CN102300860A - 作为磷酸二酯酶10抑制剂的吡嗪类化合物 - Google Patents
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Abstract
吡嗪类化合物和含有该类化合物的组合物以及制备这种化合物的方法。本发明还提供治疗可通过抑制PDE10治疗的病症或疾病的方法，例如治疗肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年11月14日提交的美国临时申请No.61/114,567和于2009年4月2日提交的美国临时申请No.61/166,212的权益，这两个申请中的每个都以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明提供作为PDE10抑制剂的某些吡嗪类化合物、含有这种化合物的药物组合物和制备这种化合物的方法。本发明还提供可通过抑制PDE10得到治疗的病症或疾病的治疗方法，所述病症或疾病包括例如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
背景技术
神经递质和激素以及其它类型的细胞外信号(如光和气味)通过改变细胞内的环单磷酸核苷(cAMP和cGMP)的量产生细胞内信号。这些细胞内信使改变许多细胞内蛋白质的功能。环AMP调节cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并调节许多类型的蛋白质的功能，包括离子通道、酶和转录因子。cGMP信号的下游介质还包括激酶和离子通道。除了通过激酶介导的作用外，cAMP和cGMP直接与一些细胞蛋白质结合并直接调节这些细胞蛋白质的活性。
通过将ATP转化为cAMP、GTP转化为cGMP的腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用形成环核苷酸。细胞外信号往往通过G蛋白偶联的受体的作用调节环化酶的活性。或者，可通过调节降解环核苷酸的酶的活性来改变cAMP和cGMP的量。通过环核苷酸在诱导的刺激增加后的快速降解来维持细胞内环境稳定。降解环核苷酸的酶被称为3’，5’-环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。
基于不同的氨基酸序列、催化和调节特性以及对小分子抑制剂的敏感性，已经识别出十一个PDE基因族(PDE1-PDE11)。这些基因族由21个基因编码；并且另外的多种剪接变体由这些基因中的许多转录。各基因族的表达模式是不同的。PDE就其对cAMP和cGMP的亲和力而言是不同的。不同PDE的活性由不同的信号来调节。例如，PDE1由Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE2活性由cGMP刺激。cGMP抑制PDE3。PDE4是cAMP特异性的，并且被咯利普兰(rolipram)特异性地抑制。PDE5是cGMP特异性的。PDE6在视网膜中表达。
通过利用生物信息学和其它PDE基因族的序列信息识别PDE10序列(Fujishige等，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney等，Gene 234：109-117，1999；Soderling等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076，1999)。基于氨基酸序列、功能性质和组织分布区别出PDE10基因族。人PDE10基因较大，超过200kb，编码每种剪接变体有多达24个外显子。氨基酸序列的特征在于两个GAF域(与cGMP结合)、催化区和作为选择的剪接N和C末端。由于有至少三个作为选择的外显子编码N末端，两个外显子编码C末端，所以有多个剪接变体是可能的。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0.05和3.0微摩尔。除人类变体外，还已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出若干具有高同源性的变体。
最初在人睾丸和脑中检测到PDE10 RNA转录。随后的免疫组织化学分析显示出PDE10在基底神经节中的表达水平最高。具体地，嗅结节中的纹状体神经元、尾状核和伏核中富含PDE10。虽然PDE10复合体的免疫沉淀在海马和皮质组织中是可能的，但蛋白质印迹没有显示出PDE10在其它脑组织中的表达。这表明PDE10在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中的表达水平低100倍。在海马体中的表达仅限于细胞体，而PDE10在纹状体神经元的末端、树突和轴突中被表达。
PDE10的组织分布表明，PDE10抑制剂可用于提高cAMP和/或cGMP在表达PDE10酶的细胞内的水平，例如在包含基底神经节的神经元中的水平，从而可适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神症状，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
发明内容
本发明包括新的吡嗪类化合物，该类化合物适用于治疗疾病，如PDE10-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)。相应地，本发明还包括含有该化合物的药物组合物、使用本发明的化合物和组合物治疗PDE10-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)的方法以及适用于制备本发明化合物的中间体和方法。
本发明的化合物是由以下通式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、Y和Z的定义如下。
本发明的其它化合物是由以下通式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、y、R2、R3、R4、R9、X1、X5和Z的定义如下。
本发明的其它化合物是由以下通式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、y、R2、R3、R4、R9、X1、X5和Z的定义如下。
本发明的其它化合物是由以下通式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Y和Z的定义如下。
上述仅仅概括了本发明的某些方面，并不意图也不应被理解为以任何方式限制本发明。本文所引用的所有专利、专利申请和其它出版物均以全文引用的方式并入本文。
具体实施方式
本发明的一方面涉及具有一般结构式(I)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1、X2、X3、X4和X5中的每个独立地为N或C；其中X1、X2、X3和X4中的不多于两个为N；
X6、X7、X9和X10中的每个独立地为N或C；X8和X11中的每个为C；其中X6、X7、X9和X10中的不多于三个为N；
Y为NH、NR5、CH(OH)、C(＝O)、-CRaRb或CF2；或者作为另外的选择，Y和R3形成与含有所述Y和R3的环稠合的5元至6元环；
Z为NH、NR6、S、SO、SO2、O或C；其中当X5为N时，Z仅为C；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
R1选自以下基团：
(a)H、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rd、-C(＝O)-O-Ra、-ORc、-NRaRc、-N(Rc)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb或-C(＝O)NRaRc；
(b)饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代的基团取代；
(c)基团-L-R7，其中L为CH2、NH、N(C1-4烷基)、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、O、S、S＝O或S(＝O)2；或
(d)被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、R8和氧代的基团取代的C1-6烷基；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-NRaC1-4烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代；
R8为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代的C1-6烷基；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代；且
Rd为含有连接氮和0、1或2个另外的氮原子且含有0或1个硫或氧原子的与氮连接的饱和、部分饱和或不饱和的5元、6元或7元杂环，所述杂环被0、1、2或3个选自氧代、卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，基团
选自以下基团：
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，基团
在另一实施方案中，Y为NH、N-CH3、CF2或-C(＝O)。
在另一实施方案中，Y为NH。
在另一实施方案中，Y为-C(＝O)。
在另一实施方案中，Y为-N-CH2-C6C5-F。
在另一实施方案中，Y为-CH2-。
在另一实施方案中，Y和R3形成与含有所述Y和R3的环稠合的5至6元环；其中Y为NH，且R3为C1-4烷基或-NRaC1-4烷基。
在另一实施方案中，X为N或C，并且X2、X3、X4和X5中的每个为C。
在另一实施方案中，X5为N。
在另一实施方案中，X5为C。
在另一实施方案中，Z为NH、N-C1-4烷基、N-卤代C1-4烷基、S或-C＝。
在另一实施方案中，Z为N或-C＝。
在另一实施方案中，m为0或1。
在另一实施方案中，n为0或1。
在另一实施方案中，p为0或1。
在另一实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、-ORa、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)-O-Ra、-C(＝O)NRaRa、-ORc和-C(＝O)NRaRc。
在另一实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、-ORa、-C(＝O)NRaRa、-ORc和-C(＝O)NRaRc。
在另一实施方案中，R1选自饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个O原子，并且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、R7、R8和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1选自饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个O原子，并且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、R7、R8和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基、二氢三唑并[4，3-a]吡嗪基、吡咯并[2，3-b]吡啶基，它们全都被0、1、2或3个基团取代，取代基团选自均被0、1或2个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-SRa、R7和氧代的基团取代的基团。
在另一实施方案中，R1为-L-R7，其中L为-CH2-。
在另一实施方案中，R1为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、R8和氧代的基团取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，R1选自Cl、Br、I、COOH、
在另一个实施例中，R1选自以下基团：
在另一实施方案中，R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
在另一实施方案中，R4为F。
在另一实施方案中，R5为甲基。
在另一实施方案中，R6为甲基。
在另一实施方案中，R7为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和3元、4元、5元或6元单环，所述单环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R8为被0或1个-ORa取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Ra为H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Rc为与C0-4烷基连接的含有0或1个N原子和0或1个选自O或S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、5元或6元单环，所述单环被0或1个选自F、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、R7或R8的基团取代。
在另一实施方案中，下式的基团：
选自
在另一实施方案中，下式的基团：
选自：
在另一实施方案中，下式的基团：
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用本发明的式(I)化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及一种方法，其中所述可用PDE10抑制剂治疗的病症选自精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍症、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
本发明的另一方面涉及一种方法，其中所述可用PDE10抑制剂治疗的病症选自精神分裂症、双相性精神障碍和强迫性神经失调。
本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(II)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
Z为NH、NR6、S或O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
X1为N或C；
X5为N或C；
环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、与碳连接的部分饱和或与碳连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环；或含有连接氮和0、1或2个另外的N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和、与氮连接的部分饱和或与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2、3或4个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代；
R8为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代的C1-6烷基；
R9独立地选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；且
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，Z为NH、N-C1-4烷基或S。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、y、R2、R3、R4和R9的定义同式(II)化合物和下文中任何其它实施方案。
在式(IIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和杂环，该5元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和杂环，该6元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为4元饱和碳环，该4元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和碳环，该5元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和碳环，该6元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIa)化合物的另一实施方案中，环A为7元饱和碳环，该7元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(IIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、y、R2、R3、R4和R9的定义如式(II)化合物和下文中任何其它的实施方案。
在式(IIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和杂环，该5元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和杂环，该6元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为4元饱和碳环，该4元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在另式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和碳环，该5元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和碳环，该6元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在另式(IIb)化合物的另一实施方案中，环A为7元饱和碳环，该7元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代取代。
在另一实施方案中，下式的基团：
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和4元、5元、6元、7元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的部分饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、8元、10元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。
在另一实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基和四氢噻喃基。
在另一实施方案中，环A选自氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和喹啉基。
在另一实施方案中，环A选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基、二氢三唑并[4，3-a]吡嗪基、吡咯并[2，3-b]吡啶基，它们全都被0、1、2或3个基团取代，取代基团选自均被0、1或2个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-SRa、R7和氧代的基团取代的基团。
在另一实施方案中，环A选自以下基团：
在另一实施方案中，环A选自以下基团：
在另一实施方案中，m为0或1。
在另一实施方案中，n为0或1。
在另一实施方案中，p为0或1。
在另一实施方案中，y为0、1、2或3。
在另一实施方案中，R9选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、R7、R8和氧代。
在另一实施方案中，R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在另一实施方案中，R4为F。
在另一实施方案中，R6为甲基。
在另一实施方案中，R7为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和5元或6元单环，所述单环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R8为被0或1个-ORa取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Ra为H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Rc为与C0-4烷基连接的含有0或1个N原子和0或1个选自O或S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、5元或6元单环，所述单环被0或1个选自C1-6烷基、R7或-ORa的基团取代。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(II)化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(II)化合物的步骤；其中所述病症选自精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍症、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(II)化合物的步骤；其中所述病症选自精神分裂症、双相性精神障碍和强迫性神经失调。
本发明的另一方面涉及包含式(II)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(III)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
Z为NH、NR6、S或O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
X1为N或C；
X5为N或C；
环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、与碳连接的部分饱和或与碳连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环；或含有连接氮和0、1或2个另外的N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和、与氮连接的部分饱和或与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2、3或4个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代；
R8为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代的C1-6烷基；
R9独立地选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；且
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，Z为NH、N-C1-4烷基或S。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(IIIa)的化合物：
在式(IIIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIa)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和杂环，该5元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和杂环，该6元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为4元饱和碳环，该4元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和碳环，该5元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和碳环，该6元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIa)化合物的另一实施方案中，环A为7元饱和碳环，该7元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、y、R2、R3、R4和R9的定义如式(III)化合物和下文中任何其它的实施方案。
在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp杂化的碳原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp3杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，环A通过sp2杂化的氮原子与吡嗪基环键合。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和杂环，该5元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和杂环，该6元饱和杂环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为4元饱和碳环，该4元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为5元饱和碳环，该5元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为6元饱和碳环，该6元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在式(IIIb)化合物的另一实施方案中，环A为7元饱和碳环，该7元饱和碳环任选地被-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代取代。
在另一实施方案中，下式的基团：
选自：
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和4元、5元、6元、7元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的部分饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元碳环。
在另一实施方案中，环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、8元、10元或12元碳环。
在另一实施方案中，环A选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。
在另一实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基和四氢噻喃基。
在另一实施方案中，环A选自氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和喹啉基。
在另一实施方案中，环A选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基，它们全都被0、1、2或3个基团取代，取代基团选自均被0、1或2个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-SRa、R7和氧代的基团取代的基团。
在另一实施方案中，环A选自：
在另一实施方案中，m为0或1。
在另一实施方案中，n为0或1。
在另一实施方案中，p为0或1。
在另一实施方案中，y为0、1、2或3。
在另一实施方案中，R9选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、R7、R8和氧代。
在另一实施方案中，R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；在另一实施方案中，R4为F。
在另一实施方案中，R6为甲基。
在另一实施方案中，R7为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和5元或6元单环，所述单环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代；
在另一实施方案中，R8为被0或1个-ORa取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Ra为H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。
在另一实施方案中，Rc为与C0-4烷基连接的含有0或1个N原子和0或1个选自O或S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、5元或6元单环，所述单环被0或1个选自C1-6烷基、R7或-ORa的基团取代。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(III)化合物的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(III)化合物的步骤；其中所述的可用PDE10抑制剂治疗的病症选自精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍症、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
本发明的另一方面涉及治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，该方法包括施用式(III)化合物的步骤；其中所述的病症选自精神分裂症、双相性精神障碍和强迫性神经失调。
本发明的另一方面涉及包含式(III)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及具有一般结构式(IV)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为N或C；
X2为N或C；
X3为N或C；
X4为N或C；其中X1、X2、X3和X4中的不多于两个为N；
Y为NH、NR5或C(＝O)；
Z为NH、NR6、S或O；
m为0、1或2；
n在每种情况下独立地为0、1或2；
R1选自H、F、Cl、Br、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb和-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rd、-ORc、-NRaRc、-N(Rc)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)Rc和-C(＝O)NRaRc；或者R1为-L-R7，其中L为CH2、NH、N(C1-4烷基)、O、S、S＝O或S(＝O)2；且R7为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6-或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代的基团取代；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Me或CN；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基或-C(＝O)Rb；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基或-C(＝O)Rb；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；
Rc为与C0-1烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代的基团取代；且
Rd为含有连接氮和0、1或2个另外的氮原子且含有0或1个硫或氧原子的与氮连接的饱和、部分饱和或不饱和的5元、6元或7元杂环，所述杂环被0、1、2或3个选自氧代、卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，Z为NH。
在另一实施方案中，Z为NR6。
在另一实施方案中，Z为S。
在另一实施方案中，Z为O。
在另一实施方案中，Y为NH。
在另一实施方案中，Y为NR5。
在另一实施方案中，Y为C(＝O)。
在另一实施方案中，X1为N。
在另一实施方案中，X2为N。
在另一实施方案中，X3为N。
在另一实施方案中，X4为N。
在另一实施方案中，X1、X2、X3和X4均为C。
在另一实施方案中，R1为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C31-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代的C3-4烷基；
在另一实施方案中，R1选自哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、吡啶和嘧啶，它们全都被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C3-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1为苯基，所有的苯基被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C3-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1选自哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉，它们全都被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C3-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1选自吡啶和嘧啶，它们每个被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C3-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代。
在另一实施方案中，R1为被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C3-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa和氧代的基团取代的饱和5元或6元碳环。
在另一实施方案中，R1选自
在另一实施方案中，m为0。
在另一实施方案中，m为1，且R4为F。
在另一实施方案中，m为2，且R4为F。
在另一实施方案中，n为0。
本发明的另一方面涉及使用有效量的式(IV)化合物治疗精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调的方法。
本发明的另一方面涉及可通过抑制患者中的PDE10治疗的病症的治疗方法，该方法包括对患者施用包含有效量的式(IV)化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及包含式(IV)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及根据任一上述实施方案的化合物作为药物使用的用途。
本发明的另一方面涉及根据任一上述实施方案的化合物在制备治疗精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及选自以下的化合物或其任何药学上可接受的盐：
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1，1，1-三氟-2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
[4-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯基]-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-甲酮；
4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氟甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)吗啉；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
8-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-腈；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(3-甲基-1，2，4-
二唑-5-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(S)-2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；
苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；
N-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；
N-(4-(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-((3-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-吡嗪基)氧)苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；
(S)-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-羧酸；
2-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
N-(4-(3-(6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-(3-(2-甲基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(R)-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
N-(4-(3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮；
N-(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-3-腈；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
1-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)-2-氟苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯基腈；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯基腈；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲酮；
