CN107892699A - 一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺。以4‑溴吡啶盐酸盐为原料，碱性条件下游离后得到4‑溴吡啶，低温下加入烷基镁锂和卤硼试剂，蒸馏后得到吡啶‑4‑硼胺中间体，交换水解后得到吡啶‑4‑硼酸。该方法操作解决了游离的4‑溴吡啶易聚合、避免了吡啶‑4‑硼酸具有两性离子的特点，实现产品最大程度析出，该工艺已经在公斤级以上规模验证。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，属于药物中间体合成领域。
背景技术
吡啶-4-硼酸，用作高级医药中间体，例如：经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元，用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。
现有的合成方法主要包括两大类：1)早在1965年，采用4-溴吡啶与丁基锂交换后，再与硼酸三甲酯反应，加入醋酸回流淬灭反应，分离收率20％。收率低主要是由于吡啶-4-硼酸本身有一定的亲水性，造成分离纯化困难；同时在不同pH条件下，吡啶-4-硼酸的两性程度不一造成。例如pH＝4条件下，吡啶-4-硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。
Hazaly将4-溴吡啶盐酸盐游离后，与丁基锂和硼酸三异丙酯反应，分离收率达到65％。该工艺重复过程中，发现后处理加入盐酸调节pH值时，pH控制要求很严，一旦调过水层变成深红色，再回调pH时，产品在体系中为发粘的固体，过滤困难，得到的产品也为灰白色。也有采用4-碘吡啶(从4-氨基吡啶经过重氮化，随后与KI反应制备)与丁基锂和硼酸三甲酯反应，采用醋酸淬灭后，再加入频那醇反应后得到吡啶-4-硼酸频那醇酯，而非吡啶-4-硼酸。
此外，孙洪斌等采用将3当量异丙基氯化镁在零度下直接加入4-溴吡啶盐酸盐，随后超低温下，加入3当量硼酸三丁酯。盐酸淬灭，中和至中性，得到黄色油状物乙腈溶解处理后，得到吡啶-4-硼酸，收率65％。在重复该技术方案时，发现直接采用反应过程中产生大量固体盐，反应规模至公斤级时，收率降至40％以下。
在以上技术方案中，由于4-吡啶硼酸自身两性特点，后处理过程中不可避免地，采用加盐酸先将硼酸酯水解成硼酸，同时吡啶也成盐后进入水层，然后通过碱调节至近中性，再溶剂反复萃取，造成繁琐的后处理，同时产生很多废水。吡啶-4-硼酸在常见溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中溶解度很差，产品一旦析出，包夹的无机盐很难除掉。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种吡啶-4-硼酸的合成工艺。以4-溴吡啶盐酸盐为原料，碱性条件下游离后得到4-溴吡啶，低温下加入烷基镁锂和卤硼试剂，交换水解后得到吡啶-4-硼酸。
一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：4-溴吡啶盐酸盐和溶剂混合，无机碱游离，有机层加入烷基镁锂，随后加入卤硼试剂反应，过滤后有机层蒸馏得到吡啶-4-硼胺，接着与醇加热反应，随后加入水处理得到吡啶-4-硼酸。
进一步地，在上述反应中，所述溶剂选自选自甲苯、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
进一步地，在上述反应中，所述卤硼试剂选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H9N)2或BrB(C4H9N)2。
进一步地，在上述反应中，所述烷基镁锂,其中烷基选自C1-C6烷基，由1当量格氏试剂与2当量锂试剂在-20℃至0℃反应生成。当选择异丙基格氏试剂时，采用i-PrMgCl-LiCl或i-PrMgBr-LiCl；选择异丁基格氏试剂时，采用i-BuMgCl-LiCl或i-BuMgBr-LiCl。
进一步地，在上述反应中，所述烷基镁锂选自MeBu2MgLi,i-PrBu2MgLi、i-Bu2BuMgLi、Bu3MgLi、i-PrBu2MgLi-LiCl或i-BuBu2MgLi-LiCl。
进一步地，在上述反应中，所述饱和盐选自选自饱和氯化铵。
进一步地，在上述反应中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。与醇反应时，先回流交换，然后将生成的副产物仲胺蒸馏除掉，对于二甲胺优选甲醇、二异丙胺优选正丁醇、四氢吡咯优选异丙醇、进一步地，在上述反应中，所述4-溴吡啶盐酸盐、烷基镁锂、卤硼试剂当量比为1:0.4-0.5:1.2-1.5。
发明的有益效果
该方法操作解决了游离的4-溴吡啶易聚合、避免了吡啶-4-硼酸具有两性离子的特点，实现产品最大程度析出，该工艺已经在公斤级以上规模验证。
具体实施方案
实施例1
在反应瓶内，控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和二乙氧基甲烷80mL，滴加入30％氢氧化钠水溶液(约1.5-1.6eq)，搅拌下体系逐渐分层，HPLC检测水层游离完全后，静置分层，二乙氧基甲烷层加入固体氢氧化钠干燥后，抽取上层清液后待用，外标标定4-溴吡啶含量96.8％。
二乙氧基甲烷层降温至-20℃至-10℃，开始滴加由2.5M BuLi和2M BuMgCl格氏试剂按照2：1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(0.042mol)，滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97:3)，交换完毕。开始滴加入BrB(NMe2)2(23.6g，95％含量，0.126mol)与40mL二乙氧基甲烷混合溶液，加入完毕后，保温搅拌过夜。间隔1小时，取样两次反应不再继续进行，取样品加入频那醇回流，衍生后，GC检测，产物经过折算后外标含量84.4％。
反应液硅藻土过滤，减压蒸馏后，加入环丁砜溶剂，精馏除去丁基(双二甲胺基)硼杂质后得到吡啶-4-(双二甲胺基)硼14.3克(GC：99.2％)，加入80mL甲醇后，回流反应，待反应完毕，不在有二甲胺溢出时，将过量甲醇蒸出，降至室温，加入4倍量水后，继续搅拌，固体析出。过滤烘干，得到粉末状类白色固体吡啶-4-硼酸9.85克，HPLC：99.4％，收率80％。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H).
