CN102911135B - 2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种邻卤苯胺与烷基黄原酸盐为原料合成2-巯基苯并噻唑类衍生物的方法，涉及工业、农业与医药技术领域。本发明所提供的合成方法为：将邻卤苯胺与烷基黄原酸盐溶解在适宜的溶剂中，加入铁盐催化剂及膦配体在90℃-110℃的条件下反应2-6小时后得到产品。本发明以邻卤苯胺与烷基黄原酸盐为原料，利用无毒、价廉易得的铁盐为催化剂，在膦配体的作用下快速高效地合成2-巯基苯并噻唑类衍生物。本发明方法避免使用易燃易爆的二硫化碳原料，具有反应条件温和、操作简便、产率高、易于工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及工业、农业与医药技术领域，特别是涉及一种2-巯基取代的苯并噻唑类衍生物的合成方法。
背景技术
2-巯基苯并噻唑类衍生物是苯并噻唑类化合物的重要组成部分，在工业、农业及医药领域有着广泛应用价值。在工业上，2-巯基苯并噻唑是一种通用型橡胶硫化促进剂，具有硫化促进作用快、硫化平坦性好以及混炼时无早期硫化等特点，也是次磺酸胺类等多种橡胶硫化促进剂的主要生产原料，被广泛用于橡胶加工业。2-巯基苯并噻唑还是一种重要的助剂及中间体，将其与油溶性基团结合得到的2-巯基苯并噻唑类衍生物具有良好的抗氧化、抗腐蚀性能。另一方面，2-巯基苯并噻唑类衍生物对重金属离子具有优良的吸附选择性，几乎所有的过渡元素都可以与其形成稳定的配合物，所以在工业水处理以及分析化学中得到广泛的应用。在农业上，2-巯基苯并噻唑类衍生物可以用作除草杀虫剂、植物生长调节剂；在医药上，2-巯基苯并噻唑是重要的医药中间体，临床医学证明2-巯基苯并噻唑类衍生物具有抗癌、抗菌等功能，同时也可用作蛋白质酶抑制剂。因此，2-巯基苯并噻唑类衍生物的研究与应用备受科研工作者的关注。
2-巯基苯并噻唑的合成方法很多，实验室主要通过邻氨基苯硫酚或邻碘苯胺与二硫化碳反应来合成；工业上主要采用邻硝基氯苯法、苯胺法、硝基苯和苯胺混合法进行合成，这些合成方法的生产工艺复杂、反应条件难以控制、反应温度高、产率低、使用易燃易爆的二硫化碳原料以及合成方法的通用性差。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、反应条件温和、产率高以及利用廉价的铁盐催化剂合成2-巯基苯并噻唑类衍生物的新方法。
本发明所提供的合成2-巯基苯并噻唑类衍生物的具体方法是，将邻卤苯胺、烷基黄原酸盐、铁盐催化剂及膦配体溶解在适宜的溶剂中，在氩气保护下于90-110℃反应2-6小时，冷却至室温加入无机酸，再在室温下搅拌2小时后加入饱和的碳酸氢钠溶液，反应混合液经过纯化处理最终得到产品。
其中，所述的原料邻卤苯胺为邻氟苯胺、邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻碘苯胺及其取代物，其中R取代基为氢或单取代、多取代的卤素、芳氧基、烷氧基、苯基、胺基、C1-C6的烷基及其组合；烷基黄原酸盐为甲基黄原酸钾(钠)、乙基黄原酸钾(钠)与丙基黄原酸钾(钠)等C1-C6的烷基黄原酸钾或钠；所述原料在使用前无需处理。
所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1，4-二氧六环、甲苯，所用溶剂在使用前无需处理。
所述的铁盐为无水三氯化铁、六水合三氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、氟化铁、溴化铁、碘化铁，购买后可直接使用无需处理。
所述合成方法中的配体为三苯基磷(L1)、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(L3)。
所述反应原料摩尔比为：邻卤苯胺∶烷基黄原酸盐∶铁盐∶膦配体＝1∶3∶0.05-0.20∶0.01-0.20。反应完成后，需将反应液冷却至室温，先加入1N-3N的盐酸酸化，再加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，萃取液经过浓缩和纯化过程后得到产品。所述浓缩过程是采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪真空浓缩。所述的纯化过程是指柱层析或重结晶分离纯化技术。
本发明合成得到的2-巯基苯并噻唑类衍生物的结构通式如式I所示。
反应式如下：
本发明以邻卤苯胺与烷基黄原酸盐为原料，利用无毒、价廉易得的铁盐为催化剂，在膦配体的作用下高效地合成2-巯基苯并噻唑类衍生物。本发明方法避免使用易燃易爆的二硫化碳原料，具有反应条件温和、操作简便、产率高、易于工业化等优点。
具体实施方式
实施例1、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以无水三氯化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.50mmol的邻碘苯胺、1.50mmol的乙基黄原酸钾、0.05mmol的无水三氯化铁和0.025mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑64.6mg，分离产率为77.2％，熔点为176-179℃。
实施例2、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以六水合三氯化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.54mmol的邻碘苯胺、1.62mmol的乙基黄原酸钾、0.054mmol的六水合三氯化铁和0.11mmol的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(L3)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑35.2mg，分离产率为38.9％，熔点为176-179℃。
实施例3、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.55mmol的邻碘苯胺、1.65mmol的乙基黄原酸钾、0.055mmol的三氟化铁和0.11mmol的三苯基磷(L1)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑40.2mg，分离产率为43.7％，熔点为176-179℃。
实施例4、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.43mmol的邻碘苯胺、1.29mmol的乙基黄原酸钾、0.043mmol的三氟化铁和0.086mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于90℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑60.0mg，分离产率为82.7％，熔点为176-179℃。