2-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基环己-2-烯酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮；
(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮；
(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯醇；
N-(4-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-吡啶甲腈；
N-(4-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(5-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
6-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-异丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-异丁氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-苯氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(丁-2-炔基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(顺-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；和1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(反-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-顺-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-反-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-顺-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(外消旋)-反-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己烯-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈；
N-甲基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-甲基4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4--二羧酸-1-叔丁酯；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-甲氧基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
(外消旋)-3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
6-氟-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-氟-N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1H-苯并[d]咪唑-2-基(4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯；
1-(4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)全氘代乙酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
N-(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
乙酸1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-1-氧丙-2-基酯；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-羟丙-1-酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-甲氧基-1-(4-(3-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氧乙酸乙酯；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮；
3-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(外消旋)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-(吡啶-2-基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-苄基环丙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(R)-4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1R，3S)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1S，3R)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1S，3R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1R，3S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1S，3S)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1R，3R)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1S，3S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1R，3R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(R)-1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(R)-1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
(S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；或
其任何药学上可接受的盐。
本发明的化合物一般可具有几个不对称中心，并通常描述为外消旋混合物的形式。本发明意图涵盖外消旋混合物、部分外消旋混合物和单一的对映体及非对映体。
本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中占优势的原子的原子质量或质量数的原子取代。
适于包含在本发明的化合物中的同位素的例子包括但不限于：氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如38Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P；和硫的同位素，如35S。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如，掺入了放射性同位素的那些)适用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于掺入且可直接检测的原因而特别适用于此目的。
以较重的同位素(如氘，即2H)取代可提供某些治疗优势，因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期增大，剂量要求减少，因此在一些情况下可能是优选的。
以正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代可适用于在正电子发射断层扫描(PET)研究中检查底物受体占有率。
本发明的同位素标记化合物一般可通过所属领域的技术人员所知的常规技术制备，或按照与本文所附实施例和制备中描述的类似的方法制备，使用合适的同位素标记试剂代替之前使用的非标记的试剂。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的具体实施方案包括在下述实施例中示例的化合物及其药学上可接受的盐、络合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物、前药及其其它衍生物。除另有规定外，以下定义适用于说明书和权利要求书中出现的术语：
“Ca-b烷基”是指最少包含a个碳原子且最多包含b个碳原子的烷基，可以是支链、环状或直链关系或这三者的任意组合，其中a和b表示整数。在这部分中所述的烷基也可含有一个或两个双键或叁键。C0烷基表示直连键。C1-6烷基的例子包括但不限于：
单独或组合的“苯并基团”表示二价基团C4H4＝，该二价基团的一个代表是-CH＝CH-CH＝CH-，其在邻位与另外的环相连时形成苯状的环，例如四氢萘、吲哚等。
术语“氧代”和“硫代”分别表示基团＝O(如在羰基中)和＝S(如在硫代羰基中)。
“卤代”或“卤素”是指选自F、Cl、Br和I的卤原子。
“Ca-b卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中任意数量的(至少1个)与烷基链连接的氢原子被F、Cl、Br或I取代。
N(Ra)Ra等基团包括两个Ra基团合起来形成环的取代基，任选地包括N、O或S原子，包括例如下面的基团：
基团N(Ca-b烷基)Ca-b烷基，其中α和β如上所定义，其包括两个Ca-b烷基基团合起来形成环的取代基，任选地包括N、O或S原子，并且包括例如如下的基团：
“碳环”自身或与其它术语组合时，除另有规定外，表示包含环状形式的“Ca-b烷基”的环。因此，术语“碳环”意图包括在术语“Ca-b烷基”中。碳环的例子包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、亚环丁基、亚环己基等。
“杂环”是指含有至少一个碳原子和至少一个选自N、O和S的其它原子的环。在权利要求中的出现的杂环的例子包括但不限于：
“药学上可接受的盐”是指通过常规方法制备的盐，并且为本领域的技术人员所熟知。“药学上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的碱性盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明的化合物含有诸如羧基之类的酸性官能团时，则对羧基合适的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员熟知的，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子等。对于“药学上可接受的盐”的另外的例子，参见下文和Berge等，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
“饱和、部分饱和或不饱和的”包括氢饱和的取代基、完全氢不饱和的取代基以及部分氢饱和的取代基。
“离去基团”一般是指可易于被诸如胺、硫醇或醇之类的亲核试剂取代的基团。这种离去基团是本领域中所熟知的。这种离去基团的例子包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。在适当的情况下本文中指明了优选的离去基团。
“保护基”一般是指本领域中熟知的用于防止选定的反应性基团(如羧基、氨基、羟基、巯基等)发生不期望的反应(如亲核反应、亲电反应、氧化反应、还原反应等)的基团。在适当的情况下本文中指明了优选的保护基。氨基保护基的例子包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、甲硅烷基等。芳烷基的例子包括但不限于苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰氨基、酰基等取代，以及盐，如鏻和铵盐。芳基的例子包括苯基、萘基、茚满基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、均四甲苯基等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的例子优选具有6-10个碳原子，包括但不限于环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧羰基和芳烷氧羰基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。可使用混合保护基以保护同样的氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳烷氧羰基来保护。氨基保护基也可以与其连接的氮形成杂环，例如1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等，并且这些杂环基团可进一步包括邻接的芳基和环烷基环。另外，杂环基团可以是单、二或三取代的，如硝基邻苯二甲酰亚胺基。也可以通过形成加成盐(如盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)来保护氨基免于发生不期望的反应(如氧化反应)。许多氨基保护基也适合保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也适合保护羟基和巯基，如叔丁基。
甲硅烷基保护基是任选地被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。合适的甲硅烷基保护基包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷基化得到单-或二-甲硅烷基氨基。氨基醇化合物的甲硅烷基化可得到N，N，O-三甲硅烷基衍生物。通过作为单独的反应步骤或者在与醇基的反应过程中用(例如)金属氢氧化物或氟化铵试剂原位处理可以很容易地从甲硅烷基醚官能团中去掉甲硅烷基官能团。合适的甲硅烷基化剂为(例如)三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、苯基二甲基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯或其与咪唑或DMF的组合产物。胺的甲硅烷基化方法和甲硅烷基保护基的除去方法是本领域的技术人员所熟知的。由相应的氨基酸、氨基酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也是有机化学(包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学)领域的技术人员熟知的。
在不影响分子的其它部分的条件下去掉保护基。这些方法是本领域中熟知的，包括酸解和氢解等。优选的方法涉及去掉保护基，如利用在合适的溶剂系统(如醇、乙酸等或其混合物)中的碳载钯，通过氢解去掉苄氧羰基。在合适的溶剂系统(如二氧杂环己烷或二氯甲烷)中，利用无机酸或有机酸(如HCl或三氟乙酸)可去掉叔丁氧羰基保护基。可以很容易地中和所得氨基盐以产生游离胺。可以在本领域的技术人员熟知的水解和氢解条件下去掉羧基保护基(如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等)。
应当指出的是，本发明的化合物可以含有以互变异构形式存在的基团，如环状和非环状脒和胍基团、杂原子取代的杂芳基(Y′＝O、S、NR)等，其在以下例子中举例说明：
虽然在本文中命名、描述、显示和/或请求保护的是一种形式，但是意图将所有的互变异构形式固有地包括在所述命名、描述、显示和/或请求当中。
本发明还设想了本发明的化合物的前药。前药是活性或非活性的化合物，在对患者施用后，所述化合物通过体内生理作用(如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。前药的制备和使用中涉及的适当性和技术是本领域技术人员所熟知的。对于涉及酯类的前药的一般论述参见Svensson和Tunek，Drug Metabolism Reviews 165(1988)以及Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸根阴离子的例子包括各种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰氧烷基(例如新戊酰氧甲基)。胺已被掩蔽为芳基羰氧甲基取代的衍生物，其在体内经酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物已用N-酰氧甲基掩蔽(Bimdgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)公开了曼尼希碱羟肟酸前药、其制备方法和用途。
说明书和权利要求书中含有使用表述“选自…和…”以及“是…或…”列出的物质(有时称为马库什组)。当该表述用于本申请中时，除另有规定外，其意图包括作为整体的组或其任何单个成员或其任何亚组。使用该表述仅是为了速记的目的，而不是限制根据需要对单个元素或亚组的排除。
用途和用法
本文提供了通过抑制PDE10酶治疗病症或疾病的方法。通常，该方法包括对需要治疗病症或疾病的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其单独的立体异构体、立体异构体混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物的步骤。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所述的化合物在制备治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病可通过抑制PDE10得到治疗。
本发明的化合物抑制PDE10的酶活性，因此提高了表达PDE10的细胞内的cAMP和cGMP水平。因此，抑制PDE10酶活性适用于治疗由细胞中的cAMP或cGMP量不足而引起的疾病。在把cAMP或cGMP的量提高到正常水平以上时将产生治疗效果的情况下，PDE10抑制剂也是有益的。PDE10的抑制剂可用于治疗末梢神经系统和中枢神经系统病症、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、内分泌疾病和泌尿系统疾病。
可以用PDE10抑制剂(单独或与其它药物组合)治疗的适应症包括但不限于被认为是部分地由基底神经节、前额皮质和海马体介导的疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍症、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
精神病是影响个体对现实的认知的疾病。精神病特征在于妄想和幻觉。本发明的化合物适用于治疗患有各种形式的精神病的患者，包括但不限于精神分裂症、迟发性精神分裂症、情感性精神分裂症、前驱性精神分裂症和双相性精神障碍。治疗可针对精神分裂症的阳性症状以及认知缺陷和阴性症状。PDE10抑制剂的其它适应症包括由滥用药物(包括安非他命和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其它精神障碍(如创伤后应激障碍，PTSD)和人格分裂也可用PDE10抑制剂治疗。
强迫性神经失调(OCD)与额叶皮质纹状体神经元通路中的缺陷有关(Saxena等，Br.J.Psychiatry Suppl，35：26-37，1998)。这些通路中的神经元投射至表达PDE10的纹状体神经元。PDE10抑制剂使这些神经元中的cAMP增多；cAMP增多导致CREB磷酸化水平提高，因此改善了这些神经元的功能状态。因此本发明的化合物适用于OCD适应症。在一些情况下，OCD可由导致基底神经节中的自身免疫反应的链球菌感染引起(Giedd等，Am J Psychiatry.157：281-283，2000)。因为PDE10抑制剂可起到神经保护作用，所以施用PDE10抑制剂可防止链球菌反复感染之后损伤基底神经节，从而防止OCD的恶化。
在大脑中，据信神经元内的cAMP或cGMP水平与记忆的质量有关，特别是与长期记忆的质量有关。不期望受任何具体机理的约束，据认为由于PDE10降低cAMP或cGMP，因此该酶的水平影响动物(例如人)的记忆。因此抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)的化合物可提高cAMP的细胞内水平，而这又激活使转录因子(cAMP反应结合蛋白)磷酸化的蛋白激酶。然后磷酸化的转录因子与DNA启动子序列结合以激活对长期记忆具有重要性的基因。这种基因的活性越高，长期记忆就越好。因此通过抑制磷酸二酯酶可以增强长期记忆。
痴呆这种疾病包括记忆丧失和独立于记忆之外的另外的智力受损。本发明的化合物适用于治疗所有形式的痴呆中的记忆受损患者。依照病因对痴呆进行分类，包括：神经退行性痴呆(例如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏病症)、血管性和阿尔茨海默症混合型痴呆、细菌性脑膜炎、克雅氏病、多发性硬化症、创伤性痴呆(例如硬脑膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、遗传性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧、库欣病、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水。
记忆受损的症状表现为学习新信息的能力受损和/或无法回忆先前学过的信息。本发明包括处理独立于痴呆的记忆丧失的方法，包括处理轻微的认知受损(MCI)和与年龄有关的认知衰退。本发明包括治疗由疾病所致的记忆受损的方法。记忆受损是痴呆的主要症状，也可以是与诸如以下疾病相关的症状：阿尔茨海默症、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病、克雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知衰退。本发明的化合物适用于治疗由(例如)以下所致的记忆受损：阿尔茨海默症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性系统萎缩症(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病、克雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老、与糖尿病相关的认知受损、早期接触麻醉剂所致的记忆缺陷、多发梗塞性痴呆和包括急性神经元疾病在内的其它神经病症以及HIV和心血管疾病。
本发明的化合物也适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺重复病的病症。这些疾病具有共同的致病性突变。编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复在基因组内的扩展导致具有扩展多聚谷氨酰胺区的突变蛋白的生成。例如，亨廷顿舞蹈病与亨廷顿蛋白的突变有关。在未患有亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白具有含约8至31个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。对于患有亨廷顿舞蹈病的个体，亨廷顿蛋白具有带超过37个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。除亨廷顿舞蹈病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺病和相关蛋白质包括：齿状核红核苍白球肌萎缩DRPLA(肌萎缩蛋白-1)；脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白-1)；脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑性共济失调3型(也称为马查多-约瑟夫病或MJD)(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑性共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)和脊髓和延髓肌肉萎缩(SBMA，也称为肯尼地病)。
基底神经节对调节运动神经元的功能来说是重要的；基底神经节的病症导致运动病症。涉及基底神经节功能的运动病症中最突出的是帕金森病(Obeso等，Neurology.62(1 Suppl 1)：S17-30，2004)。涉及基底神经节功能障碍的其它运动病症包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节退化、多发性系统萎缩、威尔森病、肌张力障碍、抽搐和舞蹈病。本发明的化合物也适用于治疗涉及基底神经节神经元功能障碍的运动病症。
PDE10抑制剂适用于提高cAMP和cGMP的水平并防止神经元发生凋亡。PDE10抑制剂可通过提高胶质细胞中的cAMP水平而发挥抗炎作用。抗凋亡和抗炎性质的组合以及对突触可塑性和神经发生的阳性作用使得这些化合物适用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经退行，包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性系统萎缩症(MSA)。
影响基底神经节的自身免疫疾病或感染性疾病可导致基底神经节的病症，包括ADHD、OCD、抽搐、托雷德氏病、西德纳姆舞蹈病。此外，对大脑的任何损害可潜在地损伤基底神经节，包括中风、代谢异常、肝病、多发性硬化、感染、肿瘤、药物过量或副作用以及头部创伤。因此，本发明的化合物可通过包括突触可塑性提高、神经发生、抗炎、神经细胞再生和细胞凋亡减少在内的组合作用阻止疾病的恶化或恢复脑部中受损的回路。
一些癌细胞的生长受到cAMP和cGMP的抑制。经转化，细胞可通过表达PDE10并降低细胞内cAMP或cGMP的量而产生癌变。在这些类型的癌细胞中，抑制PDE10的活性通过提高cAMP的水平而抑制细胞生长。在一些情况下，PDE10可被表达于转化的癌细胞中，但不在母细胞系中。在转化的肾癌细胞中，PDE10被表达，且PDE10抑制剂降低培养物中细胞的生长速率。类似地，通过施用PDE10抑制剂使乳腺癌细胞受到抑制。许多其它类型的癌细胞也可通过PDE10的抑制而对生长停滞敏感。因此，本发明公开的化合物可用于阻止表达PDE10的癌细胞的生长。
本发明的化合物也适用于通过集中调节cAMP信号系统来治疗糖尿病及相关的病症(如肥胖)。通过抑制PDE-10(特别是PDE-10A)使细胞内的cAMP水平提高，从而增加含胰岛素的分泌颗粒的释放，因此增加了胰岛素的分泌。参见例如WO 2005/012485，其全部内容通过引用的方式并入。式(I)的化合物也可用于治疗美国专利申请公开No.2006/019975中记载的疾病，该公开的全部内容通过引用的方式并入。
测试
可采用下述生物实施例中所述的体外和体内检测方法测试本发明化合物的PDE10抑制活性。
施药和药物组合物
一般而言，可按照任何可接受的类似用途药剂的施药模式施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物的实际量(即活性成分)取决于多种因素，如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的药力、施药途径和形式等。
式(I)化合物的治疗有效量的范围可以是每天大约0.1-1000mg，优选为0.5至250mg/天，更优选为每天3.5mg至70mg。
一般而言，可以通过下述任何一种途径以药物组合物的形式施用本发明的化合物：口服施药、全身施药(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或非肠胃(例如肌内、静脉内或皮下)施药。优选的施药方式是使用常规日剂量方案的口服施药方式，可根据病痛的严重程度调整该日剂量方案。组合物采取的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物。
剂型的选择取决于多种因素，如施药方式(例如对于口服施药，优选的剂型是片剂、丸剂或胶囊)和药物的生物利用度。近来，基于可通过增加表面积(即降低粒度)来提高生物利用度的原理已开发出多种药物制剂，特别是针对显示出较差生物利用度的药物。例如，美国专利4,107,288中描述了粒度范围在10至1000nm的药物制剂，其中活性物质负载在大分子的交联基质上。美国专利5,145,684中描述了药物制剂的制备，其中在表面改性剂的存在下将药物粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，然后将其分散到液体介质中，得到显示出相当高的生物利用度的药物制剂。
组合物一般包含本发明的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂是无毒的，协助施药，并且对本发明的化合物的治疗效果没有不利的影响。这种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下为气态赋形剂，这种气态赋形剂通常是本领域的技术人员可以得到的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物油、植物油或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体(特别是对于可注射的溶液来说)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。
可使用压缩气体将本发明的化合物分散成气雾剂形式。适合此目的之惰性气体有氮、二氧化碳等。
其它合适的药用赋形剂及其制剂公开在Remington′sPharmaceutical Sciences，Gennaro，A.R.(Mack Publishing Company，第18版，1995)中。
化合物在制剂中的含量可以在本领域技术人员所采用的范围内变化。典型地，基于重量百分比(重量％)，制剂可含有约0.01-99.99重量％的本发明的化合物(基于制剂总量)，余者为一种或多种药用赋形剂。优选地，本发明化合物的含量为约1-80重量％。
化合物可以作为单独的活性剂施用，或与其它药剂组合施用，所述其它药剂例如为用于治疗精神病(特别是精神分裂症和双相性精神障碍)、强迫性神经失调、帕金森病、阿尔茨海默症、认知受损和/或记忆丧失的其它活性剂，例如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、其它PDE10抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素(canabinoid)调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。在这种组合中，每种活性成分可按其通常的剂量范围施用，或者按低于其通常剂量范围的剂量施用，并且可以同时或顺序地施用。
适合与本发明的化合物组合的药物包括但不限于：其它合适的精神分裂症药物，如氯氮平(Clozaril)、再普乐(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)；双相性精神障碍药物，包括但不限于锂、再普乐和双丙戊酸钠(Depakote)；帕金森病的药物，包括但不限于左旋多巴、溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、米拉帕(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、可马定(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)；用于治疗阿尔茨海默症的药剂，包括但不限于利忆灵(Reminyl)、康耐视(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羟喹(Cliquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括但不限于硫利哒嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利哌利酮(Risperidone)、康耐视、安理申和艾斯能；用于治疗癫痫的药剂，包括但不限于狄兰汀(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、敌百痉(Depakene)、扎荣廷(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)和非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化症的药剂，包括但不限于托特罗定(Detrol)、氯化奥昔布宁(Ditropan XL)、盐酸羟考酮(OxyContin)、倍泰龙(Betaseron)、阿凡尼斯(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨碟呤和考帕松(Copaxone)；用于治疗亨廷顿舞蹈病的药剂，包括但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利哌利酮；适用于治疗糖尿病的药剂，包括但不限于PPAR配体(例如激动剂、拮抗剂，如罗格列酮，曲格列酮和吡格列酮)、促胰岛素分泌剂(例如磺酰脲类药物，如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，以及非磺酰基类促分泌剂)、a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、胰岛素敏化剂(如PPAR-g激动剂，例如格列酮；双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11β-HSD抑制剂)、减少肝葡萄糖输出的化合物(如胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，例如格华止和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的长效和短效形式及制剂)；和抗肥胖药物，包括但不限于b-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如阿索开)、食欲抑制剂(例如西布曲明)和脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特)。
实验
在下面的方案中，本发明的化合物以及它们的定义(如m、n、p、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、Y和Z)如上文所述。
除另有说明外，所有的物质均得自供应商，并且不经进一步纯化使用。除另有说明外，所有的份数均以重量计，温度为摄氏度。所有的微波辅助反应均用BiotageTM的Smith SynthesizerTM进行。所有化合物显示的NMR谱与其指定的结构一致。熔点用Buchi装置测定，未经校正。通过电喷雾离子化技术测定质谱数据。所有的样品纯化到通过高效液相色谱测定的纯度＞90％。除另有说明外，反应在室温下进行。
使用以下缩略语：
DCM- 二氯甲烷
DMSO- 二甲基亚砜
DMF-N，N- 二甲基甲酰胺
THF- 四氢呋喃
Et2O- 乙醚
EtOAc- 乙酸乙酯
MeOH- 甲醇
EtOH- 乙醇
IPA- 异丙醇
Me- 甲基
MeCN- 乙腈
MeI- 碘甲烷
NMP-1- 甲基-2-吡咯烷酮
DCM- 二氯甲烷
TFA- 三氟乙酸
MTBE- 甲基叔丁基醚
DIPEA- 二异丙基乙胺
HBTU- 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵
HATU- O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷
Sat.- 饱和
h- 小时
min- 分钟
mL- 毫升
g- 克
mg- 毫克
将所有的化合物基于其针对PDE10的IC50值分成五类。每一类中的IC50的范围如下：
“+”表示IC50值范围在1.0uM和5.0uM之间；
“++”表示IC50值范围在250nM和1.0uM之间；
“+++”表示IC50值范围在100nM和250nM之间；
“++++”表示IC50值范围在25nM和100nM之间；和
“+++++”表示IC50值小于25nM。
方案1
实施例1：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯甲酸乙酯
向4-羟基苯甲酸乙酯(55.21g，332.3mmol)和2，3-二氯吡嗪(49.50g，332.3mmol)在DMSO(300mL)中的溶液里加入碳酸铯(129.9g，398.7mmol)。将混合物加热到70℃，直到起始物料消耗完。将混合物冷却到RT，用水和DCM稀释，分层，水层用DCM萃取(2×)。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制物用大量甲醇洗涤并干燥，得到4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯甲酸乙酯。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将苯-1，2-二胺(1.5g，14mmol)、原甲酸三乙酯(5.7mL，37mmol)和苯磺酸(0.075g，0.47mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加热回流4h，然后缓慢蒸馏除去一半溶剂。然后将混合物冷却到RT，用二异丙胺中和后，加入4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯甲酸乙酯(4.3g，15mmol)在THF(15mL)中的溶液。将混合物冷却到-78℃，加入1.2当量的LDA(9.2mL，17mmol)。在-78℃老化1.5h后，1.5h后将混合物暖至RT，然后加入2N HCl，将混合物搅拌30min。然后用1N NaOH将混合物调节至pH 9。加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(3×)，用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经MeOH处理骤析出黄色固体，过滤后收集得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。
步骤3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(23.00g，65.6mmol)和吗啉(17.2mL，197mmol)的溶液在DMSO(165mL)中加热到90℃。起始物料消耗完全后，将热溶液滴加至冰水中沉淀出黄色固体。将固体在沸EtOH(600mL)中浆化，加入足量的四氢呋喃以完全溶解固体。将溶液转入冷冻器进行结晶。经过滤收集固体并进行空气干燥，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：402.1(M+1).IC50(uM)++++。
