CN104478913A - 2-氟吡啶-4-硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-氟吡啶-4-硼酸的方法，第一步，2-氟吡啶在LDA作用下，与碘反应得到中间体A；第二步，中间体A在LDA作用下，与水反应得到中间体B；第三步，中间体B，在正丁基锂作用下与硼酸三异丙酯反应得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸。本发明原料简单易得，工艺安全可靠，目标产物2-氟吡啶-4-硼酸为药物化学中重要的常用中间体。
Description
技术领域
本发明涉及化学品合成技术领域，具体涉及一种制备2-氟吡啶-4-硼酸的方法。
背景技术
2-氟吡啶-4-硼酸在化工以及制药领域有着重要的应用。现有的制备方法，以2-氟-4-溴吡啶为原料，使用正丁基锂和硼酸酯在-78℃下反应，经纯化得到产品。现有方法缺点：1、反应所需温度极低，需要在-78℃以下；2、所需原料中的溴对设备影响大；3、原料成本较高。
发明内容
本申请旨在提供一种有效的合成2-氟吡啶-4-硼酸的方法，具体技术方案如下。
本申请提供的2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，主要包括如下步骤：
（1）2-氟吡啶在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与碘反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得到粗品，柱层析分离得到中间体A；
（2）步骤（1）得到的中间体A在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与水反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得粗产品，柱层析分离得到中间体B；
（3）步骤（2）得到的中间体B在T≤-55℃条件下，通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，淬灭反应，调节体系为碱性，分液，水相调节为弱酸性，萃取分液，浓缩有机相得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸。
T表示温度。
其中所述中间体A和B的结构式为：
A B。
进一步地，上述步骤（1）中所述反应2-氟吡啶与LDA及碘的摩尔比为：1：1.1~1.2：0.5~1.0；反应时间为5-8h。
进一步地，上述步骤(2)中所述反应中间体A与LDA及水的摩尔比为1：1.1~1.2：4~5；反应时间为4-7h。
进一步地，上述柱层析的流动向为正庚烷或石油醚。
进一步地，上述步骤（3）中所述中间体B与正丁基锂及硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.2~1.5：1.1~1.2。
进一步地，上述步骤（3）中碱性的PH值为8~14；酸性的PH值为4~6。
进一步地，上述步骤（1）和（2）为在氮气保护环境下进行的反应。
优选地，上述步骤（1）中的淬灭剂为亚硫酸氢钠水溶液。
优选地，上述步骤（2）和（3）中的淬灭剂为饱和氯化钠溶液。
优选地，上述步骤（3）中所述萃取剂为乙酸乙酯。
简单来说，本申请的合成方法为：在氮气保护环境下，2-氟吡啶通过LDA作用，与碘反应，柱层析分离得到中间体A；中间体A通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，柱层析分离得到中间体B；中间体B通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，最终制得目标产物2-氟吡啶-4-硼酸，反应路线如下：
。
有益效果：
本申请以2-氟吡啶为原料，通过中间体A和B制得产物2-氟吡啶-4-硼酸，此方法原料便宜易得，反应条件较温和，温度更易达到且易于控制，纯化操作简单，即避免蒸馏等一些后处理的产品损失，从而提高产物的收率，又能得到更纯的产品，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
第一步，氮气保护下向1L四口瓶中加入100mL四氢呋喃，51.5g二异丙胺(0.51mol，1.1eq)，降温至-30℃滴加31.7g正丁基锂(0.51mol，1.1eq)，滴毕搅拌1h，控温T≤-55℃，滴加45g2-氟吡啶(0.46mol，1eq)，在T≤-55℃条件下反应4h，加入117.8g碘(0.46mol，1eq)，反应2h。滴加200mL亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相加200mL饱和食盐水盐洗一遍，分液浓缩有机层，得到粗品，一定比例展开剂柱层析分离，得到中间体A，71.3g，收率68.9%，纯度97%；
第二步，氮气保护下向1L四口瓶中加入100mL四氢呋喃，35.5g二异丙胺(0.35mol，1.1eq)，降温至-30℃滴加22.4g正丁基锂(0.35mol，1.1eq)，滴毕搅拌1h，控温T≤-55℃，滴加粗品A，T≤-55℃条件下，反应4h，滴加25.2g水(1.4mol，4eq)，反应0.5h，加100mL饱和食盐水淬灭反应，分液，有机相浓缩，得粗产品，一定比例展开剂柱层析分离，得到中间体B，48.2g，收率70%，纯度99%；
