酸混合酸，反应溶剂为乙酸乙酯或丙酮，反应温度为40～60℃，反应时间2～3h。
优选的，式II化合物与三甲基碘硅烷先在反应溶剂中作用生成中间体，然后与咪唑[1，2-b]并哒嗪反应，得到式III化合物，再在五氯化磷作用下，脱除甲酰基衍生物保护基得到式IV化合物，式IV化合物在甲酸和盐酸作用下脱去羧基保护基，最后加入丙酮析出7-ACP盐酸盐晶体，得到最终产物。
本发明有益效果：
本发明提供的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，革除了柱层析，成本低、操作安全及后处理简单、可控性好、纯度和收率较高，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将式II化合物(二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯)6g置于二氯甲烷30mL中，缓慢滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的10mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至10℃，搅拌2h。加入溶有咪唑[1,2-b]哒嗪4g的二氯甲烷10mL，热至30-35℃搅拌3h。反应液置于冰水浴中冷却，加入去离子水20mL，搅拌30min。然后以5％NaHCO3溶液调节pH中性，提取有机相，活性炭脱色，减压除去溶剂，得黄棕色油状物。将五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷却至0℃，加入吡啶2mL搅拌30min，加入前述油状物，升至室温反应3h，再冷却至-10℃，滴入甲醇50mL，缓慢升到25℃反应30min，再冷却至-5℃，滴加二乙胺10mL，反应1h，析出固体，减压烘干得到类白色固体。将10mL浓盐酸，10mL 98％甲酸和5g制得的类白色固体加入反应瓶中，室温下搅拌1h，再升温至60℃搅拌2h。然后降温至10～15℃，搅拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色固体，搅拌1h，冷却过夜。抽滤，得类白色粉末，总收率65％(以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯计)。
实施例2
将式II化合物(二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-(4-甲基苯甲酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯)6g置于二氯甲烷30mL中，缓慢滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的10mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至10℃，搅拌2h。加入溶有咪唑[1,2-b]哒嗪4g的二氯甲烷10mL，热至30-35℃搅拌3h。反应液置于冰水浴中冷却，加入去离子水20mL，搅拌30min。然后以5％NaHCO3溶液调节pH中性，提取有机相，活性炭脱色，减压除去溶剂，得黄棕色油状物。将五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷却至0℃，加入吡啶2mL搅拌30min，加入前述油状物，升至室温反应3h，再冷却至-10℃，滴入甲醇50mL，缓慢升到25℃反应30min，再冷却至-5℃，滴加二乙胺10mL，反应1h，析出固体，减压烘干得到类白色固体。将10mL浓盐酸，10mL 98％甲酸和5g制得的类白色固体加入反应瓶中，室温下搅拌1h，再升温至60℃搅拌2h。然后降温至10～15℃，搅拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色固体，搅拌1h，冷却过夜。抽滤，得类白色粉末，总收率71％(以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-(4-甲基苯甲酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯计)。
实施例3
将式II化合物(二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯)6g置于二氯甲烷30mL中，缓慢滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的10mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至10℃，搅拌2h。加入溶有咪唑[1,2-b]哒嗪4g的二氯甲烷10mL，热至30-35℃搅拌3h。反应液置于冰水浴中冷却，加入去离子水20mL，搅拌30min。然后以5％NaHCO3溶液调节pH中性，提取有机相，活性炭脱色，减压除去溶剂，得黄棕色油状物。将五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷却至0℃，加入吡啶2mL搅拌30min，加入前述油状物，升至室温反应3h，再冷却至-10℃，滴入甲醇50mL，缓慢升到25℃反应30min，再冷却至-5℃，滴加二乙胺10mL，反应1h，析出固体，减压烘干得到类白色固体。将10mL浓盐酸，10mL 98％甲酸和5g制得的类白色固体加入反应瓶中，室温下搅拌1h，再升温至60℃搅拌2h。然后降温至10～15℃，搅拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色固体，搅拌1h，冷却过夜。抽滤，得类白色粉末，总收率66％(以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯计)。
实施例4