实施例2：(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1，1，1-三氟-2-羟丙-2-基)
哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
在25-30℃下向哌啶-4-羧酸(100g，775mmol)在1，4-二氧杂环己烷(400mL)和水(100mL)的混合物中加入三乙胺(135mL，969mmol)并搅拌15分钟，然后加入110gboc酐。在同样的温度下搅拌过夜。反应完全后，真空除掉溶剂。剩余物用EtOAc稀释并用H2O(1000mL)洗涤纯化。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸。
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(50g，218mmol)在DCM(500mL)中的溶液里加入1，1-羰基二咪唑(46g，284mmol)，反应混合物在25-30℃下搅拌1h。然后加入N，O-二甲胺盐酸盐(30g，306mmol)，所得到的混合物在25-30℃下搅拌15h。反应完全后，将反应混合物用DCM稀释，用水、饱和NaHCO3溶液和10％NaOH溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到纯产物4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g，182mmol)在DCM(400mL)中的溶液里加入三氟乙酸(150mL)，所得到的混合物在25-30℃下搅拌6h。反应完全后，减压下去除溶剂，得到40g产物N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺。[M+1]＝173.04
步骤2：1-苄基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
向N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(40g，232mmol)在丙酮(400mL)中的溶液里加入苄基溴(42mL，349mmol)和K2CO3(64g，465mmol)，反应混合物在80℃下回流搅拌16h。反应完全后，过滤反应混合物，减压除去丙酮。剩余物用硅胶柱色谱法纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到产物1-苄基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺。[M+1]＝263.15
步骤3：1-(1-苄基哌啶-4-基)乙酮
历经10min向1-苄基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(11.5g，44mmol)在乙醚(150mL)中的0℃搅拌溶液里滴加甲基溴化镁(15.7g，132mmol)。所得到的混合物在25-30℃搅拌2h。反应完全后，将反应混合物用EtOAc和饱和NH4Cl溶液处理。用盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物1-(1-苄基哌啶-4-基)乙酮。[M+1]＝218.1
步骤4：2-(1-苄基哌啶-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
向乙酸钾(0.19g，1mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液里加入1-(1-苄基哌啶-4-基)乙酮(0.5g，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液和CF3SiMe3(0.67mL，4.6mmol)。反应混合物在RT下搅拌1h。反应完全后，用饱和NH4Cl水溶液平息反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物1-苄基-4-(1，1，1-三氟-2-(三甲基甲硅烷基氧)丙-2-基)哌啶。
在RT下向1-苄基-4-(1，1，1-三氟-2-(三甲基甲硅烷基氧)丙-2-基)哌啶(3g，8.3mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里缓慢加入四丁基氟化铵(3.2g，12.4mmol)。将反应混合物搅拌3h。反应完全后，用饱和氯化铵溶液平息混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产物2-(1-苄基哌啶-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇。[M+1]＝288.15
步骤5：1，1，1-三氟-2-(哌啶-4-基)丙-2-醇
在氢气氛下向2-(1-苄基哌啶-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇在甲醇(25mL)中的搅拌溶液里加入碳载钯(150mg，3.26mmol)。将所得到的混合物在65℃下搅拌回流6h。反应完全后，过滤混合物并真空浓缩，得到1，1，1-三氟-2-(哌啶-4-基)丙-2-醇。[M+H]＝198.06
步骤6：(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1，1，1-三氟-2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
按与实施例1的步骤3相同的方式得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：512(M+1)。IC50(uM)++++。
方案2
实施例3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：4-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酸乙酯
在环境温度下向4-羟基苯甲酸乙酯(530g，3.19mol)在DMF(6L)中的搅拌溶液里加入K2CO3粉末(1102g，7.97mol，2.5当量)、NaI(1195g，7.97mol，2.5当量)和PMB-Cl(599.4g，3.83mol，1.2当量)。在氮气氛下，将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，向反应混合物中加入冰水(9L)。过滤所得到的固体，用水(5L)洗涤，在40℃下真空干燥得到产物。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)甲酮
将苯并咪唑(450g，3.81mol)、原甲酸三乙酯(1129.3g，7.62mol，2.0当量)和苯磺酸(16g)在甲苯(4L)中的溶液加热回流，蒸馏除去一半溶剂。再加入甲苯(3L)，缓慢蒸馏除去2L。冷却反应混合物，用二异丙胺(55mL)中和，并向其中加入THF(4L)和2(1200g，4.2mol，1.1当量)。将混合物冷却到-78℃，历经3h向其中滴加LDA(2.32L，在THF/己烷/苯乙烷中为2M，4.5mol，1.2当量)。添加完之后，将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后将其暖至环境温度，加入2N的HCl水溶液(3.9L)，搅拌混合物2h。分层，有机层用10％的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2177g油状粗产物。向粗产物中加入MTBE(3L)和己烷(250ml)，在冷室中放置过夜。将所得到的固体过滤，用MTBE、然后用10％的EtOAC/己烷洗涤，得到产物。
步骤3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮
在环境温度下，用加料漏斗向化合物(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)甲酮(268g，0.75mol)在二氯甲烷(2.7L)中的浆料里缓慢加入TFA(289mL，3.75mol，5.0当量)。在环境温度下搅拌反应16h。反应混合物的LCMS分析显示反应完全。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物中和至pH＝7-8，搅拌20分钟。过滤所得到的固体并水洗，在45℃下用真空烘箱干燥以得到产物。
步骤4：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向化合物(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(100g，0.42mol)在无水DMF(1.1L)中的溶液里加入K2CO3(145g，1.05mol，2.5当量)和2，3-二氯吡嗪(75.08g，0.50mol，1.2当量)。在90℃下搅拌反应18h。反应混合物的LCMS分析显示反应完全。将反应混合物冷却到环境温度，加冰水(3L)并搅拌30分钟。将所得到的固体过滤，用水(3L)、然后用MTBE(2×500mL)洗涤，真空干燥。在50℃下用50％MTBE/DCM处理固体1h，热过滤，用50％MTBE/DCM洗涤，真空干燥过夜以得到产物。母液用50％MTBE/DCM回流2h并热过滤，用50％MTBE/DCM洗涤以得到另一批产物。MS(ESI，正离子)m/z：351.0(M+1)。IC50(uM)+
方案3
实施例4：[4-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯基]-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮
步骤1：6-氟-1H-苯并咪唑
向4-氟-苯-1，2-二胺(10g，79.4mmol)和原甲酸三乙酯(117mL，793mmol)的溶液中加几滴乙醇，将反应混合物在150℃下回流过夜。浓缩反应混合物，将剩余物直接投入下步反应。[M+H]＝137。
步骤2：6-氟-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
在5℃下向6-氟-1H-苯并咪唑(21.5g，159mmmol)和三乙胺(34.2mL，237mmol)在DCM(200mL)中的溶液里加入二碳酸二叔丁酯(41.3mL，190mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后用DCM(100mL)稀释反应物，用水洗涤(3×50ml)。有机层(Na2SO4)干燥并浓缩。通过硅胶(100-200目)柱纯化粗产物，用5-10％乙酸乙酯-己烷为洗脱液，得到题示化合物。[M+H]＝237。
步骤3：[4-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯基]-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮
将4-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯甲酸乙酯(20g，84.7mmol)和6-氟苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(21.2g，76.3mmol)在刚干燥的THF(150mL)中的溶液冷却到-78℃。历经1.2h向其中缓慢加入LiHMDS(106mL，106mmol)。将反应混合物在同样的温度下搅拌3.5h。使反应达-20℃，并通过加2N HCl至pH 3-4缓慢平息。在RT下搅拌所得到的混合物1h，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，并用水洗涤(2×100mL)。(Na2SO4)干燥有机层并浓缩。向粗产物中加入甲醇(70mL)。搅拌1h后，经过滤收集固体，得到题示化合物。MS(ESI，正离子)m/z：369.2(M+1)。IC50(uM)+
方案4
实施例5：(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向根据方案3制备的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(0.2g，0.5mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液里加入碳酸铯(0.2g，0.7mmol)和碘甲烷(0.04mL，0.6mmol)。将所得到的混合物在RT下搅拌过夜。LC/MS显示转化完全。化合物在MeOH中骤析出。过滤所得到的橙色固体并用大量的MeOH冲洗。通过真空泵对固体进行干燥过夜，得到(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：416.1.(M+1).IC50(uM)++++。
实施例6：(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(115mg，286μmol)、碳酸钾(79.2mg，573μmol)和2-碘丙烷在DMF(2mL)中的混合物搅拌过夜。加另外的异丙基碘直到起始物料消耗完。用水和乙酸乙酯稀释混合物。分层，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用10-30％丙酮/己烷梯度液，通过BiotageTM纯化剩余物，得到(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：444.1(M+1)。IC50(uM)++++。
实施例7：4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氟甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)吗啉
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(155mg，0.387mmol)在氯仿(15.500ml)中的溶液冷却到0℃并加入DAST(1.023ml，7.74mmol)。除去冰浴，将反应物暖至室温。用水平息反应，用二氯甲烷稀释混合物。分层后，用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化剩余物，得到4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氟甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)吗啉。MS(ESI，正离子)m/z：423.0(M+1)。IC50(uM)+++。
表(Ia)：实施例8至56列表如下：
表(Ib)实施例8-56的制备列表如下：
方案5
实施例57：(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚
将2-氯苯并噻唑(2.47mL，20mmol)和4-氨基苯酚(2.18g，20.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(16mL)中的溶液在160℃下加热7h。用2NNaOH水溶液平息反应混合物，然后用EtOAc萃取。有机层用2NNaOH洗涤。向合并的水层中加入5N HCl水溶液至pH 6，然后用EtOAc萃取产物(2×)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物溶于MeOH并用SiO2处理。通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)进行色谱操作，用己烷中0％至50％EtOAc梯度液洗脱，得到棕褐色固体4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚。
步骤2：N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
向4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(3.1g，12.8mmol)和2，3-二氯吡嗪(2.29g，15.4mmol)在DMSO(35mL)中的溶液里加入碳酸铯(5.0g，15.4mmol)。将反应混合物加热到80℃达2h。将混合物冷却到RT，用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc萃取水层(2×)，用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩。通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)对粗产物进行色谱操作，用己烷中0％至100％EtOAc梯度液洗脱，得到浅棕褐色固体N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。
步骤3：(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
向N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(180mg，0.51mmol)在DMSO(2mL)中的溶液里加入(s)-(+)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷(0.29mL，2.55mmol)。反应混合物在80℃下加热16h。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机物并浓缩。通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)对粗产物进行色谱操作，用己烷中0％至40％EtOAc梯度液洗脱，接下来是反相制备HPLC，使用Phenomenex GeminiTM柱(10微米，C18，
150x30mm)，CH3CN/H2O中的0.1％TFA为流动相，10％至90％梯度液，历经15分钟，然后用Si-碳酸酯树脂处理，得到灰白色固体(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：434.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例58：N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
向微波小瓶中装入在异丙醇(2mL)中的N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.25g，0.71mmol)、四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.19g，1.4mmol)和DIPEA(0.49mL，2.8mmol)。搅拌反应，在Discover
型微波反应器(CEM，Matthews，NC)中200℃加热30分钟(200瓦特，PowermaxTM特征性功能开启)，然后在同样温度下再加热15分钟。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc萃取水层(3×)，干燥合并的有机物(Na2SO4)并浓缩。通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)对粗产物进行色谱操作，用己烷中0％至50％EtOAc梯度液洗脱，得到灰白色固体N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：420.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例59：(S)-2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇
步骤1：(S)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸甲酯
将1-脯氨酸甲酯盐酸盐(5.8g，35mmol)悬浮在DCM(40mL)中，向其中加入三乙胺(12ml，84mmol)。搅拌10分钟后，过滤出形成的沉淀，并用DCM(5mL)洗涤。向滤液中加入苄基溴(5.0ml，42mmol)。在RT下搅拌反应混合物16h。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)对粗产物进行色谱操作，用己烷中0％至25％EtOAc梯度液洗脱，得到无色油状物(S)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸甲酯，MS(ESI，正离子)m/z：220.0(M+1)。
步骤2：(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇。
在0℃下将甲基氯化镁在四氢呋喃(24ml，71mmol)中的3.0m溶液缓慢注入到(S)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.87g，18mmol)在干THF(50mL)中的溶液里。在该温度下搅拌反应混合物3.5h。用饱和NH4Cl平息反应，用EtOAc萃取(3×)。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。用Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)对剩余物进行色谱操作，用己烷中0％至50％EtOAc梯度液洗脱，得到透明油状物(S)-2-(1-苄基吡咯烷-2-基)丙-2-醇。
向(S)-2-(1-苄基吡咯烷-2-基)丙-2-醇(1.38g，6.29mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里加入碳载氢氧化钯(按干重计20重量％的pd，湿的，degussa型e101 ne/w)(230mg，1.64mmol)和冰乙酸(690μl，12.0mmol)。在RT和1atm的H2条件下搅拌反应混合物24h。经硅藻土垫过滤反应混合物，用MeOH洗涤。蒸发溶剂，使剩余物在2NNaOH与EtOAc之间分开。用EtOAc萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。用Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)对粗产物进行色谱操作，用EtOAc中50％至100％MeOH梯度液洗脱，得到橙色油状物(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇。
步骤3：(S)-2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇。
向N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(180mg，507μmol)在DMSO(2mL)中的溶液里加入(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇(216mg，1674μmol)。反应混合物在80℃下加热16h，然后在100℃下加热72h。
使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机物并浓缩。用Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)对粗产物进行色谱操作，用己烷中0％至40％EtOAc梯度液洗脱，得到棕褐色固体(S)-2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇。MS(ESI，正离子)m/z：448.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例60：1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇
步骤1：4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐。
向4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)中加入氯化氢在乙醚(4.6ml，4.6mmol)中的1.0M溶液。在RT下搅拌反应混合物4h。浓缩反应混合物，得到黄色油状物，其直接投入下步反应。
步骤2：1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇。
用醚/DCM研磨从前步反应得到的粗制物。轻轻倒出溶剂，浓缩剩余物得到淡黄色固体。向其中加入N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(180mg，0.507mmol)、碳酸铯(496mg，1.522mmol)和DMSO(2.0mL)。在80℃下搅拌反应混合物16h。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的EtOAc层并浓缩。将粗制物溶于DCM，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)进行色谱纯化，用己烷中0％至70％EtOAc梯度液洗脱，得到淡黄色固体1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇。MS(ESI，正离子)m/z：434.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例61：苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：4-苄氧基-苯甲酸甲酯。
向2L双颈圆底烧瓶中装入4-羟基苯甲酸甲酯(100g，0.657mol)和500mL的DMF。加入碳酸钾(180g，1.3mol)，将混合物冷却到0℃。将苄基溴(77mL，0.66mol)滴加到反应混合物中并剧烈搅拌30分钟。加完后，在RT下搅拌反应混合物8h，然后用500ml水稀释。过滤收集沉淀的固体并水洗。在真空烘箱中干燥过夜，得到题示化合物。
步骤2：苯并[d]噻唑-2-基(4-(苄氧基)苯基)甲酮。
向100ml圆底烧瓶中加入4-苄氧基-苯甲酸甲酯(0.8g，3.1mmol)和苯并噻唑(312mg，3.1mmol)，然后加入干燥的THF。冷却反应混合物至-70℃后，历经5分钟缓慢加入LDA(15.2mL 1.6M，18.6mmol)。在-70℃下搅拌反应混合物2h。用1N HCl平息反应，然后用乙酸乙酯萃取。用EtOAc反萃取水相，用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到苯并[d]噻唑-2-基(4-(苄氧基)苯基)甲酮。
步骤3：苯并[d]噻唑-2-基(4-羟苯基)甲酮。
向1L圆底烧瓶中装入三氟化硼乙醚化物(101.2g，312mmol)和二甲硫醚(112g，809mmol)在干二氯甲烷(300ml)中的溶液。将苯并[d]噻唑-2-基(4-(苄氧基)苯基)甲酮(30g，86.9mmol)缓慢加入到混合物中，在室温下搅拌所得到的溶液72h。然后用水平息反应混合物，用CH2Cl2稀释。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。
粗产物通过使用己烷和乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到苯并[d]噻唑-2-基(4-羟苯基)甲酮。[M+H]＝256。
步骤4：苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向250ml圆底烧瓶中装入苯并[d]噻唑-2-基(4-羟苯基)甲酮(6.0g，23.5mmol)、2，3-二氯-吡嗪(3.48g，23.5mmol)、DMSO(60mL)和碳酸铯(15g，47mmol)。在90℃下搅拌反应混合物6h。用冷水稀释反应混合物，过滤收集沉淀物。粗产物通过使用己烷和乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到题示化合物。[M+H]＝368。
向苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(185mg，0.503mmol)在DMSO(2mL)中的溶液里加入吗啉(219μl，2.52mmol)。在100℃下加热反应混合物2h。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。过滤收集形成的沉淀物，用EtOAc和水洗涤，干燥得到淡黄色固体苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：419.0.IC50(uM)++。
方案6
实施例62.N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺
步骤-1.6-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇
在氮气下将4-氟苯-1，2-二胺(10.0g，0.077mol)和二硫代碳酸-O-乙酯钾盐(37.1g，0.234mol)溶于干燥的DMF(150mL)并加热到95℃达12h。将反应冷却到RT，加200ml水，然后加5N HCl得到沉淀。搅拌1h后，过滤收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥2h。然后用氯仿洗涤粗制化合物，干燥后得到黄色固体6-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇。
步骤-2.2-氯-6-氟苯并[d]噻唑
在氮气下将6-氟苯并[d]噻唑-2-硫醇(14.0g，0.075mol)悬浮在干燥的DCM(100mL)中，冷却到0℃。然后滴加硫酰氯(18.5mL)，将反应暖至RT并搅拌1h。然后将反应混合物倒入碎冰中，用DCM萃取(4×300mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取物(2×150mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。用柱色谱法(二氧化硅100-200目；己烷中3-7％乙酸乙酯)纯化粗制化合物，得到白色固体2-氯-6-氟苯并[d]噻唑。
步骤-3.4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚
在160℃下对NMP(50mL)中的2-氯-6-氟苯并[d]噻唑(7.0g，0.037mol)和4-氨基苯酚(4.0g，0.037mol)加热7h。用2N NaOH(100mL)平息反应，然后用EtOAc萃取(2x100mL)。用2N NaOH(50mL)洗涤有机层，向合并的水层中加入5N HCl至pH 6，然后用EtOAc萃取(3×200mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅100-200目；己烷中80％乙酸乙酯)纯化粗制物，得到白色固体4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚。
步骤-4.N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺
向4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(7.5g，0.028mol)和2，3-二氯吡嗪(5.0g，0.034mol)在DMSO(35mL)中的溶液里加入碳酸铯(11.0g，0.034mol)。加热混合物到80℃达2h。将反应混合物冷却到RT，用水(350mL)稀释。用EtOAc(4×300mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅100-200目；己烷中30-60％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到白色固体N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺。[M+H]＝372.8.IC50(uM)+。
方案7
实施例63.N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯胺
在DMSO(5ml)中合并2，3-二氯吡嗪(470mg，3155μmol)与4-氨基苯酚(344mg，3155μmol)和碳酸铯(1233mg，3786μmol)，加热到70℃。3小时后，将混合物冷却到室温，转移至分液漏斗中用乙酸乙酯和水冲洗，分层，用乙酸乙酯萃取水层(3×)。用盐水冲洗合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，无需纯化转入下步反应。
步骤2：氯-3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)吡嗪
向4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯胺(620mg，2797μmol)和碳酸钠(652mg，6154μmol)在氯仿(10ml)中的混合物里加入硫光气(236μl，3077μmol)。溶液转浑浊，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂使剩余物重新溶入氯仿，过滤除掉固体。收集滤液，旋转蒸发除掉溶剂，得到所需的产物，为褐色固体，使用时无需进一步纯化。
步骤3：N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将2-氯-3-(4-异硫氰酸根合苯氧基)吡嗪(190mg，721μmol)、苯-1，2-二胺(93.5mg，865μmol)和N，N′-二环己基碳二酰亚胺(223mg，1081μmol)在THF(1.5ml)中的混合物在75℃下加热1.5小时。将混合物冷却到室温，用DCM稀释，使用20-100％EtOAc/己烷梯度液，通过二氧化硅吸附纯化，得到所需的产物。
步骤4：N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将DMSO中的N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(191mg，565μmol)和吗啉(74μL，848μmol)加热到80℃。3h后仍有起始物料，因此补加吗啉(74uL，848umol)，将混合物加热过夜。然后将热溶液倒入冰水中，沉淀出褐色固体。过滤收集固体，洗涤并干燥，得到所需的产物。MS(ESI，正离子)m/z：389.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(IIa)实施例64-103列表如下：
表(IIb)实施例64-103的制备列表如下：
方案8
实施例104：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(300mg，0.855mmol)、磷酸钾(545mg，2.57mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸(490mg，2.57mmol)和双[4-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基苯胺]二氯化钯(121mg，0.171mmol)在二甲氧基乙烷中的混合物加热到80℃。反应完全后，将混合物冷却到室温，沉淀出固体，过滤收集固体并干燥，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：461.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例105：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向可用于微波炉的30ml管中装入(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(0.500g，1.43mmol)、2-氟吡啶-3-基硼酸(0.241g，1.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.165g，0.143mmol)和一水碳酸钠在1，4-二氧杂环己烷中的2M溶液(2.14mL，4.28mmol)。密封烧瓶并微波加热到150℃达45分钟。用DCM(75mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥。将其悬浮在DCM/MeOH中并搅拌。过滤收集不溶物，从沸MeOH和己烷中过夜重结晶，然后在真空烘箱中干燥，得到黄色固体(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：412.1(M+1)。
步骤.2.(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向6mL试管中的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(200mg，0.486mmol)和4-甲氧基苯甲醇(0.905mL，7.29mmol)在甲苯中的混合物里加入叔丁醇钾在2-甲基-2-丙醇中的1.0m溶液(2.431mL，2.431mmol)。加热到80℃反应。7min后通过LC/MS观察到产物混合物。用DCM(30mL)稀释混合物，用水(3×25mL)和盐水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩并真空干燥。通过快速色谱法(40g SiliaSep预填充硅胶柱，洗脱液：己烷中0-40％EtOAc)纯化，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：532.0(M+1)。
实施例106：3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮
向50mL圆底烧瓶中的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(0.050g，0.094mmol)在DCM/水中的悬浮液里加入DDQ(0.026g，0.113mmol)和二氧杂环己烷(1mL)。在60℃下搅拌混合物16h。用饱和NaHCO3稀释混合物并用DCM萃取(3×25mL)。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。收集不溶物，用乙醇洗涤，过滤并真空干燥，得到3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮。MS(ESI，正离子)m/z：410.2(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(IIIa)实施例107-134列表如下：
表(IIIb)实施例107-134的制备列表如下：
方案9
实施例135：N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺.