第三步，中间体B与48.8g硼酸三异丙酯(0.26mol，1.2eq)于四口瓶中，在T≤-55℃条件下，滴加16.7g正丁基锂(0.26mol，1.2eq)，100mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加氢氧化钠溶液调节体系为碱性，分液，水相用盐酸调节为弱酸性，200mL乙酸乙酯萃取分液两次，浓缩有机相得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸23g，收率76%，纯度99%。
实施例2
第一步，氮气保护下向1L四口瓶中加入100mL四氢呋喃，34.4g二异丙胺(0.34mol，1.1eq)，降温至-30℃滴加21.8g正丁基锂(0.34mol，1.1eq)，滴毕搅拌1h，控温T≤-55℃，滴加30g2-氟吡啶(0.46mol，1eq)，在T≤-55℃条件下反应4h，加入79g碘(0.31mol，1eq)，反应2h。滴加150mL亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相加200mL饱和食盐水盐洗一遍，分液浓缩有机层，得到粗品，一定比例展开剂柱层析分离，得到中间体A，44.8g，收率65%，纯度96.4%；
第二步，氮气保护下向1L四口瓶中加入100mL四氢呋喃，22.2g二异丙胺(0.22mol，1.1eq)，降温至-30℃滴加14.1g正丁基锂(0.22mol，1.1eq)，滴毕搅拌1h，控温T≤-55℃，滴加粗品A，T≤-55℃条件下，反应4h，滴加14.4g水(0.8mol，4eq)，反应0.5h，加100mL饱和食盐水淬灭反应，分液，有机相浓缩，得粗产品，一定比例展开剂柱层析分离，得到中间体B，32.2g，收率71.8%,纯度98.2%；
第三步，中间体B与32.6g硼酸三异丙酯(0.173mol，1.2eq)于四口瓶中，在T≤-55℃条件下，滴加11.1g正丁基锂(0.173mol，1.2eq)，50mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加氢氧化钠溶液调节体系为碱性，分液，水相用盐酸调节为弱酸性，100mL乙酸乙酯萃取分液两次，浓缩有机相得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸15.7g，收率77.6%，纯度99%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2-氟吡啶在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与碘反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得到粗品，柱层析分离得到中间体A；
（2）步骤（1）得到的中间体A在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与水反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得粗产品，柱层析分离得到中间体B；
（3）步骤（2）得到的中间体B在T≤-55℃条件下，通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，淬灭反应，调节体系为碱性，分液，水相调节为弱酸性，萃取分液，浓缩有机相得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸；
所述中间体A和B的结构式为：
A B。
2.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应2-氟吡啶与LDA及碘的摩尔比为：1：1.1~1.2：0.5~1.0；反应时间为5-8h。
3.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应中间体A与LDA及水的摩尔比为1：1.1~1.2：4~5；反应时间为4-7h。
4.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述柱层析的流动向为正庚烷或石油醚。
5.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述中间体B与正丁基锂及硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.2~1.5：1.1~1.2。
6.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中碱性的PH值为8~14；酸性的PH值为4~6。
7.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）和（2）为在氮气保护环境下进行的反应。
8.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的淬灭剂为亚硫酸氢钠水溶液。
9.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）和（3）中的淬灭剂为饱和氯化钠溶液。
10.根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述萃取剂为乙酸乙酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150401 |