实施例5、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.41mmol的邻碘苯胺、1.23mmol的乙基黄原酸钾、0.041mmol的三氟化铁和0.082mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑62.0mg，分离产率为90.9％，熔点为176-179℃。
实施例6、以邻碘苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.48mmol的邻碘苯胺、1.44mmol的乙基黄原酸钾、0.048mmol的三氟化铁和0.024mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应4小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑78.1mg，分离产率为96.9％，熔点为176-179℃。
实施例7、以邻溴苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.57mmol的邻溴苯胺、1.71mmol的乙基黄原酸钾、0.057mmol的三氟化铁和0.029mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应5小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑92.9mg，分离产率为98.0％，熔点为178-180℃。
实施例8、以邻氯苯胺为原料合成2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
在50mL的三口瓶中加入0.76mmol的邻氯苯胺、2.28mmol的乙基黄原酸钾、0.076mmol的三氟化铁和0.038mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应6小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末2-巯基苯并噻唑81.1mg，分离产率为63.8％，熔点为177-179℃。
2-巯基苯并噻唑的鉴定
核磁共振数据：1HNMR(CDCl3，TMS)：7.27-7.39(m，3H)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，11.41(brs，1H)。
质谱数据：EIMScalcdforC7H5NS2166.98，found168.06。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例9、以4-氟-2-碘苯胺为原料合成6-氟-2-巯基苯并噻唑(以三氟化铁为催化剂)
1、在50mL的三口瓶中加入0.68mmol的4-氟-2-碘苯胺、2.03mmol的乙基黄原酸钾、0.068mmol的三氟化铁和0.034mmol的1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(L2)，在惰性气体的环境下再加入2mLN，N-二甲基甲酰胺做为反应溶剂，于110℃下反应3小时。冷却至室温，先往反应液中加入3N的盐酸3mL搅拌2小时，再加入10mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟。然后该反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机组分，无水硫酸镁干燥2小时，除去干燥剂后，减压蒸除溶剂后得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(200-300目硅胶)后，得到纯度大于99％的白色粉末6-氟-2-巯基苯并噻唑124.9mg，分离产率为99.7％，熔点为205-209℃。
2、6-氟-2-巯基苯并噻唑的鉴定
核磁共振数据：1HNMR(CDCl3，TMS)：7.11(dt，1H，J＝9.0Hz，2.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.5Hz，2.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝9.0Hz，4.5Hz)，11.05(brs，1H)。
质谱数据：ESIMScalcdforC7H5NS2184.98，found186.00。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
Claims (5)
1.一种以邻卤苯胺与烷基黄原酸盐为原料合成2-巯基苯并噻唑类衍生物的方法，将邻卤苯胺与烷基黄原酸盐溶解在适宜溶剂中，加入铁盐催化剂无水三氯化铁、六水合三氯化铁、三氟化铁、三溴化铁或三碘化铁与三苯基磷1，1’-联萘-2，2’-双-二苯膦或4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽配体后在90-110℃下反应2-6小时后，经过酸化中和，再进行纯化处理后得到产品所述原料邻卤苯胺的结构式为其中X为氟、氯、溴或碘，R取代基为氢、卤素或C1-C6的烷基；烷基黄原酸盐为甲基黄原酸钾、甲基黄原酸钠、乙基黄原酸钾、乙基黄原酸钠、丙基黄原酸钾与丙基黄原酸钠；所述原料在使用前无需处理。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法中的适宜溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基亚砜或1，4-二氧六环，所用溶剂在使用前无需处理。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应原料摩尔比为邻卤苯胺∶烷基黄原酸盐∶铁盐∶膦配体＝1∶3∶0.05-0.20∶0.01-0.20。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法中酸化所用的无机酸为1N-3N的盐酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述得到的产品需要经过柱层析或重结晶进行纯化处理。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160113 Termination date: 20161018 |