用氩气吹扫N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(180mg，0.507mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(278mg，2.03mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.4mg，0.051mmol)和碳酸钠(323mg，3.04mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3mL)和水(2mL)中的悬浮液5min，然后加热到100℃达2h。使反应混合物在EtOAc与1M NaOH之间分开。用EtOAc萃取水层(2×)，用Na2SO4干燥合并的有机物并浓缩。将粗制物吸附在硅胶上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行色谱纯化，用己烷中0％至70％EtOAc梯度液洗脱，得到灰白色固体N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：412.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例136：3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮
将N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)-2-氟苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(2098mg，5.63mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-2-烯酮(1000mg，4.50mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(316mg，0.450mmol)和碳酸钠(1432mg，13.51mmol)在DME/H2O/EtOH(7∶3∶2，36ml)中的混合物加热到140℃达3h。加水(100ml)，用EtAOc萃取(3x100ml)反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，得到3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮。MS(ESI，正离子)m/z：433.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例137：(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯醇
在RT下将四氢硼酸钠(157mg，4.16mmol)加入到3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮(600mg，1.387mmol)在MeOH(20ml)中的悬浮液里。在RT下搅拌混合物1h，然后在冰水浴中冷却。连同蒸馏水(100ml)加入饱和氯化铵水溶液(5ml)。用EtOAc萃取(2x100ml)所得到的混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(己烷中30％至60％EtOAc)，得到白色固体(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯醇。MS(ESI，正离子)m/z：435.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(IVa)实施例138-159列表如下：
表(IVB)实施例138-159的制备列表如下：
方案10
一般程序：
向8mL小瓶中加入醇(4当量，2mmol)、CsF(304mg，4当量，2mmol)和(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(175mg，500umol)在无水DMSO中的溶液。将小瓶盖上并在80℃下加热12h。将反应混合物冷却到室温，然后过滤除去不溶物。通过HPLC纯化化合物。
表(Va)实施例160-180列表如下：
表(Vb)实施例160-180的制备列表如下：
方案11
实施例181.(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向透明的150ml压力管中装入(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(1.00g，2.85mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.396g，11.40mmol)、双-[4-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基苯胺]二氯化钯(0.101g，0.143mmol)、乙酸钾(0.616g，6.27mmol)，二氧杂环己烷(9mL)和水(1.000mL)。反应烧瓶用氮气吹扫并加盖。加热到100℃反应16小时。然后将反应物冷却到RT，用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)使之分开。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层(2x)，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层并过滤。使挥发物减少到较小的体积，过滤出已沉淀出来的固体。将得到的滤饼在热MeOH中悬浮，过滤并干燥，得到黄色固体(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。[M+1]398.9
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇
向装有磁力搅拌棒烧瓶的1L厚壁容器中装入(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(1.00g，2.26mmol)、甲酸铵(3.16g，50mmol)、THF(125mL)和MeOH(125mL)。将氮气鼓泡到混合物中达15分钟。将混合物保持在氮气下并用Pd/C(0.267g，0.251mmol)处理。盖住容器并在75℃下搅拌反应。5小时后将反应冷却到RT。等分试样经LC-MS分析显示反应不完全。反应物经硅藻土过滤，滤液转回反应容器。在氮气下向反应物中再加另外4.15g甲酸铵和0.350的10％Pd/C。再盖上容器并加热到75℃过夜。冷却反应物并通过硅藻土垫过滤。使滤液在真空条件下体积减少。用DCM和水使所得到的剩余物分开。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层(2x)，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层使之体积减少。真空除掉挥发物。用热MeOH研磨得到的剩余物，过滤并在真空烘箱中干燥，得到白色固(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇。[M+1]402.9。
步骤3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将氮气下的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇(0.50g，1.24mmol)在氯仿(7.5mL)和丙酮(4.00mL)中的混合物用二氧化锰(0.504g，6.21mmol)一次处理。加热到50℃反应。40分钟后，通过CeliteTM垫过滤反应物。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)、用水、然后用盐水洗涤滤液。然后用硫酸钠干燥有机层，并在硅胶上通过柱色谱法纯化，使用己烷中30至80％乙酸乙酯梯度液。使纯级分在真空条件下体积减少，使所得到的固体在1∶1EtOAc∶醚中浆化，过滤并真空干燥，得到白色固体(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲。MS(ESI，正离子)m/z：400.9(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(VIa)实施例182-185列表如下：
表(VIB)：实施例182-185的制备列表如下：
方案12
实施例186：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮
步骤1：三氟甲磺酸3，4-二氢-2H-吡喃-5-基酯。
将二异丙胺(1.7mL，12.0mmol)溶于30mL的THF并冷却到-78℃。将正丁基锂(4.8mL，2.5M在己烷中)加入到混合物中。5分钟后，缓慢加二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.0g，10.0mmol)于8mLTHF中。10分钟后，缓慢加N-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.9g，11mmol)于8mLTHF中。15分钟后，将混合物暖至RT。搅拌混合物1.5小时，用30ml NaHCO3水溶液平息。然后用35ml醚萃取混合物两次，用25ml盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(2.55至20％EtOAc/己烷)，得到三氟甲磺酸3，4-二氢-2H-吡喃-5-基酯。
步骤2：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡喃。
在可密封管中将三氟甲磺酸3，4-二氢-2H-吡喃-5-基酯(0.66g，2.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.79g，3.1mmol)、乙酸钾(0.84g，8.5mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.070g，0.085mmol)溶于10mL二氧杂环己烷。用氮气吹扫混合物并密封管。然后将管加热到80℃。12小时后将混合物冷却到RT。用40ml EtOAc稀释混合物，用10mL水和10mL盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(1％至10％EtOAc/己烷)，得到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡喃。
步骤3：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
使1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-氯-2-吡嗪基)氧)-苯基)甲酮(0.46g，1.3mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡喃(0.39g，1.9mmol)、乙酸钾(0.99g，10.0mmol)和双[二叔丁基(苯基)膦]二氯化钯(0.062g，0.099mmol)溶于16ml的3∶1MeCN∶水中。用氮气吹扫混合物，加热到100℃反应。48小时后，用20ml水稀释混合物，用20ml的9∶1氯仿/异丙醇萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0至2％甲醇/二氯甲烷)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
步骤4：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲醇。
在压力管中将1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮(0.20g，0.50mmol)悬浮在15ml的EtOAc中。加入10％碳载钯(0.20g)。在50psi下氢化混合物。24小时后，通过硅藻土过滤混合物，用50ml的9∶1氯仿∶异丙醇洗脱。将产物溶于10mL的二氯甲烷。加入二氧化锰(0.58g，6.7mmol)。1h后，通过硅藻土过滤混合物并减压浓缩。残留物在硅胶上通过快速色谱法纯化(0至2％MeOH/二氯甲烷)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：401(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案13
实施例187：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮
步骤1：4-甲氧基环己酮
将4-甲氧基环己醇(2.0g，15.0mmol)溶于150mL的DCM。加入吡啶氯铬酸盐(5.0g，23.0mmol)。60h后，通过Florisil填充柱过滤混合物并减压浓缩。将残留物溶于50mL醚并通过硅胶填充柱过滤。减压除去溶剂，得到淡黄色油状物4-甲氧基环己酮。
步骤2：三氟甲磺酸4-甲氧基-1-环己烯-1-基酯
将二异丙胺(1.5mL，10.0mmol)溶于25mL的THF并冷却到-78℃。缓慢加入丁基锂在己烷中的2.5M溶液(4.1mL，10.0mmol)。5分钟后，缓慢加入7mL THF中的4-甲氧基环己酮(1.1g，8.6mmol)。10分钟后，缓慢加入7mL THF中的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.4g，9.4mmol)。15分钟后，将混合物暖到室温。搅拌混合物90分钟，然后用25mL NH4Cl水溶液平息。用20ml水稀释混合物，用30ml醚萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(1至10％EtOAc/己烷)，得到透明油状物三氟甲磺酸4-甲氧基-1-环己烯-1-基酯。
步骤3：2-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将三氟甲磺酸4-甲氧基-1-环己烯-1-基酯(1.3g，5.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.5g，6.0mmol)、乙酸钾(1.5g，15.0mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.12g，0.15mmol)溶于25mL二氧杂环己烷。用氮气吹扫混合物，加热到80℃。12小时后，将混合物冷却到室温，用50ml的EtOAc稀释。用10ml水和10ml盐水洗涤混合物，然后用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(1.5至10％EtOAc/己烷)，得到透明的油状物2-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
步骤4：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(1.0g，2.8mmol)、乙酸钾(2.1g，21.0mmol)、2-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.88g，3.7mmol)和双[二叔丁基(苯基)膦]二氯化钯(0.13g，0.213mmol)溶于40ml的3∶1MeCN∶水中。用氮气吹扫混合物，加热到100℃。12小时后，将混合物冷却到室温，用40ml水稀释。用30ml的9∶1氯仿∶IPA萃取混合物两次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0.5至5％MeOH/DCM)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：427.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案14
实施例188：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(顺式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮和1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(反式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮
步骤1：三氟甲磺酸4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基酯。
将二异丙胺(1.7mL，12.0mmol)溶于30mL的THF，冷却到-78℃。加入正丁基锂(4.8mL，2.5M在己烷中)。5分钟后，滴加8mLTHF中的4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)环己酮(2.3g，10.0mmol)。10分钟后，滴加8mLTHF中的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.0g，11.0mmol)。10分钟后，将混合物暖到RT并搅拌12h。用40mL的NH4Cl水溶液平息混合物，用40ml的EtOAc萃取两次。用40ml盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0至5％EtOAc/己烷)得到三氟甲磺酸4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基酯。
步骤2：((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-环己烯-1-基)氧)硅烷。
将三氟甲磺酸4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基酯(2.6g，7.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.2g，8.7mmol)、乙酸钾(5.3g，54.0mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.18g，0.22mmol)溶于35ml的二氧杂环己烷。用氮气吹扫混合物，加热到80℃。12小时后，用75ml的EtOAc和75ml水稀释混合物。使混合物分开，水部分用75ml的EtOAc萃取。用75ml盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0.5％至2.5％的EtOAc/己烷)，得到((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-环己烯-1-基)氧)硅烷。
步骤3：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
将1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-氯-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮(0.50g，1.4mmol)、((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-环己烯-1-基)氧)硅烷(0.68g，2.0mmol)、乙酸钾(1.0g，11.0mmol)和双[二叔丁基(苯基)膦]二氯化钯(0.066g，0.11mmol)溶于24mL的3∶1MeCN∶水。用氮气吹扫混合物并加热到100℃。18小时后，用30ml水稀释混合物，用25ml的9∶1氯仿∶异丙醇萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(5％至25％的EtOAc/己烷)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
步骤4：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-羟基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
将1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧)-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮溶于5mL的THF。把四丁基氟化铵(0.34mL，在THF中1.0M)加入到混合物中。搅拌混合物60小时。用10ml的NH4Cl水溶液稀释混合物。用10ml EtOAc萃取混合物两次，用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0至3％的MeOH/二氯甲烷)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-羟基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。步骤5：1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(顺式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮和1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(反式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。
在压力管中将1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-羟基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮(0.27g，0.66mmol)悬浮在20ml的EtOAc中。加入10％碳载钯(0.20g)。在50psi下氢化混合物。60小时后，通过硅藻土填充柱过滤混合物，用50ml的9∶1氯仿∶异丙醇洗脱。减压除去溶剂。将残留物溶于50mL的二氯甲烷。对混合物进行5分钟声处理以溶解起始物料。加入二氧化锰(0.84g，9.7mmol)。2小时后，通过硅藻土过滤混合物，用50ml的9∶1氯仿/异丙醇洗脱并减压浓缩。残留物在硅胶上进行快速色谱(0至2.5％的MeOH/二氯甲烷)纯化。分离共洗脱的相同质量的两种产物。通过制备HPLC进一步纯化混合物(Phenomenex Gemini柱[C18，10微米，150x30mm]，15％至100％的MeCN/水，以35mL/min，历经20分钟)，得到1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(顺式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮(MS m/z：401(M+1)和1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(反式-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：401(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案15a
步骤1：三氟甲磺酸3-氧代环己-1-烯基酯
在-50℃下将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在四氢呋喃(102mL，102mmol)中的1.0M溶液滴加到环己烷-1，3-二酮(11.4g，102mmol)在THF(200ml)中的溶液里。在-50℃下搅拌混合物15分钟，通过加料漏斗加入三氟甲磺酸酐(30.1g，107mmol)。加完后将反应混合物缓慢暖至RT。然后将反应混合物冷却到-30℃，缓慢加入200ml的饱和碳酸氢钠水溶液。在减压下除去溶剂，剩下的水层用EtOAc萃取(2x400ml)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0％至10％的EtOAc/己烷)，得到黄色油状物三氟甲磺酸3-氧代环己-1-烯基酯。MS(ESI，正离子)m/z：245.0(M+1)。
步骤2：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-2-烯酮
将三氟甲磺酸3-氧代环己-1-烯基酯(9g，36.9mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(10.30g，40.5mmol)和乙酸钾(7.23g，73.7mmol)悬浮于100ml二氧杂环己烷中。用氩气向反应混合物中鼓泡5分钟，加入二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(ii)(2.107g，2.58mmol)。在80℃下搅拌混合物3h，冷却到RT，减压浓缩。加水(300ml)，用EtOAc萃取混合物(3x200ml)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0％至20％己烷中的EtOAc)，得到无色晶体3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-2-烯酮。
步骤3：3-(3-氟吡嗪-2-基)环己-2-烯酮
将2-氟-3-碘吡嗪(2.5g，11.16mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-2-烯酮(3.10g，13.95mmol)、碳酸钠(3.55g，33.5mmol)悬浮于DME(20ml)和蒸馏水(5ml)中。用氩气向所得到的混合物中鼓泡3分钟，加入二氯化双(三苯基膦基)钯(ii)(0.431g，0.614mmol)。在80℃下搅拌所得到的混合物16小时，将反应冷却到RT，加水(200ml)。将所得到的混合物减压浓缩，用EtOAc萃取(3x200ml)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0％至20％己烷中的EtOAc)，得到淡黄色固体3-(3-氟吡嗪-2-基)环己-2-烯酮。MS(ESI，正离子)m/z：193.1(M+1)。
步骤4：(外消旋)-顺式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇和(外消旋)-反式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇
在RT下将硼氢化钠(295mg，7.80mmol)分批加入到3-(3-氟吡嗪-2-基)环己-2-烯酮(500mg，2.60mmol)在MeOH(15ml)中的溶液里。加入完毕后，在RT下搅拌反应混合物30分钟。然后在冰水浴中冷却，滴加饱和氯化铵水溶液(25ml)，用EtOAc萃取(2x100ml)所得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(0％至20％己烷中的EtOAc)，得到无色油状物(外消旋)-顺式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇和(外消旋)-反式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇。相应地，MS(ESI，正离子)m/z：197.0(M+1)和MS(ESI，正离子)m/z：197.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案15b
方案15c
实施例189：(外消旋)-顺式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
在BiotageTM微波反应器中，在180℃下加热(外消旋)-顺式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇(140mg，0.713mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(340mg，1.427mmol)和碳酸铯(465mg，1.427mmol)在NMP(1.8ml)中的混合物45分钟。使混合物在H2O(10ml)与CH2Cl2(20ml)之间分开，分层，水层用CH2Cl2萃取(3x20ml)。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩，通过反相HPLC(Gilson Gemini-NX 10uC18 110A，100x50.0mm，10％至95％H2O/MeCN，0.1％TFA)纯化所得到的褐色油状物。合并含有产物的级分，加固体Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取(3x20mL)。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩，得到褐色泡沫状物(外消旋)-顺式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：415.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例190.(外消旋)-反式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
在BiotageTM微波反应器中，在150℃下加热(外消旋)-反式-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己醇(106mg，0.540mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(257mg，1.080mmol)和碳酸铯(352mg，1.080mmol)的混合物30分钟。使混合物在H2O(10ml)与CH2Cl2(20ml)之间分开，分层，水层用CH2Cl2萃取(3x20ml)。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩，通过反相HPLC(Gilson Gemini-NX 10u C18 110A，100x50.0mm，10％至95％H2O/MeCN，0.1％TFA)纯化所得到的褐色油状物。合并含有产物的级分，加固体Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取(3x20mL)。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩，得到淡黄色固体(外消旋)-反式-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：415.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(VIIa)：实施例191-192列表如下：
表(VIIb)：实施例191-192的制备列表如下：
方案16
实施例193：N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：四氢-2H-吡喃-3-醇
在0℃及氮气氛下，通过注射器向3，4-二氢-2H-吡喃(5.42mL，59.4mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液里加入硼烷四氢呋喃络合物(29.7mL，29.7mmol，THF中1.0M)。在0℃下搅拌反应混合物3h，之后加入5M氢氧化钠水溶液(40mL)和30％过氧化氢水溶液(20mL)的混合物。将反应混合物暖至室温，搅拌3h，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取混合物(2x)。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到四氢-2H-吡喃-3-醇。
步骤2：二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
向吡啶氯铬酸盐(11.02g，51.1mmol)和
分子筛(10.00g)在DCM(100mL)中的搅拌混合物里加入四氢-2H-吡喃-3-醇(3.48g，34.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将反应混合物回流3h，之后冷却到室温并部分地进行真空浓缩。然后用EtOAc稀释混合物，通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化得到二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮。
步骤3：三氟甲磺酸5，6-二氢-2H-吡喃-3-基酯
在-78℃和氩气氛下向二异丙胺(3.06mL，21.81mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液里加入丁基锂(8.73mL，21.81mmol，在己烷中2.5M)。搅拌混合物5分钟，之后通过注射器缓慢加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.82g，18.18mmol)在THF(15mL)中的溶液。再搅拌混合物15分钟，之后通过注射器缓慢加入n-苯基三氟甲磺酰亚胺(7.14g，20.00mmol)在THF(15mL)中的溶液。然后在-78℃下将反应混合物再搅拌15分钟，之后暖至室温并搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc萃取混合物(2x)。用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的油状粗制物，得到三氟甲磺酸5，6-二氢-2H-吡喃-3-基酯。
步骤4：2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
在氩气氛下，在二氧杂环己烷(30mL)中混合三氟甲磺酸5，6-二氢-2H-吡喃-3-基酯(1.83g，7.88mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.20g，8.67mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的络合物(0.193g，0.236mmol)、乙酸钾(1.48mL，23.65mmol)。在80℃下搅拌反应混合物17h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
步骤5：2-氯-3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪
在氩气氛下将碳酸钠(6.48mL，12.95mmol，在水中2.0M)加入到2，3-二氯吡嗪(1.28mL，8.63mmol)、2-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.91g，4.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0.50g，0.43mmol)在二氧杂环己烷(16mL)中的搅拌混合物里。在80℃下搅拌反应混合物16h，之后冷却到室温，用EtOAc稀释。用水、用饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗制物，得到2-氯-3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪。[M+1]＝197.0。
步骤6：4-(3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺
在微波管中，在DMF(2mL)中混合2-氯-3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪(0.13g，0.68mmol)、4-氨基苯酚(0.15g，1.35mmol)和碳酸铯(0.44g，1.35mmol)。将管密封并置于氮气氛中。在120℃下搅拌反应混合物2.5h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释。过滤所得到的沉淀，用水洗涤，得到4-(3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。[M+1]＝270.1。
步骤7：4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺
将钯(10mg，0.0094mmol，10重量％，在活性碳上)加到4-(3-(5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺(0.16g，0.59mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液里。将反应混合物置于氢气氛下(气囊中)，在室温下搅拌23h。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。[M+1]＝272.1。
步骤8：N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
