CN107892699A - 一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺。以4‑溴吡啶盐酸盐为原料,碱性条件下游离后得到4‑溴吡啶,低温下加入烷基镁锂和卤硼试剂,蒸馏后得到吡啶‑4‑硼胺中间体,交换水解后得到吡啶‑4‑硼酸。该方法操作解决了游离的4‑溴吡啶易聚合、避免了吡啶‑4‑硼酸具有两性离子的特点,实现产品最大程度析出,该工艺已经在公斤级以上规模验证。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,属于药物中间体合成领域。
背景技术
吡啶-4-硼酸,用作高级医药中间体,例如:经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元,用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。
现有的合成方法主要包括两大类:1)早在1965年,采用4-溴吡啶与丁基锂交换后,再与硼酸三甲酯反应,加入醋酸回流淬灭反应,分离收率20%。收率低主要是由于吡啶-4-硼酸本身有一定的亲水性,造成分离纯化困难;同时在不同pH条件下,吡啶-4-硼酸的两性程度不一造成。例如pH=4条件下,吡啶-4-硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。
Hazaly将4-溴吡啶盐酸盐游离后,与丁基锂和硼酸三异丙酯反应,分离收率达到65%。该工艺重复过程中,发现后处理加入盐酸调节pH值时,pH控制要求很严,一旦调过水层变成深红色,再回调pH时,产品在体系中为发粘的固体,过滤困难,得到的产品也为灰白色。也有采用4-碘吡啶(从4-氨基吡啶经过重氮化,随后与KI反应制备)与丁基锂和硼酸三甲酯反应,采用醋酸淬灭后,再加入频那醇反应后得到吡啶-4-硼酸频那醇酯,而非吡啶-4-硼酸。
此外,孙洪斌等采用将3当量异丙基氯化镁在零度下直接加入4-溴吡啶盐酸盐,随后超低温下,加入3当量硼酸三丁酯。盐酸淬灭,中和至中性,得到黄色油状物乙腈溶解处理后,得到吡啶-4-硼酸,收率65%。在重复该技术方案时,发现直接采用反应过程中产生大量固体盐,反应规模至公斤级时,收率降至40%以下。
在以上技术方案中,由于4-吡啶硼酸自身两性特点,后处理过程中不可避免地,采用加盐酸先将硼酸酯水解成硼酸,同时吡啶也成盐后进入水层,然后通过碱调节至近中性,再溶剂反复萃取,造成繁琐的后处理,同时产生很多废水。吡啶-4-硼酸在常见溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中溶解度很差,产品一旦析出,包夹的无机盐很难除掉。
发明内容
为了克服上述缺陷,本发明提供了一种吡啶-4-硼酸的合成工艺。以4-溴吡啶盐酸盐为原料,碱性条件下游离后得到4-溴吡啶,低温下加入烷基镁锂和卤硼试剂,交换水解后得到吡啶-4-硼酸。
一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:4-溴吡啶盐酸盐和溶剂混合,无机碱游离,有机层加入烷基镁锂,随后加入卤硼试剂反应,过滤后有机层蒸馏得到吡啶-4-硼胺,接着与醇加热反应,随后加入水处理得到吡啶-4-硼酸。
进一步地,在上述反应中,所述溶剂选自选自甲苯、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
进一步地,在上述反应中,所述卤硼试剂选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H9N)2或BrB(C4H9N)2。
进一步地,在上述反应中,所述烷基镁锂,其中烷基选自C1-C6烷基,由1当量格氏试剂与2当量锂试剂在-20℃至0℃反应生成。当选择异丙基格氏试剂时,采用i-PrMgCl-LiCl或i-PrMgBr-LiCl;选择异丁基格氏试剂时,采用i-BuMgCl-LiCl或i-BuMgBr-LiCl。
进一步地,在上述反应中,所述烷基镁锂选自MeBu2MgLi,i-PrBu2MgLi、i-Bu2BuMgLi、Bu3MgLi、i-PrBu2MgLi-LiCl或i-BuBu2MgLi-LiCl。
进一步地,在上述反应中,所述饱和盐选自选自饱和氯化铵。
进一步地,在上述反应中,所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。与醇反应时,先回流交换,然后将生成的副产物仲胺蒸馏除掉,对于二甲胺优选甲醇、二异丙胺优选正丁醇、四氢吡咯优选异丙醇、进一步地,在上述反应中,所述4-溴吡啶盐酸盐、烷基镁锂、卤硼试剂当量比为1:0.4-0.5:1.2-1.5。
发明的有益效果
该方法操作解决了游离的4-溴吡啶易聚合、避免了吡啶-4-硼酸具有两性离子的特点,实现产品最大程度析出,该工艺已经在公斤级以上规模验证。
具体实施方案
实施例1
在反应瓶内,控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和二乙氧基甲烷80mL,滴加入30%氢氧化钠水溶液(约1.5-1.6eq),搅拌下体系逐渐分层,HPLC检测水层游离完全后,静置分层,二乙氧基甲烷层加入固体氢氧化钠干燥后,抽取上层清液后待用,外标标定4-溴吡啶含量96.8%。
二乙氧基甲烷层降温至-20℃至-10℃,开始滴加由2.5M BuLi和2M BuMgCl格氏试剂按照2:1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(0.042mol),滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97:3),交换完毕。开始滴加入BrB(NMe2)2(23.6g,95%含量,0.126mol)与40mL二乙氧基甲烷混合溶液,加入完毕后,保温搅拌过夜。间隔1小时,取样两次反应不再继续进行,取样品加入频那醇回流,衍生后,GC检测,产物经过折算后外标含量84.4%。
反应液硅藻土过滤,减压蒸馏后,加入环丁砜溶剂,精馏除去丁基(双二甲胺基)硼杂质后得到吡啶-4-(双二甲胺基)硼14.3克(GC:99.2%),加入80mL甲醇后,回流反应,待反应完毕,不在有二甲胺溢出时,将过量甲醇蒸出,降至室温,加入4倍量水后,继续搅拌,固体析出。过滤烘干,得到粉末状类白色固体吡啶-4-硼酸9.85克,HPLC:99.4%,收率80%。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H).