将式II化合物(二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯)6g置于乙腈30mL中，缓慢滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的10mL乙腈溶液，滴完后升温至10℃，搅拌2h。加入溶有咪唑[1,2-b]哒嗪4g的乙腈10mL，热至30-35℃搅拌3h。反应液置于冰水浴中冷却，加入去离子水20mL，搅拌30min。然后以5％NaHCO3溶液调节pH中性，加入200mL乙酸乙酯提取有机相，活性炭脱色，减压除去溶剂，得黄棕色油状物。将五氯化磷5g溶于乙腈30mL中，冷却至0℃，加入吡啶2mL搅拌30min，加入前述油状物，升至室温反应3h，再冷却至-10℃，滴入甲醇50mL，缓慢升到25℃反应30min，再冷却至-5℃，滴加二乙胺10mL，反应1h，析出固体，减压烘干得到类白色固体。将10mL浓盐酸，10mL 98％甲酸和5g制得的类白色固体加入反应瓶中，室温下搅拌1h，再升温至60℃搅拌2h。然后降温至10～15℃，搅拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色固体，搅拌1h，冷却过夜。抽滤，得类白色粉末，总收率60％(以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯计)。
实施例5
将式II化合物(二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯)6g置于二氯甲烷30mL中，缓慢滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的10mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至10℃，搅拌1h。加入溶有咪唑[1,2-b]哒嗪4g的二氯甲烷10mL，热至30-35℃搅拌2h。反应液置于冰水浴中冷却，加入去离子水20mL，搅拌30min。然后以5％NaHCO3溶液调节pH中性，提取有机相，活性炭脱色，减压除去溶剂，得黄棕色油状物。将五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷却至0℃，加入吡啶2mL搅拌30min，加入前述油状物，升至室温反应2h，再冷却至-10℃，滴入甲醇50mL，缓慢升到25℃反应30min，再冷却至-5℃，滴加二乙胺10mL，反应1h，析出固体，减压烘干得到类白色固体。将10mL浓盐酸，10mL 98％甲酸和5g制得的类白色固体加入反应瓶中，室温下搅拌1h，再升温至60℃搅拌1h。然后降温至10～15℃，搅拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色固体，搅拌1h，冷却过夜。抽滤，得类白色粉末，总收率63％(以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基)-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯计)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于: 合成路线如下：
，包括如下步骤：
    1）采用二苯甲基作为4位羧基的保护基，甲酰基衍生物作为7位氨基的保护基，得到式II化合物；
    2）式II化合物与咪唑[1,2-b]并哒嗪反应生成式III化合物；
    3）式III化合物脱去7位甲酰基衍生物得到式IV化合物；
    4）式IV化合物脱去3位二苯甲基，得到7-ACP盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于: 所述的式II化合物，R为H，甲基、乙基、苯基、苯甲基、对甲苯基、对甲苯甲基、对甲氧基苯基或对甲氧基苯甲基。
3.根据权利要求2所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于: 所述的式II化合物，R为2苯基、对甲苯基或对甲基苯基。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于: 所述步骤1）中，式II化合物在碘化物的作用下再与咪唑[1,2-b]并哒嗪反应，得到式III化合物，所述的碘化物选自碘化钠、三甲基碘硅烷中的一种或两种以上的组合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为0~50℃；反应时间1~10h。
5.根据权利要求4所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤1）中，所述的碘化物为三甲基碘硅烷，反应溶剂为二氯甲烷或乙腈，反应温度为10~ 40℃，反应时间为3~7h。
6.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤2）中，式III化合物有机磷化合物的作用下，脱除7位甲酰基衍生物保护基，得到得到式IV化合物，所述的有机磷化合物选自三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷的一种或两种以上的组合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为-20~30℃；反应时间1~8h。
7.根据权利要求6所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤2）中，所述的有机磷化合物为五氯化磷，反应溶剂为二氯甲烷或乙腈，反应温度为-10~25℃；反应时间3~6h。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤3）中，式IV化合物在脱羧剂的作用下，脱除3位羧基保护基，得到7-ACP盐酸盐，其中，所述的脱羧剂选自盐酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、苯酚、间甲苯酚中的一种或两种以上的混合；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为20~80℃；反应时间1~5h。
9.根据权利要求8所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤3）中，所述的脱羧剂为甲酸和盐酸混合酸，反应溶剂为乙酸乙酯或丙酮，反应温度为40~ 60℃，反应时间2~3h。
10.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法，其特征在于:式II化合物与三甲基碘硅烷先在反应溶剂中作用生成中间体，然后与咪唑[1，2-b] 并哒嗪反应，得到式III化合物，再在五氯化磷作用下，脱除甲酰基衍生物保护基得到式IV化合物，式IV化合物在甲酸和盐酸作用下脱去羧基保护基，最后加入丙酮析出7-ACP盐酸盐晶体，得到最终产物。
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