在微波管中，在异丙醇(0.50mL)中混合4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯胺(0.082g，0.30mmol)和2-氯苯并噻唑(0.039mL，0.30mmol)。将管密封并回流反应混合物2.5h。将反应混合物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用EtOAc萃取(2x)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：405.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案17
实施例194：(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮
步骤1：(外消旋)-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己酮。
在0℃下将吡啶三氧化硫(1022mg，6.42mmol)加入到(外消旋)-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己酮(535mg，2.75mmol)和三乙胺(975mg，9.63mmol)在DCM(10ml)和DMSO(20ml)的混合物中。30分钟后加水(100ml)，用DCM萃取(3x50ml)所得到的混合物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，得到白色固体(外消旋)-3-(3-氟吡嗪-2-基)环己酮。MS(ESI，正离子)m/z：195.1(M+1)。
步骤1：(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮
用氩气对(外消旋)3-(3-氟吡嗪-2-基)环己酮(250mg，1.287mmol)、碳酸铯(1258mg，3.86mmol)和4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(468mg，1.931mmol)在NMP(3ml)中的混合物里鼓泡5分钟。将混合物加热到125℃达3小时，然后冷却到RT。加蒸馏水(100ml)并用EtOAc萃取(3x50ml)所得到的混合物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，然后在硅胶上进行快速色谱操作(20％至50％己烷中的EtOAc)，得到白色固体(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮。MS(ESI，正离子)m/z：417.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案18
实施例195：4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮
步骤1：1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-醇
在0℃下经30分钟将硼氢化钠(4.84g，128mmol)按1g的方式分次加入到1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-酮(20.0g，128mmol)在MeOH(400mL)中的溶液里。除去冰浴，再搅拌混和物30分钟，同时保持混合物温度在室温左右。然后真空除去溶剂，然后将所得到的固体悬浮于1∶1Et2O/EtOAc(400mL)中。加饱和氯化铵水溶液溶解硼盐，分离所得到的层。有机层用饱和氯化铵水溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-醇。
步骤2：8-溴-1，4-二氧杂螺[4.5]葵烷
在0℃和氩气条件下将四溴化碳(11.0g，33.2mmol)加入到三苯基膦(8.70g，33.2mmol)、咪唑(2.47g，36.3mmol)和1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-醇(5.0g，31.6mmol)在DCM(150mL)中的溶液里。除去冰浴，在RT下搅拌混合物24h。真空除去溶剂，得到油状物，其通过硅胶色谱法纯化，得到8-溴-1，4-二氧杂螺[4.5]葵烷。
步骤3：2-氯-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-基)吡嗪
在氩气下将二异丁基氢化铝(0.34mL，0.34mmol，在甲苯中1.0M)和碘(0.011g，0.045mmol)加入到镁屑(0.34g，14.13mmol)和THF(18mL)的混合物中。将此混合物加热到65℃达45分钟，然后冷却到RT。通过注射器加入8-溴-1，4-二氧杂螺[4.5]葵烷(2.50g，11.31mmol)，然后将混合物加热回流1h，得到1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-基溴化镁。
在0℃下将此溶液加入到乙酰丙酮酸铁(III)(0.061g，0.17mmol)和2，3-二氯吡嗪(514mg，3.45mmol)在THF(10mL)和NMP(1.5mL)中的混合物里。在0℃下搅拌反应混合物1h，用饱和氯化铵水溶液平息，用EtOAc萃取(3x)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的油状物，得到2-氯-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-基)吡嗪。[M+1]＝255.1。
步骤4：4-(3-氯吡嗪-2-基)环己酮
将溶于丙酮(8mL)和1M盐酸水溶液(1.0mL，1.0mmol)中的2-氯-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]葵-8-基)吡嗪(0.29g，1.14mmol)加热到50℃达4h，然后冷却到RT。真空除去丙酮，然后用EtOAc稀释溶液。将此混合物转移至分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的油状物，得到4-(3-氯吡嗪-2-基)环己酮。
步骤5：4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮
在NMP(1.5mL)中混合4-(3-氯吡嗪-2-基)环己酮(0.10g，0.48mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(0.34g，1.42mmol)和碳酸铯(0.46mL，1.42mmol)。将反应混合物置于氮气氛下并在140℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮。MS(ESI，正离子)m/z：413.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案19
实施例196：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：(1s，4s)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇和(1r，4r)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇
在40℃和氩气氛下搅拌干燥氯化铈(III)(0.20g，0.80mmol)在THF(2mL)中的悬浮液2h。将悬浮液冷却到-78℃，通过注射器滴加甲基溴化镁(0.27mL，0.80mmol，乙醚中3.0M的溶液)。搅拌反应混合物30min，之后通过注射器滴加THF(0.5mL)中的4-(3-氯吡嗪-2-基)环己酮(0.14g，0.665mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1.5h，之后用饱和氯化铵溶液平息，用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到(1s，4s)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇和(1r，4r)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇。对两种异构体，[M+1]＝227.1。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮
在氮气氛下，在NMP(0.7mL)中混合(1s，4s)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇(0.060g，0.27mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(019g，0.80mmol)和碳酸铯(0.26mL，0.79mmol)。在140℃下搅拌反应混合物18h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：429.2(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例197：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮
在氮气氛下，在NMP(0.6mL)中混合(1r，4r)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-1-甲基环己醇(0.05g，0.22mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(0.16g，0.66mmol)和碳酸铯(0.22g，0.66mmol)。在140℃下搅拌反应混合物18h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：429.2(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案20
实施例198：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：氧杂环庚-4-酮
在-25℃下通过注射器向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.23mL，100mmol)和三氟化硼乙醚化物(13.80mL，110mmol)在DCM(400mL)中的搅拌溶液里缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(54.9mL，110mmol，在己烷中2.0m)。在-25℃下搅拌反应混合物2.5h。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。分离有机层，用10∶1饱和氯化铵∶氢氧化铵溶液洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到氧杂环庚-4-酮。
步骤2：氧杂环庚-4-醇
在0℃下向氧杂环庚-4-酮(3.40g，29.8mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液里加入硼氢化钠(1.05mL，29.8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。真空浓缩反应混合物，然后使之在1∶1EtOAc/乙醚与饱和氯化铵溶液之间分开。分离有机层，水层用1∶1EtOAc/乙醚再次萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到氧杂环庚-4-醇。
步骤3：4-碘氧杂环庚烷
在0℃下，在THF(12mL)中混合咪唑(1.58g，23.14mmol)、三苯基膦(6.07g，23.14mmol)和氧杂环庚-4-醇(2.24g，19.28mmol)。通过注射器滴加碘(5.87g，23.14mmol)在THF(12mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温并搅拌16h。用EtOAc稀释反应混合物，用2M亚硫酸氢钠水溶液洗涤。分离水层，再次用EtOAc萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到4-碘氧杂环庚烷。
步骤4：2-氟-3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪
在室温和氮气氛下将三甲基氯硅烷(0.11mL，0.87mmol)和1，2-二溴乙烷(0.075mL，0.87mmol)的混合物缓慢加入到锌粉(0.71g，10.9mmol)在DMA(2mL)中的搅拌混合物里。搅拌混合物15分钟，之后通过注射器滴加4-碘氧杂环庚烷(1.97g，8.71mmol)在DMA(5mL)中的溶液。在室温下再搅拌反应混合物30min，之后暖至60℃达15min。将反应混合物冷却到室温，在氩气氛下通过注射器直接加入到2-氟-3-碘吡嗪(1.39g，6.23mmol)、碘化铜(i)(0.12g，0.62mmol)和二氯化(1，1-双(二苯基膦基二茂铁))钯(ii)(0.25g，0.31mmol)在DMA(8mL)中的搅拌混合物里。在80℃下搅拌反应混合物3h。将反应混合物冷却到室温，用饱和氯化铵溶液平息，用EtOAc萃取。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到2-氟-3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪。[M+1]＝197.1。
步骤5：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
在氮气氛下，在NMP(1mL)中混合2-氟-3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪(0.08g，0.40mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(028g，1.19mmol)和碳酸铯(0.39mL，1.19mmol)。在140℃下搅拌反应混合物6h。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用EtOAc萃取(2x)。用1M氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：415.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案21
实施例199.(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己-1-烯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：三氟甲磺酸4，4-二氟环己-1-烯基酯。
向圆底烧瓶中加入THF中的二异丙胺(3.76mL，26.8mmol)。使温度达到-78℃，滴加正丁基锂(10.74mL，26.8mmol)(在己烷中2.5M)。使温度达到0℃并搅拌10分钟。使温度回到-78℃，加入4，4-二氟环己酮(3.0000g，22.37mmol)并搅拌。30分钟后，加入三氟甲磺酸酐(5.63mL，33.6mmol)，将温度缓慢暖至室温。用50％氯化钠溶液稀释反应混合物，用DCM萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到三氟甲磺酸酯。
步骤2：2-(4，4-二氟环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向密封管中加入二氧杂环己烷(75mL)中的三氟甲磺酸4，4-二氟环己-1-烯基酯(5.950g，22.35mmol)、双(频哪醇合)二硼(6.81g，26.8mmol)、乙酸钾(3.77mL，60.4mmol)和dppf(0.867g，1.565mmol)并在130℃搅拌过夜。将反应物经由分液漏斗处理。使粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行色谱操作，用DCM等强度洗脱，得到2-(4，4-二氟环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
步骤3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己-1-烯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。
在80℃下，向圆底烧瓶中加入DME(3.58mL)和水(1.192mL)中的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(0.5018g，1.431mmol)、2-(4，4-二氟环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.698g，2.86mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.080g，0.114mmol)和碳酸钠(0.455g，4.29mmol)，搅拌过夜。完成后除去溶剂。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用Phenomenex Synergi柱，4微米，MAX-RP，
150x30MM，CH3CN/H2O中0.1％的TFA，10％至100％梯度液，历经15分钟，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己-1-烯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：433.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案22
实施例200：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
在室温下向2，3-二氯吡嗪(1.219g，8.18mmol)和四氢-2H-吡喃-4-腈(1g，9.00mmol)在甲苯(16.36mL)中的溶液里滴加LiHMDS(18.00mL，18.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液平息反应，用EtOAc萃取。用Biotage(0-10％MeOH/DCM和0-100％EtOAc/己烷)进行两次纯化以分离产物。
步骤2：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈
向4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(0.097g，0.402mmol)和4-(3-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈(0.09g，0.402mmol)在DMSO(1mL)中的溶液里加入碳酸铯(0.262g，0.805mmol)。将所得到的混合物加热到60℃过夜。通过Biotage(0-100％EtOAc/己烷)纯化得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：430.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案23
实施例201：N-甲基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在室温下向2，3-二氯吡嗪(1.45g，9.73mmol)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(2.60mL，19.47mmol)在甲苯(19.47mL)中的溶液里滴加LiHMDS(19.47mL，19.47mmol，1M溶液)。室温搅拌过夜后，用饱和NH4Cl溶液平息反应，用EtOAc萃取。通过Biotage(0-10％MeOH/DCM)纯化得到产物。
步骤2：N-甲基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
向4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(0.094g，0.390mmol)和4-(3-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.1g，0.390mmol)在DMSO(1mL)中的溶液里加入碳酸铯(0.254g，0.779mmol)。将所得到的混合物加热到163℃达～20分钟。将反应混合物冷却回到100℃并搅拌过夜。以多次水和盐水洗涤进行水溶液处理以除去DMSO，用DCM萃取。通过Shimadzu(phenomenex Gemini C18 5um 100x30mm；254UV；溶剂A＝水中0.1％的TFA，溶剂B＝CAN中0.1％的TFA；梯度液操作：在9min内从35％B至80％B；在80％B下1min；流速＝30ml/min；含质量418的2个峰：R1＝3.91至4.26min；R2＝5.83至6.36min)，得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：419.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案24
实施例202：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
步骤1：4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将正丁基锂(4.49mL，11.22mmol)/己烷在THF(3mL)中的2.5M溶液首先冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(2.065mL，12.24mmol)。然后将干冰浴切换至0℃浴。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后切换回到干冰浴，将反应混合物重新冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加2-氟吡嗪(1g，10.20mmol)。在-78℃搅拌5min后，滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.937mL，10.20mmol)在0.6mL THF中的溶液。将所得到的混合物逐渐暖至室温。用饱和NH4Cl溶液平息反应，用EtOAc萃取。通过Biotage(0-100％EtOAc/己烷)纯化得到产物。
步骤2：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.1g，0.505mmol)在DMSO(1mL)中的溶液里加入4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(0.183g，0.757mmol)和碳酸铯(0.329g，1.009mmol)。将所得到的混合物加热到80℃过夜。用DCM稀释反应混合物，用水和盐水洗液交替洗涤以除去DMSO。通过Biotage(0-10％MeOH/DCM)纯化得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：421.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案25
实施例203：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在0℃下向2-氟-3-碘吡嗪(1g，4.46mmol)在THF(4.46mL)中的溶液里加入异丙基氯化镁氯化锂络合物在THF中的1.0M溶液(4.87mL，4.46mmol)。将所得到的混合物搅拌5min，之后加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.410mL，4.46mmol)。使反应混合物暖至室温并搅拌过夜。通过Biotage(0-100％EtOAc/己烷)的纯化得到产物。
步骤2：2-氟-3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪
将4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.4g，2.018mmol)在CH2Cl2(6.73mL)中的溶液冷却到0℃。向反应混合物中滴加DAST(0.533mL，4.04mmol)，在0℃下搅拌所得到的混合物2h。在0℃下向反应混合物中滴加饱和碳酸钠溶液以平息反应。剧烈搅拌该不均匀混合物1h以确保完全平息。将混合物转移至分液漏斗中，加更多的DCM和饱和碳酸氢盐溶液后分层。用硫酸镁干燥有机层，旋转蒸发以除去挥发性溶剂。
步骤3：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
[00373]将在密封管中的(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(0.543g，2.278mmol)、2-氟-3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪(0.304g，1.519mmol)、碳酸铯(0.990g，3.04mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3.04mL)的溶液加热到100℃过夜。用DCM水溶液处理，用水和盐水交替洗涤。将有机层旋转蒸发并装填到Biotage试样器上。通过Biotage纯化(0-100％EtOAc/己烷，缓梯度液，历经12CV)。通过旋转蒸发浓缩含有产物的级分。通过在室温下用EtOH过夜研磨进一步纯化残留物，得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：419.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案26
实施例204：N-(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
步骤1：4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
先将正丁基锂(4.49mL，11.22mmol)/己烷在THF(3mL)中的2.5M溶液冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(2.065mL，12.24mmol)。将干冰浴切换至0℃浴。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后切换回到干冰浴，将反应混合物再冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加2-氟吡嗪(1g，10.20mmol)。在-78℃搅拌5min后，滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.937mL，10.20mmol)在0.6mL THF中的溶液。将所得到的混合物逐渐暖至室温。用饱和NH4Cl溶液平息反应，用EtOAc萃取。用Biotage(0-100％EtOAc/己烷)纯化得到产物。
步骤2：2-氟-3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪
向冷却到0℃的4-(3-氟吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.123g，0.621mmol)在DCM(2mL)中的溶液里滴加dast(0.164mL，1.241mmol)。搅拌所得到的混合物2h。滴加饱和NaHCO3溶液以平息反应，用DCM反萃以得到产物。
步骤3：N-(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
向2-氟-3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪(0.055g，0.275mmol)和4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(0.100g，0.412mmol)在DMSO(0.9mL)中的溶液里加入碳酸铯(0.179g，0.549mmol)。将所得到的混合物加热到80℃过夜。使反应混合物在水、盐水与DCM之间分开。用DCM反萃水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。通过制备板TLC纯化(5％MeOH/DCM)得到产物。MS(ESI，正离子)m/z：423.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案27
实施例205：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯
步骤1：哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(10.50g，45.8mmol)在DMF(200mL)中的溶液里加入碳酸铯(6.33g，45.8mmol)，然后加入碘甲烷(3.42mL，55.0mmol)。在N2下RT搅拌反应3h。将反应物倒入10％的K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取(3x150mL)。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层(2×150mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到淡黄色油状物哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(11.8g，48.5mmol，106％收率)。
步骤2：4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯
在RT和N2条件下向装有THF(2.5mL)中的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(408mg，1.678mmol)和2，3-二氯吡嗪(250mg，1.678mmol)的小瓶中滴加LiHMDS(1.678mL，1.678mmol)。在RT下搅拌反应16h。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc萃取(3x20mL)。用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过ISCO纯化(40g SiO2，0-75％EtOAc/己烷)，得到透明无色油状物4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(565mg，1.588mmol，95％收率)。[M+Na]＝378.0。
步骤3：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯
在N2下向装有4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(58mg，0.163mmol)、4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(39.5mg，0.163mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)的小瓶中加入DMSO(1.0mL)。在油浴中加热到100℃反应3h。将反应冷却到RT，加入到H2O(5mL)中，用EtOAc萃取(3x5mL)。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。残留物通过RPHPLC纯化，得到白色固体4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(36mg，0.064mmol，39.3％收率)。[M+1]＝562.1.IC50(uM)+++++。
实施例206.4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基(叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯
向4-甲基4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(266mg，0.474mmol)在DCM(10mL)中的溶液里加入在THF(0.5mL，0.500mmol)中的1M的(Boc)2O。24小时后，粗反应物吸附在硅胶填充柱上，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(12g)进行色谱操作，用己烷中0％至50％EtOAc洗脱，得到无色油状物4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基(叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(122mg，0.184mmol)。
步骤2：4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基(叔丁氧羰基)氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(122mg，0.184mmol)在干燥THF(5mL)中的冰冷却的溶液里加入在THF(0.08mL，0.160mmol)中的2M的LAH。搅拌16小时后，LC-MS显示出产物、起始物料、脱Boc起始物料、脱Boc产物的混合物。用更多THF(0.09mL)中的2M的LAH处理反应物。4小时后，LC-MS显示出一个主峰，其与所需的产物减去Boc一致(m/z 534MH+)。用饱和罗谢尔(rochelle)盐平息反应，用EtOAc(10mL)稀释。用EtOAc(10mL)萃取水层，将合并的EtOAc层真空浓缩。褐色残留物在Phenomenex Gemini柱(5微米，C18，Axia，100x50mm)上通过反相制备HPLC(Shimadzu)纯化，用水(0.1％TFA)中10％至80％MeCN(0.1％TFA)的线性梯度液以90mL/min洗脱，历经20分钟，得到作为TFA盐的4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.2mg)，冻干后为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：534.0(M+1)。IC50(uM)++++。
方案28
实施例207.N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
步骤1：(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁
在0℃下向Reike镁在THF中的溶液里加入4-溴四氢-2H-吡喃(1.000g，6.06mmol)，搅拌1h得到(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁。
步骤2：4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。
向圆底烧瓶中加入溶于THF(8.86mL)和NMP(2.215mL)的混合物中的4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯胺(1.2276g，5.54mmol)。加入乙酰丙酮酸铁(III)(0.098g，0.277mmol)，使温度达到0℃。向反应混合物中滴加(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁(8.31mL，6.65mmol)。完成时，用饱和氯化铵溶液平息反应。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)进行色谱操作，用己烷中10％至100％EtOAc梯度液洗脱，得到4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。
步骤3：N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
向玻璃微波反应容器中装入IPA中的4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯胺(0.1536g，0.566mmol)和2-氯苯并咪唑(0.095g，0.623mmol)。搅拌反应混合物并在Biotage Initiator微波反应器中170℃下加热30min。将粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Biotage预填充硅胶柱(40S)进行色谱操作，用DCM中1％至5％MeOH梯度液洗脱，得到N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：388.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案29
实施例208.N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺.