实施例2
在反应瓶内,控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(23.9g,0.1mol)和70mL环戊基甲基醚,滴加入40%氢氧化钾水溶液(约1.3-1.5eq),搅拌下体系逐渐分层,HPLC检测水层游离完全后,静置分层,环戊基甲基醚层加入固体氢氧化钾干燥后,抽取上层清液后待用,外标标定4-溴吡啶含量95.5%。
环戊基甲基醚层降温至-20℃至-10℃,开始滴加由2.5M BuLi和2M i-PrMgCl格氏试剂按照2:1摩尔比混合生成的i-PrBu2MgLi(0.035mol),滴加完毕,继续搅拌反应1-2小时,取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为98:2),交换完毕。开始滴加入ClB(NMe2)2(15.6g,95%含量,0.11mol)与35mL环戊基甲基醚混合溶液,加入完毕后,保温搅拌过夜。间隔1小时,取样两次反应不再继续进行,取样品加入频那醇回流,衍生后,GC检测,产物经过折算后外标含量83.2%。
反应液硅藻土过滤,减压蒸馏后,加入环丁砜溶剂,精馏后得到吡啶-4-(双二甲胺基)硼13.3克(GC:99.3%),加入50mL乙醇后,回流反应,待反应完毕,不在有二甲胺溢出时,将过量乙醇蒸出,降至室温,加入3倍量水后,继续搅拌,固体析出。过滤烘干,得到粉末状类白色固体吡啶-4-硼酸9.34克,HPLC:99.4%,收率76%。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H).
实施例3
在反应釜内,控温-10℃至-5℃加入4-溴吡啶盐酸盐(2.39Kg,10mol)和12L甲苯,搅拌下,缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液(12mol,1.2eq),滴加过程中温度不超过0℃,搅拌下体系逐渐分层,HPLC检测水层游离完全后,静置分层,甲苯层加入固体氢氧化钠干燥后,抽取上层清液后待用,外标标定4-溴吡啶含量96.8%。
甲苯层降温至-20℃至-10℃,开始滴加由2.5M BuLi和2M BuMgCl格氏试剂按照2:1摩尔比混合生成的Bu3MgLi(4.2mol),滴加完毕,继续搅拌反应3小时,取样品加入D2O后送HNMR检测(氘代吡啶与吡啶比例为97.5:2.5),视为交换完毕。开始滴加入BrB(C4H9N)2(2.77kg,99%含量,0.12mol)与甲苯(8Kg)混合溶液,加入完毕后,保温搅拌过夜。间隔1小时,取样两次反应不再继续进行,取样品加入频那醇回流,衍生后,GC检测产物不再变化。
反应液硅藻土过滤,减压蒸馏后,加入3L环丁砜,精馏后得到吡啶-4-(双四氢吡咯基)硼(1.88Kg,GC:99.9%),加入2.5Kg乙醇后,回流反应,待反应完毕,不在有四氢吡咯溢出时,将过量乙醇蒸出,降至室温,加入6.5Kg水后,继续搅拌,固体析出。过滤烘干,得到粉末状白色固体吡啶-4-硼酸0.97Kg,HPLC:99.7%,收率79%。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H)。
Claims (8)
1.一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:4-溴吡啶盐酸盐和溶剂混合,无机碱游离,有机层加入烷基镁锂,随后加入卤硼试剂反应,过滤后有机层蒸馏得到吡啶-4-硼胺,接着与醇加热反应,随后加入水处理得到吡啶-4-硼酸。
2.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述溶剂选自选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。
3.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述卤硼选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H9N)2或BrB(C4H9N)2。
4.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述烷基镁锂,其中烷基选自C1-C6烷基,由1当量格氏试剂与2当量锂试剂在-20℃至0℃反应生成。
5.根据权利要求1或4所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述烷基镁锂选自MeBu2MgLi,i-PrBu2MgLi或Bu3MgLi。
6.根据权利要求1或4所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述饱和盐选自选自饱和氯化铵。
7.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺,其特征在于:所述4-溴吡啶盐酸盐、烷基镁锂、卤硼试剂当量比为1:0.4-0.5:1.2-1.5。
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