实施例2
在反应瓶内，控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和70mL环戊基甲基醚，滴加入40％氢氧化钾水溶液(约1.3-1.5eq)，搅拌下体系逐渐分层，HPLC检测水层游离完全后，静置分层，环戊基甲基醚层加入固体氢氧化钾干燥后，抽取上层清液后待用，外标标定4-溴吡啶含量95.5％。
环戊基甲基醚层降温至-20℃至-10℃，开始滴加由2.5M BuLi和2M i-PrMgCl格氏试剂按照2：1摩尔比混合生成的i-PrBu2MgLi(0.035mol)，滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为98:2)，交换完毕。开始滴加入ClB(NMe2)2(15.6g，95％含量，0.11mol)与35mL环戊基甲基醚混合溶液，加入完毕后，保温搅拌过夜。间隔1小时，取样两次反应不再继续进行，取样品加入频那醇回流，衍生后，GC检测，产物经过折算后外标含量83.2％。
反应液硅藻土过滤，减压蒸馏后，加入环丁砜溶剂，精馏后得到吡啶-4-(双二甲胺基)硼13.3克(GC:99.3％)，加入50mL乙醇后，回流反应，待反应完毕，不在有二甲胺溢出时，将过量乙醇蒸出，降至室温，加入3倍量水后，继续搅拌，固体析出。过滤烘干，得到粉末状类白色固体吡啶-4-硼酸9.34克，HPLC：99.4％，收率76％。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H).
实施例3
在反应釜内，控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(2.39Kg,10mol)和12L甲苯，搅拌下，缓慢滴加40％氢氧化钠水溶液(12mol,1.2eq)，滴加过程中温度不超过0℃，搅拌下体系逐渐分层，HPLC检测水层游离完全后，静置分层，甲苯层加入固体氢氧化钠干燥后，抽取上层清液后待用，外标标定4-溴吡啶含量96.8％。
甲苯层降温至-20℃至-10℃，开始滴加由2.5M BuLi和2M BuMgCl格氏试剂按照2：1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(4.2mol)，滴加完毕，继续搅拌反应3小时，取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97.5:2.5)，视为交换完毕。开始滴加入BrB(C4H9N)2(2.77kg，99％含量，0.12mol)与甲苯(8Kg)混合溶液，加入完毕后，保温搅拌过夜。间隔1小时，取样两次反应不再继续进行，取样品加入频那醇回流，衍生后，GC检测产物不再变化。
反应液硅藻土过滤，减压蒸馏后，加入3L环丁砜，精馏后得到吡啶-4-(双四氢吡咯基)硼(1.88Kg,GC：99.9％)，加入2.5Kg乙醇后，回流反应，待反应完毕，不在有四氢吡咯溢出时，将过量乙醇蒸出，降至室温，加入6.5Kg水后，继续搅拌，固体析出。过滤烘干，得到粉末状白色固体吡啶-4-硼酸0.97Kg，HPLC：99.7％，收率79％。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H)。
Claims (8)
1.一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：4-溴吡啶盐酸盐和溶剂混合，无机碱游离，有机层加入烷基镁锂，随后加入卤硼试剂反应，过滤后有机层蒸馏得到吡啶-4-硼胺，接着与醇加热反应，随后加入水处理得到吡啶-4-硼酸。
2.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述溶剂选自选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
3.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述卤硼选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H9N)2或BrB(C4H9N)2。
4.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述烷基镁锂,其中烷基选自C1-C6烷基,由1当量格氏试剂与2当量锂试剂在-20℃至0℃反应生成。
5.根据权利要求1或4所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述烷基镁锂选自MeBu2MgLi,i-PrBu2MgLi或Bu3MgLi。
6.根据权利要求1或4所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述饱和盐选自选自饱和氯化铵。
7.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述4-溴吡啶盐酸盐、烷基镁锂、卤硼试剂当量比为1:0.4-0.5:1.2-1.5。
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