步骤1：(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁
在0℃下向Reike镁在THF中的溶液里加入4-溴四氢-2H-吡喃(1.000g，6.06mmol)，搅拌1h，得到(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁。
步骤2：N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。
向圆底烧瓶中加入溶于THF(1.353mL)和NMP(0.338mL)中的N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.3000g，0.846mmol)。加入乙酰丙酮酸铁(III)(0.015g，0.042mmol)，使温度达到0℃。向反应中滴加(四氢-2H-吡喃-4-基)溴化镁(3.70mL，2.96mmol)。用饱和氯化铵溶液平息反应。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。LC显示生成N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺和N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Biotage预填充硅胶柱(40S)进行色谱操作，用DCM中1％至5％MeOH梯度液洗脱，得到N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：405.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案30
实施例209.7-甲氧基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
步骤1：2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟吡嗪.
向玻璃微波小瓶中加入在DME(19.63mL)和水(4.91mL)中的2-氟-3-碘吡嗪(1.6485g，7.36mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.319g，11.04mmol)、反式-二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.413g，0.589mmol)和碳酸钠(3.90g，36.8mmol)，在80℃下搅拌过夜。使反应冷却到室温。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Biotage预填充硅胶柱(40S)进行色谱操作，用己烷中10％至100％EtOAc梯度液洗脱，得到2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟吡嗪。[M+H]＝181.1。
步骤2：2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪。
向圆底烧瓶中加入在EtOAc(21.75mL)中的2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟吡嗪(1.1754g，6.52mmol)和碳载氢氧化钯(0.458g，0.652mmol)。用氩气吹扫圆底烧瓶，然后抽真空三次。然后将氢气囊与反应物连接。搅拌过夜后，通过硅藻土过滤反应物，得到2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪。[M+H]＝183.1。
步骤3：4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。
在110℃下向圆底烧瓶中加入DMSO(20.39mL)中的2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪(1.1147g，6.12mmol)、4-氨基苯酚(0.801g，7.34mmol)和碳酸铯(5.98g，18.35mmol)，搅拌过夜。将反应冷却到室温。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。用50％氯化钠溶液洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Biotage预填充硅胶柱(40M)进行色谱操作，用DCM中1％至5％MeOH梯度液洗脱，得到4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯胺。[M+H]＝272.1。
步骤4：4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。
在80℃下向圆底烧瓶中加入在THF中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(2.2705g，13.58mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.51mL，16.30mmol)和三乙胺(3.79mL，27.2mmol)。完成时，使反应冷却到室温。蒸发溶剂。将残留物溶于DCM。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。萃取过程中观察到形成白色沉淀，过滤该固体，得到4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。[M+H]＝165.0。
步骤5：2-氯-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑。
向圆底烧瓶中加入4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.8163g，11.06mmol)。加POCl3(1.031mL，11.06mmol)，使反应物回流。完成时蒸发掉POCl3。将残留物溶于DCM。用水和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，用DCM萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-氯-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑。[M+H]＝182.9。
步骤6：7-甲氧基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
向玻璃微波反应容器中装入IPA中的4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基氧)苯胺(0.2573g，0.952mmol)和2-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑(0.312g，1.142mmol)。搅拌反应混合物，并在Biotage Initiator微波反应器中170℃下加热30min。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Biotage预填充硅胶柱(40S)进行色谱操作，用己烷中10％至80％EtOAc梯度液洗脱，得到1-(4-甲氧基苄基)-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：507.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(VIIIa)：实施例210-219列表如下：
表(VIIIB)：实施例210-219的制备列表如下：
方案31
实施例220：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：2-氯-3-环戊基吡嗪
历经5分钟向锌粉(2.00g，30.6mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)的悬浮液中滴加三甲基甲硅烷基氯和1，2-二溴乙烷的混合物(7∶5，v/v，总体积0.95mL)。搅拌混合物15分钟，之后历经15分钟滴加碘代环戊烷(5.00g，25.5mmol)。再搅拌此混合物15分钟，然后在氩气氛下，通过注射器将其加入到碘化铜(I)(0.30g，1.60mmol)、二氯化(1，1-双(二苯基膦基二茂铁))钯(II)(0.65g，0.80mmol)和2，3-二氯吡嗪(1.66mL，16.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的混合物里，历经5分钟。将混合物加热到80℃达7h，冷却到室温，使之在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分开。分离所得到的层，水层用乙酸乙酯萃取(1x)。用水(2x)、饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤合并的萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到2-氯-3-环戊基吡嗪。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
在氩气氛下将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(0.98g，4.11mmol)、碳酸铯(1.34g，4.11mmol)和2-氯-3-环戊基吡嗪(0.38g，2.05mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物加热到140℃达24h。将混合物冷却到室温，然后使之在乙酸乙酯与水之间分开。分离所得到的层，用1N氢氧化钠水溶液(2x)、饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得到的油状物通过硅胶色谱法纯化，得到(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：385.2(M+1)。IC50(uM)++++。
方案32
实施例221.N-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
在氩气下将N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.600g，1.691mmol)、2，5-二氢呋喃(1.25mL，16.53mmol，Aldrich)、双(三叔丁基膦)钯(0)(0.092g，0.180mmol，Strem)和N-甲基二环己基胺(0.700mL，3.30mmol，Aldrich)在DMF(5mL)中的混合物密封在20mL微波反应容器中，在80℃下加热，以热的方式过夜。真空去除溶剂，将残留物溶于二氧杂环己烷中。向溶液中加入湿的10％碳载钯(0.178g，0.167mmol)，对混合物抽真空，用氢气(1atm)吹扫，在RT下搅拌反应。完全转化时用MeOH稀释混合物，蒸发到硅胶上面，通过快速色谱法纯化(Isco，(80克))，用MeOH∶CH2Cl2(0∶1→3∶97)中的2M NH3洗脱，得到不纯物。浓缩含有产物的级分，并通过反相HPLC纯化(Gilson；Gemini-NX 10m C18 110A AXIA，100x50mm柱)，用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFA CH3CN(9∶1→1∶9)洗脱。合并含有所需产物的级分并真空浓缩，得到固体。将残留物溶于MeOH，装填到SCX II筒上，用MeOH、然后用MeOH中的2M NH3洗脱，得到黄色结晶固体。MS(ESI，正离子)m/z：391.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案33
实施例222：1H-苯并[d]咪唑-2-基(4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯
在-78℃下向二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(5.0g，43.0mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液里滴加LDA(25.8mL，51.6mmol)。搅拌1h后，加入2-(n，n-双(三氟甲磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(17.74g，45.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。然后将反应混合物暖至RT并搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液平息，用醚萃取(3x)，用MgSO4干燥，浓缩，通过ISCO纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物。MS[M+1]：249.2。
步骤2：2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(4.5g，18.13mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(6.90g，27.2mmol)、乙酸钾(5.34g，54.4mmol)和PdCl2(dppf)2(1.480g，1.813mmol)在对二氧杂环己烷/H2O(10∶1，22ml)中的混合物在100℃下加热24h，冷却，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过ISCO纯化，(0-10％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物。MS[M+1]：227.1。
步骤3：4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-羟基苯甲酸(20.29g，147mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(21.49g，220mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(77mL，441mmol)、hobt(22.50g，147mmol)和EDC(33.8g，176mmol)在DMF(100mL)中的混合物在RT下搅拌24h。加H2O，用醚萃取(3x)，用MgSO4干燥，浓缩并通过ISCO纯化(40％EtOAc/己烷)，得到题示化合物。MS[M+1]：182.1。
步骤4：4-(3-氯吡嗪-2-基氧)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(6.50g，35.9mmol)、2，3-二氯吡嗪(6.95g，46.6mmol)和碳酸钾(12.40g，90mmol)在乙腈(70mL)中的混合物加热回流18h。冷却反应混合物，浓缩，溶于H2O，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，浓缩并通过ISCO纯化(50％EtOAc/己烷)，得到题示化合物。MS[M+1]：294.1。
步骤5：4-(3-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在4h内将4-(3-氯吡嗪-2-基氧)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.4g，4.77mmol)、2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.132g，5.01mmol)、碳酸钾(1.976g，14.30mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.244g，0.477mmol)在对二氧杂环己烷/H2O(10∶1，11ml)中的混合物加热到120℃，冷却，溶于H2O，用EtOAc萃取(3x)，用MgSO4干燥，浓缩并通过ISCO纯化(50％EtOAc/己烷)，得到题示化合物。MS[M+1]：358.1。
步骤6：N-甲氧基-N-甲基-4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯甲酰胺
在RT下将4-(3-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.500g，1.399mmol)在MeOH(10ml)中的溶液在10％Pd/C(0.200mg)中氢化72h。过滤掉固体，浓缩滤液并通过ISCO纯化(3％MeOH/DCM)，得到题示化合物。MS[M+1]：360.1。
步骤7：1H-苯并[d]咪唑-2-基(4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
将1H-苯并[d]咪唑(0.039g，0.334mmol)、三异丙氧基甲烷(0.529g，2.78mmol)、苯磺酸(2.200mg，0.014mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热回流3h。将混合物冷却，用二异丙胺(0.1ml)中和，浓缩至干，用1ml THF稀释。将上述溶液加入到N-甲氧基-N-甲基-4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯甲酰胺(0.100g，0.278mmol)在THF(3mL)中的搅拌混合物里。将所得到的混合物冷却到0℃，滴加LDA(0.167mL，0.334mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液平息，用EtOAc萃取(3×)，用MgSO4干燥，浓缩并通过ISCO纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到题示化合物，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：416.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(IXa)：实施例223列表如下：
表(IXb)：实施例223的制备列表如下：
方案34
实施例224：1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮.
步骤1：2-氟-3-碘吡嗪
将丁基锂溶液(在己烷中2.5M，881mL，2.01mol)和1.5L干THF装入到火焰干燥的5.0L圆底烧瓶中。将烧瓶冷却到-50℃，滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(312.0mL，2.20mol)。在不移除冷浴的情况下将反应混合物暖至0℃，在该温度下保持20分钟。然后将反应冷却到-78℃，滴加150ml THF中的2-氟吡嗪(180g，1.84mol)。将混合物在-78℃下保持5分钟。滴加500ml THF中的碘(464g，1.84mol)，将反应混合物在-78℃下保持1h。在-78℃下添加250ml浓HCl、250mLMeOH和250mL THF平息反应。然后移除冷浴，加入亚硫酸氢钠水溶液以除去痕量未反应的碘。蒸发溶剂，残留物用水稀释并调至pH 8。用乙酸乙酯萃取(3×1.5L)混合物。用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅：100-200目，溶剂：10％EtOAc/己烷)，得到题示化合物，为白色固体。
步骤2：4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向烘干的25ml圆底烧瓶中装入干燥的DMA(1mL)、锌粉(0.430g，6.58mmol)。在RT下搅拌该混合物，同时缓慢加入三甲基氯硅烷(0.07mL，0.553mmol)和1，2-二溴乙烷(0.05mL，0.580mmol)的混合物。将所得到的浆料老化15分钟。向上述混合物中缓慢加入n-boc-4-碘-哌啶(1.65g，5.30mmol)在DMA(2.6mL)中的溶液。随着碘的逐渐加入，锌浆产生放热反应。搅拌30分钟后，将所得到的乳状溶液冷却到RT，直接用在下一步。
向烘干的烧瓶中装入2-氟-3-碘吡嗪(0.829g，3.70mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的络合物(0.091g，0.111mmol)、碘化铜(i)(0.042g，0.222mmol)和DMA(3mL)。以真空/氮气吹扫交替的方式使所得到的混合物脱气。将来自上步反应的(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)(1.951g，5.18mmol)过滤到混合物当中。再脱气一次，然后加热到80℃，同时搅拌16h。冷却到RT后，用甲基叔丁基醚(13ml)和1N NH4Cl(13ml)处理反应混合物。使有机层在EtOAc与1N NH4Cl之间分开，用EtOAc反萃取水层(2×)。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)进行色谱操作，用己烷中0％至20％EtOAc梯度液洗脱，得到橙色油状物4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z：226.0(M+1)。
步骤3：1-(4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。
向溶于DCM(5mL)的4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.658g，2.34mmol)中滴加99％的三氟乙酸(1.39mL，18.7mmol)。在RT下搅拌反应混合物1h。蒸发溶剂，向残留物中加DCM然后蒸发。重复该过程两次。将残留物重新溶于DCM，用固体NaHCO3处理，搅拌混合物1h，过滤并浓缩。将橙色油状物直接用于下步反应。
向溶于DCM(5mL)的2-氟-3-(哌啶-4-基)吡嗪(0.311g，1.716mmol)中加入三乙胺(0.286mL，2.06mmol)，然后加入试剂纯的乙酰氯(0.134mL，1.89mmol)。在RT下搅拌反应混合物1h，然后使之在DCM与水之间分开。用DCM萃取水层(3×)，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物1-(4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。MS(ESI，正离子)m/z：224.0(M+1)。
步骤4：1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(0.16g，0.67mmol)、1-(4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮(0.1g，0.45mmol)和碳酸铯(0.22g，0.67mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在80℃下加热20h。冷却到室温后，使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。粗制物通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行色谱纯化，用己烷中0％至100％EtOAc、然后用EtOAc中5％MeOH梯度液洗脱，得到灰白色固体1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。MS(ESI，正离子)m/z：442.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例225：1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。
将4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯酚(91mg，0.38mmol)、1-(4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮(56mg，0.25mmol)和碳酸铯(123mg，0.38mmol)在DMSO(0.85mL)中的混合物在80℃下加热16h。冷却到RT后，使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取水层(2×)，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。粗制物通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行色谱纯化，用己烷中0％至100％EtOAc、然后用EtOAc中3％MeOH梯度液洗脱，接着是反相制备HPLC，使用Germini C18 5uM柱，CH3CN/H2O中0.1％TFA，10％至100％梯度液，历经15分钟，然后用Si碳酸酯树脂中和，得到白色固体1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)。MS(ESI，正离子)m/z：445.9(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例226：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。
步骤1：2-氟-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪。
在装有2-氟-3-(哌啶-4-基)吡嗪2，2，2-三氟乙酸酯(0.2g，0.68mmol)、碳酸铯(0.12mL，1.5mmol)的玻璃微波小瓶中加入甲苯磺酸2-氟乙基酯(0.22mL，1.0mmol)和乙腈(2.5mL)。搅拌反应混合物并在Discover
型微波反应器(CEM，Matthews，NC)中120℃下加热10分钟(300瓦，Powermax特征性功能开启)，然后在同样的温度下再加热10min。LCMS显示形成所需的产物104960-15-1。
使反应混合物在EtOAc与水之间分开。用EtOAc反萃取(3×)水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，直接用于下步反应。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(78mg，0.326mmol)、(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪(37mg，0.163mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在80℃下加热20h。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分开。用EtOAc反萃取(3×)水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。粗制物通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行色谱纯化，用己烷中0％至50％EtOAc梯度液洗脱，接着是反相制备HPLC，使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，
150x30mm，CH3CN/H2O中0.1％TFA，5％至95％梯度液，历经15分钟，然后中和，得到白色固体(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)。MS(ESI，正离子)m/z：446.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例227：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。
步骤1：4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。
向溶于DCM(2.5mL)的2-氟-3-(哌啶-4-基)吡嗪2，2，2-三氟乙酸酯(0.2g，0.68mmol)中加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)和氯甲酸甲酯(63uL，0.81mmol)。在RT和N2下搅拌反应混合物2h。
使反应混合物在饱和NaHCO3溶液与DCM之间分开。用DCM反萃取(3×)水层，用盐水洗涤合并的DCM层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到橙色油状物4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。MS(ESI，正离子)m/z：240.1(M+1)。
步骤2：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(112mg，0.468mmol)、4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯(56mg，0.23mmol)和碳酸铯(153mg，0.468mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物在80℃下加热20h。用EtOAc反萃取(3×)水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。粗产物通过Redi-Sep预填充硅胶柱(12g)进行色谱纯化，用己烷中0％至100％EtOAc梯度液洗脱，得到白色固体4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。MS(ESI，正离子)m/z：458.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例228：1-(4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮
向1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮(100mg，0.23mmol)在THF(4.5mL)中的溶液里加入碳载20重量％Pd(干计)的氢氧化钯(湿，degussa型e101 ne/w，31.8mg，0.045mmol)。在RT和1atm H2下搅拌反应混合物40h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用THF洗涤。用1N NaOH和盐水的混合物洗涤滤液。用EtOAc和MeOH(3×)萃取水层，干燥合并的有机物并浓缩。粗制物通过反相制备HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，
150x30mm，CH3CN/H2O中0.1％TFA，5％至95％梯度液，历经15min，然后中和，得到白色固体1-(4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。MS(ESI，正离子)m/z：444.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例229：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇
同前述实施例，得到化合物。MS(ESI，正离子)m/z：426.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例230：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
步骤1：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向350mL的压力小瓶中加入4-(3-氟吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.711mmol)、Cs2CO3(417mg，1.280mmol)和1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(305mg，1.280mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.3mL)。150℃微波加热反应1h。在快速搅拌的情况下将反应物加入到含有H2O(20mL)的烧瓶中。过滤所得到的浆料，用H2O洗涤固体滤饼(3x5mL)。通过ISCO纯化固体(40g SiO2，0-20％MeOH/CH2Cl2)，得到褐色固体4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
向装有4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.460mmol)的烧瓶中加入氯仿(5mL)和2，2，2-三氟乙酸(0.709mL，9.21mmol)。在RT下搅拌反应18h。浓缩溶液，接着通过从甲苯中浓缩(5mL×2)共沸除去残留的三氟乙酸。粗盐通过溶于MeOH而游离碱化，并应用于5g Bondesil-SCX离子交换柱。用MeOH中的NH3(2.0M)洗脱产物，浓缩含有产物的级分，得到褐色固体(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮。MS(ESI，正离子)m/z：400.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
实施例231：1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)全氘代乙酮
向装有(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(60mg，0.150mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷(2mL)、三乙胺(0.021mL，0.150mmol)、反应物3(10.16μL，0.180mmol)和HATU(57.1mg，0.150mmol)。搅拌16小时后，浓缩反应物并溶于最少量的MeOH中。通过反相制备HPLC纯化溶液，得到白色固体1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)全氘代乙酮。MS(ESI，正离子)m/z：445.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(Xa)：实施例232-248列表如下：
VER
表(Xb)：实施例232-248的制备列表如下：
方案35
实施例249.1-(4-(3-(6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤1：1-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮
向碳酸铯(0.505g，1.55mmol)、1-(4-(3-氯吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮(0.129g，0.538mmol)和6-氯吡啶-3-醇(0.140g，1.08mmol)的混合物中加入NMP(2mL)。将反应混合物脱气并加热到130℃达2h。用EtOAc稀释反应混合物。用水(1x)、盐水(1x)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过虑并浓缩，通过在硅胶上进行快速柱色谱法纯化(己烷中50％至100％EtOAc(10％MeOH))，得到无色的油状物1-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮，无需进一步纯化直接用于下步反应。MS(ESI，正离子)m/z：333.2(M+1)。
步骤2：1-(4-(3-(6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮
向三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.021g，0.023mmol)、Na2CO3(0.081g，0.76mmol)、9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦(0.040g，0.069mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺(0.110g，0.732mmol)和1-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮(0.182g，0.547mmol)的混合物中加入PhMe(3mL)。将反应混合物脱气并加热到100℃达40h。EtOAc稀释反应混合物用，用水(1x)、盐水(1x)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上进行快速柱色谱法纯化(己烷中10％至80％EtOAc(10％MeOH))，得到白色固体1-(4-(3-(6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮。MS(ESI，正离子)m/z：447.2(M+1)。IC50(uM)++。
方案36
实施例250：1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
步骤1：3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯
向装有锌粉(217mg，3.31mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(2mL)的火焰干燥的25mL烧瓶中加入三甲基氯硅烷(33.5μL，0.265mmol)和1，2-二溴乙烷(22.83μL，0.265mmol)。搅拌所得到的浆料15min，然后加入3-碘氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(753mg，2.66mmol)到上述混合物中(轻度放热)。在RT下搅拌悬浮液30min。
通过注射器把锌溶液加入到已经用N2脱气(3x)的2，3-二氯吡嗪(277mg，1.862mmol)、(dppf)PdCl2-CH2Cl2(65.2mg，0.080mmol)和碘化铜(I)(30.4mg，0.160mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液里。将溶液加热到80℃并搅拌1h。用NH4Cl(10mL)平息反应，用EtOAc萃取(3x10mL)。干燥(MgSO4)合并的有机级份，浓缩，通过ISCO纯化(40g SiO2，10-100％EtOAc/己烷)，得到透明无色油状物3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(262mg，0.971mmol，收率：36.5％)。
步骤2：3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯
在N2下向装有3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.371mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-羟苯基)甲酮(265mg，1.112mmol)和碳酸铯(362mg，1.112mmol)的小瓶中加入DMSO(1.0mL)。在油浴中加热到120℃反应1h。将反应冷却到RT，加到H2O(5mL)中，用EtOAc萃取(3x5mL)。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩，得到黄色油状物3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(175mg)，无需进一步纯化直接投入下步反应。
步骤3：(4-(3-(氮杂环丁-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮
向3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(175mg，0.371mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液里加入2，2，2-三氟乙酸(1.0mL)。在RT下搅拌反应1h。浓缩溶液并加入CH2Cl2(5mL)和饱和NaHCO3(0.5mL)溶液。加MgSO4除水，过滤溶液并浓缩，得到粗胺，为深绿色油状物，其无需进一步纯化直接投入下步反应(注：萃取过程中有不溶性固体骤析出，该固体后来鉴定为所需的粗胺产物，其微溶于CH2Cl2，但可溶于THF)。将萃取得到的不溶性固体溶于THF，干燥(MgSO4)，浓缩，与来自水萃取的物质合并，进行下步反应。
步骤4：1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
向(4-(3-(氮杂环丁-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮在DMF(1.0mL)中的溶液里加入三乙胺(104μL，0.743mmol)和1-(1H-咪唑-1-基)乙酮(60.0mg，0.545mmol)。在RT下搅拌反应7h。将反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液(5mL)中，用EtOAc萃取(3x5mL)。用水(5mL)、饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过RPHPLC纯化得到白色固体1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-基)乙酮(55.4mg，历经3步收率36.0％)。MS(ESI，正离子)m/z：414.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案37
实施例251：1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤1：三氟甲磺酸1-乙酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基酯
向二异丙胺(3.60mL，25.5mmol)在THF(30mL)中的-78℃溶液里滴加丁基锂(9.35mL，23.38mmol)。加完后，在-78℃下搅拌反应15分钟，然后滴加1-乙酰基哌啶-3-酮(3.0g，21.25mmol)在THF(5mL)中的溶液。再过20分钟后，向反应物中滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(8.35g，23.38mmol)在THF(15mL)中的溶液。将溶液缓慢暖至室温。16小时后用饱和NH4Cl溶液平息反应，用水(20mL)稀释。碱化水溶液并用EtOAc萃取(4×30mL)。用盐水洗涤合并的有机物并真空浓缩。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)进行色谱操作，用己烷中0％至70％EtOAc洗脱，得到金色油状物三氟甲磺酸1-乙酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基酯。[M+1]＝274.0。
步骤2：1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮。
向三氟甲磺酸1-乙酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基酯(2.5g，9.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.88g，11.34mmol)、乙酸钾(1.91g，19.46mmol)和二氧杂环己烷(60mL)的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(400mg，0.547mmol)。用氮气吹扫混合物，然后加热到80℃。16小时后，将反应冷却到室温。用150mlEtOAc稀释混合物，用50ml水和50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物吸附在硅胶填充柱上，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(40g)进行色谱操作，用己烷中0％至40％EtOAc洗脱，得到橙色油状物1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮。[M+1]＝252.1。
步骤3：5-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2下向(amphos)2PdCl2(0.145g，0.205mmol)、乙酸钾(1.045g，10.65mmol)、4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯甲酸甲酯(1.084g，4.10mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.900g，6.14mmol)的混合物中加入MeCN(7.0mL)和Ar脱气的水(0.70mL)。反应混合物用Ar脱气(10min)，然后加热到80℃达20h。用H2O(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(2x10mL)。用盐水(10mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过ISCO纯化(120g SiO2，10-100％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物5-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
步骤4：3-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在N2下向装有5-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(900mg，2.187mmol)和碳载钯(233mg，0.219mmol)(10重量％)的圆底烧瓶中加入THF(5.5mL)和EtOH(5.5mL)。用H2吹扫烧瓶(3x)，然后在H2和RT下搅拌3h。通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc洗涤(2x10mL)滤饼。浓缩合并的滤液，通过ISCO纯化残留物(12g SiO2，0-50％EtOAc/己烷)，得到褐色固体3-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮
在0℃下，历经1分钟向1-(二异丙氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(306mg，1.233mmol)在THF(5mL)中的溶液里加入LiHMDS(1.233mL，1.233mmol)。搅拌反应5min，然后在0℃下将6.5mL溶液(0.5理论当量的苯并咪唑锂)中的1ml加入到3-(3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.411mmol)在THF(2mL)中的溶液里。在0℃下搅拌反应30min。LCMS显示转化率为59％。在0℃下再加1mL苯并咪唑锂溶液(0.5当量)并搅拌反应5min。用HCl(2mL，在1，4-二氧杂环己烷中4M)平息反应。加入MeOH，暖至RT反应并搅拌2h，浓缩反应物得到粗胺盐酸盐，无需纯化直接投入下步反应。
步骤6：1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮2，2，2-三氟乙酸酯
向DMF(1.0mL)中的粗胺中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.280mL，1.643mmol)和1-(1H-咪唑-1-基)乙酮(56.5mg，0.513mmol)。在RT下搅拌反应5h。将反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液(5mL)中，用EtOAc萃取(3x5mL)。用水(5mL)、饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物。通过RPHPLC纯化，得到1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮2，2，2-三氟乙酸酯(9mg，0.016mmol，收率3.95％)，为对映体的外消旋混合物。MS(ESI，正离子)m/z：442.1(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案38
实施例252：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
步骤1：3-(苄基(甲基)氨基)丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(6.51mL，59.9mmol)和N-苄基甲胺(8.48mL，65.9mmol)的乙醇(33.3mL)溶液在室温下搅拌18h。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并真空浓缩。快速柱色谱操作(10％至50％EtOAc/己烷)，得到无色油状物3-(苄基(甲基)氨基)丙酸乙酯。[M+1]＝222.1。
步骤2：3-(甲氨基)丙酸乙酯
向3-(苄基(甲基)氨基)丙酸乙酯(3g，13.56mmol)的乙醇(67.8mL)溶液中加入10重量％的碳载钯(0.3g，0.282mmol)，在室温下氢化3h(双壁囊压)。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到金黄色油状物3-(甲氨基)丙酸乙酯(1.12g，收率：63.0％)。
步骤3：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯
在氩气下将3-(甲氨基)丙酸乙酯(1.12g，8.54mmol)和三乙胺(1.425mL，10.25mmol)的二氯甲烷(42.7mL)溶液冷却到0℃，加入氯甲酰乙酸乙酯(1.182mL，9.39mmol)。将所得到的黄色溶液暖至室温并搅拌1h。用CH2Cl2稀释反应物，用饱和NaHCO3溶液洗涤；用CH2Cl2反萃取水层(1x)。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。快速柱色谱操作(10％至50％EtOAc/己烷)得到透明金色油状物3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。[M+1]＝246.2.
步骤4：1-甲基哌啶-2，4-二酮
在氩气下向50-mL圆底烧瓶里加入乙醇(4mL)，然后加入钠(0.121g，5.25mmol)。在室温下搅拌混合物15min，期间加入3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(1.17g，4.77mmol)的乙醇(5mL)溶液。将所得到的透明混合物在80℃下加热1h，期间LC-MS指示反应完全，全部转化成所需的中间体1-甲基-2，4-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯。经冷却到室温，用Et2O稀释反应物，导致形成白色沉淀(所需产物)。通过过滤收集该白色沉淀，溶于5％HCl水溶液(8mL)中，回流1h。用CH2Cl2萃取(5x)冷却的混合物，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。快速柱色谱操作(20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，得到粘稠的乳白色油状物1-甲基哌啶-2，4-二酮。[M+1]＝128.1。
步骤5：三氟甲磺酸1-甲基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯
在氩气下将1-甲基哌啶-2，4-二酮(0.295g，2.320mmol)和吡啶(0.378mL)的二氯甲烷(14.50mL)溶液冷却到-78℃，加入三氟甲磺酸酐(0.468mL，2.78mmol)。在-78℃搅拌10min后，将反应物暖至0℃并搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液平息混合物，用CH2Cl2萃取；用CH2Cl2反萃取(2x)水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。在碱性氧化铝上进行快速柱色谱操作(10％至50％的EtOAc/己烷)，得到三氟甲磺酸1-甲基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯。[M+1]＝260.0。
步骤6：1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
在密封管中合并三氟甲磺酸1-甲基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯(0.56g，2.160mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.658g，2.59mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.141g，0.173mmol)、乙酸钾(0.424g，4.32mmol)和二氧杂环己烷(7.2mL)，在80℃下加热18h。用CH2Cl2稀释冷却的反应物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤；用CH2Cl2反萃取水层(1x)。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。快速柱色谱操作(1％至10％MeOH/CH2Cl2)得到褐色固体1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮。[M+1]＝156.1(对于硼酸)。
步骤7：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
在密封管中合并1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(0.365g，1.539mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(0.540g，1.539mmol)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.076g，0.108mmol)、乙酸钾(0.453g，4.62mmol)和9∶1二氧杂环己烷-H2O(7.5mL)，在100℃加热3h。用CH2Cl2稀释冷却的反应物，用水洗涤；用CH2Cl2反萃取水层(1x)。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。快速柱色谱操作(1％至5％MeOH/CH2Cl2)得到所需产物的粗制物。用MeOH进一步研磨得到黄色无定形固体4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮。[M+1]＝426.8.IC50(uM)+++++。
实施例253：4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮
向4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(0.0687g，0.161mmol)(步骤7，实施例252)在1∶1EtOH-二氧杂环己烷(8mL)中的溶液里加入10重量％的活性碳载钯(0.007g，6.58μmol)，在室温下氢化24h(双壁囊压)。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液，通过快速柱色谱法纯化(20％至80％EtOAc(10％MeOH)/己烷)得到淡黄色无定形固体4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮(0.0262g，收率38.0％)。MS(ESI，正离子)m/z：428.9(M+1)。IC50(uM)+++++。
方案39
实施例254：3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-羧酸乙酯
在2L高压釜中加入(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮(5.0g，14.2mmol)的乙醇(150mL)溶液，然后加入dppf(0.273g，0.42mmol)、乙酸钯(25mg，0.11mmol)和乙酸钠(4.65g，56.8mmol)。对高压釜施加15kg/cm2的CO(g)压力。然后将反应混合物加热到135℃并保持在该温度1h。冷却到RT后，浓缩反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，得到深褐色固体，其直接用于下步反应。MS[M+H]＝389.1。
步骤2：3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-羧酸
向3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-羧酸乙酯(30g，77mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入NaOH(4.62g，115mmol)的50mL水溶液。将反应混合物加热回流1h。浓缩反应混合物，然后用水稀释。用乙酸乙酯洗涤水层，然后加2N HCl酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀，干燥得到题示化合物，为淡褐色固体。MS[M+H]＝351.2。
步骤3：3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺
将HATU(123mg，0.324mmol)加入到3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-羧酸(106mg，0.294mmol)和二异丙基乙胺(102μL，0.588mmol)在DMF(1mL)中的混合物里，在RT下搅拌混合物10min。加入2-苯基乙胺(55.8μL，0.441mmol)，在RT下搅拌混合物1h。通过硅胶色谱法纯化混合物，得到白色固体3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺。MS(ESI，正离子)m/z：464.0(M+1)。IC50(uM)+++++。
表(XIa)：实施例255-260列表如下：
表(XIb)：实施例255-260的制备列表如下：
表(XIIa)：实施例261至280列表如下。
[00443]采用已知的方法，通过手性HPLC可以分离外消旋混合物，得到以下手性化合物。Prep*指根据前述列表的实施例进行制备性实验。
生物学实施例
实施例1
mPDE10A7酶活性和抑制
酶活性。采用IMAP TR-FRET检测分析酶活性(MolecularDevices Corp.，Sunnyvale CA)。在室温下，在384孔聚苯乙烯检测板(Corning，Corning，NY)上将5μL连续稀释的PDE10A(BPS Bioscience，San Diego，CA)或组织匀浆与等体积稀释的荧光素标记的cAMP或cGMP温育60分钟。温育后，加60μL稀释的结合试剂终止反应，并在室温下温育3小时至过夜。在Envision(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)上读取板上的时间解析荧光共振能量转移。以GraphPad Prism(La Jolla，CA)分析数据。
酶抑制。为检查抑制形态，在室温下，在384孔聚苯乙烯检测板(Corning，Corning，NY)上将5μL连续稀释的化合物与5μL稀释的PDE10A酶(BPS Bioscience，San Diego，CA)或组织匀浆温育30分钟。温育后，加入10μL荧光素标记的cAMP或cGMP底物，并在室温下温育60分钟。通过加60μL稀释的结合试剂终止反应，在Envision(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)上读取板上的时间解析荧光共振能量转移。以GraphPad Prism(La Jolla，CA)分析数据。
按IC50测量具有适用活性的本发明的示例性化合物示于下表XIII。表格中的IC50数据表示各化合物的平均IC50数据。
表XIII：本发明代表性化合物的平均IC50
实施例2
阿朴吗啡诱导的大鼠惊恐反应的前脉冲抑制不足，一种抗精神病活性的体内测试
思维病症是精神分裂症的特征，其可能是由于不能过滤或管控感觉运动信息所致。可在许多动物以及人中测试管控感觉运动信息的能力。常用的测试是阿朴吗啡诱导的惊恐反应的前脉冲抑制不足的逆转。惊恐反应是对突发的强烈刺激(例如突发噪声)的反射。在本实施例中，将大鼠在例如120db水平的突发噪声中暴露40毫秒，测量大鼠的反射活动。通过在惊恐刺激之前以高于背景(65db)3db至12db的较低强度的刺激可减弱大鼠对突发噪声的反射，其可使惊恐反射减弱20％至80％。
可通过影响CNS中的受体信号通路的药物减弱上述的惊恐反射的前脉冲抑制。一种常用的药物为多巴胺受体激动剂阿扑吗啡。施用阿扑吗啡可降低前脉冲产生的惊恐反射的抑制。抗精神病药物(如氟派啶醇)防止阿扑吗啡降低惊恐反射的前脉冲抑制。本检测可用于测试PDE10抑制剂的抗精神病疗效，因为它们可降低阿扑吗啡诱导的惊恐的前脉冲抑制不足。
实施例3
大鼠条件性回避反应(CAR)，一种抗精神病活性的体内测试
当动物例如得知声和光预示会发生轻度足部电刺激时会出现条件性回避反应(CAR)。受试者知道当声和光出现时，其必须离开房间进入到安全区域。所有已知的抗精神病药物在不会引起镇静作用的剂量下降低此回避反应。检查测试化合物抑制条件性回避的能力以筛选具有抗精神病性质的药物，这种方法已经广泛使用了近50年。
在本实施例中，将动物置于双室穿梭箱中，发出由光和声组成的中性条件的性刺(CS)，接着是由通过穿梭箱的地板格的轻度足部电刺激组成的讨厌的非条件性刺激(US)。动物可以通过从一个室跑到格未通电的另一个室而自由地逃避US。经出现几次CS-US对后，动物通常都会知道在出现CS期间离开该室并完全避开US。以临床相关剂量的抗精神病药物治疗的动物在出现CS时其回避速率受到抑制，即使其对电刺激本身的逃避反应未受影响。
具体地使用穿梭箱(Med Associates，St.Albans，VT)进行条件性回避训练。穿梭箱分成了两个相同的隔间，每个都包括光源、启动时发出85db声的扬声器和可传递扰乱性足部电刺激的通电格。研究期间由每天20次试验组成(试验间隔为25-40秒)，期间10秒的光照和同时10秒的声信号，随后传递0.5mA的电刺激，最多施加10秒。主动回避被定义为在10秒的条件性刺激(光和声)期间进入相对的隔间防止电击传递。在电击传递之后越过到另一隔间终止电击传递，将其记为逃避反应。如果动物在电击传递期间未离开条件室，则记为逃避失败。每天持续训练，直到达成连续2天在20次试验中回避16次(80％回避)或更多次电击。达到该标准后，对大鼠进行一天的药理学测试。在测试当天，将大鼠随机分成实验组，称重并腹腔内注射(i.p.)(1cc结核菌素注射器，26 3/8号针)或口服(p.o.)(18号喂食针)对照溶液或化合物溶液。对于i.p.，以1.0ml/kg注射化合物，对于p.o.给药，则为10mL/kg。可以急性方式或慢性方式施用化合物。对于测试来说，将每只大鼠置于穿梭箱中，按与上述训练试验相同的参数进行20次试验。记录回避、逃避和逃避失败的次数。
实施例4
PCP诱导的活动过度(PCP-LMA)
所用设备：得自San Diego Instruments的4×8家笼光束活动系统(photobeam activity system，PAS)。开启PAS程序，使用如下变量准备
实验过程：
多阶段实验
300秒/间隔(5分钟)
12间隔(1小时)
屏幕切换上的个体。
首次光束阻断之后开始记录。
间隔结束后终止实验过程。
笼的制备：
TechniplastTM鼠笼，具有过滤顶部，但没有网盖。笼中放置～400mL垫子和一个食团，并将250mL的techniplast水瓶置于过滤顶部上的支架中。将准备好的笼子置于PAS框架中。确定垫子或食团不阻挡光束。
准备动物：
标记大鼠并记录其体重。将大鼠置于测试室中。
阶段I：适应
启动实验过程。将大鼠置于围笼中。当计算机检测到大鼠阻断光束时应开始记录。计算机将记录1小时。在适应阶段，准备利哌利酮(阳性对照)：量出利哌利酮，按1mg/mL浓度计算最终体积，并加最终体积的1％的冰乙酸以溶解利哌利酮。当利哌利酮溶解时，向最终体积中加入盐水使浓度为1mg/mL。用Amgen化合物溶液(5mL/kg)或利哌利酮(带有23g1/2针的1mL注射器)对照物(1mL/kg)填充注射器(带有23g1/2针或口灌针的3mL注射器)。皮下注射。
阶段II：化合物预处理
确认阶段I已经结束。从围笼中取出大鼠，使用屏幕上的个体切换开始下一阶段，以p.o或i.p.方式施用化合物，并且以s.c.方式施用对照物，将大鼠放回围笼中。当计算机检测到大鼠阻断光线时应开始记录。计算机将记录1小时。
在阶段II期间，准备pcp：将pcp溶于盐水中达浓度为5mg/mL。
用pcp溶液(1mL/kg)填充注射器(带有26g3/8针的1mL注射器)。
阶段III：PCP给药。
确认阶段II已经结束。从围笼中取出大鼠，使用屏幕上的个体切换开始下一阶段，以s.c.方式施用pcp，将大鼠放回围笼中。计算机将记录1小时。
清理：
结束过程以终止实验，使计算机编辑数据。输出原始数据至excel表格进行数据分析。将大鼠无痛致死，并取所需的组织/样本用于PK。
数据生成：
输出原始数据至excel表格进行数据分析。活动的总时间被计算机记录为光线阻断的次数。将活动的总时间(秒)合并成5分钟箱，针对每个治疗组，对N等于7-10只动物进行平均。采用双向ANOVA，接着是Bonferroni事后检验进行多重比较，由此进行统计学显著性数据分析。
为了清楚和理解的目的，借助于说明和实施例对前述的发明进行了一定程度的描述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行变化和修改。因此应该理解的是，以上的描述旨在例示而不是限制。因此，本发明的范围不应由以上的描述确定，而应该根据以下所附的权利要求以及与这种权利要求题示等同的所有范围来确定。
为了所有的目的，在本申请中引用的所有专利、专利申请和公开的全部内容以引用的方式并入本文，其程度如同每个单独的专利、专利申请或公开单独地指出一样。
本发明的化合物可以按口服、肠胃外、吸入喷雾、直肠或局部施药的方式施用，剂量单位制剂中可包含常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物，用于治疗与PDE10相关的疾病，如急性、炎性及神经性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、集束性头痛、血管及非血管混合型综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿病、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎性或不稳定性膀胱病、牛皮癣、伴有炎性成分的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛以及相关的痛觉过敏和痛觉异常、神经性疼痛和相关的痛觉过敏和痛觉异常、糖尿病性神经痛、灼痛、交感持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或机能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖道、胃肠道或血管区域内脏活动性紊乱、创伤、烧伤、过敏性皮肤反应、瘙痒、白斑、一般性胃肠疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、坏死剂诱发的胃损害、毛发生长、血管收缩或过敏性鼻炎、支气管病或膀胱疾病。本文所用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内方式、灌注技术或腹膜内方式。
本文中的疾病和病症的治疗也意图包括对被认为需要进行预防性治疗(例如)疼痛、炎症等的受试者(即动物，优选哺乳动物，最优选人)预防性地施用本发明的化合物、其药用盐或药物组合物。
用本发明的化合物和/或组合物治疗PDE10-受体-介导的疾病、癌症和/或高血糖的给药方案乃基于多种因素，包括疾病类型、患者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病的严重程度、施药途径以及所用的具体化合物。因此，给药方案可以变化很大，但是通常可以采用标准方法例行确定。本文公开的所有使用方法可以使用的剂量水平是每天每千克体重为约0.01mg至30mg，优选为约0.1mg至10mg/kg，更优选为0.25mg至1mg/kg。
可以按药学常规方法加工本发明的药学活性化合物，以制备给患者(包括人和其它哺乳动物)施用的药剂。
对于口服给药，药物组合物的形式可以为例如胶囊、片剂、悬浮剂或液体。优选将药物组合物制成包含给定量活性成分的剂量单位形式。例如，其可包含约1-2000mg、优选约1-500mg、更优选约5-150mg的活性成分量。人或其它哺乳动物的合适日剂量可变化很大，这取决于患者身体状况和其它因素，但是也可采用例行方法确定。
还可以通过注射有适当载体的组合物施用活性成分，所述载体包括盐水、葡萄糖或水。每日胃肠外给药方案为总体重的约0.1至约30mg/kg，优选为约0.1至约10mg/kg，更优选为约0.25mg至1mg/kg。
可以根椐已知技术配制注射用制剂(如无菌注射用水性或油性悬浮液)，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌注射用制剂也可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的媒介物或溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。用于此目的时，可以使用任何无刺激的不挥发性油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射制剂。
可以如下制备用于直肠给药的栓剂：将药物与合适的非刺激赋形剂(如可可油和聚乙二醇)混合，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化并释放出药物。
本发明化合物的活性成分的合适局部剂量是0.1mg-150mg，每天1-4次，优选1-2次。对于局部给施药，活性成分可以为制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％，尽管可以多达10％w/w，但是优选不超过5％w/w，更优选为制剂的0.1％-1％。
适合局部施药的制剂包括适合透过皮肤的液体或半液体制剂(例如擦剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)以及适合给予眼、耳或鼻的滴剂。
用于施药时，本发明的化合物通常与一种或多种适合所指施药途径的佐剂组合。所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉末、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐及钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，制成用于常规施药的片剂或胶囊。或者，可以将本发明的化合物溶于盐水、水、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲溶液。其它佐剂和施药模式在药学领域中是熟知的。载体或稀释剂可以包括时间延迟物质(如单独或包含蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)或本领域已知的其它物质。
药物组合物可以制成固体形式(包括颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(例如溶液剂、悬浮剂或乳液)。药物组合物可以经受常规的药学操作(如灭菌)和/或可以包含常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在常规实践中，这种剂型还可以包含惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在为胶囊、片剂和丸剂时，这些剂型还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠包衣制备。
口服给药的液体剂型可以包括含本领域常用的惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以光学异构体形式以及外消旋或非外消旋混合物形式存在。可以根据常规方法(例如通过用光活性酸或碱处理形成非对映异构盐)拆分外消旋混合物制备光学异构体。合适酸的例子为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体混合物，接下来从这些盐中释放出光学活性的碱。分离光学异构体的一种不同的方法涉及使用手性色谱柱，选择最佳的色谱柱以最大限度地分离对映体。还一种可行的方法涉及通过使本发明的化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应合成共价非对映异构分子。可以通过常规方法(例如色谱法、蒸馏、结晶或升华)分离合成的非对映异构体，然后水解得到纯的对映异构体化合物。同样也可以由活性起始物料得到本发明的光活性化合物。这些异构体的形式可以为游离酸、游离碱、酯或盐。
同样，本发明的化合物可存在异构体，即具有相同分子式但彼此间的原子排列不同的化合物。具体来讲，本发明化合物的亚烷基取代基通常且优选按每个上述基团定义所指(从左往右读)的方式排列并插入到分子当中。然而，在某些情况下，本领域熟练技术人员能够理解的是可以制备上述取代基相对分子中其它原子反向定位的本发明的化合物。也就是说，所插入的取代基可以与上面提到的取代基相同，但是插入分子的方向相反。本领域熟练技术人员能够理解的是本发明化合物的同分异构形式包括在本发明范围内。
可以使用本发明化合物的无机或有机酸衍生盐的形式。所述盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、月桂基磺酸盐、乙磺酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐以及十一酸盐。另外，碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤代物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如苄基溴和苯乙基溴，以及其它试剂。由此获得水溶或油溶性或可分散的产物。
用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸(如盐酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如乙二酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。其它例子包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)的盐或者与有机碱的盐。
本发明的范围内还包括羧酸或含羟基基团的药学上可接受的酯，包括本发明化合物的代谢不稳定酯或前药。代谢不稳定酯可以使得例如血液浓度升高，并且可延长化合物的相应非酯化形式的疗效。前药是这样化合物：施用的不是分子的活性形式，但在一些体内活化或生物转化(如代谢，例如酶分裂或水解分裂)后变成治疗活性物质。关于涉及酯的前药的综述参见Svensson和Tunek，Drug MetabolismReviews 165(1988)和Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸根阴离子的例子包括各种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰氧基烷基(例如特戊酰氧甲基)。胺可被掩蔽为芳基羰氧甲基取代的衍生物，它在体内通过酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bungaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含酸性NH基团(如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物可用N-酰氧甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基可被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备方法和用途。本发明的化合物的酯可以包括例如甲基酯、乙基酯、丙基酯和丁基酯以及在酸性部分与含羟基部分之间形成的其它合适的酯。代谢不稳定酯可以包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、α-甲氧基乙基，如a-((C1-C4)烷氧基)乙基的基团，如甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基等；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4基甲基，如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4基甲基等；C1-C3烷硫基甲基例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基等；酰氧基甲基，例如特戊酰氧甲基、α-乙酰氧甲基等；乙氧羰基-1-甲基；或α-酰氧基-α-取代的甲基，例如α-乙酰氧基乙基。
此外，本发明的化合物可以为结晶固体，它可以从常用溶剂中(例如乙醇、N，N-二甲基-甲酰胺、水等)结晶。由此，本发明的化合物的结晶形式可以作为母体化合物或它们的药学上可接受的盐的多晶型物、溶剂化物和/或水合物存在。所有上述形式同样被解释为在本发明范围内。
虽然可以作为单一活性药剂施用本发明的化合物，但它们也可与一种或多种本发明的化合物或其它药物联合施用。当联合施药时，可以将治疗剂配制成在相同或不同的时间施用的分开的成分，或者可以将治疗剂作为单一组合物。
上文仅是示例性地说明本发明，并不是将本发明限于所明示的化合物。对本领域熟练技术人员显而易见的变化也属于本发明所附权利要求的范围和实质内。
根椐前面的描述，本领域熟练技术人员可以很容易确定本发明的实质特征，并且可以对本发明作出不脱离其实质和范围的各种变化和改进，从而适应不同的用途和条件。
Claims (28)
1.一种式I的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1、X2、X3、X4和X5中每个独立地为N或C；其中X1、X2、X3和X4中不多于两个为N；
X6、X7、X9和X10中每个独立地为N或C；X8和X11中每个为C；其中X6、X7、X9和X10中不多于三个为N；
Y为NH、NR5、CH(OH)、C(＝O)、-CRaRb或CF2；或者作为另外的选择，Y和R3形成与含有所述Y和R3两者的环稠合的5至6元环；
Z为NH、NR6、S、SO、SO2、O或C；其中当X5为N时，Z仅为C；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
R1选自：
(a)H、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)Rd、-C(＝O)-O-Ra、-ORc、-NRaRc、-N(Rc)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb或-C(＝O)NRaRc；
(b)饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，或饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代；
(c)基团-L-R7，其中L为CH2、NH、N(C1-4烷基)、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、O、S、S＝O或S(＝O)2；或
(d)被0、1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、R8和氧代；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-NRaC1-4烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子
的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代；
R8为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其中所述C0-4烷基和所述环部分可被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；和
Rd为与氮连接的含有连接氮和0、1或2个另外的氮原子且含有0或1个硫或氧原子的饱和、部分饱和或不饱和的5元、6元或7元杂环，所述杂环被0、1、2或3个选自氧代、卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中基团
选自：
其中基团
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为NH、-C(＝O)；或其中Y为NH，且所述Y和R3形成与含有所述Y和R3两者的环稠合的5元至6元环。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为N或-C＝。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自H、F、Cl、Br、I、-ORa、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)-O-Ra、-C(＝O)NRaRa、-ORc和-C(＝O)NRaRc。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个O原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、R7、R8和氧代的基团取代。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个O原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-NRaRa、-NRaRc、Rc、Rc和氧代的基团取代。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基，所有所述基团都被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-SRa、R7和氧代的基团取代。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、R8和氧代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自：
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为F。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为甲基。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为甲基。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和3元、4元、5元或6元单环，所述单环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8为被0或1个-ORa取代的C1-6烷基。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ra为H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rc为与C0-4烷基连接的含有0或1个N原子和0或1个选自O或S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、5元或6元单环，所述单环被0或1个选自F、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、R7或R8的基团取代。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中
的基团选自：
22.一种式II的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
Z为NH、NR6、S或O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
X1为N或C；
X5为N或C；
环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、与碳连接的部分饱和或与碳连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环；或含有连接氮和0、1或2个另外的N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和、与氮连接的部分饱和或与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-NRaC1-4烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2、3或4个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代；
R8为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R9独立地选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代。
23.一种式III的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
Z为NH、NR6、S或O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
y为0、1、2、3或4；
X1为N或C；
X5为N或C；
环A为含有0、1或2个N原子且含有0或1个S或O原子的与碳连接的饱和、与碳连接的部分饱和或与碳连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元碳环；或含有连接氮和0、1或2个另外的N原子且含有0或1个S或O原子的与氮连接的饱和、与氮连接的部分饱和或与氮连接的不饱和的4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元杂环；
R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4在每种情况下独立地为F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F、ORa或NRaRa；
R5为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R6为C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)Rb或Rc；
R7为含有0、1、2、3或4个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R8和氧代；
R8为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的C1-6烷基：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R9独立地选自H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-NRaRc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R7、R8和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；
Rb在每种情况下独立地为苯基、苄基或C1-6烷基，所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的取代基取代；
Rc为与C0-4烷基连接的含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被0、1、2或3个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、R7、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代。
24.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1，1，1-三氟-2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
[4-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯基]-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氟甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)吗啉
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(1，4-氧氮杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
8-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-腈；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(±)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(±)-4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(S)-2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；
苯并[d]噻唑-2-基(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；
N-(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；
N-(4-(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-((3-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-吡嗪基)氧)苯基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；
(S)-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-3-羧酸；
2-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
N-(4-(3-(6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-(3-(2-甲基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-3-羧酸甲酯；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(R)-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
2-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
N-(4-(3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮；
N-(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-3-腈；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
1-(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇；
1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-氯吡嗪-2-基氧)-2-氟苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯基腈；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯基腈；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(4-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲酮；
2-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基环己-2-烯酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮；
(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮；
(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯醇；
N-(4-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-吡啶甲腈；
N-(4-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(5-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇；
N-(4-(3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
6-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-异丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-异丁氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-苯氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(丁-2-炔基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-吗啉代乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(顺-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；和1H-苯并咪唑-2-基(4-((3-(反-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-顺-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-反-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(外消旋)-顺-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(外消旋)-反-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
4-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己-1-烯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈；
N-甲基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-甲基4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4--二羧酸1-叔丁酯；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-甲氧基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
(外消旋)-3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈；
4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
6-氟-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-氟-N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-氟-N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1H-苯并[d]咪唑-2-基(4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
N-(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯；
1-(4-(3-(4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)全氘代乙酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
N-(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
N-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
乙酸1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-1-氧丙-2-基酯；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-羟丙-1-酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-甲氧基-1-(4-(3-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氧乙酸乙酯；
1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮；
3-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈；
1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(4-(3-(6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(外消旋)-3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-(吡啶-2-基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-苄基环丙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯；
(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(R)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；
(R)-4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1R，3S)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1S，3R)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1S，3R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1R，3S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1S，3S)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((1R，3R)-3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；
(1S，3S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(1R，3R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇；
(R)-1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(R)-1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；
(R)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；
(S)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；或
它们的任何药学上可接受的盐。
25.一种治疗可用PDE10抑制剂治疗的病症的方法，包括给予前述权利要求中任一项的化合物的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所述病症选自精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
27.权利要求25的方法，其中所述病症选自精神分裂症、双相性精神障碍和强迫性神经失调。
28.一种包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
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